셀레길린

Selegiline
셀레길린
Selegiline.svg
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임상자료
발음/səˈlɛdliːn/ Sə-LEJ-i-leen
상명엘데프릴[1], 주멕스, 젤라파르, 엠삼 등
기타 이름L-Debrenyl; (R)-(---)-N,α-다이메틸-N-2-propylphenethylamine; (R)-(-)-N-Methyl-N-2-propylpylamp; (R)-(-------N-2-propylmethampylmethampropropropropropropylpylpylpylpylpylpylpylpethampyl
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a697046
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: B2
경로:
행정		입으로, 경피(패치)
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성10%(도덕), 73%(도덕)
단백질 결합94%
신진대사창자와 간
대사물N-데스메틸셀레길린, 레보암페타민, 레보암페타민
제거 반감기1.5~3.5시간([2]구강), 18~25시간(투과)[3]
배설오줌
식별자
  • (R)-N-메틸-N-(1-페니 lpropan-2-yl)prop-3-yn-1-아민
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.109.269 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C13H17N
어금질량187.281 g·1987−1
3D 모델(JSmol)
  • C#CCN([C@H](Cc1ccc1)C)c
  • InChi=1S/C13H17N/c1-4-10-14(3)12(2)11-13-8-6-7-9-13/h1,5-9,12H,10-11H2,2-3H3/t12-m1/s1 checkY
  • 키:MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N checkY
(iii)

셀레길린은 엘데프릴과 엠삼이라는 상표명으로 판매되는 약으로 파킨슨병과 주요 우울증 치료에 쓰인다.[1] 파킨슨병을 위해 입으로 가져가는 캡슐이나 태블릿의 형태로, 우울증을 위해 피부에 바르는 패치로 제공된다.

셀레길린은 모노아민 산화효소 억제제 역할을 하며, 뇌에서 모노아민 신경전달물질의 수치를 증가시킨다. 파킨슨병에 사용되는 대표적인 임상 용량에서 셀레길린은 선택적이고 돌이킬 수 없는 모노아민 산화효소 B(MAO-B) 억제제로 뇌 내 도파민 수치가 증가한다. 더 큰 용량(20mg/day 이상)에서는 MAO-B에 대한 특이성을 상실하고 또한 MAO-A를 억제하여 뇌의 세로토닌과 노르에피네프린 수치를 증가시킨다.

의학적 용법

파킨슨병

그 알약 형태에서, 셀레길린은 파킨슨병의 증상을 치료하는데 사용된다.[4] 단일요법으로 오프라벨(Off-label)을 사용했지만 레보도파(L-DOPA)와 같은 약물의 보조제로 가장 많이 사용된다.[5][6] 레보도파에 셀레길린을 첨가하는 근거는 레보도파 필요량을 감소시켜 레보도파 치료의 운동 합병증을 감소시키는 것이다.[7] 셀레길린은 레보도파 치료가 필요할 때 진단 후 약 11개월에서 약 18개월로 시점을 늦춘다.[8] 셀레길린이 신경보호제 역할을 하며 질병 진행률을 낮춘다는 증거가 있지만 이는 논란이 되고 있다.[6][7]

셀레길린은 알츠하이머병에서 치매 완화의 치료제로도 사용되어 왔다.[6]

우울증

셀레길린은 또한 주요 우울증 치료제로 사용되는 경피 패치를 통해 전달된다.[9][10] 경피성 셀레길린 투여는 간상 퍼스트 패스 신진대사를 우회한다. 이는 위장 및 간 MAO-A 활성의 억제를 방지하여 식품에 의한 타이라민의 혈액의 증가와 가능한 부작용을 초래하는 한편 충분한 양의 셀레길린이 항우울제 효과를 위해 뇌에 도달한다.[11]

2015년에 발표된 정량적 검토 결과, 중추적 임상시험 결과의 경우, 증상 감소 패치에 대해 치료해야 할 횟수(효과 크기 표시, 그래서 낮은 숫자가 더 좋다)가 11, 완화해야 할 횟수는 9로 나타났다.[10] (NNT와는 반대로, 여기서는 높은 숫자가 좋다)에 필요한 숫자는 성적 부작용의 경우 387에서 응용 사이트 반응의 경우 7까지 다양했다.[10] 도움이 되거나 피해를 입을 가능성(LHH)에 대해서는 셀레길린 패치가 부작용에 의한 단종으로 이어질 확률의 3.6배, 불면증에 의한 단종 발생에 대한 LHHH는 2.1배, 불면증에 의한 단종에는 LHHH가 32.7배인 것으로 분석되었다. 완화에 대한 LHH와 불면증 그리고 성기능장애는 둘 다 매우 낮았다.[10]

