JPS62277322A - 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明は、坑潰瘍剤として有用な２−Ｃ（２−ピリジル
）メチルスルフィニルコペンツイミダゾールまたはその
誘導体（以下、ベンツイミダゾール系化合物と略称する
ことらある。）にマグネシウムお１・ｙ（／＝＆Ｊ−−
ＩＪ−Ｊｑ＋１）ＡＩ−／７’ｌｌ＃、”Ｔ−）ｌ’ｒ
イｍと４寥ト劣プｆ−ＬＭム１てなる安定化された医薬
組成物およびその製造法に関する。

従来の技術 ペンツイミダゾール系化合物は、最近、胃酸分泌抑制剤
として臨床的に研究されている。本化合物の薬理効果は
（Ｈ”＋　Ｋ”）　−Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ阻害作用に基
づく胃酸分泌の抑制を主作用とする消化性潰瘍の治療剤
であり、シメチジン、ラニチジン等のヒスタミンＩ（２
受容体拮抗剤にくら−・作用は強力で長時間持続し、ま
た、胃粘膜防御作用ち併有しているため次世代の強力な
ｌ白化性潰瘍治療剤として注目をあびている。

坑潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物として
は、たとえば特開昭５２−６２２７５号公報、特開昭５
４−１４１７８３号公報１特開昭５７−５３４０６号公
報。

特開昭５８−１３５８８を号公報、特開昭５８−１９２
８８０号公報、特開昭５９−１８１２７７号公報などに
記載された化合物か知られている。

しかしながら、これらの化合物の安定性は悪く、固体状
態では温度、湿度、光に対して不安定で、また、水溶液
又は懸濁液では、ｐＨが低いほど不安定である。一方、
製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤での安定性は化合物単独以上に製剤処方中の他成分と
の相互作用が強いため、不安定になり、製造時および経
日的に含量低下、着色変化が著しい。安定性に悪影響を
及ぼす製剤成分としては、たとえば微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、ポリエチレングリコール６０００
．プルロニックＦ６８（ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合物）等が挙げられる。更にこれらの
製剤のうち錠剤、顆粒剤にコーティングを施す場合には
、たとえばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテート、サランネート９オ
イドラギツド（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）
等の腸溶性基剤との配合性も悪く、含量低下および着色
変化を生じる。しかしながら経口用製剤を製造する場合
には、これらの成分の一種あるいは二種以上の配合が必
須であるにもかかわらず前記した如く安定性に悪影響を
及ぼすため、製剤化に困難をきたしていた。

これらの不安定性を解消するために、従来は、ベンツイ
ミダゾール系化合物をリチウム、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウム、チタニウムなどの塩にし
たものを用いた。（特開昭５９−１６７５８７号公報） 発明が解決しようとする問題点 しかし、前記の方法によると、ベンツイミダゾール系化
合物を安定化するために、あらかじめ前記した塩にする
という工程が必要であった。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、この様な事情に鑑み、ペンツイミダゾー
ル系化合物含有製剤の安定化について検討した結果、本
発明を完成するにいたった。

すなわち、本発明は、 （１）坑潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジル）メチ
ルスルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導体
に、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無
機塩を配合してなる医薬組成物および （２）坑潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジル）メチ
ルスルフィニル］ベンツイミグゾールまたはその誘導体
に、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無
機塩を配合することを特徴とする安定化された医薬組成
物の製造法である。

本発明で用いられる坑潰瘍作用を有するベンツイミダゾ
ール系化合物としては、前記の各公開公報等に記載され
た化合物であって、次の一般式（１）％式％ ［式中、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、カ
ルボキン、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアルキ
ル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒにｎ　　
Ａ　　Ｘ）　　ア　Ｉｔ／　−１ｋ　：ノ　　）−に′
　ロ　シ・ンア　ル４千＋Ｌｋｌｌフルオロメチル、ア
シル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、ア
リール、アリールオキシ、アルキルチオまたはアルキル
スルフィニルを、Ｒ１は水素、アルキル、アシル、カル
ボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、
ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、
アルコキシカルボニルメチル、アルキルスルホニルを、
Ｒ３およびＲ５は同一または異って水素、アルキル、ア
ルコキシまたはアルコキシアルコキシを、Ｒ４は水素、
アルキル、フッ素化されていてもよいアルコキシまたは
アルコキシアルコギンを、ｍは０ないし４の整数をそれ
ぞれ示す。） 一般式（１）の化合物は前記公開公報に記載された方法
またはそれに孕じた方法により製造することができる。

一般式（１）における公知化合物の置換基について以下
に簡単に説明する。

上記式中、Ｒ１で示されるアルキルとしては、炭素数１
ないし７のらのか、カルボアルコキシのアルコキシとし
ては炭素数１ないし４のものが、カルボアルコキノアル
キルのアルコキンとしては炭素数ｌないし４の、アルキ
ルとしては炭素数１ないし４のものが、カルバモイルア
ルキルのアルキルとしては炭素数１ないし４の乙のが、
アルコキシとしては炭素数１ないし５のものが、ヒドロ
キソアルキルのアルキルとしては炭素数１ないし７のも
のか、アシルとしては炭素数１ないし４のらのが、アシ
ルオキソのアシルとしては炭素数１ないし４のものが、
アリールとしてはフェニルが、アリールオキノのアリー
ルとしてはフェニルが、アルキルチオのアルキルとして
は炭素数１ないし６のものが、アルキルスルフィニルの
アルキルとしては炭素数１ないし６のものがあげられる
。

