JP2000302681A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】口腔内で水なしでも速い崩壊性を有する口腔内
崩壊錠を提供する。 【解決手段】本発明の、酸に不安定な生理活性物質を1
0重量%以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆され
た、平均粒径400μm以下である細粒および添加剤を
錠中に含有する口腔内崩壊錠は、優れた崩壊性および
(または)溶解性を有している。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、口腔内で水なしで
も速い崩壊性を有する口腔内崩壊性製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】錠剤をはじめとする医薬固形製剤は、経
口投与により消化管内で崩壊、溶解して医薬成分を吸収
せしめることを目的とし、口腔内での速い崩壊性や溶解
性を通常示さない。特表平6−502194号公報(U
SP 5,464,632)には、賦形剤混合物が、口中
で60秒より短い時間で崩壊する急速崩壊性多粒子状錠
剤で、有効物質が被覆された微結晶または被覆もしくは
非被覆の微粒子の形状で存在することを特徴とする急速
崩壊性多粒子状錠剤が開示されている。しかし、該公報
には、具体的な有効成分として塩基性無機塩を配合した
酸に不安定な医薬成分の開示も、賦形剤混合物における
有効成分の重量分率の開示も、被覆された粒子の大きさ
についての開示もない。一方、特開平5−92918号
公報には、細粒状の核を、水溶性高分子と共に少なくと
も1種の生理活性物質で被覆して得られる、粒子径が実
質的に500μm以下の有核散剤が開示されている。し
かし、該公報には、塩基性無機塩を配合した酸に不安定
な医薬成分の開示も、被覆して得られる粒子における生
理活性物質の重量分率の開示も、被覆された粒子の大き
さについての開示もない。特開昭63−301816号
公報(USP 5,026,560)には、主薬と低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースとを配合した粉状散布
剤で被覆された有核顆粒が開示されている。しかし、該
公報には、口腔内崩壊錠についての開示はない。ヨーロ
ッパ特許公開公報EP−0452862Aには、少なく
とも50重量%のマイクロクリスタリンセルロースから
なり、平均粒子径が100〜1000μmの不活性な球
状の核を、結合剤の水溶液を用いて、活性成分を含む粉
体でコーティングし、コーティング剤の水溶液または水
分散液を噴霧して得られる球状の顆粒剤が開示されてい
る。しかし、該方法により得られる顆粒剤は、その粒子
径の大部分が500μm以上と大きい。
【0003】また、特開平1−268627号公報、特
開平1−268628号公報および特開平8−2703
3号公報には、エリスリトールを用いる医薬組成物が開
示されているが、口腔内で速い崩壊性を有する固形医薬
製剤についての開示はない。特開平9−48726に
は、薬物および加湿により成形可能に湿潤しかつ成形後
の乾燥により該形状を維持する物質を含有する口腔内速
崩壊性製剤が開示され、このような物質として、糖類、
糖アルコール、水溶性高分子物質が例示されている。特
開平5−271054には、薬効成分と糖類とを含有す
る口腔内速溶解型錠剤の製造法が開示されている。特開
平9−71523には、薬物、結晶セルロース、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースおよび滑沢剤を含有
し、口腔内で崩壊性の速い錠剤が開示されている。しか
し、これらの公報には具体的な有効成分として、塩基性
無機塩を配合した酸に不安定な医薬成分の記載も、組成
分に対しての重量分率の記載も、細粒被覆粒子の大きさ
についての記載もない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】人口の高齢化・生活環
境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを
保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで
手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内
崩壊型固形製剤の開発が要望されている。粒子径が大き
い従来の顆粒は、調剤の際の操作性が劣るだけでなく、
錠剤やカプセル剤に配合する際に顆粒の添加量のバラツ
キが大きい。また、粒子径が大きい顆粒(平均粒径40
0μm以上の粒子サイズ)は口中でザラツキ感を与える
ため、特に、口腔内崩壊錠として用いる場合には、それ
に含有させる細粒の平均粒径を約400μm以下、好ま
しくは約350μm以下にする必要がある。固形医薬製
剤は、徐放性を賦与するため、苦みをマスキングするた
め、または腸溶性を賦与するため等多くの理由で、顆粒
(または細粒)にすることが望まれている。特に、腸溶
性を賦与するために医薬等の有効成分を腸溶性被覆を行
う顆粒・細粒の場合は、胃酸による溶解を防ぐための
(即ち、耐酸)腸溶性被覆が必要である。腸溶性被覆さ
れる前の粒子(生理活性物質の結晶のみの場合や、造粒
法により製造される顆粒の場合も含む)の表面全体を腸
溶性被覆で覆う必要がある。即ち、ある程度以上の均一
な厚さ(少なくとも20μm以上)の被覆層が必要であ
り、一部でも薄く弱い被覆層部分があることは、耐酸性
が低下するため好ましくない。従って、腸溶性被覆され
る前の粒子は、できる限り凹凸の少ない滑らかな表面
で、かつ、孔が少ない重質な球形状で、均一な大きさで
あることが要求される。
【0005】従って、少なくとも20μm以上の厚さの
皮膜を粒子全体に覆うように被覆を行い、かつ、その腸
溶性被覆される粒子が、酸に不安定な生理活性物質を安
定化するために塩基性無機塩を配合したものである場
合、また、粒子強度の確保のための結合剤および/また
は崩壊性(溶出性)の確保のための崩壊剤等を含む場合
には、腸溶性被覆細粒を平均粒径400μm程度以下に
することは、非常に困難であった。さらには、酸に不安
定な生理活性物質の含量を増加する場合、塩基性無機塩
や、結合剤または崩壊剤等の賦形剤の配合量も多くする
必要があるために、該生理活性物質を高含量で含有す
る、腸溶性被覆された小さな細粒を製造することは非常
に困難であった。従って、生理活性物質、例えば塩基性
無機塩を配合した酸に不安定な生理活性物質を含有する
組成物に腸溶性被覆層で被覆され、かつ口中でザラツキ
感や違和感を感じさせないレベルの粒子径を有する細
粒、さらには、該生理活性物質の含有量、即ち、医薬等
の有効成分が多量に含まれている細粒の開発、腸溶性
(耐酸性)の機能を保持させながら、かつ、口腔内崩壊
錠としての機能(速崩壊性および硬度)を損なわない細
粒の開発、および、このような細粒を含有する優れた口
腔内崩壊性および溶解性を示すと共に、製剤工程、流通
過程において損傷することのない適度な強度(硬度)を
有する速崩壊型の口腔内崩壊性製剤の開発が望まれてい
る。また、特に、酸に不安定な生理活性物質の場合、そ
の安定化のために、塩基性無機塩等を配合し、さらには
腸溶性などの皮膜層で被覆させることが必要である。従
って、その場合、高濃度で高含量であるにもかかわら
ず、小さな腸溶性細粒にすることは重要な課題であっ
た。
【0006】
【発明が解決するための手段】即ち、本発明は、 (1)酸に不安定な生理活性物質を10重量%以上含有
する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径40
0μm以下である細粒および添加剤を錠中に含有するこ
とを特徴とする口腔内崩壊錠; (2)細粒の平均粒径が300〜400μmである前記
(1)記載の口腔内崩壊錠; (3)細粒中に塩基性無機塩を含有する前記(1)記載
の口腔内崩壊錠; (4)添加剤が水溶性糖アルコールを含有する前記
(1)記載の口腔内崩壊錠; (5)腸溶性被覆層で被覆された細粒が、さらに水溶性
糖アルコールを含有する被覆層で被覆されている前記
(1)記載の口腔内崩壊錠; (6)添加剤が(i)結晶セルロースおよび/または(i
i)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する
前記(4)記載の口腔内崩壊錠; (7)細粒の粒径が、実質的に425μm以下である前
記(1)記載の口腔内崩壊錠; (8)細粒の粒径が、実質的に400μm以下である前
記(1)記載の口腔内崩壊錠; (9)酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール
系化合物またはその塩である前記(1)記載の口腔内崩
壊錠; (10)ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾー
ルである前記(9)記載の口腔内崩壊錠; (11)塩基性無機塩が、マグネシウムおよび/または
カルシウムの塩である前記(3)記載の口腔内崩壊錠; (12)組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾ
ール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖
を含む核を含有する前記(1)記載の口腔内崩壊錠; (13)核が乳糖を50重量%以上含有する前記(1
2)記載の口腔内崩壊錠; (14)核が結晶セルロースを40〜50重量%および
乳糖を50〜60重量%含有する前記(12)記載の口
腔内崩壊錠; (15)組成物が酸に不安定な生理活性物質を20重量
%以上含有する前記(1)記載の口腔内崩壊錠; (16)組成物が酸に不安定な生理活性物質を20〜5
0重量%含有する前記(1)記載の口腔内崩壊錠; (17)細粒が流動造粒法により形成される前記(1)
記載の口腔内崩壊錠; (18)腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有す
る前記(1)記載の口腔内崩壊錠; (19)水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合
体である前記(18)記載の口腔内崩壊錠; (20)腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前
記(18)記載の口腔内崩壊錠; (21)徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前
記(20)記載の口腔内崩壊錠; (22)徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤100重
量%に対して5〜15重量%である前記(20)記載の
口腔内崩壊錠; (23)水溶性糖アルコールがエリスリトールである前
記(4)記載の口腔内崩壊錠; (24)水溶性糖アルコールがマンニトールである前記
(4)記載の口腔内崩壊錠; (25)水溶性糖アルコールを、口腔内崩壊錠の細粒以
外の成分100重量%に対して5〜97重量%含有して
なる前記(4)記載の口腔内崩壊錠; (26)結晶セルロースを、口腔内崩壊錠の細粒以外の
成分100重量%に対して3〜50重量%含有してなる
前記(4)記載の口腔内崩壊錠; (27)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒド
ロキシプロポキシル基の含量が7.0〜9.9重量%であ
る前記(6)記載の口腔内崩壊錠; (28)低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒド
ロキシプロポキシル基の含量が5.0〜7.0重量%であ
る前記(6)記載の口腔内崩壊錠; (29)さらにクロスポピドンを含有する前記(1)記
載の口腔内崩壊錠; (30)口腔内崩壊時間が1分以内である前記(1)記
載の口腔内崩壊錠; (31)錠剤の内部に滑沢剤を含まない前記(1)記載
の口腔内崩壊錠; (32)酸に不安定な生理活性物質を25重量%以上お
よび塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆層で被
覆された、平均粒径400μm以下である細粒; (33)平均粒径が300〜400μmである前記(3
2)記載の細粒; (34)細粒の粒径が、実質的に425μm以下である
前記(32)記載の細粒; (35)細粒の粒径が、実質的に400μm以下である
前記(32)記載の細粒; (36)酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾー
ル系化合物またはその塩である前記(32)記載の細
粒; (37)ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾー
ルである前記(36)記載の細粒; (38)塩基性無機塩が、マグネシウムおよび/または
カルシウムの塩である前記(32)記載の細粒; (39)組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミダゾ
ール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび乳糖
を含む核を含有する前記(32)記載の細粒; (40)核が乳糖を50重量%以上含有する前記(3
9)記載の細粒; (41)組成物が酸に不安定な生理活性物質を25〜4
0重量%含有する前記(32)記載の細粒; (42)流動造粒法により形成される前記(32)記載
の細粒; (43)腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有す
る前記(32)記載の細粒; (44)水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合
体である前記(43)記載の細粒; (45)腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有する前
記(43)記載の細粒; (46)徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体である前
記(45)記載の細粒; (47)徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤100重
量%に対して5〜15重量%である前記(45)記載の
細粒; (48)腸溶性被覆層が、細粒100重量%に対して5
0〜70重量%である前記(32)記載の細粒;および (49)前記(32)記載の細粒を含有することを特徴
とする錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤また
は懸濁化剤等に関する。
【0007】本明細書において「被覆」とは、被覆され
る対象(例、核)の表面全体を被覆する場合に限らず、
部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されて
いている場合も含む意味に用いる。「球状」とは、真球
状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面
を有する形状も含む意味に用いる。「平均粒径」とは、
特に断りのない限り、体積基準メジアン径(メジアン
径:累積分布50%相当粒子径)を示す。その測定方法
としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げ
られ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置
HEROS RODOS(Sympatec社(ドイツ)製)を
用いる方法が挙げられる。本発明の「口腔内崩壊錠」
は、酸に不安定な生理活性物質を10重量%以上含有
する組成物が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径40
0μm以下である細粒および添加剤を錠中に含有す