특수인구

인간의 모든 사용과 모든 형태에 대해 셀레길린은 임신 범주 C: 임신한 실험실 동물에 대한 연구는 태아에게 악영향을 미쳤지만 인간에게는 적절한 연구가 없다.[4][9]

부작용

레보도파(levodopa)와 함께 태블릿 형태의 부작용으로는 빈도수, 메스꺼움, 환각, 혼란, 우울증, 균형감각, 불면증, 비자발적 움직임 증가, 동요, 느리거나 불규칙한 심박수 증가, 망상, 고혈압, 신규 또는 증가된 협심증, 동기 등이 있다.[4] 부작용은 대부분 도파민 신호가 높아 레보도파 투여량을 줄이면 완화가 가능하다.[1]

우울증에 대한 패치 형태의 주요 부작용으로는 응용 현장 반응, 불면증, 설사, 인후염 등이 있다.[9] 셀레길린 패치는 2007년 이후 모든 항우울제가 그렇듯이 특히 젊은이들의 자살 위험 증가 가능성에 대한 블랙박스 경고를 담고 있다.[9][12]

상호작용

구강과 패치 형태 모두 세로토닌 증후군을 일으킬 수 있는 SSRI와 기침약 덱스트로메토르판과 같은 약물과 셀레길린을 결합하는 것에 대해 강한 경고를 동반한다.[4][9][13] 셀레길린은 오피오이드 진통제 페티딘과 함께 사용하면 심각한 부작용을 초래할 수 있으므로 권장하지 않는다.[13] 트라마돌과 메타돈과 같은 몇몇 다른 합성 오피오이드는 세로토닌 증후군의 가능성 때문에 억제된다.[14][15]

에틸비닐레스트라디올과 프로게스틴이 함유된 피임약은 셀레길린의 생체이용률을 10배~20배 높인다.[16] 높은 수치는 MAO-B 선택성의 상실로 이어질 수 있으며 셀레길린도 MAO-A를 억제하기 시작할 수 있다. 이것은 티라미네 유도 고혈압 위기와 세로토닌 독성과 같은 비선택적 MAOI의 부작용에 대한 민감도를 높인다.[16]

두 가지 형태의 약물은 모두 MAO 억제제와 관련된 고혈압 위기를 피하기 위해 식품 제한에 대한 경고를 담고 있다.[4][9] 이 패치 형태는 부분적으로 음식 제한을 극복하기 위해 만들어졌다; 임상 실험은 그것이 성공적이었음을 보여주었다. 또한 2006년 4월부터 2010년 10월까지 시판 후 감시에서는 약물에 대한 피폭 29,141건 중 고혈압이나 고혈압에 대한 13건의 자체 보고만 이루어졌으며 객관적인 임상 데이터를 동반한 것은 없었다.[10] 가장 낮은 용량인 6mg/24시간 전달 방법은 식이요법 제한이 필요하지 않다.[17] 오래된 비선택적 MAOI와 결합하든 또는 가역적 MAO-A 억제제 모클로베미드와 결합하든 패치 및 경구 제형의 높은 선량은 저선량 식단을 요구한다.[13]

약리학

약리역학

셀레길린은 MAO-B의 선택적 억제제로서, 불가역적으로 MAO-B에 결합하여 억제한다.[1][18] 도파민의 분해를 막아 효과를 발휘해 활동성을 높인다.[19] 이것의 가능한 신경보호 특성은 MAO-B 활동에 의해 방출되는 활성산소로부터 근처의 뉴런을 보호하기 때문일 수 있다. 높은 용량에서 셀레길린은 MAO-B에 대한 선택성을 상실하고 MAO-A를 억제한다.[1]

셀레길린은 또한 CYP2A6를 억제하고 결과적으로 니코틴의 효과를 높일 수 있다.[20] 셀레길린은 또한 σ1 수용체를 활성화하는 것으로 나타나 약 400nM의 이들 수용체에 대한 친화력이 비교적 높다.[21][22]

약동학

셀레길린은 경구 생체이용률이 약 10%로 분자가 지방분자 수용성이 높아 지방이 많은 식사와 함께 섭취하면 증가한다.[1][23] 셀레길린과 그 대사물은 혈장 단백질에 광범위하게 결합한다(94%의 비율로). 그들은 혈액-뇌 장벽을 지나 뇌로 들어가는데, 그 곳에서 그들은 가장 집중된 곳은 탈라무스, 기저 조직, 중간 뇌, 그리고 정맥 회합이다.[6][9]

셀레길린은 대부분 장과 간에서 대사된다. 셀레길린은 소변으로 배설된다.[1]

셀레길린을 Buccal에 투여하면 5배 높은 생체이용률, 혈액농도, 암페타민 대사물 생성량이 경구형보다 적다.[24]

신진대사

셀레길린은 시토크롬 P450에 의해 L-데스메틸셀레길린과 레보메트암페타민에 대사된다.[25][26] 데스메틸셀레길린은 MAO-B에 대해 어느 정도 활동을 하지만 셀레길린에 비하면 훨씬 적다.[19][18] 그것은 CYP2C19에 의해 추가로 대사되는 것으로 생각된다.[27] 레보메트암페타민(필로폰의 두 에노메타민 중 덜 강력한 것)은 레보암페타민(정신적 효과와 관련하여 암페타민 두 에노메타민 중 덜 강력한 것)으로 전환된다.