また、Ｒ２て示されるアルキルとしては炭素数１ないし
５のものが、アシルとしては炭素数１ないし４のものが
、カルボアルコキシのアルコキシとしては炭素数１ない
し４のものが、アルキルカルバモイルのアルキルとして
は炭素数１ないし４のものが、ジアルキルカルバモイル
のアルキルとしてはそのアルキルがそれぞれ炭素数［な
いし４の乙のが、アルキルカルボニルメチル としては炭素数１ないし４のものが、アルコキノ力ルホ
ニルメチルのアルコキノとしては炭素数１ないし４のも
のが、アルキルスルホニルのアルキルとしては炭素数１
ないし４のものがあげられる。

Ｒ’，Ｒ’およびＲ５で示されるアルキルとしては炭素
数１ないし４のものが、アルコキンとしては炭素数１な
いし８のものか、アルコキノアルコキシのアルコキンと
しては炭素数１ないし４の乙のがあげられる。

またＲ′で示されろフッ素化されていてもよいアルコキ
シのアルコキシとしては炭素数Ｉないし８のものがあげ
られる。

上記式（１）で表わされる化合物のうち、■Ｒ１か水素
．メトキシまたはトリフルオロメチルで、Ｒ′が水素て
、Ｒ３およびＲ５か同一または異なって水素またはメチ
ルで、Ｒ４がフン素化された炭素数２ないし５のアルコ
キノでかつｍが１である化合物、■Ｒ１が水素．フン素
，メトキノまたはトリフルオロメチルで、Ｒ２か水素で
、Ｒ３が水素またはメチルで　Ｒ　４が炭素数３ないし
８のアルコキンで、Ｒ５が水素でかっｍが１である化合
物および■Ｒ１が水素，フッ素．メトキンまたはトリフ
ルオロメチルで、Ｒ２が水素で、Ｒ３が炭素数１ないし
８のアルコキンで、Ｒ４が炭素数工ないし８のフッ素化
されていてもよいアルコキシで、Ｒ５が水素でかつｍカ
月である化合物は新規の化合物である。

上記新規化合物である置換基についてくわしく説明する
。

Ｒ３で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１な
いし８の低級アルコキン基が好ましく、例としてメトキ
ン、エトキノ、ブロボキソ．イソプロポキン２ブトキシ
、イソブトキシ、ペンチルオキノ、ペキンルオキノ，ヘ
プチルオキシ、オクチルオキノ等が挙げられ、なかでも
炭素数１ないし４の低級アルコキノ基が好ましい。

Ｒ４て示されるフッ素化されていてらよい低級アルコキ
ノ基における低級アルコキノ基としては、平光Ｕｔ　ｌ
　ｆＸ　Ｌ）ｉ　Ｒの低ＱアルコキノＪＩＬが搭げられ
、その好ましい例としては上記のＲ３と同様のアルコキ
ノ基が挙げられる。またフッ素化されていている低級ア
ルコキシ基としては、例として２．２。

２−トリフロロエトキノ、２．２，３．３．３−ペンタ
フロロプロポキシ、　１−（トリフロロメチル）−２、
２．２−トリフロロエトキノ、２．２．３．３−テトラ
フロロプロポキシ、２．２．３．３．４．、１．１へブ
タフロクブトキン，２．２．３．３．４，＝１．５．５
−オクタフロロペントキシなとか挙げられるが、炭素数
２ないし４のフッ素化されている低級アルコキン基が好
ましい。

Ｒ＋の位置としては、４位および５位か挙げられ、その
うち５泣が好ましい。

次に上記の新規化合物［以下式（ド）と称する１の製造
法について述べる。

該化合物は一般式 ［式中、Ｒ１−Ｒ５は前記と同意義を有する。］で表わ
される化合物を酸化反応に付すことにより製造すること
ができる。

ここで用いられる酸化剤としては、たとえばメタクロロ
過安息香酸、過酢酸、トリフロロ過酢酸。

過マレイン酸のような過酸あるいは、亜臭素酸ナトリウ
ム、次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。

反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム。

ノクロルメタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、ノオキサンのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアミド等のアミド類、あるいは水等があげられ、単独
または混合して用いることができろ。該酸化剤の使用量
は、化合物（ＩＩ）に対してほぼ当量ないしやや過剰量
が好適である。すなわち、約１ないし３当ｍ、さらに好
ましくは約１ないし１．５当量である。反応温度は水冷
下から用いた溶媒の沸点付近まで、通常、水冷下から室
温下で、さらに好ましくは約０℃ないし１０℃で行なわ
れる。反応時間は、通常約０１ないし２４時間、さらに
好ましくは約０．１ないし４時間である。

上記の反応により生成した新規目的化合物（１′）は、
再結晶、クロマトグラフィー等の慣用の手段により単離
、精製することができる。

該化合物は、通常用いられる手段により薬理学的に許容
され得る塩にしてもよい。該塩としては、たとえば塩酸
塩、臭素酸塩、沃素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。

また化合物（Ｉ［）は、一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を有する。〕で
表わされる原料化合物と一般式 ［式中、Ｒ３−Ｒ５は前記と同意義を有し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。］で表わされる原料化合物とを反応させ
ることにより製造できる。

Ｘで示されるハロゲン原子としては、たとえば塩素、臭
素、ヨウ素などが挙げられる。

本反応は、塩基の存在下に行なうと好都合である。該塩
基としては、たとえば水素化ナトリウム。

水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、金属ナト
リウムのようなアルカリ金属、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコラード
や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金
属の炭酸塩、トリエチルアミンのような有機アミン類等
が挙げられる。