る。本発明における「酸に不安定な生理活性物質を10
重量%以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆され
た、平均粒径400μm以下である細粒」は、口中での
ザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒
径は約400μm以下である。好ましい平均粒径は、3
00〜400μmである。該「細粒」の平均粒子径では
なく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が
実質的に425μm以下、好ましくは実質的に400μ
m以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に300
〜425μm、さらに好ましくは実質的に300〜40
0μmである。「粒径が実質的に425μm以下であ
る」および「粒径が実質的に400μm以下である」の
「実質的に」の意味は、不可避的に混入する粒子である
限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量
(約5重量%以下)含んでいても良いことを意味する。
【0008】「酸に不安定な生理活性物質」としては、
酸性領域で不安定および/または酸により不活性となる
化合物(特に医薬成分)が挙げられ、具体的には例え
ば、ビタミン系化合物(ビタミンB12、フルスルチアミ
ン、葉酸、ビタミンA、ビタミンDなど)、式(I)で
示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール
系化合物またはその塩などが挙げられる。 式(I)
【化1】 (式中、A環は置換されていてもよく、R、Rおよ
びRは同一または異なって水素、アルキル基またはア
ルコキシ基を、Rはハロゲン、ヒドロキシ基またはC
1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていて
もよいC1-4アルキル基を、nは0または1をそれぞれ
示す) 上記式(I)において、A環が置換されている場合の置
換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていて
もよいC1-10アルキル基、置換されていてもよいC3-7
シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-16アルケ
ニル基、置換されていてもよいC1-10アルコキシ基、シ
アノ基、カルボキシ基、C1-7アルコキシカルボニル
基、C1-4アルコキシカルボニル−C1-4アルキル基、カ
ルバモイル基、カルバモイル−C1-4アルキル基、ヒド
ロキシ基、ヒドロキシ−C1-7アルキル基、C1-6アシル
基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、C2-6アシルオ
キシ基、C6-12アリール基、C6-12アリールオキシ基、
1-6アルキルチオ基またはC1 -6アルキルスルフィニル
基等が挙げられる。前記「置換されていてもよいC1-10
アルキル基」、「置換されていてもよいC 3-7シクロア
ルキル基」および「置換されていてもよいC2-16アルケ
ニル基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン、
(2)ニトロ、(3)C1-4アルキル基、C1-4アシル基等
を1〜2個置換基として有していてもよいアミノ基、
(4)アミジノ基、(5)グアニジノ基、(6)カルバモ
イル基等が挙げられる。これら置換基の数は1〜3個程
度である。前記「置換されていてもよいC1-10アルコキ
シ基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン、(2)
ニトロ、(3)C1-4アルキル基、C1-4アシル基等を1
〜2個置換基として有していてもよいアミノ基、(4)
アミジノ基、(5)グアニジノ基等が挙げられる。置換
基の数は1〜3個程度である。前記「C1-6アシル基」
としては、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニル
などのC2-6アルカノイル基等が挙げられる。前記「C
1-4アシル基」としては、例えばホルミル基、アセチ
ル、プロピオニルなどのC2-4アルカノイル基等が挙げ
られる。前記「C2-6アシルオキシ基」としては、例え
ばアセチルオキシなどのC2-6アルカノイルオキシ基等
が挙げられる。前記「C6-12アリール基」としては、例
えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。前記「C
6-12アリールオキシ基」としては、例えばフェノキシ、
ナフチルオキシなどが挙げられる。
【0009】R、RまたはRで示されるアルキル
基としては、例えば直鎖または分枝状C1-10アルキル基
が挙げられ、具体例としては、例えばメチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシルなどが挙げられる。この中で直鎖ま
たは分枝状のC1-6アルキル基が好ましい。直鎖または
分枝状のC1-3アルキル基が特に好ましい。R、R
またはRで示されるアルコキシ基としては、例えばC
1-10アルコキシ基が挙げられ、具体例としては、例えば
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキ
シ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、ネオ
ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチ
ルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペン
トキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中
でC1-6アルコキシ基が好ましい。C1-3アルコキシ基が
特に好ましい。Rで示される「ハロゲン、ヒドロキシ
基またはC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換
されていてもよいC1-4アルキル基」の「C1-4アルキル
基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどが挙げられる。上記「C1-4アル
コキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル基」の
「C1- 4アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エ
トキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシな
どが挙げられる。また、Rにおいて、C1-4アルキル
基の有する置換基の数は1〜3個が好ましい。ベンズイ
ミダゾール系化合物の塩としては、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩等の生理学的に許容さ
れる塩基との塩が挙げられる。
【0010】該「抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾー
ル系化合物またはその塩」は、例えば特開昭52−62
275号公報、特開昭54−141783号公報、特開
昭57−53406号公報、特開昭58−135881
号公報、特開昭58−192880号公報、特開昭59
−181277号公報、特開昭61−50978号公
報、特開昭62−116576号公報、特開昭62−2
77322号公報、特開昭62−258320号公報、
特開昭62−258316号公報、特開昭64−627
0号公報、特開昭64−79177号公報、特開平5−
59043号公報、特開昭62−111980号公報、
特開平5−117268号公報、ヨーロッパ特許公開第
166287号公報、ヨーロッパ特許公開第51936
5号公報などに記載の化合物またはその塩が挙げられ
る。該「酸に不安定な生理活性物質」として好ましく
は、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩(例、ラ
ンソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パ
ントプラゾール、ペルプラゾール、レミノプラゾール、
TU−199など)、さらに好ましくはランソプラゾー
ル、オメプラゾール等、特に好ましくはランソプラゾー
ルである。本発明において、組成物中の「酸に不安定な
生理活性物質」の含有量は、例えば約10重量%以上、
好ましくは約20重量%以上、さらに好ましくは約23
重量%以上、特に好ましくは約25重量%以上である。
なかでも20〜50重量%が好ましい。
【0011】上記「組成物」中、該生理活性物質を製剤
中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが
好ましい。該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナト
リウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシ
ウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシ
ウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩である。
さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。
該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。該カ
リウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウ
ムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシ
ウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マ
グネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マ
グネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタル
サイト〔Mg6Al2(OH)16・CO3・4H2O〕およ
び水酸化アルミナ・マグネシウム〔2.5MgO・Al2
3・xH2O〕、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、
炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシ
ウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩と
しては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウ
ムなどが挙げられる。該「塩基性無機塩」としてより好
ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられ
る。これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性
無機塩は、その1%水溶液または懸濁液のpHが塩基性
(pH7以上)を示すものであればよい。該塩基性無機
塩(好ましくは、マグネシウム、カルシウムの塩基性無
機塩)は、1種または2種以上を組み合わせて配合させ
てもよく、その配合量は塩基性無機塩の種類により適宜
選択すればよい。配合量として例えば、ベンズイミダゾ
ール系化合物またはその塩に対し、約0.3〜200重
量%、好ましくは約1〜100重量%、さらに好ましく
は約10〜50重量%、最も好ましくは約20〜40重
量%配合させるとよい。
【0012】該「組成物」は、水溶性高分子、後述の一
般製剤の製造に用いられる結合剤、滑沢剤、賦形剤など
を含有していてもよい。添加量は一般製剤の製造に用い
られる量である。「水溶性高分子」としては、エタノー
ル可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース(以下、HPCと記載することがある)などの
セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタ
ノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース(以下、HPMCと記載することが
ある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリ
ウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。水溶性高分
子を使用する場合、エタノール可溶性の水溶性高分子と
エタノール不溶性の水溶性高分子とを併用したり、粘度
の異なる水溶性高分子を組み合わせて使用することによ
り、薬物(生理活性物質)の溶出性をコントロールでき
る。
【0013】本発明において、好ましい水溶性高分子と
しては、HPC、HPMC、メチルセルロースなどのセ
ルロース誘導体、ポリビニルアルコール、より好ましく
は、HPC、HPMCなどのセルロース誘導体が挙げら
れる。該HPCは、ヒドロキシプロポキシル基を、例え
ば、約53.4〜77.5重量%、好ましくは約60〜7
0重量%程度含有する。HPCの20℃における2重量
%水溶液の粘度は、通常、約1〜150000cps
(センチポアズ)程度である。このようなHPCとして
は、日局ヒドロキシプロピルセルロースなどが使用され
る(以下、HPCの粘度はいずれも20℃における2重
量%水溶液の値である)。該HPMCは、メトキシ基と
ヒドロキシプロポキシ基が結合した混合エーテルであ
る。HPMCのメトキシ基の含有量は、例えば、約19
〜30重量%、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、例
えば、約4〜12重量%程度である。HPMCの20℃
における2重量%水溶液の粘度は、通常、約1〜400
00センチストークス程度である。このようなHPMC
としては、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース2
208、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース29
06および日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース2
910などが使用される。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースは一種又は二種以上混合して使用できる。HP
Cおよび/またはHPMCなどの水溶性高分子の含量
は、生理活性物質を含有する組成物中のその生理活性物
質の溶出性をコントロールでき、また高い含有量の生理
活性物質を保持させるため、通常、約0.1〜50重量
%、好ましくは約1〜30重量%である。
【0014】上記「酸に不安定な生理活性物質を10重
量%以上含有する組成物」を被覆する「腸溶性被覆層」
としては、例えば、セルロースアセテートフタレート
(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート(以下、HP−55と記載する)、ヒドロキシメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸
共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) L30
D−55(商品名;レーム社製)、コリコートMAE3
0DP(商品名;BASF社製)、ポリキッドPA30
(商品名;三洋化成社製)など〕、カルボキシメチルエ
チルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基
剤;メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット
NE30D(商品名)、オイドラギットRL30D(商
品名)、オイドラギットRS30D(商品名)など〕な
どの徐放性基剤;水溶性高分子;クエン酸トリエチル、
ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、
トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が用いられる。
これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル
酸共重合体である。徐放性基剤として好ましくは、メタ
アクリル酸共重合体である。徐放性基剤の使用量は、水
系腸溶性高分子基剤100重量%に対して約5〜30重
量%、好ましくは約5〜15重量%である。可塑剤の好
ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤100重量%に
対して5〜30重量%である。
【0015】本発明の「酸に不安定な生理活性物質を1
0重量%以上含有する組成物が腸溶性被覆層で被覆され
た、平均粒径400μm以下である細粒および添加剤を
錠中に含有口腔内崩壊錠」の「添加剤」としては、一般
製剤の製造に用いられるものであればよく、その添加量
は一般製剤の製造に用いられる量である。該「添加剤」
としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロー
ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用い
られ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、人口甘味料、香
料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども
用いられる。該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコー
ル1gを水に加え、20℃において5分ごとに強く30
秒間振り混ぜて約30分以内に溶かす際に、必要な水の
量が30ml未満である糖アルコールを意味する。該
「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトー
ル、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キ
シリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが
挙げられ、これらは、その2種以上を適宜の割合で混合
して用いてもよい。該「水溶性糖アルコール」は、好ま
しくはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、
さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に
好ましくはマンニトールが挙げられる。エリスリトール
としては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵
により生産され、粒度が50メッシュ以下のものが用い
られる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学(株)
等〕として入手することができる。該「水溶性糖アルコ
ール」は、十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を
得るために、細粒以外の成分100重量部に対して通
常、約5〜97重量部、好ましくは約10〜90重量部
用いられる。マンニトールまたはエリスリトールの場
合、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分100重量部に対し
て通常、約5〜90重量部、好ましくは約10〜80重
量部、さらに好ましくは約20〜80重量部、最も好ま
しくは、約50〜80重量部程度含有させるとよい。
【0016】該「結晶セルロース」としては、α−セル
ロースを部分的に解重合して精製したものであればよ
い。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含ま
れる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオ
ラスKG 801、アビセルPH 101、アビセルPH
102、アビセルPH 301、アビセルPH 30
2、アビセルRC−591(結晶セルロース・カルメロ
ースナトリウム)等が挙げられる。好ましくは高成形ア
ビセルと呼ばれているセオラスKG 801が挙げられ
る。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、
二種以上併用することもできる。これら結晶セルロース
は市販品〔旭化成(株)製〕として入手することができ
る。該結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成
分100重量部に対して約3〜50重量部、好ましくは
約5〜40重量部、最も好ましくは、約5〜20重量部
程度配合すればよい。
【0017】該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒド
ロキシプロポキシル基含量(以下、HPC基含量と略記
することもある)が約5.0〜9.9重量%である低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約5.0
〜7.0重量%である低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースおよび約7.0〜9.9重量%である低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース等を意味する。HPC基含量
が約7.0〜9.9%である該低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースとしては、例えばLH−22、LH−32
およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品
〔信越化学(株)〕として入手できる。また、自体公知
の方法、例えば以下に述べる特公昭57−53100号
公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造
することもできる。HPC基含量が約5.0〜7.0%で
ある該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして
は、例えば後述の参考例に記載のLH−23、LH−3
3およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体
公知の方法、例えば以下に述べる特公昭57−5310
0号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により
製造することができる。
【0018】まず、遊離アルカリを含むアルカリセルロ
ースとプロピレンオキサイドとを反応させることによ
り、遊離アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースを得る。具体的には、例えばウッドパルプ、
コットンリーダーなどの原料パルプを約10〜50%濃
度の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬後、圧搾することに
より、NaOH/セルロース比が約0.1〜1.2(重
量比)であるアルカリセルロースとし、次にこのアルカ
リセルロースとプロピレンオキサイドとを、約20〜9
0℃で、約2〜8時間撹拌反応させることにより、遊離
アルカリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スを得る。ここで、プロピレンオキサイドは、目的物で
ある低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキ
シプロポキシル基含量がそれぞれ5重量%以上7重量%
未満(約5.0〜7.0重量%である低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース)、7重量%以上9.9重量%未満
(約7.0〜9.9重量%である低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース)となるように使用される。該遊離アル
カリ含有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を、全アルカリ量を中和するのに要する酸の約5〜80
%を含む水または熱水中に分散させて、遊離アルカリ含
有粗製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部を
溶解させる。さらに、酸を追加してアルカリの残部を中
和する。中和後、常法にしたがって脱液、乾燥、粉砕の
操作を行い、所望の低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースを得ることができる。
【0019】本発明で用いられる「ヒドロキシプロポキ
シル基含量が5.0〜7.0重量%の低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径と
して、約5〜60μm、好ましくは約10〜40μmで
ある。このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいL
−HPC(例えば平均粒子径が約26〜40μmのL−
HPC)を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造するこ
とができる。一方、粒子径の比較的小さいL−HPC
(例えば平均粒子径が約10〜25μmのL−HPC)
を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することがで
きる。 従って、L−HPCの粒子径は、目的とする製
剤の特性に応じて適宜選択することができる。HPC基
含量が5.0〜7.0重量%の低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、HPC基含量が7.0〜9.9%の該低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩
壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠
の細粒以外の成分100重量部に対して通常、約3〜5
0重量部、好ましくは約5〜40重量部、さらに好まし
くは5〜20重量部用いられる。
【0020】該「結合剤」としては、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリ
ドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。該結
合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内
崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形
製剤を得ることができる。該「酸味剤」としては、例え
ばクエン酸(無水クエン酸)、酒石酸、リンゴ酸などが
挙げられる。該「発泡剤」としては、例えば重曹などが
挙げられる。該「人口甘味料」としては、例えばサッカ
リンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパル
テーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。該
「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよ
く、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ス
トロベリーなどが挙げられる。該「滑沢剤」としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸な
どが挙げられる。該「着色剤」としては、例えば食用黄
色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素;
食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。該「安定
化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられ
る。該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、D−マ
ンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【0021】該「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用さ
れる崩壊剤を用いることができ、例えば、(1)クロス
ポビドン、(2)クロスカルメロースナトリウム(FM
C−旭化成)、カルメロースカルシウム(五徳薬品)な
どスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、(3)カルボキシ
メチルスターチナトリウム(例、松谷化学(株)製)、
(4)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例、信
越化学(株)製)、(5)コーンスターチ等が挙げられ
る。特に好ましい崩壊剤としては、例えばクロスポビド
ンである。該「クロスポピドン」としては、ポリビニル
ポリピロリドン(PVPP)、1−ビニル−2−ピロリ
ジノンホモポリマーと称されているものも含め、1−エ
テニル−2−ピロリジノンホモポリマーという化学名を
有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具
体例としては、コリドンCL(BASF社製)、ポリプ
ラスドンXL(ISP社製)、ポリプラスドンXL−1
0(ISP社製)、ポリプラスドンINF−10(IS
P社製)などである。通常分子量は1,000,000
を超えている。これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二
種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単
独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙
げられる。このような崩壊剤は、口腔内崩壊錠の細粒以
外の成分100重量部に対して、通常約1〜15重量
部、好ましくは約1〜10重量部程度含有させて、より
好ましくは約3〜7重量部程度となるよう含有させる。
【0022】本発明における「細粒」は、隠蔽剤とし
て、例えば、酸化チタン等を含有していてもよい。本発
明の「口腔内崩壊錠」は、錠剤の直径を約5〜20m
m、好ましくは約7〜15mm、さらに好ましくは約8
〜13mmにすると、服用の取り扱いが有利となる。口
腔内崩壊錠は、錠剤内部に滑沢剤を含まなくてもよい。
本発明の「口腔内崩壊錠」は、口腔内での速やかな崩壊
性あるいは溶解性、および適度な製剤強度を示す。本発
明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間(健康な成人男子及
び女子の口腔内の唾液で口腔内崩壊錠が完全に崩壊する
までの時間)は、1分以内、通常約50秒以下、好まし
