JPH05117268A

JPH05117268A - ピリジン化合物

Info

Publication number: JPH05117268A
Application number: JP30421991A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Kawakita; 武志川北; Hiroko Yamaguchi; 裕子山口; Keiichiro Haga; 慶一郎芳賀; Takashi Ikeda; 敬史池田; Yoshihito Yokoyama; 賀人横山
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1991-10-22
Filing date: 1991-10-22
Publication date: 1993-05-14

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表わされる化合物。［式中、Ｒ^１は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニルまたはハロアルキルを、ｎは
０，１または２を、Ｒ^２，Ｒ^３は同一または異なって水
素、ハロゲンまたはアルキルを、Ｘはアルキレンを、Ｌ
は式：−ＮＲ^４Ｒ^５（具体的には、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
シクロアルキルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチ
ルメチル）アミノ等を示す）を示すか、または−Ｘ−Ｌ
が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル−メチル等を示す］【効果】この化合物は抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作
用、潰瘍の再燃再発防止作用、ヘリコバクター・ピロリ
に対する抗菌作用を有し、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍作用、胃腸細胞
保護作用、潰瘍の再燃再発防止作用、胃酸分泌抑制作用
および／あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌
作用などを有する新規なピリジン化合物またはその医薬
上許容し得る塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、抗潰瘍剤として開発されているも
ののなかで、特公昭６０−３４９５６号公報に開示され
ている５−メトキシ−２−〔（（４−メトキシ−３，５
−ジメチル−２−ピリジル）メチル）スルフィニル〕−
１Ｈ−ベンズイミダゾール（一名をオメプラゾールとい
う）の臨床上の有用性が確認されている。その後、多数
の化合物が報告されてきており、たとえば、特開平１−
６２７０号、同１−７９１７７号および国際公開ＷＯ８
９／００５６６号の各公報には、胃酸分泌抑制作用を示
し、抗潰瘍薬として有用な化合物が開示されている。ま
た特開平３−１７３８１７号公報にはヘリコバクター・
ピロリ（旧称キャンピロパクター・ピロリ）に対し、抗
菌活性を有する一群の化合物が開示されているが、それ
らの抗菌活性はアンピシリンなどの抗生物質に比べて非
常に弱い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】消化性潰瘍患者の治療
は酸分泌抑制剤が開発されて以来、急速な進展を示して
いるが、これにともない潰瘍の再燃再発の問題が浮上し
ている。たとえば、Ｈ₂拮抗剤による治療を受けた患者
での１２カ月後の再発率は７０〜９０％の高率であると
報告されている。一方、ヘリコバクター・ピロリは胃
炎、消化性潰瘍患者から高率に検出されていることか
ら、胃炎、消化性潰瘍にヘリコバクター・ピロリの関与
が推測されている〔グラハム(D.Y.Graham)ガストロエン
テロロジー（Gastroenterology, 第９６巻、第６１５頁
（１９８９年）〕。また、ヘリコバクター・ピロリを除
菌することにより潰瘍の再燃再発が低くなるという報告
も増加している〔ザ・ランセット（The Lancet) 第３３
６巻、第７５５頁（１９９０年）、同書第３３７巻、第
１６１４頁（１９９１年）〕。ヘリコバクター・ピロリ
を除菌する薬剤として抗生物質やビスマス製剤が用いら
れているが、抗生物質は他の細菌にも影響を与え、長期
間の使用は好ましくなく、またビスマス製剤は力価が低
く、嘔吐、下痢あるいは中枢性の副作用が発現する。従
って、ヘリコバクター・ピロリによる細菌感染の治療に
対しては選択的で抗菌力の高い薬剤が望まれている。同
様に潰瘍の再燃再発防止のためには、このような特定の
抗菌・除菌作用に併せて、抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作
用などを有する新規な薬剤の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに、本発明者らは種々研究を重ねてきたところ、ヘリ
コバクター・ピロリに対して選択的ですぐれた抗菌作用
を有するのみならず、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作用、
胃酸分泌抑制作用も合せ持つ化合物を見出し、本発明を
完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は一般式

【化４】（式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニルまたはハロアルキルを、ｎは
０、１または２を、Ｒ²，Ｒ³は同一または異なって水
素、ハロゲンまたはアルキルを、Ｘはアルキレンを、Ｌ
は式：