また反応に用いられろ溶媒としては、たとえばメタノー
ル、エタノールのようなアルコール類やジメチルホルム
アミド等があげられる。上記反応に用いられる塩基の量
は、通常当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩基を
用いてもよい。すなわち、約２ないし１０当量、さらに
好ましくは約２ないし４当量である。上記反応温度は、
通常約０℃ないし用いた溶媒の沸点付近までであり、さ
らに好ましくは約２０℃ないし８０°Ｃである。反応時
間は、約０．２ないし２４時間、さらに好ましくは約０
，５ないし２時間である。

次に原料化合物（ＩＶ）の製造法について説明する。

化合物（ＩＶ）のうち、Ｒ３およびＲ５が同一または異
って水素またはメチルで、Ｒ４がフッ素化された炭素数
２ないし５のアルコキシまたは炭素￥Ｉ３ないし８のア
ルコキシである化合物は次のようにして製造できる。

（以下余白） 製法　ｌ） （■）　　　　　　　　　　　　　　（■）一般式（Ｖ
）で示されるニトロ化合物口式中、Ｒ３゜Ｒ５は前５己
と同＠義を表わす〕に塩基の存在下、アルコール誘導体
Ｒ”０Ｈ（Ｖｒ）［式中、Ｒ”はフッ素化された炭素数
２ないし５のアルキルまたは炭素数３ないし８のアルキ
ルを示す。］を反応さけることにより、一般式（■）［
式中、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５は前記と同意義を表わす］のア
ルコキノ誘導体を得ることができる。反応に用いられる
塩基としては、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムのような水素化アルカリ金属、し−ブトギノカリ
ウム、プロポキシナトリウムのようなアルコラードや炭
酸カリウム、炭酸リチウム。炭酸ナトリウム。

炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカ
リ金属の炭酸あるいは炭酸水素塩、カリウム２ナトリウ
ム、リチウムのようなアルカリ金属。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アル
カリ等が挙げられる。反応に用いられろアルコール誘導
体としては、たとえば、プロパツール、イソプロパツー
ル、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２，２
．１−トリフロロエタノール、２．２，３．３．３−ペ
ンタフロロプロパツール。

２．２．３．３−テトラフロロプロパツール、１−（ｈ
リフロロメヂル）−２，２，１−トリフコロエタノール
、２，２．３，３，４，４．４−ヘブクフロロブタノー
ル、２．２，３．３，４，４，５．５−オクタフロロペ
ンタノール等が挙げられる。反応に用いられる溶媒とし
ては、Ｒ’、’　ＯＨその乙ののほか、テトラヒドロフ
ラン２ノオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンのようなケトン類の他にアセトニトリル、ツ
メチルホルムアミド、ヘキザメチルリン酸トリアミド等
が挙げられる。反応温度は水冷下ないし溶媒の沸点付近
までの適宜の温度が選ばれる。反応時間は、約１ないし
４８時間である。

このようにして得られた化合物（■）を無水酢酸単独ら
しくは、硫酸、過塩素酸等の鉱酸の存在下に加熱（約８
０ないし１２０°Ｃ）することにより一般式（′ｖｌ）
で示される２−アセトキノメチルビリッツ誘導体［式中
、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は前記と同意義を表わす。］が得ら
れろ。反応時間は、通常約０．１ないし１０時間である
。

ついて、化合物（Ｖｌ）をアルカリ加水分解することに
より一般式（ＩＫ）で示されろ２−ヒドロキノメチルピ
リノン誘導体を製造することかできる。該アルカリとし
ては、たとえば水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなえば
メタノール、エタノール、水などが挙げられる。

反応温度は通常約２０ないし６０°Ｃ１反応時間は約０
．１ないし２時間である。

さらに化合物（ＩＸ）を塩化チオニルのような塩素化剤
でハロゲン化することにより一般式（［Ｖ）で示される
２−ハロゲノメヂルピリノノ誘導体［式中、Ｒ’、Ｒ’
、Ｒ５は前記と同き義を表わし、Ｘは塩素。

臭素またはヨウ素を表わす。］を製造ずろことかできる
。用いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム、ジ
クロルメタン、テトラクロロエタンなどが挙げられる。

反応温度は通常約２０ないし８０℃であり、反応時間は
約０．１ｆ−Ｃいし２時間である。

製造した化合物（ＩＶ）は、用いたハロケノ化剤のハ〔
７ゲン化水素酸塩であるか、これは通常直らに化合物（
ＩＩ）との反応に用いるのか好ましい。

また化合物ａ）のうち、Ｆｚ′″か炭素数１ないし８の
低イ及アルコキノ、Ｒ４かフン素化されてし・て乙よい
アルコキノ、Ｒ５か水素である化合物：よ次のようにし
て製造ずろことができる。

製法２） マルトール（Ｘ）にＲ”Ｘで表わされるハロゲン化アル
キルを酸化銀等の存在下に反応させると、化合物（Ｘ［
）が得られ、（ＸＩ）をアンモニア水と反応さ仕ること
によりピリドン誘導体（Ｘ［）が製造出来ろ。化合物（
■）は直接ハロゲン化アルキルによりアルキル化するこ
とにより、あるいはオキシ塩化リンのようなハロゲン化
剤によりハロゲン誘導体（ＸＩ’／）にし、次いで塩基
の存在下にＲ４″ＯＨで表わされる低板アルコールを反
応さ仕ることにより化合物（ＸＩＩＩ）に誘導される。

次に化合物（Ｘ［Ｉ［）をＮ−ブロムコハク酸イミドや
塩素等により直接ハロゲン化して化合物（ＩＶ）にする
か、ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で化合物（Ｘ
Ｖ）とし、無水酢酸と反応させて化合物（ＸＶ［）とし
、次いで加水分解することにより化合物（Ｘ■）を製造
し、これを塩化チオニルのようなハロゲン化剤により化
合物（Ｉｔ／）に導くこともできる。

