TIK-301

TIK-301
TIK-301
LY-156735.png
임상자료
경로:
행정		구강
법적현황
법적현황
  • 조사
약동학 데이터
제거 반감기1시간
식별자
  • N-[(2R)-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-3-yl)프로필]아세타미드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C14H17CLN2O2
어금질량280.757 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • C[C@@H](CNC(=O)C)c1c[nH]c2c1cc(c(c(2)Cl)OC
  • InChI=1S/C14H17ClN2O2/c1-8(6-16-9(2)18)11-7-17-13-5-12(15)14(19-3)4-10(11)13/h4-5,7-8,17H,6H2,1-3H3,(H,16,18)/t8-/m0/s1 ☒N
  • 키:RKHCTUYDTFHE-QMMGPOBSA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

TIK-301(LY-156735)은 불면증 등 수면장애 치료를 위해1 개발 중인 멜라토닌 수용체 MT와 MT의2 작용제다.[1] 뇌의 초거대성 핵에서 MT1 수용체와 MT2 수용체에 작용하는 작용은 만성 생물학으로서의 작용을 가능하게 한다. 라멜테온, 타시멜테온과 같은 종류의 멜라토닌 수용체 작용제에 속한다.

역사와 발전

TIK-301은 IN의 인디애나폴리스에 있는 엘리 릴리와 Co에서 LY-156735로 처음 개발되었다. 2002년에는 2단계 디스커버리(Phase Discovery)에 의해 PD-6735로 추가 상용화 및 전 세계 개발 허가를 받았다.[2][3] 2007년 7월, 공개 조사 신약(IND)이 2단계 디스커버리호에 의해 GA 애틀랜타에 있는 Tikvah Therapeutics Inc.로 이전되었고, TIK-301로 이름이 바뀌었다. 현재 그곳에서는 임상시험이 진행 중이다.[4][5][6] 여러 회사에서 거래되고 하위면허를 받았기 때문에 세 개 이름으로 모두 언급할 수 있다. 대부분 최근에 그리고 흔히 TIK-301이라고 불린다.

TIK-301은 2002년에 임상 2상에 있었다.[2] 2004년에 TIK-301은 FDA에 의해 고아 약물로 지정되었다.[2][7] 2005년에 TIK-301은 3단계 재판에 들어갈 것으로 예상되었다.[8]

약리역학

TIK-301은 친화력이 높은 비선택적 MT1/MT2 작용제다.[9] 멜라토닌보다 더 강력하고 효과적이라는 연구결과가 나왔다. MT에1 대한 친화력은 멜라토닌(pKi=10.38, Ki=81pM)과 비슷하고 MT에2 대한 친화력은 약간 더 높다(pKi=10.38, Ki=42pM).[2][9][10][11][12] 이 에반토머는 결합 부위에 대한 친화력이 인종 혼합물에 비해 높았다.[2] MT1/MT2 K 비율은i 1.9이다.[13] MT2 수용체에 대한 이러한 약간의 선호도는 염소를 함유한 멜라토닌 유도체들 사이에서 흔하다.[10][13] MT 수용체와 MT 수용체에 대한1 TIK-301의2 작용은 수면 촉진 효과에 기여한다. 왜냐하면 멜라토닌의 이러한 같은 수용체에서의 효과는 정상 수면 웨이크 사이클의 유지와 연관되어 있기 때문이다. TIK-301은 다양한 용량에서 수면을 촉진하는 데 효과가 있는 것으로 나타났다. 선량과 수면 지연 시간 감소 사이에는 양의 선량 반응 관계가 있다.[14] TIK-301의 EC는50 0.0479nM인데 비해 멜라토닌은 0.063nM이다.[9] 또한 세로토닌 수용체 5-HT와2B 5-HT에서도2C 길항제 역할을 한다.[10]

약동학

TIK-301은 구두로 시행된다.[15] 멜라토닌에 비해 생체이용률이 9배, 곡선(AUC) 아래 면적이 6배 더 넓어 신체가 투여량을 더 많이 보유한다는 의미다.[14][15] TIK-301은 1회 경구 투여 후 10~15분 이내에 혈장에서 검출되었으며, 1회 투여 후 12시간까지 환자 시스템에 남아 있다.[14] 혈장 농도는 급격히 증가했으며 선량 크기와는 무관하게 투여 후 1시간 후 정점을 찍었다.[14] TIK-301의 반감기는 약 1시간이다.[10][14] 이 반감기는 부분적으로 구조물의 염소 때문일 수 있다.[12] 제거 상수는 선량에 따라 달라졌고, 20mg의 선량은 35mg 이상의 다른 모든 선량과 다른 제거 상수를 가졌다.[14]