【化５】により表される基（ここで、Ｒ⁴，Ｒ⁵は同一または異
なってそれぞれアルキル、シクロアルキル、または置換
基を有していてもよいフェニルアルキル、ナフチル、ア
ルキルもしくはテトラヒドロナフチルを示す。ただし、
Ｒ⁴，Ｒ⁵ともアルキル、または置換基を有していても
よいフェニルアルキル、または一方がアルキル、他方が
置換基を有していてもよいフェニルアルキルは除く。）
を示すか、または−Ｘ−Ｌが

【化６】により表される基（ここで、ｍは１〜３の整数を、Ｒ⁶
はアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルア
ルキルを、Ｙは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
またはハロアルキルを示す。）を示す。）により表され
るピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩に関す
る。

【０００６】本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシ
ル、オクタデシルなどの炭素数１〜２０個のアルキル
を、アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキ
シ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシなどの炭素数
１〜２０個のアルコキシを、アルコキシカルボニルとは
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニルなどの炭素数１〜６個のアルコキシカルボニ
ルを、ハロアルキルとはトリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、２，３，３−トリフルオロプ
ロピル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，
２，３，３−テトラフルオロプロピルなどの炭素数１〜
４個のハロアルキルを、アルキレンとはメチレン、エチ
レン、プロピレンなどの分枝していてもよい炭素数１〜
６個のアルキレンを、シクロアルキルとはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜
８個のシクロアルキルを、フェニルアルキル、ナフチル
アルキルのアルキルとはメチレン、エチレン、プロピレ
ンなどの炭素数１〜６個のアルキレン鎖を、フェニルア
ルキル、ナフチルアルキルもしくはテトラヒドロナフチ
ルの置換基としては１〜３個のハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノから
選ばれる基をそれぞれ意味する。

【０００７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物には種々の
異性体が存在し得るが、本発明はこれら異性体の１種ま
たはそれら異性体の混合物を含む。一般式（Ｉ）の化合
物の製薬上許容し得る塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩
などの酸付加塩および、一般式

【化７】〔式中、ｔは１、２または４であり、Ａ^t+はＬｉ⁺、Ｎ
ａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃａ²⁺、Ｔｉ⁴⁺、Ｎ⁺( Ｒ）
₄（ここで、Ｒは炭素数１〜４個のアルキルである。）
を示し、他の各記号は前記と同義である。〕により表さ
れる塩があげられる。一般式（Ｉ^'）の化合物におい
て、特にナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
が好ましい。また、本発明の化合物は水和物（半水和
物、一水和物、セスキ水和物など）や溶媒和物としても
存在し、これらも本発明に包含される。

【０００８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は一般式

【化８】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）により表される化
合物と一般式

【化９】〔式中、Ｚは反応活性な原子または基（ハロゲンまたは
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ
基など）を示し、他の各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、または好ましくはその酸付加塩を
反応させて得られる一般式

【化１０】（式中、各記号は前記と同義である。）の化合物を酸化
反応に付すことにより製造される。

【０００９】化合物(II)と化合物(III) との反応は通
常、反応不活性な溶媒（水またはメタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミドなど、あるいはそれらの混合
溶媒で、好ましくは水性エタノールである。）中、塩基
（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、金属ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジンなど）の存在下に約０℃から用いた溶媒
の沸点までの温度、好ましくは２０〜８０℃で、約１０
分から２４時間、好ましくは３０分から３時間で進行す
る。次に、酸化反応に用いられる酸化剤としては、メタ
クロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マ
レイン酸、超酸化カリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜
臭素酸ナトリウム、過酸化水素などがあげられる。反応
は通常、反応に不活性な溶媒（水またはジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミドあるいはそれらの混合溶媒）中、
有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マレイン
酸、フマール酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸、メタ
クロロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フタル酸など）
の存在下、−７０℃から用いた溶媒の沸点までの温度、
通常−５０℃から室温、好ましくは−２０℃から０℃
で、約５分から２４時間、好ましくは約５分から２０時
間で反応するか、もしくは水またはエタノール、メタノ
ール、プロパノールなどのアルコール系溶媒中、アルカ
リ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなどの水酸化アルカリ）の存在下、−７０℃から用
いた溶媒の沸点までの温度、通常−５０℃から室温、好
ましくは−２０℃から１０℃で、約５分から２４時間、
好ましくは１時間から１０時間で反応する。