くは約40秒以下、さらに好ましくは約30秒以下であ
る。また、本発明の口腔内崩壊錠の強度(錠剤硬度計に
よる測定値)は、通常約1〜20kg、好ましくは約2〜
15kg、さらに好ましくは約3〜8kgである。
【0023】上記細粒中、「酸に不安定な生理活性物質
を25重量%以上および塩基性無機塩を含有する組成物
が腸溶性被覆層で被覆された、平均粒径400μm以下
である細粒」は新規細粒である。該「細粒」の平均粒径
は約400μm以下、好ましくは350μm以下であ
る。好ましい平均粒径は、300〜400μmである。
該「細粒」の平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさ
を規定する場合には、粒径が実質的に425μm以下、
好ましくは実質的に400μm以下である。好ましい範
囲は、粒径が実質的に300〜425μm、さらに好ま
しくは、実質的に300〜400μmである。本発明の
細粒においては、水溶性高分子(例えば、HPC、HP
MCなど)の粘度や含有量の異なる被膜(被覆層)を形成
したり、エタノール可溶性の水溶性高分子(例えばHP
C)とエタノール不溶性の水溶性高分子(例えばHPM
C)との比率を調整して被膜を形成することにより、生
理活性物質の溶出性をコントロールできる。また、溶解
する液性に余り影響されることなく、生理活性物質の溶
出性を適当にコントロールできる。本発明の「細粒」を
含有する医薬製剤としては、例えば錠剤、顆粒剤、細粒
剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製剤、懸濁化剤など
の液剤等が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点から
は、錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。本
発明における「細粒」を、口腔内崩壊錠以外の錠剤とし
て用いる場合は、該錠剤の直径を約5〜10mm、好ま
しくは約5〜8mm、また、カプセル剤として用いる場
合は、服用の取り扱いが有利となるよう、大きさを2号
カプセル以下にすることが好ましい。
【0024】本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒
を含有する医薬製剤は、服用時の爽快感を与えるため発
泡成分を含んでいてもよい。また、発泡成分を配合した
発泡剤としても、溶出性は細粒単独の場合と同様に精度
よくコントロールすることができる。発泡成分には、安
全性を損わない限り種々の化合物が使用でき、例えば、
アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(例えば、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)および炭酸ア
ンモニウムなどが含まれる。これらの発泡成分は、単独
で又二種以上使用できる。好ましい発泡成分には、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウムな
どが含まれる。発泡成分の割合は、発泡性を付与できる
範囲で選択でき、例えば、細粒100重量部に対して約
10〜2500重量部、好ましくは約50〜2000重
量部(例えば、約75〜1500重量部)、さらに好ま
しくは約100〜1000重量部程度である。
【0025】該発泡剤においては、均一な水溶液または
懸濁液を速やかに調製し、その分散状態を維持するため
には、粒子径の小さな細粒粒子は有利である。しかし、
粒子径があまりに小さくなると、製造工程において静電
気により製造機器の壁に細粒が付着するなどの問題が生
じ易くなる。上記の細粒の比容は約3ml/g以下、好
ましくは約2ml/g以下である。発泡剤組成物を投入
して得られる懸濁液中での細粒の均一な分散状態を維持
する場合、分散媒の比重(比容)に応じて比容は上記範囲
から適宜選択すればよい。
【0026】本発明における「組成物」は、公知の造粒
法により製造することができる。「造粒法」としては、
転動造粒法(例、遠心転動造粒法)、流動造粒法(例、
転動流動層造粒、流動造粒等)、撹拌造粒法などが挙げ
られる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好まし
くは転動流動層造粒法である。該転動造粒法の具体例と
しては、例えばフロイント社製の「CF装置」などを用
いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例と
しては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の
「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマ
ルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方
法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、
トッププレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシ
ャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このう
ち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【0027】本発明における「組成物」は、例えば、結
晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な
生理活性物質を被覆して製造される。例えば特開平5−
092918号公報に記載の製造法(コーティング方
法)などに記載の、結晶セルロースおよび乳糖を含有す
る核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩
基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子な
ど(以下、被覆層と略記することもある)とを被覆する
方法が挙げられる。例えば、核に、酸に不安定な生理活
性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、
賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられ
る。
【0028】該「核」の平均粒子径は、約250μm以
下であればよく、約50〜250μm、好ましくは約1
00〜250μm、より好ましくは約100〜200μ
mである。このような平均粒子径を有する核としては、
50号(300μm)の篩を全通し、60号(250μm)
の篩に残留する粒子が全体の約5w/w%以下であり、
かつ282号(53μm)の篩を通過する粒子が全体の
約10w/w%以下であるような粒子が含まれる。
「核」の比容は約5ml/g以下、好ましくは約3ml
/g以下である。該「核」としては、例えば、(1)結
晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、(2)結晶セル
ロースの約150〜250μmの球形造粒品(旭化成
(株)製、アビセルSP)、(3)乳糖(9部)とαデ
ンプン(1部)による約50〜250μmの撹拌造粒
品、(4)特開昭61−213201号公報に記載の微
結晶セルロース球形顆粒を分級した約250μm以下の
微粒、(5)スプレーチリングや溶融造粒により球状に
形成されたワックス類などの加工品、(6)オイル成分
のゼラチンビーズ品などの加工品、(7)ケイ酸カルシ
ウム、(8)デンプン、(9)キチン、セルロースおよ
びキトサンなどの多孔性粒子、(10)グラニュー糖、
結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどの
バルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。
さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造
粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調
製してもよい。
【0029】該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒
品」としては、例えば、(i)結晶セルロース(3部)
と乳糖(7部)とによる約100〜200μmの球形造
粒品(例、ノンパレル105(70−140)(粒子径
100〜200μm)、フロイント社製)、(ii)結晶
セルロース(3部)と乳糖(7部)とによる約150〜
250μmの球形造粒品(例、ノンパレルNP−7:
3、フロイント社製)、(iii)結晶セルロース(4.
5部)と乳糖(5.5部)とによる約100〜200μ
mの球形造粒品(例、ノンパレル105T(70−14
0)(粒子径100〜200μm)、フロイント社製)
など〕、(iv)結晶セルロース(5部)と乳糖(5部)
とによる約150〜250μmの球形造粒品〔例、ノン
パレルNP−5:5、フロイント社製)などが挙げられ
る。適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造
するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロ
ースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セル
ロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を50重量%以上
含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを40
〜50重量%および乳糖を50〜60重量%含有するも
のが好ましい。本発明に用いられる核としては、結晶セ
ルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好
ましくは、結晶セルロース(4.5部)と乳糖(5.5
部)とによる約100〜200μmの球形造粒品であ
る。該「核」は、上述の医薬成分などの生理活性物質を
含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層によ
り、その生理活性物質の放出性をコントロールできるの
で、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。該
「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小
さくするためには、できる限り均一な球状であることが
好ましい。
【0030】該「核」に対する「被覆層」の割合は、生
理活性物質の溶出性および組成物の粒度を制御できる範
囲で選択でき、例えば、核100重量部に対して、通
常、約50〜400重量部程度である。「被覆層」は複
数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なく
とも1つの層が生理活性物質を含有していればよい。複
数の被覆層を構成する、活性成分を有しない被覆層や下
掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み
合わせは適宜選択されうる。核を被覆する場合、例え
ば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液と
して使用する。該混合液は、溶液でも分散液であっても
よく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれ
らの混液を用いて調製できる。混合液中の水溶性高分子
の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させ
るとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度
を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合に
より異なるが、通常、約0.1〜50重量%、好ましく
は約0.5〜10重量%程度である。
【0031】被覆層が複数の層で形成される場合、水溶
性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生
理活性物質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用い
て順次被覆し、各層の生理活性物質濃度を連続的にまた
は段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が
水溶性高分子を約0.1〜50重量%含む限り、約0.1
〜50重量%の配合割合を外れた混合液で被覆してもよ
い。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成
し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数か
らなる被覆層としてもよい。また、2種以上の配合性の
悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を
同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。上
記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が
得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているの
で、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、
例えば50号(300μm)の丸篩が使用でき、この5
0号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成
物が得られる。
【0032】本発明における「細粒」は、上記と同様の
造粒法に従い、酸に不安定な生理活性物質の保護あるい
は腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で
被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖ア
ルコール(好ましくはマンニトール)で被覆されてもよ
い。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有す
る口腔内崩壊錠の強度が向上する。腸溶性被覆層として
は、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、約20
〜70μm、好ましくは約30〜50μmの厚みで覆う
層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小
さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める
重量%が大きくなる。本発明の細粒においては、腸溶性
被覆層は細粒全体の約30〜70重量%、好ましくは約
50〜70重量%である。腸溶性被覆層は、複数の層
(例、2〜3層)で形成されていてもよい。例えば、組
成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆
層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆
層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有す
る腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。
【0033】本発明の「口腔内崩壊錠」は、製剤分野に
おける慣用の方法により製造される。例えば、上記細粒
および添加剤を混合し、成形し、さらに所望により乾燥