化合物（Ｘ［）の製造の際に用いられるハロゲン化アル
キルとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル。

ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ブチル、
ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル等が、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）の製造の際に用いられるハロゲン化アルキルとして
は、化合物（Ｘ［）の製造の際に用いられるハロゲン化
アルキルと同様のものに加えて、たとえば　２，２．２
−トリフロロエチルヨーダイト。

２．２，３，３．３−ペンタフロロプロピルヨーダイト
、２，２．３．３−テトラフロロプロビルヨーダイド、
ｌ−（トリフロロメチル）−２，２，２−トリフロロエ
チルヨーダイト、２．２，３，３，４，４．４−へブタ
フロロブチルヨーダイト、２，２．３．３゜４．４，５
．５−オクタフロロペンチルヨーダイト等が挙げられ、
使用量は約１〜ｌＯ当量である。

また脱酸剤としては、酸化銀、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等が、溶媒としてはジメチルホルムアミド、ツメ
チルアセタミド等が挙げられ、反応条件は通常室温が用
いられる。

化合物（ＸＩＶ）の製造の際に用いられるハロゲン化剤
としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等
が挙げられ、使用量は当量〜大過剰が用いられ、反応温
度は約５０〜１５０°Ｃ程度である。

７しΔルーｔｖ　Ｉ′Ｉｒ）店、１−　ｌレムＡ４ｘ／
ＶＩＴ＋　）へ　小Ｆｒ５ｍ１−ｍ＋１１Ｌれるアルコ
ールとしては、メタノール、エタノールおよび製法　１
で用いられるアルコール誘導体と同様のらのが挙げられ
、使用量は当量〜大過剰であり、また塩基としてはそれ
ぞれのアルコールのナトリウムあるいはカリウムアルコ
ラードやカリウム　ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム
等が用いられる。反応温度は室温〜用いたアルコールの
沸点までの適宜のｌユ度が選ばれろ。

化合物（ＸＩＩ［）を直接Ｎ−ブロモコハク酸で臭素化
する場合には、光照射下に反応を行うのが好ましく、溶
媒としては四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエ
タン等が用いられる。

化合物（ＸＩＩ［）から化合物（ＸＶ）の反応に用いら
れる酸化剤としては、た七えばメタクロロ過安り１香酸
、過酢酸、トリフロロ過酢酸、過マレイン酸のような過
酸、過酸化水素等が挙げられる。反応に用いられる溶媒
としては、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類＾１「
酸あるいは水害があげられ、単独または混合して用いる
ことが出来る。該酸化剤の使用量は、化合物（ＸＩ）に
対してほぼ当量ないし過剰量が好適である。好ましくは
約１ないし１０当量である。反応温度は水冷下から用い
た溶媒の沸点付近までの適宜の温度で行なわれる。反応
時間は、通常約０．１ないし２４時間、さらに好ましく
は約０．１ないし４時間である。

化合物（ＸＶ）より化合物（ＸＶＩ）の製造は、化合物
（ＸＶ）を無水酢酸単独もしくは、硫酸、過塩素酸等の
鉱酸の存在下に加熱（約８０ないし１２０’Ｃ）するこ
とにより行なわれる。反応時間は通常０．１ないし１０
時間である。

化合物（ＸＶ［）をアルカリ加水分解することにより化
合物（Ｘ■）が製造出来るが、用いられるアルカリとし
ては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いら
れる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、
水などが挙げられる。反応温度は通常約２０ないし６０
°Ｃ１反応時間は約０．１ないし２時間である。

化合物（Ｘ■）より化合物（１■）を製造するには塩化
チオニルのような塩素化剤や、メタンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドや、ノフェニルフ
ォスフォリルクロリトのような有機スルホン酸あるいは
有機リン酸の酸塩化物を用いることにより行われろ。塩
化チオニルのような塩素化剤の場合には、化合物（Ｘ■
）に対し塩素化剤の当ｍ〜大過剰量が用いられる。また
用いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム、ジク
ロルメタン、テトラクロロエタンなどが挙げられる。

反応温度は通常約２０ないし８０°Ｃであり、反応時間
は約０．１ないし２時間である。有機スルホン酸あるい
は有機リン酸の酸塩化物の場合には、化合物（Ｘ■）に
対し塩化物の当Ｍ〜小過剰量か用いられ、通常塩基の存
在下に反応が行われる。用いられる塩基としてはトリエ
チルアミン、トリエチルアミンのような有機塩基、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのよう
な無機塩基があげられ、使用量は当量〜小過剰量である
。

用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、四塩化炭素、アセトニトリル等が挙げられ、反応温
度１反応時間は水冷下〜沸点付近、および数分間〜数時
間の適当な条件が選ばれる。

前記の新規なベンツイミダゾール系化合物は、優れた胃
酸分泌抑制作用、胃粘膜防禦作用、坑潰瘍作用を示し、
また毒性は低いので、捕乳動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒトなど）の消化器ａ瘍の治
療に用いることができる。

次に本発明で用いられるマグネシウムおよびカルシウム
の塩基性無機塩について説明する。

該マグネシウムの塩基性無機塩としては、たとえば、重
質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム。

酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネンウム
、ケイ酸マグネンウム、アルミン酸マグネシウム、合成
ヒドロタルサイト　［ＭｇｆｌＡ１２（○ト■）４．・
ＣＯ３・４１’Ｉ２０］、水酸化アルミナ・マグネシウ
ムロ２．５Ｍｇ○・ＡＬＯ３・ＸＨ２Ｏ］などが、また
該カルシウムの塩基性無機塩としては、たとえば沈降炭
酸カルシウム、水酸化力ルンウムなどが挙げられ、これ
らのマグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機塩はそ
の１％水溶液あるいは懸濁液のｐＩ−（が塩基性（ｐＨ
７以上）を示すものであればよい。

該マグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機塩の配合
は１種あるいは２種以上の組み合せてらよく、その配合
ｍはその種類により変動するが、ベンライミグゾール系
化合物１重量部に対して約０３ないし２０重量部、好ま
しくは約０６ないし７重量部である。

本発明組成物には、さらに添加剤を配合してらよく、例
えば賦形剤（例えば、乳糖、コーンスターチ、軽質無水
ケイ酸、微結晶セルロース、白糖など）。

結合剤（例えばα化デンプン、メチルセルロース。

カルホキンメチルセルロース、ヒドロキノプロピルセル
ロース、ヒトロキンブロビルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンなと）、崩壊剤（例えばカルポキンメチ
ルセルロース力ルノウム、デンプン、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースなど）。

界面活性剤（例えばツイーン８０（花王アトラス社製）
、プルロニックＦ６８（旭電化工業社製、ポリオキシエ
チレン・ポリオキシプロピレン共重合物など）、抗酸化
剤（例えばＬ−ンステイン、亜硫酸ナトリウム５アスコ
ルビン酸ナトリウムなど）、沿沢剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルクなど）などが添加剤として用い
られろ。

本発明組成物は、上記のベンツイミダゾール系化合物、
マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩
および上記の添加剤を均一に混和することによって得ら
れるが、その混和方法゛は、たとえばあらかじめベンツ
イミダゾール系化合物にマグネシウムおよび／またはカ
ルシウム塩基性無機塩を混和したものに添加剤を混和し
てもよいし、ベンツイミダゾール系化合物に添加剤を混
和したしのにマグネシウムおよび／またはカルシウムの
塩基性無機塩を混和してもよく、最終的にベンツイミダ
ゾール系化合物にマグネシウムおよび／またはカルシウ
ムの塩基性無機塩が均一に接触する方法であればよい。

該混合物を自体公知の手段に従い、たとえば錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適した
剤形に製剤化することができる。

錠剤、顆粒剤、細粒剤に関しては、味のマスキング、腸
溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコー
ティングしてらよい。そのコーティング剤としては、例
えばヒドロキンプロピルメチルセルロース、エヂルセル
ロース、ヒドロキンメチルセルロース、ヒドロキンプロ
ピルセルロース、ポリオキンエチレングリコール、ツイ
ーン８０．プルロニックＦ６８．セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、メタ
アクリル酸・アクリル酸共重合物）および酸化チタン、
ベンガラ等の色素が用いられる。

錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤については、
通常の方法（例えば第１０改正１日本薬局方の製剤総則
に記載されている方法）により製造できる。すなわち、
錠剤の場合は、ベンツイミダゾール系化合物と賦形剤、
崩壊剤にマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基
性無機塩を加え、混合し、結合剤を加えて、顆粒としこ
れに滑沢剤等を加えて打錠して錠剤とする。また顆粒剤
においてら錠剤とほぼ同様の方法で押し出し造粒を行な
うか、あるいはノンバレル（白糖７５％（Ｗ／Ｗ）およ
びコーン・スターチ２５％（Ｗ／Ｗ）を含む）に、水ま
たは、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
ンプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液（ａ度約０
．５〜７０％（Ｗ／Ｖ）を噴霧しながら、ベンツイミダ
ゾール系化合物、マグネシウムおよび／またはカルシウ
ムの塩基性無機塩および添加剤（例、白糖、コーンスタ
ーヂ、結晶セルロース、ヒドロキノプロピルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリヒニルピロリドン等）を自存してなる粉状散布剤を
コーティングすることにより得られる。カプセル剤の場
合は、ｍに、混合して充填すればよい。

このようにして得られた製剤は、長期間保存して優れた
安定性を示す。

このようにして得られる本発明の医薬組成物は優れた胃
酸分泌抑制作用、胃粘膜防禦作用、坑潰瘍作用を示し、
また毒性は低いので、呻乳動物（例えば、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ヒトなど）の消化器潰
瘍の治療に用いろことができる。

本発明の医薬組成物を呻、乳動物の消化器潰瘍の治療に
用いる場合には前記の如く薬理学的に許容され得る担体
、賦形剤、希釈剤などと混合し、カプセル剤５錠剤、顆
粒剤などの剤型にして経口的に投与することができる。

その投与量は、ベンツイミダゾール系化合物として約０
．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０　、
　１　ｍｇ　〜３　ｍｇ／　ｋｇ／日量である。

実施例 以下に参考例、実進例および実験例をあげて本発明をさ
らに詳しく説明するが、これらは、本発明を限定するも
のではない。

参名例Ｉ ２．３−ジメチル−４−ニトロピリジン−１−オキノド
（２，０ｇ）、メチルエチルケトン（３０ｄ）。

２．２，３．３．３−ペンタフロロプロパツール（３０
５歳）、無水炭酸カリウム（３，２９ｇ）、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（２，０７ｇ）の混合物を７０〜８
０°Ｃで４．５日間加熱攪拌したのち、不溶物をろ去し
、ａ縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルエステルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残
留物をソリカゲル（５０ｇ）のカラムにかけ、クロロホ
ルム−メタノール（１０：ｌ）で溶出し、酢酸エチルエ
ステル−ヘキサンより再結晶すると、２，３−ツメチル
−４−（２，２，３，３，３−ペンタフロロプロポキン
）ピリジン−１−オキノドの無色針状晶２４ｇが得られ
た。融点１４８〜１４９°Ｃ 上記と同様の方法により、原料化合物（Ｖ）より化合物
（■）を製造した。

