베피라돌

Befiradol
베피라돌
F-13640 structure.png
임상자료
ATC 코드
  • 없는
법적현황
법적현황
  • 일반적으로: 통제되지 않음
식별자
  • 3-클로로페닐-[4-플루오페닐-[4-플루오로-4-([5-메틸피리딘-2-yl)메틸라미노]메틸)피페리딘-1-yl]메타논
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C20H22CLF2N3O
어금질량393.86 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • Cc1ccc(nc1)CNCC2(CCN(CC2)C(=O)c3ccc(c(3)Cl)F)f
  • InChI=1S/C20H22ClF2N3O/c1-14-2-4-16(25-11-14)12-24-13-20(23)6-8-26(9-7-20)19(27)15-3-5-18(22)17(21)10-15/h2-5,10-11,24H,6-9,12-13H2,1H3 checkY
  • 키:PKZXLMVXBZICTF-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

베피라돌(F-13,640,NLX-112)은 레보도파 유도 이질병의 치료를 위해 연구되고 있는 실험 약물이다. 강력한 선택적 5HT1A 수용체 완전작용제다.

약리학

인간 5-HT1A 수용체를 발현하는 재조합형 세포 라인에서 베피라돌은 ERK 인산화, G-단백질 활성화, 수용체 내연화, 아데닐 사이클라제 억제 등 다양한 신호 전달 판독에 높은 작용제 유효성을 보인다.[1] 쥐 해마막에서는 갈파오 단백질을 우선적으로 활성화시킨다.[1] 신경화학적 실험에서, 베피라돌은 랫드 등측 라페 핵에서 5-HT1A 자동수용체 및 전두피질 내 피라미드형 뉴런에서 5-HT1A 헤테로수용체를 활성화했다.[2] 오피오이드 진통제를 많이 복용하는 것과 견줄 만한 강력한 진통제와 항알룰로디닉 효과를 가지고 있지만, 부작용이 점점 덜 두드러지는 것은 물론, 반복적인 사용으로 내성이 거의 발달하지 않거나 아예 나타나지 않는다.[3][4][5][6][7]

구조-활동 관계(SAR) 연구에 따르면 디할로페닐 계수를 3-벤조티엔틸로 대체하면 최대 효능이 84%에서 124%(Ki=2.7nM)로 증가한다고 한다.[8][9]

