JP5399749B2 - プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子 - Google Patents
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Description
〔1〕以下の(a)〜(d)からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子。
(a)球形結晶セルロース粒子、
(b)ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含んでなる、前記(a)上の薬物層、
(c)不活性中間層、および
(d)腸溶皮膜層
〔2〕微粉状クロスポビドンの平均粒子径が3〜10μmである、請求項1記載の被覆微粒子。
〔3〕前記(b)薬物層がさらにアルカリ化合物を含む、請求項1ないし2記載の被覆微粒子。
〔4〕アルカリ化合物が、メグルミン、L−アルギニン、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物からなる群から選択される、請求項3記載の被覆微粒子。
〔5〕ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1ないし4記載の被覆微粒子。
〔6〕(a)球形結晶セルロース粒子、(b)ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含む前記(a)上の薬物層、(c)不活性中間層および(d)腸溶皮膜層からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子の製造方法であって、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および微粉状クロスポビドンを含む水性分散液を球形結晶セルロース粒子に噴霧して薬物層を形成した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆してなる、前記被覆微粒子の製造方法。
〔7〕請求項1ないし5記載の被覆微粒子を含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。
本発明では、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩が好適に使用される。薬物の含有量は、被覆微粒子の全重量に対して、好ましくは5〜15重量%、さらに好ましくは6〜12重量%である。
本発明の被覆微粒子は、いわゆる流動層造粒法を用いて製造することができる。造粒機としては、流動層造粒法に使用しうるものであれば特に限定されず、例えば、流動層造粒機(フロイント工業製、フローコーターなど)、転動流動層造粒機(パウレック製、マルチプレックスなど)、微粒子コーティング・造粒装置(パウレック製、SFP)、遠心転動造粒コーティング装置(フロイント産業製、グラニュレックス)、複合型造粒コーティング装置(フロイント産業製、スパイラフロー)などが挙げられる。特に、転動流動層造粒機が好ましい。
具体的には、例えば、球形結晶セルロース粒子を転動流動層造粒機などに入れ、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤、微粉状クロスポビドン他の薬物層構成成分を含む水性分散液を噴霧して球形結晶セルロース粒子上に薬物層をコーティングし、得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、慣用の方法を用いて不活性中間層および腸溶被膜層をコーティングすることにより、本発明の被覆微粒子を得ることができる。被覆微粒子の平均粒子径は、口中のザラツキや違和感など服用感の観点から、250〜400μm程度であることが好ましい。
あるいは、本発明の被覆微粒子に、乳糖、D−マンニトールなどの糖類や水溶性高分子類を常法によりオーバーコートした後、他の添加剤を混合して打錠してもよい。
本発明の被覆微粒子あるいはそのオーバーコートされた粒子以外に口腔内崩壊錠に使用される添加剤は特に限定されず、賦形剤、矯味剤、甘味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色料などを適宜組み合わせて使用することができる。これら添加剤の含有量は特に限定されず、製剤学的に慣用の量を適宜選択すればよいが、本発明の微粒子もしくはそのオーバーコートされた粒子以外の添加剤の総量は、製剤重量に対して、30重量%以上が好ましく、45重量%以上がさらに好ましい。
賦形剤としては、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、蔗糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(商品名ノイシリン、富士化学工業)、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース(商品名パーフィラー101、フロイント産業)、合成ヒドロタルサイトなどを適宜組み合わせて使用することができる。乳糖もしくはD−マンニトールが特に好ましい。
甘味剤の例としては、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムK、スクラロースなどが挙げられる。
矯味剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、DL−リンゴ酸、グリシン、DL−アラニンなどが挙げられる。
流動化剤および/または滑沢剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
着香剤としては、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、l−メントール、ハッカ油などが用いられる。
着色料としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
球形結晶セルロース粒子(商品名セルフィアCP−102、旭化成ケミカルズ製)30重量部を転動流動層造粒機(パウレック社製、マルチプレックス MP−01)に入れ、ランソプラゾール30重量部、クムライト10重量部およびヒドロキシプロピルセルロース(商品名HPC(SSL)、日本曹達製)10重量部を水180重量部に分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥および分級後、ヒプロメロース(商品名TC−5EW、信越化学製)17重量部、酸化チタン4重量部、タルク4重量部およびD−マンニトール17重量部を含む中間層用コーティング液を用いて転動流動層造粒機により不活性中間層を被覆した。得られた不活性中間層被覆粒子を乾燥、分級後、オイドラギットL30D−55水分散液190重量部(固形分として57重量部)、オイドラギットNE30D水分散液30重量部(固形分として9重量部)、マクロゴール6000を7.2重量部、モノステアリン酸グリセリン5.6重量部、ポリソルベート80を1.2重量部、微量の三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびクエン酸を含む腸溶コーティング液を用いて転動流動層造粒機により腸溶皮膜層を被覆し、さらにもう1回、同様の腸溶コーティング液を用いて腸溶被覆工程を行った後、得られた粒子を乾燥、分級し、平均粒子径約300μmの被覆微粒子を得た。