化合物（■） Ｒ’　　Ｒ５Ｒ’　　　　　　融点（°Ｃ）Ｃ１１，Ｉ
Ｉ　　０Ｃ１１２ＣＦ３１３１．０〜１３１．５注１）
　　＋＋　　　Ｉｔ　　０ＣＩＩ２Ｃ１１２ＣＨ３ＩＩ
ｌｔ状注２）　　Ｃ１１３ＩＩ　　０Ｃ１１２ＣＩＩ２
ＣＨ３，１＋ｌ状注１）　ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣＱ
、）δ　１，０１　（３０，ｔ。

Ｊ＝７１１ｚ）、　１．８１（２１１，ｍ　）、　２．
５０（３１１，ｓ）、　３．９３（２１１，ｔ、　Ｊ−
＝７Ｈｚ）、　６．５０−６．８０（２１１，ｍ）、　
８．１０（ｌｉｔ、　ｄ、Ｊ＝７ｔｌｚ　） １２）　ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣり３）６１．０７（
３１１，ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．６５−２．０２（２１１，ｍ
）、　２．２１（３１１゜Ｓ）、　２．５２（３＋１．
　Ｓ）、　３．９９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６１１２）。

６．６８　　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）、　８
．１５（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ） 参考例２ ２．３−ツメチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタ
フロロプロポキシ）ピリノン−１−オキノド（２，５ｇ
）、無水酢酸（８滅）の溶液にｊ：Ｉ、随酸（２滴）を
加え、１１θ０Ｃで２時間かきまぜたのち、濃縮した。

残留物をメタノール（３０＋Ｊ）に溶かし、２Ｎ−水酸
化ナトリウムの水（２ｉ）溶液を加え、室温で２時間か
きまぜた。濃縮後水を加え、酢酸エチルエステルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、ン１
ツカゲル（５０ｇ）のカラムにかけ、クロロポルム−メ
タノール（１０・ｌ）で溶出し、イソプロピルエーテル
より再結晶すると、２−ヒトロキノメヂルー３−メヂル
ー４−（２，２，３，３，３−ペンタフロロプロポキノ
）ピリノンの褐色面状物１６ｇが得られ−た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）δ：２．０７（
３１１，ｓ）、４．２８（１１１，ｂｒｓ）、４．４９
（２１１，ｔ、Ｊ＝　１２１１ｚ）、４．６７（２ｈ、
ｓ）。

６．６９（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　５１１ｚ）、８．３４（
ｉｆｆ、ｄ、Ｊ＝　５１１ｚ）上記と同様の方法により
、化合物（■）より化合物（■）を製造した。

化合物（ＩＸ） Ｒ３Ｒ５Ｒ’　　　　　　融点（°Ｃ）ＣＩ１３Ｈ０Ｃ
１１，ＣＦ３９３．５〜９４０注１）　　ＩＩ　　　Ｉ
Ｉ　　０ＣＩｔ２ＣＩＩｔＣ１１３油状性２）　Ｃ１＋
３　　＋＋　　ｏｃｌ１２ｃｌ１２ｃｉ＋、　　　曲状
＝７．５１１ｚ）、　　１．７９（２１１，ｍ）、　　
３．９２（２１１，Ｌ、　　Ｊ−６Ｈｚ）、　　４．５
１−４．９０（ＩＨ，ｂｒ）、　　４．６８（２１１，
ｓ）。

６．６８（１１，ｄｄ、　　Ｊ＝２　ａｎｄ　６１１ｚ
）、　　６３０（ｉｆｔ。

ｄ、　　Ｊ＝２１１ｚ）、　　８．２８（Ｉｌｌ、　　
ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）注２）　ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（
Ｊ！、）６１．０３（３＋１．　ｔ。

Ｊ＝７．５ｔｌｚ）、　　１．８２（２１１，ｍ）、　
　２．０２（３１１，ｓ）、　　３．９５（２１１，ｔ
、　　Ｊ＝６１１ｚ）、　　４．６２（２１１，ｓ）、
　　５．２０　（ＩＩＩ。

ｂｒｄ、　　ｓ）、　　６．６８（ｉｌｌ、　ｄ、　　
Ｊ＝６１１ｚ）、８．２５　（Ｉｌｌ、　　ｄ。

Ｊ＝６１１ｚ） 参考例３ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−、？−（２゜２．
３．３．３−ペンタフロロプロポキン）ビリツノ（３５
０ｍｇ）のクロロホルム溶液（ｌｏ、Ｊりに塩化ヂオニ
ル（０，２〃Ｊ）を加え、３０分］Ｌ１１加熱還流しｆ
二のち濃縮し、残留物をメタノール（Ｅｌ　ｒｎ！：ｌ
　）にとかし、２−メルカプトベンツイミダゾール（２
００ｍｇ）。

２８％ナトリウムメトキッド溶液（ｌ轍）、メタノール
（６轍）に加え、３０分間加熱還流した。メタノールを
留去し、水を加えてΔ′「酸エチルエステル酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲル（２０ｇ）の
カラムにかけ、酢酸エチルエステル−ヘキサン（２：ｌ
）で溶出し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると、
２−　（［３−メチル−４−（２，２，３，３，３−ペ
ンタフロロプロポキシ）−２−ビリノル］メチルチオ〕
ベンツイミダゾール・１／２水和物の無色板状晶３７０
ｍｇが得られた。融点１４５〜１４６℃。