치료

TIK-301은 시각장애인의 수면장애뿐만 아니라 일차 불면증, 순환박동장애, 우울증, 수면장애를 위한 필수약으로 조현병 환자의 신경감기성 지각장애를 완화하는 데 사용할 수 있다.[16] 1상 임상시험에서 TIK-301은 5mg/L 용량에서 만성생물학으로서 효과가 있는 것으로 나타났지만 낮은 용량에서는 효과가 없었다.[15] 1차 불면증에 대한 2단계 실험에서 환자는 20mg(31% 개선), 50mg(32%), 100mg(41%) 용량에서 객관적이고 주관적인 수면시간 개선을 경험했다.[17] 100 mg 용량에서 수면 지연 시간 개선은 FDA가 승인한 졸피뎀 효과와 유사하다.[17] 놀랍게도, 잠들기 전에 복용했을 때 건강한 환자에게는 그런 효과를 보이지 않았다.[18] TIK-301은 위상변동 주기 시험에서 모든 생리학적 시스템에서 위상변동 재조정에서 유효성을 보였다.[15][19] 위상변환과 수면유연성 감소에 효과가 있는 것으로 나타났지만, 20mg이나 200mg의 용량에서도 수면유지에 도움이 되지 않는 것으로 나타났다.[12]

수면 보조 장치 외에도, TIK-301은 다른 장애들을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 세로토닌 수용체에 대한 친화력 때문에 아고멜라틴과 비슷한 항우울제 역할을 할 가능성이 있다.[9][10][20] TIK-301은 또한 수면장애 유병 때문에 경도인지장애(MCI) 환자에게 사용하는 것으로 고려되었다.[16] TIK-301은 물론 다른 멜라토닌 작용제들도 요실금 예방이나 치료에 잠재력이 있는 것으로 보고되었지만, 이러한 목적으로 인체에서는 실험되지 않았다.[21][22] 또한 척수손상의 잠재적 치료제(SCI)로 보여지는데 저용량(10mg/kg)에서는 SCI 이후 쥐에게 유익하지만 고용량(100mg/kg)에서는 독성이 입증됐다.[23]

부작용

1단계 임상에서는 크고 심각한 부작용이 없었고 설사, 결막염, 후두염 등 가벼운 부작용도 거의 관찰되지 않았다.[15][17] 수면제인 벤조디아제핀과 달리 멜라토닌 수용체에서의 TIK-301의 새로운 작용 방식은 의존성 같은 수면제의 많은 일반적인 부작용을 감소시킨다. 게다가, TIK-301은 정신 이상 장애 다음날 아침 잠재력이 없었다.[17] 몇몇 환자들은 임상 실험에서 졸음증 환자들을 보고했는데, 이것은 그 약의 흡착 효과와 일치한다.[14]

수용체 고유 작용으로 인해 다른 멜라토닌 약물과 같이 코어 체온, 심박수 또는 혈압에 관련된 변화는 없다.[14][16][17][18]

참조

  1. ^ "PD-6735, LY-156735,118702-11-7,C14-H17-Cl-N2-O2,N-[2(R)-(6-C--药物合成数据库". Archived from the original on 2009-09-27.
  2. ^ a b c d e Rivara S, Mor M, Bedini A, Spadoni G, Tarzia G (2008). "Melatonin receptor agonists: SAR and applications to the treatment of sleep-wake disorders". Current Topics in Medicinal Chemistry. 8 (11): 954–68. doi:10.2174/156802608784936719. PMID 18673165.
  3. ^ Mody S, Hu Y, Ho MK, Wong YH (2011-08-12). Frontiers in CNS Drug Discovery. Bentham eBooks. p. 606. ISBN 978-1-60805-159-5.
  4. ^ "Phase 2 Discovery, Inc. Acquires Drug in Clinical Development to Treat Sleep Disorders". Phase 2 Discovery, Inc. Acquires Drug in Clinical Development to Treat Sleep Disorders. Retrieved 15 March 2015.
  5. ^ "Tikvah Therapeutics Signs Agreement to Develop and Commercialize LY156735, a Second Generation Melatonin Agonist, for Circadian Rhythm and Sleep Disorders". Nasdaq Global Newswire. 2007-08-29.
  6. ^ Kostiuk NV, Belyakova MB, Leshchenko DV, Zhigulina VV, Miniaev MV (2014). "Synthetic melatoninergic ligands: achievements and prospects". ISRN Biochemistry. 2014: 843478. doi:10.1155/2014/843478. PMC 4393004. PMID 25937968.
  7. ^ "Phase 2 Discovery, Inc. Receives Orphan Drug Designation From FDA For Synthetic Melatonin Analog PD-6735".
  8. ^ "Phase 2 Discovery, Inc. Release: Clinical Trial Of Treatment For Sleep Disorders Ends In Success".
  9. ^ a b c d Zlotos DP (2012). "Recent progress in the development of agonists and antagonists for melatonin receptors". Current Medicinal Chemistry. 19 (21): 3532–49. doi:10.2174/092986712801323153. PMID 22680635.
  10. ^ a b c d e Carocci A, Catalano A, Sinicropi MS (2014). "Melatonergic drugs in development". Clinical Pharmacology. 6: 127–37. doi:10.2147/CPAA.S36600. PMC 4172069. PMID 25258560.
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  13. ^ a b Chan KH, Hu Y, Ho MK, Wong YH (2013). "Characterization of substituted phenylpropylamides as highly selective agonists at the melatonin MT2 receptor". Current Medicinal Chemistry. 20 (2): 289–300. doi:10.2174/0929867311320020009. PMID 23131177.
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  20. ^ "PRESS RELEASE: Tikvah Therapeutics Signs Agreement with Phase 2 Discovery". Retrieved 7 April 2015.
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