이러한 대사물이 존재하기 때문에 셀레길린을 복용하는 사람들은 약물 검사 테스트에서 "암페타민" 또는 "메탐페타민" 양성 반응을 보일 수 있다.[28] 암페타민 대사물들은 신경전달물질인 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 셀레길린의 능력에 기여할 수 있지만, 그것들은 또한 정형성 저혈압과 환각과도 관련이 있다.[26][29][30] 암페타민 대사물은 히드록실화되며, 2단계에서는 글루쿠로닐전달효소에 의해 결합된다.

새로운 안티파킨슨 MAO-B 억제제인 라사길린은 암페타민 같은 특성이 없는 1(R)-아미노인단(Aminoindan)으로 대사된다.[31]

패치

인간에게 패치를 적용한 후, 셀레길린 함량의 평균 25~30%가 24시간 동안 시스템적으로 전달된다. 경피 투약은 구강 투약에 비해 셀레길린에 상당히 더 많이 노출되고 모든 대사물에 대한 노출이 더 낮다. 이는 알약 형태의 광범위한 1차 통과 대사 및 패치 형태의 낮은 1차 통과 대사 때문이다. 약의 유통방법에 있어서 적용 부위는 중요한 요소가 아니다. 인간에게 있어 셀레길린은 피부에 축적되지 않으며, 거기서 대사되는 것도 아니다.[9]

화학

셀레길린은 페네틸아민과 암페타민 화학 제품군에 속한다. 또한 (R)-(–-)-(-)-N,α-디메틸-N-(2-propynyl)페네틸아민 또는 (R)-(-----(--)-N-메틸-N-2-propylpylpylpylpethameta라고도 한다. 이 화합물은 레보메트암페타민(L-메탐페타민)을 질소 원자에 프로파길 그룹이 부착한 파생물이다. 이 세부 사항은 페닐알킬아민 그룹의 오래된 MAO-B 억제제인 파지라인에서 빌린 것이다.[32] 셀레길린은 인종 혼합물인 디프레닐의 공중부양 항산화 물질이다.

셀레길린은 (–---pargyl 브롬화물을 사용한) 알킬화에 의해 합성된다.[33][34][35][36]

암페타민 클래스의 또 다른 임상적으로 사용되는 MAOI는 트랜닐시프로민이다.

Selegiline synthesis.svg

역사

결핵약 iproniazid가 복용하는 사람들의 기분을 고조시켰다는 발견과, 그 효과가 MAO의 억제 때문인 것 같다는 후속 발견에 따라, 많은 사람들과 회사들이 항우울제로 사용하기 위한 MAO 억제제를 발견하기 위해 노력하기 시작했다. 셀레길린은 헝가리 제약회사 치노인(1993년 이후 사노피의 일부)에서 졸탄 에세리에 의해 발견되었는데,[37] 이를 E-250이라고 불렀다.[38]: 66–67 치노인은 1962년 이 약물에 대한 특허를 받았으며, 이 화합물은 1965년 처음으로 영어로 된 과학 문헌에 발표되었다.[38]: 67 [39] E-250이 동물과 인간에게 미치는 생물학과 영향에 관한 연구는 부다페스트에 있었던 세멜바이스 대학의 조제프 크놀(Jozsef Knoll)이 이끄는 그룹에 의해 수행되었다.[38]: 67

Emsam 경피 패치, 6mg/24시간 용량

데프레닐은 에반토머라고 불리는 두 개의 이소머가 혼합된 인종 화합물이다. 추가 연구 결과, 부담성 항산화제가 1967년에 출판된 보다 강력한 MAO-inhibitor라고 판단되었고, 이후 작업은 단일 항산화제 L-depenyl로 이루어졌다.[38]: 67 [40][41]