以下、上記と同様にして化合物（Ｉｎ）と（ＩＶ）とを
反応させ、化合物（ＩＩ）を製造した。

化合物（ｎ） ＨＨＣ１１ａ　　ＨＯＣＨ＊ＣＦｓ　　　　１４９〜１
５０ＨＩＩ　　ＩＩ　　Ｈ０ＣＩ１．ＣＨ２ＣＨ２８４
〜８６注）　ＩＩ　　ＨＣＨ３Ｈ０Ｃ１１，ＣＨ，ＣＨ
３油状性）　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ３）δ：　０
．９ｇ　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．５４−１．９２（２）１．　
ｍ）、　２．１５（３Ｈ１ｓ）、　３．８０（２Ｈ，ｔ
＋　Ｊ＝６ｔｌｚ）、　４．４３（２ｉ１．ｓ）、　６
．５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．０９（２Ｈ
，ｍ）、　７．５０　（２）１゜ｍ）、８．２１（ＬＨ
，−ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ）参考例４ ２−　（［３−メヂルー４−（２，２，３，３，３−ペ
ンタフロロプロポキン）−２−ピリジル］メチルチオ〕
ベンツイミダゾール（２，２ｇ）のクロロホルム（２０
ｄ）溶液に水冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（１，３ｇ）
のクロロホルム（１５滅）溶液を３０分かけて滴下した
のち、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル（５
０ｇ）のカラムにかけ、酢酸エチルエステルで溶出し、
アセトン−イソプロピルエーテルより再結晶すると、２
−　（［３−メチル−４−（２，２，３，３，３−ペン
タフロロプロポキシ）−２−ビリノル］メチルスルフィ
ニル〕ベンツイミダゾール（以下、化合物■と称するこ
ともある。）の微黄色プリズム品１．７８ｇが得られた
。融点１６１〜１６３℃（分解） 以下同様の方法で化合物（ｎ）より化合物（■）（以下
、それぞれ化合物■、化合物■、化合物■と称すること
もある）を製造した。

化合物（Ｉ） Ｒ’　　Ｒ”　　Ｒ３Ｒ’　　Ｒ’　　　　　　融点（
℃）■ＨＩｔ　　Ｃｌｌ３　　Ｈ０ＣＩｈＣＦｚ　　　
１７８〜１ｇ２（ｄｅｃｏｍｐ、）■ＨＨＩｔ　　ＨＯ
ＣＨ，Ｃｔｌ＊ＣＨａ　１２３〜１２５（ｄｅｃｏｍｐ
、）■＋１　１１　　Ｃ１１３Ｈ０ＣＨＩＣＩ１．ＣＨ
３８１〜８３実施例１ 下記の組成のうち化合物■、水酸化マグネシウム、し−
ノステイン、コーンスターチおよび乳糖を混合し、さら
に１７２量の微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ステ
アリン酸マグネシウムを加えよく混合したのち乾式造粒
機（ローラーコンベクター。

フロイント社製１日本）で圧縮成型した。このものを乳
鉢で粉砕し、丸面（＋６メツシユ）を通過させたのち残
量の微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸。

ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、ロータリー弐
打錠機（菊水製作所製）でＩ綻当り２５０ｍｇの錠剤を
製造した。

１錠中の組成 化合物■　　　　　　　　　　　　　５０　ｍｇｌ（３
４ Ｌ−システィン　　　　　　　　　　２０　ｍｇ−コー
ンスターヂ　　　　　　　　　　２０　ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　６５．２ｍｇ軽質無水ケイ酸
　　　　　　　　　　　ｔ、ｇｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　３．０ｍｇ計　　　　　　　　　　
　　　　　　　２５０．０ｍｇ実施例２ 実施例ｉの方法において、化合物■の代りにオメブラゾ
ール（注）を用いて錠剤を製造した。

（注）５−メトオキシ−２−［（４−メトオキンー３゜
５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］ペ
ンツイミダゾール 実施例３ 下記の組成のうち化合物■、沈降炭酸カルシウム、コー
ンスターヂ、乳糖およびヒドロキノプロピルセルロース
を混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４０℃
、１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メソシユの
篩を通し顆粒とした。

リー弐打錠機（菊水製作所製）で１錠当り２００ｍｇの
錠剤を製造した。

１錠中の組成 化合物■　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ沈降炭
酸力ルンウム　　　　　　　　５０　ｍｇコーンスター
チ　　　　　　　　　　　４０　ｍｇ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　　７３．４ｍｇヒドロキンプロピルセ
ルロース　　　　６　ｍｇステアリン酸マグネノウム　
　　　　　０．６ｍｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（０，０５ｍ１）計　　　　　　　　　　
　　　　　　　２００．０ｍｇ実施例４ 実施例３の方法において、化合物■の代りに、　　（庄
） チモブラソール　　を用いて錠剤を製造した。

（注）［（２−ビリノル）メチルスルフィニル］ベンツ
イミダゾール 実施例５ 下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を加えて練
合し、押出し造粒機（菊水製作所製、スクリーン径１．
０ｍｍφ）で造粒し、ただちにマルメライザー（富士パ
ラダル社製、　１０１０００ｒｐで球型顆粒としたのち
４０°Ｃ，１６時間真空乾燥し、丸面で聞過し１２〜４
２メツンユの！ｌＩ′１粒を得た。

顆粒２００ｍｇ中の組成 化合物■　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ重質炭
酸マグネシウム　　　　　　　２０　ｍｇ。

コーンスターチ　　　　　　　　　　　８０　ｍｇ微結
晶セルロース　　　　　　　　　２０　ｍｇカルポキン
メメチセルロースカルノウム０　ｍｇ ヒドロキンプロピルセルロース　　　１０　ｍｇプルロ
ニックＦ　６８　　　　　　　　　４　ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　２６　ｍｇ水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（０，１，ｍｌ）計　
　　　　　　　　　　　　　　　　２００　ｍｇ実施例
６ 実施例５の方法において、化合物■の代わりに化合物■
を用いて顆粒を製造した。