역사

베피라돌은 프랑스의 제약회사인 피에르 파브르 메디카멘트에 의해 발견되어 개발되었다. 2013년 9월, 베피라돌은 캘리포니아에 본사를 둔 생명공학 회사인 Neurolixis에 대한 면허가 초과되었다. 뉴로릭시스는 파킨슨병에서 레보도파 유도성 이상증 치료를 위해 베피라돌을 재이용할 계획이라고 밝혔다.[10] 이러한 적응증을 뒷받침하기 위해 Neurolixis는 Michael J. Fox 재단으로부터 여러 연구 보조금을[11] 받았으며 파킨슨병 동물 모델에서 베피라돌의 활동을 기술한 임상 전 자료가 발표되었다.[12][13] 2018년 1월 영국의 자선단체 파킨슨 영국은 파킨슨병 환자의 베피라돌을 임상 단계까지 발전시킬 수 있도록 Neurolixis에 보조금을 지급했다고 발표했다.[14] 미국 식품의약국(FDA)이 성가신 레보도파 유도 이상증 파킨슨병 환자를 대상으로 한 임상 2상 연구에서 NLX-112에 대한 Neurolixis의 조사신약(IND) 적용에 대해 긍정적인 반응을 보였다고 2019년 3월 뉴로딕시스가 발표했다.[15] 파킨슨병의 비인간 영장류 모델(MPTP 처리 마모셋과 MPTP 처리 마카키)을 사용하여 2020년에 발표된 연구 결과, 베피라돌은 0.1mg/kg에서 0.4mg/kg까지 경구 용량에서 레보도파 유도 이상기증을 현저히 감소시킨 것으로 나타났다. [16] [17] 2020년 11월 22일 더 선데이타임스는 파킨슨 영국 자선단체와 마이클 J. 폭스 재단이 공동으로 200만 달러를 투자해 골칫거리인 레보도파 유도 이상증 환자들의 베피라돌 임상시험을 지원하고 있다고 보도했다.[18] 2020년 11월 23일 파킨슨 영국과 마이클 J. 폭스 재단이 공식 발표를 통해 자금 지원을 확정했다.[19] 뉴로릭시스는 2021년 11월 30일 임상시험에서 환자 모집의 시작을 알렸다.[20] 이 재판은 미국 국립 의학도서관 임상시험 기록부에 등재되어 있다.[21]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Newman-Tancredi, Adrian; Martel, Jean-Claude; Cosi, Cristina; Heusler, Peter; Lestienne, Fabrice; Varney, Mark A.; Cussac, Didier (2017-06-14). "Distinctive in vitro signal transduction profile of NLX-112, a potent and efficacious serotonin 5-HT1A receptor agonist". The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 69 (9): 1178–1190. doi:10.1111/jphp.12762. ISSN 2042-7158. PMID 28612503. S2CID 13676820.
  2. ^ Lladó-Pelfort, Laia; Assié, Marie-Bernadette; Newman-Tancredi, Adrian; Artigas, Francesc; Celada, Pau (May 2012). "In vivo electrophysiological and neurochemical effects of the selective 5-HT1A receptor agonist, F13640, at pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors in the rat". Psychopharmacology. 221 (2): 261–272. doi:10.1007/s00213-011-2569-9. ISSN 1432-2072. PMID 22147258. S2CID 18779324.
  3. ^ Bardin L, Tarayre JP, Malfetes N, Koek W, Colpaert FC (April 2003). "Profound, non-opioid analgesia produced by the high-efficacy 5-HT(1A) agonist F 13640 in the formalin model of tonic nociceptive pain". Pharmacology. 67 (4): 182–94. doi:10.1159/000068404. PMID 12595749. S2CID 25882138.
  4. ^ Bruins Slot LA, Koek W, Tarayre JP, Colpaert FC (April 2003). "Tolerance and inverse tolerance to the hyperalgesic and analgesic actions, respectively, of the novel analgesic, F 13640". European Journal of Pharmacology. 466 (3): 271–9. doi:10.1016/S0014-2999(03)01566-8. PMID 12694810.
  5. ^ Bardin L, Assié MB, Pélissou M, Royer-Urios I, Newman-Tancredi A, Ribet JP, Sautel F, Koek W, Colpaert FC (March 2005). "Dual, hyperalgesic, and analgesic effects of the high-efficacy 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1A) agonist F 13640 [(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-[4-fluoro-4-{[(5-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl}piperidin-1-yl]methanone, fumaric acid salt]: relationship with 5-HT1A receptor occupancy and kinetic parameters". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 312 (3): 1034–42. doi:10.1124/jpet.104.077669. PMID 15528450. S2CID 42446435.
  6. ^ Colpaert FC, Deseure K, Stinus L, Adriaensen H (February 2006). "High-efficacy 5-hydroxytryptamine 1A receptor activation counteracts opioid hyperallodynia and affective conditioning". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 316 (2): 892–9. doi:10.1124/jpet.105.095109. PMID 16254131. S2CID 8820667.
  7. ^ Deseure K, Bréand S, Colpaert FC (July 2007). "Curative-like analgesia in a neuropathic pain model: parametric analysis of the dose and the duration of treatment with a high-efficacy 5-HT(1A) receptor agonist". European Journal of Pharmacology. 568 (1–3): 134–41. doi:10.1016/j.ejphar.2007.04.022. PMID 17512927.
  8. ^ Bollinger S, Hübner H, Heinemann FW, Meyer K, Gmeiner P (October 2010). "Novel pyridylmethylamines as highly selective 5-HT(1A) superagonists". J. Med. Chem. 53 (19): 7167–79. doi:10.1021/jm100835q. PMID 20860381.
  9. ^ Vacher B, Bonnaud B, Funes P, Jubault N, Koek W, Assié MB, Cosi C, Kleven M (May 1999). "Novel derivatives of 2-pyridinemethylamine as selective, potent, and orally active agonists at 5-HT1A receptors". J. Med. Chem. 42 (9): 1648–60. CiteSeerX 10.1.1.325.8872. doi:10.1021/jm9806906. PMID 10229633.
  10. ^ https://neurolixis.com/images/stories/nlx_pf_license_23sept13.pdf
  11. ^ "Parkinson's Disease Grants funded by the Michael J. Fox Foundation Parkinson's Disease". The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research Parkinson's Disease. Retrieved 2017-06-23.
  12. ^ Iderberg, H; McCreary, AC; Varney, MA; Kleven, MS; Koek, W; Bardin, L; Depoortère, R (September 2015). "NLX-112, a novel 5-HT1A receptor agonist for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia: Behavioral and neurochemical profile in rat". Exp Neurol. 271: 335–50. doi:10.1016/j.expneurol.2015.05.021. PMID 26037043. S2CID 35525495.
  13. ^ McCreary, AC; Varney, MA; Newman-Tancredi, A (January 2016). "The novel 5-HT1A receptor agonist, NLX-112 reduces l-DOPA-induced abnormal involuntary movements in rat: A chronic administration study with microdialysis measurements". Neuropharmacology. 105: 651–60. doi:10.1016/j.neuropharm.2016.01.013. PMID 26777281. S2CID 1979117.
  14. ^ "Investing in a new treatment for dyskinesia".
  15. ^ "FDA Approves Neurolixis IND Application for a Clinical Trial with NLX-112 in Parkinson's Disease".
  16. ^ Depoortere, R.; Johnston, T. H.; Fox, S. H.; Brotchie, J. M.; Newman-Tancredi, A. (2020). "The selective 5-HT1A receptor agonist, NLX-112, exerts anti-dyskinetic effects in MPTP-treated macaques". Parkinsonism & Related Disorders. 78: 151–157. doi:10.1016/j.parkreldis.2020.08.009. PMID 32846366. S2CID 221343904.
  17. ^ Fisher, R.; Hikima, A.; Morris, R.; Jackson, M. J.; Rose, S.; Varney, M. A.; Depoortere, R.; Newman-Tancredi, A. (2020). "The selective 5-HT1A receptor agonist, NLX-112, exerts anti-dyskinetic and anti-parkinsonian-like effects in MPTP-treated marmosets". Neuropharmacology. 167: 107997. doi:10.1016/j.neuropharm.2020.107997. PMC 7103782. PMID 32057799.
  18. ^ "'Life-changing' drug to calm Parkinson's twitches set for human trials".
  19. ^ "Global charities join forces to drive forward new drug for Parkinson's".
  20. ^ https://www.einpresswire.com/article/557087882/first-patient-dosed-in-phase-2a-trial-of-nlx-112-for-the-treatment-of-l-dopa-induced-dyskinesia-in-parkinson-s-disease
  21. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05148884?term=NLX-112&draw=2&rank=1