する方法が挙げられる。具体的には、例えば細粒および
添加剤、所望により水と混合し、成形し、さらに所望に
より乾燥する方法が挙げられる。「混合」は、一般に用
いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより
行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレ
ーターVG10(パウレック社製)、万能練合機(畑鉄
工所製)、流動層造粒機LAB−1、FD−3S(パウ
レック社製)、V型混合機、タンブラー混合機などの装
置を用いて行われる。本発明の「口腔内崩壊錠」の製造
法としては、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有
する核を、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機
塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆し
て組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコー
ルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチ
ルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリ
コールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニ
トールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを
混合し、成形する方法等が挙げられる。
【0034】本発明の医薬製剤(特に、口腔内崩壊錠)
が滑沢剤を内部に含まない場合の製造方法としては、特
開昭56−14098号公報や特許公報第268160
1などに記載の方法を用いることが好ましい。滑沢剤を
内部に含まない場合には、医薬製剤(特に、口腔内崩壊
錠)の硬度を増強させる効果がある。該滑沢剤として
は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリ
ン酸などが挙げられる。本発明の細粒を含有する医薬製
剤(例、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤な
どの固形製剤、懸濁化剤などの液剤)は自体公知の方法
を用いて調製できる。本発明の細粒を含有する固形医薬
製剤および本発明の口腔内崩壊錠は、湿式で打錠して製
造することもできる。その製造方法としては、 特開平
5−271054号公報などに記載の方法を用いること
が好ましい。加湿湿潤させた後、乾燥させて製造するこ
ともできる。その方法としては、特開平9−48726
や特開平8−291051などに記載の方法を用いるこ
とが好ましい。即ち、打錠前あるいは打錠後に加湿し、
その後乾燥させることにより硬度を増強させることが有
効である。
【0035】「成形」は、例えば固形製剤が錠剤(特
に、口腔内崩壊錠)である場合、単発錠剤機(菊水製作
所製)、ロータリー式打錠機(菊水製作所製)などを用
い、0.5〜3ton/cm2、好ましくは1〜2to
n/cm2の圧力で打錠することにより行われる。「乾
燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾
燥に用いられる何れの方法によってもよい。
【0036】本発明の「細粒」は、医薬製剤に含有させ
て用いることができる。該医薬製剤としては、例えば錠
剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤などの固形製
剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易
さ等の点からは、錠剤が好ましい。錠剤の場合、製剤工
程、流通過程において損傷することのない程度の適度な
硬度を有することが好ましい。本発明の細粒を含有する
医薬固形製剤は、特に口腔内崩壊錠として有用であり、
水なしで、または水とともに服用される。服用方法とし
ては、(1)口に含みそのまま飲み込まず少量の水、ま
たは水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用
する方法、または(2)水とともにそのまま飲み込んで
服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解また
は崩壊させた後、服用してもよい。本発明の「口腔内崩
壊錠」は、(a)水なしで服用する必要が多い場合、ま
た(b)錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場
合、または(c)通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう
恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用
いられる。(a)の場合の例としては、解熱剤、鎮痛
剤、消炎剤、抗不安剤、鎮咳去痰剤、鎮暈剤または乗物
酔いの予防・治療薬等が好ましく挙げられる。(b)の
場合の例としては、高血圧、高脂血症、糖尿病、気管支
喘息、脳血管障害等の疾病に対する予防・治療薬等が挙
げられる。
【0037】本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒
を含有する医薬製剤は、哺乳動物(例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト等)
に対して、経口的に安全に投与することができる。本発
明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する医薬製
剤の投与量は、例えば医薬成分、投与対象、疾患の種類
等により異なるが、その医薬成分としての投与量が有効
量となる範囲から適宜選択すればよい。酸に不安定な生
理活性物質、特に医薬成分が、例えばランソプラゾール
などのベンズイミダゾール系化合物(I)またはその塩
である場合、本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒
を含有する医薬製剤は、消化性潰瘍(例、胃潰瘍、十二
指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン(Zoll
inger-Ellison)症候群等)、胃炎、逆流性食道炎等の
治療および予防、H.ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ス
トレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑
制、侵襲ストレス(手術後に集中管理を必要とする大手
術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓
器不全、広範囲熱傷から起こるストレス)による上部消
化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰
瘍;手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、麻酔前
投与等に有用であり、その投与量は、成人1人(60k
g体重)あたり、ランソプラゾールなどのベンズイミダ
ゾール系化合物(I)またはその塩として約0.5〜1
500mg/日、好ましくは約5〜150mg/日である。
該本発明の口腔内崩壊錠および本発明の細粒を含有する
医薬製剤は、1日1回または2〜3回に分けて投与して
もよい。
【0038】
【発明の実施の形態】以下に、実施例および参考例を挙
げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。なお、特記しない限り、以下
の%は重量%を示す。また、ヒドロキシプロポキシル基
含量は、日本薬局方(第十三改正)に記載の方法にした
がって測定した。実施例で得られた錠剤および細粒(散
剤)の物性は、下記試験法によって測定した。 (1)硬度試験 錠剤硬度計(富山産業(株)製)を用いて測定した。試
験は10回行い、その平均値を示す。 (2)口腔内崩壊時間 錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を
測定した。 (3)残存率 日局溶出試験法第2法により、0.1N HCl 500
mL(75rpm)で、1時間溶出試験し、その後、腸
溶性細粒を篩で回収し、HPLC法により回収細粒中の
薬物含量を測定した。HPLC法により別途測定した錠
剤中の薬物含量から残存率を以下の式で算出した。 残存率=(0.1N HClで1時間溶出試験後の回収
細粒中の薬物含量)/(錠剤中の薬物含量) (4)耐酸率:0.1N HClでの溶出率 日局溶出試験法第2法により0.1N HCl 500m
L(75rpm)で、1時間溶出試験し、溶出液を採取
し、0.45μmのメンブランフィルターでろ過した
後、吸光度を測定し、0.1N HClへの薬物の溶出
率を算出した。 (5)平均粒径:体積基準メジアン径 レーザー回折式粒度分布測定装置HEROS RODO
S(Sympatec社(ドイツ)製)で測定した。
【0039】
【実施例】実施例1 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(70−140)(粒子径100〜2
00μm)300gを転動流動型コーティング造粒機
(パウレック社製:MP−10特2型)に入れ、送風温
度85℃、品温約28℃にコントロールし、タンジャン
シャルスプレー方式で、供給速度20g/分で、予め調
製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングする。
規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのま
ま乾燥を7分間い、その後、60号の丸篩(250μ
m)と100号の丸篩(150μm)で篩過し、750
gの有核散剤を得る。 [バルク液] ランソプラゾール 300g 炭酸マグネシウム 100g L−HPC 50g HPC(タイプSSL) 100g 水 1650g
【0040】(2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤680gを上記転動流動型コーティング造
粒機(パウレック社製:MP−10特2型)に入れ、送
風温度70℃、品温約36℃にコントロールし、予め調
製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャルス
プレー方式で、供給速度10g/分で噴霧し、下掛フィ
ルム有核散剤650gを得る。 [フィルム液] HPMC(タイプ2910、粘度3センチストークス) 32g タルク 8g 水 760g
【0041】(3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤450gを前記転動流動型コ
ーティング造粒機(パウレック社製: MP−10特2
型)に入れ、送風温度65℃、品温約36℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタ
ンジャンシャルスプレー方式で、供給速度17g/分で
噴霧する。コーティング品を40℃で16時間真空乾燥
し、42号の丸篩(355μm)と80号の丸篩(17
7μm)を用いて篩過し、950gの腸溶性有核散剤を
得る。 [腸溶性フィルム液] オイドラギットL30D−55 1078.3g オイドラギットNE30D 138.5g クエン酸トリエチル 46.0g モノステアリン酸グリセリン 23.1g タルク 16.0g ポリソルベート80 9.0g 黄色ベンガラ 0.5g 水 2038.5g
【0042】(4)造粒末の製造 エリスリトール(日研化学(株))1321.2g、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32(ヒドロ
キシプロポキシル基含量8.8%、信越化学(株))3
60.0g、無水クエン酸 18.0g、アスパルテーム
1.8gを流動層造粒機(パウレック(株)LAB−
1)に仕込み、PEG−6000 3.6gを精製水 8
96.4mLに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して
造粒末を得る。さらに、クロスポビドン90.0gとス
テアリン酸マグネシウム5.4gを加え、袋混合し、混
合末を得る。 (5)口腔内崩壊錠の製造 前記腸溶性有核散剤を今後腸溶性細粒と称す。該腸溶性
細粒200.0gと前記混合末 300.0gをオートグ
ラフを用いて、1錠500mg、11mmφ、隅角の杵
で打錠圧1.0ton/cm2で打錠する。
【0043】参考例1 ウッドパルプを49%濃度の水酸化ナトリウム水溶液に
浸漬後、圧搾して、NaOH 24.1%、Na2CO3
1.7%、セルロース 42.9%、H2O 31.8%
の組成のアルカリセルロースを得た。このアルカリセル
ロース100重量部を反応機へ仕込み、窒素ガス置換を
行った。置換後、プロピレンオキサイド5重量部を反応
機へ仕込み、撹拌しながら、40℃で1時間、50℃で
1時間および70℃で1時間反応して、反応品103重
量部を得た。一方、ニーダー中に65℃の熱水 2.5
重量部と氷酢酸 0.13重量部(中和当量の約40重
量%、初期中和酸)を入れ、これに上記した反応品1重
量部を分散した。ついで、温度を30℃にして、反応品
の一部分を溶解した後、氷酢酸0.20重量部(中和当
量の残り、完全中和酸)を入れ、一部溶解、析出した部
分を含む繊維状の処理品を得た。得られた処理品を約8
0℃の熱水で洗浄後、脱水、乾燥して、高速回転衝撃型
粉砕機で粉砕し、100メッシュふるいで篩過し、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−33(ヒドロ
キシプロポキシル基含量5.8重量%、平均粒子径1
7.8μm)の粉末を得た。
【0044】参考例2 参考例1と同様にして、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースLH−23(ヒドロキシプロポキシル基含量
5.7重量%、平均粒子径30.8μm)の粉末を得
た。
【0045】実施例2 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(商品名)(粒子径100〜200μ
m)900gを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風温度70
℃、排気温度約30℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度22g/分で、予め調製
した下記組成の散布液を噴霧しコーティングした。つい
で、乾燥を10分間行った後、48号の丸篩(300μ
m)と100号の丸篩(150μm)で篩過し、150
〜300μmの有核散剤2186gを得た。 [散布液] ランソプラゾール 927g 炭酸マグネシウム 309g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 154.5g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) (平均粒子径:17.57μm) ヒドロキシプロピルセルロース(タイプSSL) 309g 精製水 3955g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤2040gを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風
温度75℃、排気温度約40℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度13g/分で噴霧し、下掛フ