【００１０】このようにして生成された化合物（Ｉ）は
再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの慣用手段によ
り単離精製することができる。本発明化合物（Ｉ）の光
学異性体は反応生成物を分別結晶などに付すことによる
か、またはあらかじめ光学分割された原料化合物を用い
て上記した反応を行うことにより製造することができ
る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、フマール酸、マロン酸、リンゴ酸、酒
石酸、コハク酸、メタンスルホン酸などと常法により処
理することにより前記した酸付加塩とすることができ
る。また、一般式（Ｉ^'）の化合物は対応する塩基とを
反応させることにより得られる。

【００１１】

【作用および発明の効果】本発明の化合物は抗潰瘍作
用、胃酸分泌抑制作用、胃腸細胞保護作用、抗下痢作用
を有し、消化器系疾患（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、
下痢、大腸炎など）の予防・治療薬として有用である。
また、低毒性で、かつ酸などに対し安定であり、血中ガ
ストリン値の上昇が小さいなどの特性を有する。これら
本発明化合物の薬理作用はゴーシュ(Ghosi) らの方法
〔ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Br.J.Pharmacol.)第１３巻、第５４頁（１９５８
年）〕等の方法により確かめられる。さらに、本発明化
合物は、特にグラム陰性菌、とりわけ微好気性細菌、就
中ヘリコバクター・ピロリに代表されるヘリコバクター
属の菌に対して選択的で高い抗菌作用を有する。よっ
て、長期連続投与を行っても他の抗菌剤（たとえば、ア
ンピシリン）のように腸内細菌などに影響を与えること
はない。従って、本発明化合物はヒトを含む哺乳類のヘ
リコバクター属による感染症の予防および治療に使用さ
れる。実験例１本発明の化合物のヘリコバクター・ピロリに対する試験
管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求めた。
５％馬血清を用い、３７℃微好気性条件下で７２時間培
養した試験菌をブルセラ・プロスで希釈し、菌数約１０
⁶個／ｍｌの菌液を作製した。２倍希釈濃度系列の被検
化合物を含有した寒天平板上に、ミクロプランタを使用
して希釈菌液をスポット接種し、１０％二酸化炭素下３
７℃で２日間培養した後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
を測定した。

【００１２】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
治療上有効量の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容し得
る塩を医薬として許容される賦形剤、担体、希釈剤、溶
解補助剤などの添加剤と混合してカプセル剤、錠剤（糖
衣錠、フィルムコート錠も含む）、顆粒剤、注射剤、点
滴用剤などの剤型として投与することができる。投与量
は経口投与の場合、成人１日当たり約０．０１〜３０ｍ
ｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３ｍｇ／ｋｇであるが、
患者の症状、年齢、耐薬性などによって変わり得るもの
であることはいうまでもない。

【００１３】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより限定されないことはいうま
でもない。

【００１４】実施例１２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）ピリジン
・２塩酸塩３．１ｇを２−メルカプトベンズイミダゾー
ル１．２ｇおよび１２．５％水酸化ナトリウム７ｍｌを
含有するエタノール５０ｍｌ中に加え、１時間加熱還流
する。反応終了後、エタノールを溜去し、残渣に水を加
えて炭酸カリウムで飽和後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２％メタ
ノール−クロロホルムで溶出すると、２−〔３−メチル
−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）エトキシ）ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールが油状物として得られる。 NMR(CDCl₃), δ(ppm): 1.05-2.04(m,10H), 2.20(s,3H),
2.46-2.76(m,1H), 2.98および3.95(each t,4H), 3.76
(s,2H), 4.36(s,2H), 6.50 および8.23(each d,2H), 7.
08-7.06(m,9H)