実施例７ 実施例３で得た顆粒に下記組成の腸溶性コーテイング液
を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給気温度５０°Ｃ
１顆粒温度４０℃の条件でコーティングし腸溶性顆粒を
得た。このもの２６０ｍｇをカプセル充填機（パークデ
ービス社製、米国）で１号硬カプセルに充填しカプセル
剤を製造した。

腸溶性コーテイング液組成 オイドラギットＬ−３００１３８ｍｇ（固型成分４１．
４ｍｇ）タルク　　　　　　　　　　　　　　４．１　
ｍｇポリエチレングリコール６０００　　　１２．４ｍ
ｇツイーン　８０　　　　　　　　　２．１ｍｇ水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７６μＱ腸
溶性顆拉の組成 実施例５の顆粒　　　　　　　　２００ｍｇ腸溶性皮膜
　　　　　　　　　　　６０ｍｇ計　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２６０ｍｇカプセル剤の組成 腸溶性顆粒　　　　　　　　　　２６０ｍｇ１号硬カプ
セル　　　　　　　　　７６ｍｇ計　　　　　　　　　
　　　　　　　　３３６Ｂ宋り佑飽１　貴 下３己組成のうち化合物■、炭酸マグネノウム。

白糖、コーンスターチおよび結晶セルロースをよく混合
し、散布剤とした。遠心流動型コーティング？ｉ粒装置
（フロイント産業株式会社製、ＣＦ−３６０）にノンバ
レルを入れ、ヒドロキンプロピルセルロース溶ａ（４％
（Ｗ／Ｖ）を噴霧しながろ上記の散布剤をコーティング
し球形顆粒を得た。

該球形顆粒を４０°Ｃ，１６時間真空乾燥し、丸面で聞
過し■２〜３２メソンユの顆粒を得た。

顆粒　１９０ｍｇ中の組成 ノンバレル　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ化合物■
　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ炭酸マグネンウム
　　　　　　　　　　１５ｍｇ白　　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９ｍｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　２７ｍｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　２７ｍｇヒドロキンプロピル
セルロース　　　　２ｍｇ計　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１９０ｍｇ実施例９ 実施例８で得た顆粒に、下記組成の腸溶性コーテイング
液を流動噴霧乾燥機（大河原社製）中で給気温度５０°
Ｃ２顆粒温度４０℃の条件でコーティングし腸溶性顆粒
を得た。該顆粒２４０ｍｇをカプセル充填機（パークデ
ービス社製）で２号硬カプセルに充填しカプセル剤を製
造した。

腸溶性コーテイング液組成 オイドラギット　Ｌ−３０Ｄ　　　１０４．７ｍｇ（固
型成分　３１．４ｍｇ） タルク　　　　　　　　　　　　　　　９　、６　ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００　　３．２ｍｇツイー
ン　８０　　　　　　　　　　１．６ｍｇ酸化チタン　
　　　　　　　　　　　４．２ｍｇ水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　（２２０μＱ）腸溶性顆粒の組
成 実施例８の顆粒　　　　　　　　１９０ｍｇ計　　　　
　　　　　　　　　　　　　２４０ｍｇカプセル剤の組
成 腸溶性顆粒　　　　　　　　　　２４０ｍｇ計　　　　
　　　　　　　　　　　　　３０５ｍｇ実験例１ 実施例５の方法に準じ顆粒を製造し５０°Ｃ３７５％Ｒ
Ｈ１週間後の外観変化を観察した。ただし重質炭酸マグ
ネシウムを乳糖に変えたもの、あるいは下記添付物に変
えたしのも同様に製造し経日変化させた。

（以下余白） 第１表 −；　外観変化なし ＋　　　　　〃　　あり ＋＋〃　　　はげしい 以上の結果、本発明の添加物を加えたものについては外
観変化はほとんど認められなかった。

実験例２ 実施例５の方法に準じ、化合物■を化合物■、化合物■
、化合物■オメブラゾール、デモプラゾールに変えた顆
粒を製造し、５０°Ｃ１７５％ＲＨ，１週間後の外観変
化を観察した。また対照として重質炭酸マグネシウムを
乳糖に変えたらのち製造し同様に経口変化させた。

（以下余白） −、外観変化なし ＋＋　・　　〃　　はげしい 以上の結果、化合物■、オメプラゾール２デモプラゾー
ル、化合物■、化合物■のいずれら本発明組成物は安定
てあった。

実験例３ 実施例３および５において塩基性のＭｇ無機塩あるいは
Ｃａ無機塩を種々変えたらのまたは灯明り として乳糖に変えたしの、さらには実施例、＃の各製剤
を製造し５０°Ｃ１７５％ｆｌ　ｌ−Ｉ　、　１週問お
よび４０℃、６ケ月保存後の外観変化よ３よび含ｍ（残
ｑ率）を測定した （以下余白） 第２表 以上の結果、本発明組成物は外観変化らなく、含量ら安
定であることか明らかとなった。

本発明において、ペンツイミダゾール系化合物にマグネ
シウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩を配合
することにより物理的に安定な医薬組成物を得ることが
できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）坑潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジル）メチ
   ルスルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導体
   に、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無
   機塩を配合してなる医薬組成物。
2. （２）坑潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジル）メチ
   ルスルフィニル］ベンツイミダゾールまたはその誘導体
   に、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無
   機塩を配合することを特徴とする安定化された医薬組成
   物の製造法。