ィルム有核散剤2145gを得た。 [下掛フィルム液] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 264g (タイプ2910、粘度3センチストークス) 精製水 5016g (3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤 1710gを転動流動型コ
ーティング造粒機〔パウレック社製、MP−10特2
型〕に入れ、送風温度70℃、排気温度約40℃にコン
トロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度19g/
分で噴霧した。ついで、乾燥を7分間行った後、42号
の丸篩(355μm)と80号の丸篩(177μm)を
用いて篩過し、177〜355μmの腸溶性有核散剤2
393gを得た。 [腸溶性フィルム液] オイドラギットL30D−55 5016.4g オイドラギットNE30D 559.0g クエン酸トリエチル 333.7g モノステアリン酸グリセリン 106.5g ポリソルベート80 34.8g 赤色ベンガラ 1.8g 精製水 2547.1g
【0046】(4)マンニトールのオーバーコート腸溶
性有核散剤の製造 前記腸溶性有核散剤600gを転動流動型コーティング
造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、
送風温度65℃、排気温度約32℃にコントロールし、
予め調製した下記組成のフィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度11g/分で噴霧した。つい
で、乾燥を7分間行い、617gのオーバーコート腸溶
性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性有核
散剤の平均粒径は、334.1μmであった。 [フィルム液] マンニトール 33g 精製水 297g (5)マンニトール造粒末の製造 マンニトール(メルクジャパン製)800.0gを流動層
造粒機〔パウレック社製、LAB−1〕に入れ、精製水
315gを噴霧して造粒し、乾燥して727.3gの造
粒末を得た。 (6)混合末の製造 前記オーバーコート腸溶性有核散剤105gと前記マン
ニトール造粒末97.3g、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースLH−33(ヒドロキシプロポキシル基含
量5.8重量%、平均粒子径17.8μm)15.0g、結晶セ
ルロース〔セオラスKG−801(商品名)、旭化成
(株)製〕22.5g、クロスポビドン 7.5g、無水
クエン酸 1.5g、アスパルテーム 0.45g、ステア
リン酸マグネシウム 0.75gを加え、袋混合し、混合
末を得た。 (7)口腔内崩壊錠の製造 前記混合末250gを、ロータリー式打錠機を用いて、
1錠500mg、11mmφ、15Rの杵で打錠圧1.
5ton/cm2で打錠した。得られた錠剤の硬度と口
腔内崩壊時間は、それぞれ5.9kg、30秒であっ
た。
【0047】実施例3 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(商品名)(粒子径100〜200μ
m)900gを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風温度75
℃、排気温度約29℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度22g/分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
5654.7gのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を10分間行った後、60号の丸篩
(250μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過
し、有核散剤2424gを得た。 [バルク液] ランソプラゾール 1080g 炭酸マグネシウム 360g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 180g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) ヒドロキシプロピルセルロース(タイプSSL) 360g 精製水 4608g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤2337.5gを転動流動型コーティング
造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、
送風温度80℃、排気温度約41℃にコントロールし、
予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度18g/分で噴霧した。
規定量6050gのフィルム液を噴霧した時点で噴霧を
とめ、そのまま乾燥を10分間行った後、下掛フィルム
有核散剤2551gを得た。 [下掛フィルム液] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 332.5g (タイプ2910、粘度3センチストークス) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 17.5g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) (平均粒子径:17.57μm) 精製水 6650g
【0048】(3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤 570gを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕
に入れ、送風温度75℃、排気温度約40℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタ
ンジャンシャルスプレー方式で、供給速度18g/分で
噴霧した。規定量2646gの腸溶性フィルム液を噴霧
した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を8分間行った
後、42号の丸篩(355μm)と70号の丸篩(21
2μm)を用いて篩過し、腸溶性有核散剤1116gを
得た。得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、326.
9μmであった。 [腸溶性フィルム液] オイドラギットL30D−55 1911g オイドラギットNE30D 212.9g クエン酸トリエチル 127.1g モノステアリン酸グリセリン 40.6g ポリソルベート80 13.3g 赤色ベンガラ 0.8g 精製水 970.3g (4)混合末の製造 前記腸溶性有核散剤 200g、マンニトール 189.
7g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−2
3(ヒドロキシプロポキシル基含量5.8重量%、平均
粒子径17.8μm)30.0g、結晶セルロース〔セ
オラスKG−801(商品名)、旭化成(株)製〕6
0.0g、クロスポビドン 15.0g、無水クエン酸
2.8gおよびステアリン酸マグネシウム 25gを袋
混合し、混合末を得た。 (5)口腔内崩壊錠の製造 前記混合末250gを、ロータリー式打錠機を用いて、
1錠500mg、11mmφ、15Rの杵で打錠圧1.
5ton/cm2で打錠した。得られた錠剤の硬度と口
腔内崩壊時間は、それぞれ4.2kg、24秒であっ
た。
【0049】実施例4 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(商品名)(粒子径100〜200μ
m)900gを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風温度75
℃、排気温度約32℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度20g/分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
5654.7gのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を10分間行った後、48号の丸篩
(300μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過
し、有核散剤2280gを得た。 [バルク液] ランソプラゾール 1080g 炭酸マグネシウム 360g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 180g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) ヒドロキシプロピルセルロース(タイプSSL) 360g 精製水 4608g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤1020gを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風
温度85℃、排気温度約40℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度15g/分で噴霧した。規定
量1980gのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を10分間行った後、下掛フィルム有
核散剤1330.5gを得た。 [下掛フィルム液] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120g (タイプ2910、粘度3センチストークス) 酸化チタン(TiO2) 240g 滅菌タルク〔松村産業(株)製〕 240g 炭酸マグネシウム 120g 精製水 2880g (3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤460gを転動流動型コーテ
ィング造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に
入れ、送風温度80℃、排気温度約41℃にコントロー
ルし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタン
ジャンシャルスプレー方式で、供給速度13g/分で噴
霧した。規定量2205gの腸溶性フィルム液を噴霧し
た時点で噴霧をとめた。 [腸溶性フィルム液] オイドラギットL30D−55 2290g オイドラギットNE30D 253g クエン酸トリエチル 153g モノステアリン酸グリセリン 20g ポリソルベート80 8g 酸化チタン(TiO2) 53g 滅菌タルクH〔松村産業(株)製〕 53g 精製水 2420g
【0050】(4)マンニトールのオーバーコート腸溶
性有核散剤の製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、MP−10特2型〕を用いて送風温度 80℃、
排気温度約35℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度16g/分で噴霧した。規定量 824gを噴霧
した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を10分間行った
後、42号の丸篩(355μm)と60号の丸篩(25
0μm)を用いて篩過し、806gのオーバーコート腸
溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性有
核散剤の平均粒径は、326.6μmであった。 [フィルム液] マンニトール 320g 精製水 2880g (5)混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 12
0gとマンニトール 87.75g、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースLH−23(ヒドロキシプロポキ
シル基含量5.8重量%)8.5g、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースLH−33(ヒドロキシプロポキ
シル基含量5.8重量%)4.5g、結晶セルロース
〔セオラスKG−801(商品名)、旭化成(株)製〕
19.5g、クロスポビドン 6.5g、無水クエン酸
1.3g、アスパルテーム 1.3g、ステアリン酸マ
グネシウム 0.65gを加え、袋混合し、混合末を得
た。 (6)口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 250gを、ロータリー式打錠機を用い
て、1錠500mg、11mmφ、15Rの杵で打錠圧
1.5ton/cm2で打錠した。得られた錠剤の硬
度と口腔内崩壊時間は、それぞれ 3.9kg、20.5秒
であった。また、得られた錠剤の酸耐性試験後の残存率
は、97%であった。
【0051】実施例5 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(商品名)(粒子径100〜200μ
m)900gを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風温度65
℃、排気温度約30℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度22g/分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
5661gのバルク液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そ
のまま乾燥を8分間行った後、42号の丸篩(350μ
m)と100号の丸篩(150μm)で篩過し、有核散
剤2074gを得た。 [バルク液] ランソプラゾール 1080g 炭酸マグネシウム 360g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース LH−32 180g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) ヒドロキシプロピルセルロース(タイプSSL) 360g 精製水 4680g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤2074gを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風
温度78℃、排気温度約40℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度22g/分で噴霧した。規定
量3355gのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を9分間行った後、42号の丸篩(3
50μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過し、
下掛フィルム有核散剤2555gを得た。 [下掛フィルム液] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 252g (タイプ2910、粘度3センチストークス) 酸化チタン(TiO2) 108g 滅菌タルク〔松村産業(株)製〕 108g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 180g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) マンニトール 252g 精製水 3600g
【0052】(3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤1320gを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕
に入れ、送風温度80℃、排気温度約42℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
(A)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度2
2g/分で噴霧した。規定量1638gの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 [腸溶性フィルム液(A)] オイドラギットL30D−55 1219.2g オイドラギットNE30D 134.4g ポリエチレングリコール6000 40.8g モノステアリン酸グリセリン 24.0g ポリソルベート80 7.2g 三二酸化鉄 0.24g 黄色三二酸化鉄 0.24g 無水クエン酸 0.48g 精製水 1693g 引き続き、送風温度76℃、排気温度約42℃にコント
ロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
(B)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度2
2g/分で噴霧した。規定量6552gの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 [腸溶性フィルム液(B)] オイドラギットL30D−55 4032g オイドラギットNE30D 447.8g クエン酸トリエチル 269.3g モノステアリン酸グリセリン 86.4g ポリソルベート80 25.9g 三二酸化鉄 0.86g 黄色三二酸化鉄 0.86g 無水クエン酸 0.72g 精製水 2624g 引き続き、送風温度80℃、排気温度約42℃にコント
ロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液
(A)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度2
2g/分で噴霧した。規定量819gの腸溶性フィルム
液を噴霧した。 (4)マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、MP−10特2型〕を用いて送風温度 85℃、
排気温度約35℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度22g/分で噴霧した。規定量882gを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を10分間行った
後、35号の丸篩(420μm)と60号の丸篩(25
0μm)を用いて篩過し、1964gのオーバーコート
腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性
有核散剤の平均粒径は、333.7μmであった。 [フィルム液] マンニトール 180g 精製水 1080g (5)混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 27
0g、マンニトール 204.0g、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースLH−33(ヒドロキシプロポキ
シル基含量5.8重量%)30g、結晶セルロース〔セ
オラスKG−801(商品名)、旭化成(株)製〕30
g、クロスポビドン 15g、無水クエン酸 3g、アス
パルテーム 9g、ステアリン酸マグネシウム 6gおよ
びフレーバー(STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニ
ッヒ(株))3gを袋混合し、混合末を得た。 (6)口腔内崩壊錠の製造 前記混合末570gを、ロータリー式打錠機を用いて、
1錠570mg、13mmφ、隅角平面の杵で打錠圧
1.5ton/cm2で打錠した。得られた錠剤の硬度
と口腔内崩壊時間は、それぞれ 2.6kg、20秒であ
った。また、得られた錠剤の耐酸率は、3.5%であっ
た。
【0053】実施例6 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(商品名)(粒子径100〜200μ
m)750gを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風温度65
℃、排気温度約30℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度22g/分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
4717.5gのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を10分間行った後、42号の丸篩
(350μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過
し、有核散剤1811gを得た。 [バルク液] ランソプラゾール 900g 炭酸マグネシウム 300g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース LH−32 150g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) ヒドロキシプロピルセルロース(タイプSSL) 300g 精製水 3900g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤1811gを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風
温度78℃、排気温度約38℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度22g/分で噴霧した。規定
量5274gのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を9分間行った後、42号の丸篩(3
50μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過し、
下掛フィルム有核散剤2628gを得た。 [下掛フィルム液] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 378g (タイプ2910、粘度3センチストークス) 酸化チタン(TiO2) 162g 滅菌タルク〔松村産業(株)製〕 162g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 270g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) マンニトール 378g 精製水 5400g
【0054】(3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤1560gを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕
に入れ、送風温度70℃、排気温度約40℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
(A)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度1
9g/分で噴霧した。規定量6048gの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 [腸溶性フィルム液(A)] オイドラギットL30D−55 4032g オイドラギットNE30D 447.8g クエン酸トリエチル 269.3g モノステアリン酸グリセリン 86.4g ポリソルベート80 25.9g 三二酸化鉄 0.86g 黄色三二酸化鉄 0.86g 無水クエン酸 0.72g 精製水 2624g 引き続き、送風温度72℃、排気温度約42℃にコント
ロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
(B)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度1
9g/分で噴霧した。規定量819gの腸溶性フィルム
液を噴霧した。 [腸溶性フィルム液(B)] オイドラギットL30D−55 609.6g オイドラギットNE30D 68.0g ポリエチレングリコール6000 20.4g モノステアリン酸グリセリン 12.0g ポリソルベート80 3.6g 三二酸化鉄 0.12g 黄色三二酸化鉄 0.12g 無水クエン酸 0.24g 精製水 846.7g (4)マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、MP−10特2型〕を用いて送風温度 65℃、
排気温度約38℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度19g/分で噴霧した。規定量882gを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を17分間行った
後、35号の丸篩(420μm)と60号の丸篩(25
0μm)を用いて篩過し、2825gのオーバーコート
腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性
有核散剤の平均粒径は、330.5μmであった。 [フィルム液] マンニトール 180g 精製水 1080g (5)混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 27
0g、マンニトール 204.0g、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースLH−33(ヒドロキシプロポキ
シル基含量5.8重量%)30g、結晶セルロース〔セ
オラスKG−801(商品名)、旭化成(株)製〕30
g、クロスポビドン 15g、無水クエン酸 3g、アス
パルテーム 9g、ステアリン酸マグネシウム 6gおよ
びフレーバー(STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニ
ッヒ(株))3gを袋混合し、混合末を得た。 (6)口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 570gを、ロータリー式打錠機を用い
て、1錠570mg、13mmφ、隅角平面の杵で打錠
圧1.5ton/cm2で打錠した。得られた錠剤の硬
度と口腔内崩壊時間は、それぞれ 3.1kg、22秒で
あった。また、得られた錠剤の耐酸率は、2.5%であ
った。
【0055】実施例7 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(商品名)(粒子径100〜200μ
m)750gを転動流動型コーティング造粒機〔パウレ
ック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風温度75
℃、排気温度約30℃にコントロールし、タンジャンシ
ャルスプレー方式で、供給速度20g/分で予め調製し
た下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量
4717.5gのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を10分間行ない、有核散剤1842
gを得た。 [バルク液] ランソプラゾール 900g 炭酸マグネシウム 300g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース LH−32 150g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) ヒドロキシプロピルセルロース(タイプSSL) 300g 精製水 3900g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤1842gを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風
温度74℃、排気温度約38℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度19g/分で噴霧した。規定
量5365gのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を9分間行った後、42号の丸篩(3
50μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過し、
下掛フィルム有核散剤2770gを得た。 [下掛フィルム液] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 378g (タイプ2910、粘度3センチストークス) 酸化チタン(TiO2) 162g 滅菌タルク〔松村産業(株)製〕 162g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 270g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) マンニトール 378g 精製水 5400g
【0056】(3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤1300gを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕
に入れ、送風温度78℃、排気温度約39℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
(A)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度2
1g/分で噴霧した。規定量5040gの腸溶性フィル
ム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま16分間乾
燥を行った後、35号の丸篩(420μm)と60号の
丸篩(250μm)で篩過し、腸溶性有核散剤2453
gを得た。 [腸溶性フィルム液(A)] オイドラギットL30D−55 4032g オイドラギットNE30D 447.8g クエン酸トリエチル 269.3g モノステアリン酸グリセリン 86.4g ポリソルベート80 25.9g 三二酸化鉄 0.86g 黄色三二酸化鉄 0.86g 無水クエン酸 0.72g 精製水 2624g 上記の腸溶性有核散剤1000gを転動流動型コーテン
グ造粒機に入れ、送風温度80℃、排気温度約38℃に
コントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィル
ム液(B)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速
度19g/分で噴霧した。規定量273gの腸溶性フィ
ルム液を噴霧した。 [腸溶性フィルム液(B)] オイドラギットL30D−55 610.4g オイドラギットNE30D 68.0g ポリエチレングリコール6000 20.4g モノステアリン酸グリセリン 12.0g ポリソルベート80 3.6g 三二酸化鉄 0.12g 黄色三二酸化鉄 0.12g 無水クエン酸 0.24g 精製水 845.12g (4)マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、MP−10特2型〕を用いて送風温度 75℃、
排気温度約35℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度20g/分で噴霧した。規定量294gを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を10分間行った
後、35号の丸篩(420μm)と60号の丸篩(25
0μm)を用いて篩過し、1061gのオーバーコート
腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸溶性
有核散剤の平均粒径は、307.1μmであった。 [フィルム液] マンニトール 120g 精製水 720g (5)混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 27
0g、マンニトール 207g、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースLH−33(ヒドロキシプロポキシル
基含量5.8重量%)30g、結晶セルロース〔セオラ
スKG−801(商品名)、旭化成(株)製〕30g、
クロスポビドン 15g、無水クエン酸 3g、アスパル
テーム 9g、ステアリン酸マグネシウム 3gおよびフ
レーバー(STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ
(株))3gを袋混合し、混合末を得た。 (6)口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 570gを、ロータリー式打錠機を用い
て、1錠570mg、13mmφ、隅角平面の杵で打錠
圧1.5ton/cm2で打錠した。得られた錠剤の硬
度と口腔内崩壊時間は、それぞれ 3.2kg、24秒で
あった。
【0057】実施例8 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105T(商品名)(粒子径100〜200
μm)900gを転動流動型コーティング造粒機〔パウ
レック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風温度71
〜78℃、排気温度約31℃にコントロールし、タンジ
ャンシャルスプレー方式で、供給速度21g/分で予め
調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。
規定量5550gのバルク液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を21分間行った後、42号の丸篩
(350μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過
し、有核散剤1723gを得た。 [バルク液] ランソプラゾール 1080g 炭酸マグネシウム 360g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース LH−32 180g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) ヒドロキシプロピルセルロース(タイプSSL) 360g 精製水 4680g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤1723gを転動流動型コーティング造粒
機〔パウレック社製、MP−10特2型〕に入れ、送風
温度77℃、排気温度約41℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度21g/分で噴霧した。規定
量2787gのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をと
め、そのまま乾燥を13分間行った後、42号の丸篩
(350μm)と100号の丸篩(150μm)で篩過
し、下掛フィルム有核散剤1958gを得た。 [下掛フィルム液] ヒドロキシプロピルメチルセルロース 252g (タイプ2910、粘度3センチストークス) 酸化チタン(TiO2) 108g 滅菌タルク〔松村産業(株)製〕 108g 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32 180g (ヒドロキシプロポキシル基含量:8.8重量%) マンニトール 252g 精製水 3600g
【0058】(3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤1100gを転動流動型コー
ティング造粒機〔パウレック社製、MP−10特2型〕
に入れ、送風温度80℃、排気温度約41℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
(A)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度2
2g/分で噴霧した。規定量1365gの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 [腸溶性フィルム液(A)] オイドラギットL30D−55 1017.3g オイドラギットNE30D 113.3g ポリエチレングリコール6000 34.0g モノステアリン酸グリセリン 20.0g ポリソルベート80 6.0g 三二酸化鉄 0.2g 黄色三二酸化鉄 0.2g 無水クエン酸 0.4g 精製水 1410.8g 引き続き、送風温度76℃、排気温度約41℃にコント
ロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液
(B)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度2
2g/分で噴霧した。規定量5040gの腸溶性フィル
ム液を噴霧した。 [腸溶性フィルム液(B)] オイドラギットL30D−55 3360g オイドラギットNE30D 373.2g クエン酸トリエチル 224.4g モノステアリン酸グリセリン 72.0g ポリソルベート80 21.6g 三二酸化鉄 0.72g 黄色三二酸化鉄 0.72g 無水クエン酸 0.6g 精製水 1706.8g 引き続き、送風温度80℃、排気温度約42℃にコント
ロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液
(A)をタンジャンシャルスプレー方式で、供給速度2
1g/分で噴霧した。規定量682.5gの腸溶性フィ
ルム液を噴霧した。 (4)マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の
製造 ひきつづき転動流動型コーティング造粒機〔パウレック
社製、MP−10特2型〕を用いて送風温度 80℃、
排気温度約36℃にコントロールし、予め調製した下記
組成のフィルム液をタンジャンシャルスプレー方式で供
給速度22g/分で噴霧した。規定量735gを噴霧し
た時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を10分間行った
後、35号の丸篩(420μm)と60号の丸篩(25
0μm)を用いて篩過し、2319.5gのオーバーコ
ート腸溶性有核散剤を得た。得られたオーバーコート腸
溶性有核散剤の平均粒径は、392.7μmであった。 [フィルム液] マンニトール 100g 精製水 600g (5)混合末の製造 前記マンニトールオーバーコート腸溶性有核散剤 27
0g、マンニトール 204.0g、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースLH−33(ヒドロキシプロポキ
シル基含量5.8重量%)30g、結晶セルロース〔セ
オラスKG−801(商品名)、旭化成(株)製〕30
g、クロスポビドン 15g、無水クエン酸 3g、アス
パルテーム 9g、ステアリン酸マグネシウム 6gおよ
びフレーバー(STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニ
ッヒ(株))3gを袋混合し、混合末を得た。 (6)口腔内崩壊錠の製造 前記混合末 570gを、ロータリー式打錠機を用い
て、1錠570mg、12mmφ、隅角平面の杵で打錠
圧1.5ton/cm2で打錠した。得られた錠剤の硬
度、口腔内崩壊時間および耐酸率は、それぞれ3.7k
g、35秒および3.4%であった。
【0059】実施例9 (1)有核散剤の製造 ノンパレル105(70−140)(粒子径100〜2
00μm)300gを転動流動型コーティング造粒機
(パウレック社製:MP−10特2型)に入れ、送風温
度85℃、品温約28℃にコントロールし、タンジャン
シャルスプレー方式で、供給速度20g/分で、予め調
製した下記組成のバルク液を噴霧しコーティングした。
規定量のバルク液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのま
ま乾燥を7分間行った後、48号の丸篩(300μm)
と100号の丸篩(150μm)で篩過し、757gの
有核散剤を得た。 [バルク液] ランソプラゾール 300g 炭酸マグネシウム 100g L−HPC 50g HPC(タイプSSL) 100g 水 1650g (2)下掛フィルム有核散剤の製造 前記有核散剤680gを上記転動流動型コーティング造
粒機(パウレック社製: MP−10特2型)に入れ、
送風温度70℃、品温約36℃にコントロールし、予め
調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジャンシャル
スプレー方式で、供給速度10g/分で噴霧し、下掛フ
ィルム有核散剤672gを得た。 [フィルム液] HPMC(タイプ2910、粘度3センチストークス) 32g タルク 8g 水 760g
【0060】(3)腸溶性有核散剤の製造 前記下掛フィルム有核散剤450gを前記転動流動型コ
ーティング造粒機(パウレック社製: MP−10特2
型)に入れ、送風温度65℃、品温約36℃にコントロ
ールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液をタ
ンジャンシャルスプレー方式で、供給速度17g/分で
噴霧した。コーティング品を40℃で16時間真空乾燥
し、42号の丸篩(355μm)と80号の丸篩(17
7μm)を用いて篩過し、950gの腸溶性有核散剤を
得た。得られた腸溶性有核散剤の平均粒径は、285.
4μmであった。 [腸溶性フィルム液] オイドラギットL30D−55 1078.3g オイドラギットNE30D 138.5g クエン酸トリエチル 46.0g モノステアリン酸グリセリン 16.5g タルク 16.0g ポリソルベート80 9.0g ベンガラ 0.5g 水 2038.5g
【0061】(4)造粒末の製造 エリスリトール(日研化学(株))1321.2g、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースLH−32(ヒドロ
キシプロポキシル基含量8.8%、信越化学(株))3
60.0g、無水クエン酸 18.0g、アスパルテーム
1.8gを流動層造粒機(パウレック(株)LAB−
1)に仕込み、PEG−6000 3.6gを精製水 8
96.4mLに溶解し、この溶解液を噴霧し、乾燥して
造粒末を得た。さらに、クロスポビドン90.0gとス
テアリン酸マグネシウム5.4gを加え、袋混合し、混
合末を得た。 (5)口腔内崩壊錠の製造 前記腸溶性有核散剤 200.0gおよび前記混合末 3
00.0gをオートグラフを用いて、1錠500mg、
11mmφ、隅角の杵で打錠圧1.0ton/cm2
打錠した。得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間および
耐酸性試験後の残存率は、それぞれ4.2kg、27秒お
よび96.3%であった。
【0062】
【発明の効果】本発明の口腔内崩壊錠は、優れた崩壊性
あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児であっ
ても、水なしで手軽に服用できる口腔内崩壊性製剤とし
て、種々の疾病の治療、予防等に用いることができる。
また、口中でザラツキ感を与えない程度の平均粒径およ
び腸溶性被覆層を有する細粒を含んでいるため服用に際
しての違和感が極めて少なく、容易に服用でき、耐酸性
にも優れている。また、本発明の口腔内崩壊錠は、製剤
工程や流通過程において損傷することが極めて少ない適
度な強度を有しているため、長期間の保存安定性にも優
れ、服用に際しての取り扱いが容易である。また、本発
明の細粒は、酸に不安定な生理活性物質を安定な状態で
保ちつつ、かつ該生理活性物質を高含量で含有し、小さ
く、安定性に優れるため、各種のコンパクトな医薬製
剤、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤等の製剤の製造
に有利に使用することができる。かかる製剤は形態が小
さいため、容易に服用できる。また、本発明の細粒は、
打錠後も優れた耐酸性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平11−5144 (32)優先日 平成11年1月12日(1999.1.12) (33)優先権主張国 日本(JP) (31)優先権主張番号 特願平11−15851 (32)優先日 平成11年1月25日(1999.1.25) (33)優先権主張国 日本(JP)

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】酸に不安定な生理活性物質を25重量%以
    上および塩基性無機塩を含有する組成物が腸溶性被覆層
    で被覆された、平均粒径400μm以下である細粒。
  2. 【請求項2】平均粒径が300〜400μmである請求
    項1記載の細粒。
  3. 【請求項3】細粒の粒径が、実質的に425μm以下で
    ある請求項1記載の細粒。
  4. 【請求項4】細粒の粒径が、実質的に400μm以下で
    ある請求項1記載の細粒。
  5. 【請求項5】酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダ
    ゾール系化合物またはその塩である請求項1記載の細
    粒。
  6. 【請求項6】ベンズイミダゾール系化合物がランソプラ
    ゾールである請求項5記載の細粒。
  7. 【請求項7】塩基性無機塩が、マグネシウムおよび/ま
    たはカルシウムの塩である請求項1記載の細粒。
  8. 【請求項8】組成物が、塩基性無機塩およびベンズイミ
    ダゾール系化合物で被覆された、結晶セルロースおよび
    乳糖を含む核を含有する請求項1記載の細粒。
  9. 【請求項9】核が乳糖を50重量%以上含有する請求項
    8記載の細粒。
  10. 【請求項10】組成物が酸に不安定な生理活性物質を2
    5〜40重量%含有する請求項1記載の細粒。
  11. 【請求項11】流動造粒法により形成される請求項1記
    載の細粒。
  12. 【請求項12】腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を
    含有する請求項1記載の細粒。
  13. 【請求項13】水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸
    共重合体である請求項12記載の細粒。
  14. 【請求項14】腸溶性被覆層がさらに徐放性基剤を含有
    する請求項12記載の細粒。
  15. 【請求項15】徐放性基剤がメタアクリル酸共重合体で
    ある請求項14記載の細粒。
  16. 【請求項16】徐放性基剤が、水系腸溶性高分子基剤1
    00重量%に対して5〜15重量%である請求項14記
    載の細粒。
  17. 【請求項17】腸溶性被覆層が、細粒100重量%に対
    して50〜70重量%である請求項1記載の細粒。
  18. 【請求項18】請求項1記載の細粒を含有することを特
    徴とする錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、発泡剤ま
    たは懸濁化剤。
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