それに対し、薬物層中にクロスポビドンを含む被覆微粒子を用いて製造された錠剤は、30分で70%、60分でほぼ全量の薬物を放出するという優れた薬物放出特性を示した。
(被覆微粒子の製造)
球形結晶セルロース粒子(セルフィアCP−102)30重量部を転動流動層造粒機(マルチプレックス MP−01)に入れ、ランソプラゾール30重量部、クムライト10重量部、微粉状クロスポビドン(Kollidon CL−M、平均粒子径3.7μm)10重量部、およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC(SSL))10重量部を水180重量部に分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥および分級後、ヒプロメロース(TC−5EW)17重量部、酸化チタン4重量部、タルク4重量部およびD−マンニトール17重量部を含む中間層用コーティング液を用いて転動流動層造粒機により不活性中間層を被覆した。得られた不活性中間層被覆粒子を乾燥、分級後、オイドラギットL30D−55水分散液190重量部(固形分として57重量部)、オイドラギットNE30D水分散液30重量部(固形分として9重量部)、マクロゴール6000を7.2重量部、モノステアリン酸グリセリン5.6重量部、ポリソルベート80を1.2重量部、微量の三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄およびクエン酸を含む腸溶コーティング液を用いて転動流動層造粒機により腸溶皮膜層を被覆し、さらにもう1回、同様の腸溶コーティング液を用いて腸溶被覆工程を行った後、得られた粒子を乾燥、分級し、平均粒子径が約300μmの本発明の被覆微粒子を得た。
結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ)100重量部、トウモロコシデンプン100重量部、乳糖50重量部およびアスパルテーム8重量部を混合し、乳糖水溶液を結合液として流動層造粒機により添加剤造粒物を製造した。得られた造粒物に、上記のランソプラゾール含有被覆微粒子300重量部、12重量部のノイシリンUFL2、ステアリン酸マグネシウム1.2重量部および微量の着香剤を混合後、ロータリー式打錠機を用いて打圧600kgで打錠し、直径8.5mm、重量285mgの錠剤を得た。
Kollidon CL−Mの代わりに、平均粒子径14.10μmのクロスポビドン(アイエスピー製、商品名Polyplasdone INF−10)または24.01μmのクロスポビドン(アイエスピー製、商品名Polyplasdone XL−10)を添加した以外は実施例1と同様の操作でランソプラゾールを含有する被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠を製造した。
〔実験例1〕
実施例1、比較例1および比較例2の各被覆微粒子の製造工程収率や製造時のトラブルの有無を確認した。また、日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)に従ってJP2液を用いて実施例1、比較例1および比較例2で製造した口腔内崩壊錠の溶出試験を行い、HPLC法により各測定ポイントにおけるランソプラゾールの溶出量を測定した。それらの結果を表2に示す。
クムライトの代わりにL−アルギニンを使用した他は実施例1と同様の操作により、ランソプラゾールを含有する被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠(直径8.5mm、重量285mg)を製造した。被覆微粒子の製造時にトラブルは何ら発生せず、得られた口腔内崩壊錠の薬物溶出量は、JP1液60分で0.6%、JP2液45分で93%であり、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の生体内での薬効発現に必要な「耐胃液性」および「腸内での良好な薬物放出性」の両条件を満たしていた。
クムライトの代わりに炭酸マグネシウムまたはグリセロリン酸カルシウムを使用した他は実施例1と同様の操作により、ランソプラゾールの被覆微粒子、および該被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠を製造した。いずれも何らトラブルもなく収率よく被覆微粒子が製造され、口腔内崩壊錠からの薬物放出特性も、実施例1および2と同様、良好であった。
実施例1で製造した口腔内崩壊錠をPTPシートに封入し、乾燥剤とともにアルミピロー包装後、40℃75%RHで6ヶ月間の保存安定性試験を行い、各ポイントにおける錠剤中の主剤含量、溶出量(JP1液60分、JP2液45分)、および錠剤の崩壊時間を測定した。さらに、0、3、6ヶ月目の錠剤の色調を分光式色差計(SE−2000)を用いて測定し、錠剤の色調変化を調べた。それらの結果を表3に示す。
Claims (5)
- 以下の(a)〜(d)からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子を含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。
(a)球形結晶セルロース粒子、
(b)ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および平均粒子径が3〜10μmである微粉状クロスポビドンを含んでなる、前記(a)上の薬物層、
(c)不活性中間層、および
(d)腸溶皮膜層 - 前記(b)薬物層がさらにアルカリ化合物を含む、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- アルカリ化合物が、メグルミン、L−アルギニン、酸化マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび水酸化アルミニウム・炭酸ナトリウム共沈物からなる群から選択される、請求項2記載の口腔内崩壊錠。
- ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾールまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1ないし3記載の口腔内崩壊錠。
- (a)球形結晶セルロース粒子、(b)ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤および平均粒子径が3〜10μmである微粉状クロスポビドンを含んでなる前記(a)上の薬物層、(c)不活性中間層および(d)腸溶皮膜層、からなるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、前記被覆微粒子が、平均粒子径が3〜10μmである微粉状クロスポビドンおよびベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を含む水性分散液を球形結晶セルロース粒子上に噴霧して薬物層を形成した後、不活性中間層および腸溶皮膜層を被覆してなることを特徴とする、前記口腔内崩壊錠の製造方法。
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