1971년, Knoll은 셀레길린이 모노아민 산화효소(MAO-B)의 B-isoform을 선택적으로 억제하는 것을 보여주었고, 그것이 비선택적 MAO 억제제들과 함께 발생하는 악명 높은 "치즈 효과"(타이라민이 함유된 음식을 섭취함으로써 생기는 고혈압 위기)를 일으킬 가능성은 낮다고 제안했다. 몇 년 후, 비엔나에 기반을 둔 두 명의 파킨슨병 연구원인 피터 리더러와 발터 버크마이어는 셀레길린이 파킨슨병에 유용할 수 있다는 것을 깨달았다. 그들의 동료 중 한 명인 교수. 무사 B.H. 유딤은 부다페스트의 크놀을 방문하여 그에게서 셀레길린을 빼앗아 빈으로 갔다. 1975년 버크마이어 그룹은 파킨슨병에서 셀레길린의 효과에 관한 최초의 논문을 발표했다.[41][42]

1970년대에는 노화방지제나 진통제로서 유용할 수 있다는 추측이 있었다.[43]

1987년 미국의 셀레길린 개발권을 획득한 뉴저지주 서머셋제약은 미국 파킨슨병 치료제 마케팅을 위해 FDA에 신약 적용(NDA)을 신청했다.[44] NDA가 검토되고 있는 동안 서머셋은 두 개의 일반 제약 회사인 밀란과 볼란 제약 회사에 의해 합작으로 인수되었다.[44] 셀레길린은 1989년 FDA로부터 파킨슨병 승인을 받았다.[44]

1990년대 하버드 의과대학 부속 맥클린병원의 J. 알렉산더 보드킨은 MAO 억제제의 잘 알려진 식이 제한을 피하기 위해 서머셋과 경피 패치를 통한 셀레길린 분만을 개발하기 위한 협업을 시작했다.[43][45][46] 서머셋은 2006년 이 패치를 시판하기 위해 FDA 승인을 받았다.[47]

사회와 문화

E for 엑스터시(영국에서의 길거리 마약 엑스터시의 사용을 조사한 책)에서 작가, 활동가, 엑스터시 옹호자 니콜라스 손더스는 이 약의 특정 위탁물에도 셀레길린이 포함되어 있다는 것을 보여주는 실험 결과를 강조했다.[48] "Strawberry"로 알려진 엑스터시의 위탁물에는 "Sitting Duck" 엑스터시 태블릿의 위탁물처럼 Sunders가 "케타민, 에페드린, 셀레길린의 잠재적으로 위험한 조합"이라고 묘사한 것이 들어 있었다.[49]

데이비드 피어스는 셀레길린을 복용하기 시작한 지 6주 만에 쾌락주의 서약을[50] 썼다.[51]

그레그 후르비츠의 소설 '어둠의 바깥'에서는 셀레길린(엠삼)과 티라미네 함유 식품이 미국 대통령을 암살하는 데 사용되었다.[52]

수의학용

수의학에서는 셀레길린이 애니프릴(조이티스 제조)이라는 상표명으로 판매되고 있다. 그것은 개에게 개 인지장애를 치료하기 위해 사용되고, 더 많은 용량에서 뇌하수체 의존성 과민증(PDH)을 치료하기 위해 사용된다.[53][54] 개인지장애는 인간의 알츠하이머병을 모방한 치매의 일종이다. 셀레길린으로 치료된 노인견들은 수면 패턴이 개선되고, 요실금이 감소하며, 활동량이 증가하는데, 대부분은 한 달 정도 개선된 것으로 나타났다.[55][56] 개 전용으로 표기돼 있지만, 셀레길린은 인지장애가 있는 성인 고양이에게 오프레이블(Off-label)으로 사용돼 왔다.[57]

셀레길린의 뇌하수체 의존성 과민증 치료 효능이 논란이 되고 있다.[53] 이론적으로 도파민 수치를 증가시켜 효과가 있는데, 도파민 수치는 ACTH의 방출을 감소시켜 결국 코티솔의 수치를 감소시킨다.[57] 일부에서는 셀레길린이 앞쪽 뇌하수체(대부분 개로 구성된)의 병변으로 인한 PDH 치료에만 효과적이라고 주장한다.[58] 가장 큰 개선의 징후는 복부 팽창을 줄이는 것이다.[55]

개의 부작용은 흔치 않지만 구토, 설사, 청력 저하, 침술, 체중 감소, 과민성, 무기력, 방향 감각 상실, 반복적인 움직임과 같은 행동 변화 등이 있다.[54][58]

셀레길린은 말에게 임상적 효과가 없는 것으로 보인다.[58]

리서치

셀레길린은 어린이/청소년과 성인 모두의 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 치료에서 제한적으로 연구되어 왔다.[59][60] 어린이들의 ADHD 치료를 위한 셀레길린의 소규모 무작위 실험에서 주의력, 과잉행동, 학습/기억 성능은 향상되었지만 충동성은 개선되지 않았다.[61] 성인 ADHD 치료를 위한 셀레길린의 또 다른 소규모 무작위 통제 실험에서, 6주 동안 많은 양의 약물이 위약보다 증상 개선에 유의하게 더 효과적이지 않았다.[60][62][63]

참조

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