【００１５】実施例２２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）エトキシ）ピリジン
・２塩酸塩２．３ｇを２−メルカプトベンズイミダゾー
ル１．０ｇおよび１２．５％水酸化ナトリウム６ｍｌを
含有するエタノール５０ｍｌ中に加え、１時間加熱還流
する。反応終了後、エタノールを溜去し、残渣に水を加
えて炭酸カリウムで飽和後クロロホルムで抽出する。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２％メタ
ノール−クロロホルムで溶出すると、２−〔３−メチル
−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミ
ノ）エトキシ）ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールが油状物として得られる。 NMR(CDCl₃), δ(ppm): 0.43-0.60(m,4H), 1.86-2.06(m,
1H), 2.24(s,3H), 3.00 および4.10(each t,4H), 3.85
(s,2H), 4.38(s,2H), 6.57 および8.24(each d,2H), 7.
28(s,5H), 7.10-7.33および7.42-7.57(each m,4H)

【００１６】実施例３２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ）エトキシ）ピ
リジン・２塩酸塩５．５ｇを２−メルカプトベンズイミ
ダゾール１．９ｇおよび１２．５％水酸化ナトリウム１
０ｍｌを含有するエタノール５０ｍｌ中に加え、１．５
時間加熱還流する。反応終了後、エタノールを溜去し、
残渣に水を加えて炭酸カリウムで飽和後、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、２％メタノール−クロロホルムで溶出すると、２−
〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナ
フチルメチル）アミノ）エトキシ）ピリジル〕メチルチ
オ−１Ｈ−ベンズイミダゾールが油状物として得られ
る。 NMR(CDCl₃), δ(ppm): 2.14(s,3H), 2.42(s,3H), 2.90
および4.10(each t,4H), 4.02(s,2H), 4.33(s,2H), 6.6
0 および8.24(each d,2H), 7.08-7.24, 7.32-7.57 およ
び 7.68-7.90(each m,11H)

【００１７】実施例４２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−テトラヒドロナフチル）アミノ）エトキ
シ）ピリジン・２塩酸塩７．７ｇを２−メルカプトベン
ズイミダゾール３．１ｇおよび１２．５％水酸化ナトリ
ウム２０ｍｌを含有するエタノール５０ｍｌ中に加え、
２時間加熱還流する。反応終了後、エタノールを溜去
し、残渣に水を加えて炭酸カリウムで飽和後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、２％メタノール−クロロホルムで溶出する
と、２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−テトラヒドロナフチル）アミノ）エトキシ）ピリ
ジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾールが油状物
として得られる。 NMR(CDCl₃), δ(ppm): 2.24(s,3H), 2.42(s,3H), 2.70-
3.15(m,2H), 3.35-3.61(m,1H), 3.88(s,2H), 4.05-4.30
(m,2H), 4.35(s,2H), 6.64および8.29(each d,2H), 7.0
0-7.60(m,9H)

【００１８】実施例５２−クロロメチル−３−メチル−４−（（２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩３．４ｇを２−メル
カプトベンズイミダゾール１．４ｇおよび１２．５％水
酸化ナトリウム１０ｍｌを含有するエタノール５０ｍｌ
中に加え、１時間加熱還流する。反応終了後、エタノー
ルを溜去し、残渣に水を加えて炭酸カリウムで飽和後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、２％メタノール−クロロホルムで溶出
すると、２−〔３−メチル−４−（（２−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メ
トキシ）ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールが油状物として得られる。 NMR(CDCl₃), δ(ppm): 2.20(s,3H), 2.56(s,3H), 2.87-
3.30(m,3H), 3.80(dd,2H), 4.10(m,2H), 4.38(s,2H),
6.69 および8.28(each d,2H), 6.95-7.24および7.40-7.
57(each m,8H)

【００１９】実施例６２−クロロメチル−３−メチル−４−（（２−ベンジル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メトキシ）ピリジン・２塩酸塩４．２ｇを２−メル
カプトベンズイミダゾール１．６ｇおよび１２．５％水
酸化ナトリウム１０ｍｌを含有するエタノール５０ｍｌ
中に加え、１．５時間加熱還流する。反応終了後、エタ
ノールを溜去し、残渣に水を加えて炭酸カリウムで飽和
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を溜去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、２％メタノール−クロロホルムで
溶出すると、２−〔３−メチル−４−（（２−ベンジル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メトキシ）ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールが油状物として得られる。 NMR(CDCl₃), δ(ppm): 2.20(s,3H), 2.72-3.37(m,2H),
3.42-3.69(m,1H), 3.83(s,2H), 3.92(s,2H), 4.00-4.28
(m,2H), 4.37(s,2H), 6.64および8.24(each d,2H), 6.9
0-7.58(m,13H)

【００２０】実施例７２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノ）エトキシ）ピリジル〕メチルチオ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．０ｇのクロロホルム２
００ｍｌ溶液にメタクロロ安息香酸１．２ｇを加え、室
温にて２０分間攪拌する。−１５℃に冷却後、８０％メ
タクロロ過安息香酸２．０ｇを加え、２０分間攪拌し、
ついでアンモニアガスを通し、生じた沈澱を濾別する。
濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、エタノール性アンモニアを８％含有するクロ
ロホルムで溶出すると、２−〔３−メチル−４−（２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキ
シ）ピリジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールが無晶形粉末として得られる。

【００２１】実施例８２−〔３−メチル−４−（（２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ）
ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．
０ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液に、メタクロロ安息
香酸１．３ｇを加え、室温にて２０分間攪拌する。−１
５℃に冷却後、８０％メタクロロ過安息香酸２．０ｇを
加え、２０分間攪拌し、ついでアンモニアガスを通し、
生じた沈澱を濾別する。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、エタノール性アンモ
ニアを８％含有するクロロホルムで溶出すると、２−
〔３−メチル−４−（（２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ）ピリ
ジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
が無晶形粉末として得られる。

【００２２】同様にして以下の化合物を製造することが
できる。 ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−シクロプロピルアミノ）エトキシ）ピリジル〕メチル
スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−ナフチルメチル）アミノ）エトキシ）ピリジル〕
メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−テトラヒドロナフチル）アミノ）エトキシ）ピリ
ジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（（２−ベンジル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メ
トキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−シクロペンチルアミノ）エトキシ）ピリジル〕メチル
チオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−シクロペンチルアミノ）エトキシ）ピリジル〕メチル
スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−クロロ
ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）ピ
リジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−クロロ
ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）ピ
リジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−フルオ
ロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）
ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−フルオ
ロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）
ピリジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール

【００２３】◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−
（４−メチルベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
エトキシ）ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−メチル
ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）ピ
リジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（３−トリフ
ルオロメチルベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
エトキシ）ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（３−トリフ
ルオロメチルベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）
エトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−ニトロ
ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）ピ
リジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−ニトロ
ベンジル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エトキシ）ピ
リジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−
（１−ナフチルメチル）アミノ）エトキシ）ピリジル〕
メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−
（１−ナフチルメチル）アミノ）エトキシ）ピリジル〕
メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（７−クロロ−２−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノエン−３−イ
ル）メトキシ）ピリジル〕メチルチオ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（７−クロロ−２−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル）メトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ−
ベンズイミダゾール

【００２４】◎ ２−〔３−メチル−４−（７−メトキ
シ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メトキシ）ピリジル〕メチルチオ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（７−メトキシ−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
イル）メトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル−１Ｈ
−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ナフチルメチル）アミノ）エトキシ）ピリジル〕
メチルチオ−１Ｈ−ベンズイミダゾール ◎ ２−〔３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ナフチルメチル）アミノ）エトキシ）ピリジル〕
メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 213:00 235:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:00 217:00 235:00） (72)発明者池田敬史福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者横山賀人福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニルまたはハロアルキルを、ｎは
０、１または２を、Ｒ²，Ｒ³は同一または異なって水
素、ハロゲンまたはアルキルを、Ｘはアルキレンを、Ｌ
は式：【化２】により表される基（ここで、Ｒ⁴，Ｒ⁵は同一または異
なってそれぞれアルキル、シクロアルキル、または置換
基を有していてもよいフェニルアルキル、ナフチルアル
キルもしくはテトラヒドロナフチルを示す。ただし、Ｒ
⁴，Ｒ⁵ともアルキル、または置換基を有していてもよ
いフェニルアルキル、または一方がアルキル、他方が置
換基を有していてもよいフェニルアルキルは除く。）を
示すか、または−Ｘ−Ｌが【化３】により表される基（ここで、ｍは１〜３の整数を、Ｒ⁶
はアルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルア
ルキルを、Ｙは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
またはハロアルキルを示す。）を示す。〕により表され
るピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩。