JP3163382B2 - ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

ピリジン誘導体およびその製造法

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JP3163382B2 JP26970691A JP26970691A JP3163382B2 JP 3163382 B2 JP3163382 B2 JP 3163382B2 JP 26970691 A JP26970691 A JP 26970691A JP 26970691 A JP26970691 A JP 26970691A JP 3163382 B2 JP3163382 B2 JP 3163382B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍剤などとして有
用なピリジン誘導体およびその製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】抗潰瘍作用を有するピリジン誘導体とし
ては、たとえば特開昭54−141783号公報,特開
昭58−135881号公報,特開昭61−50978
号公報,特開昭64−6270号公報,特開昭63−1
45265号公報などに記載された化合物(これらの化
合物はいずれもピリジン環の4位にジフルオロメトキシ
基を有していない)が知られている。しかしながら、こ
れらの公知化合物が有するより更に強い胃粘膜防御作用
を有する化合物が望まれていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】消化器潰瘍は塩酸,ペ
プシン等の攻撃因子と粘膜分泌,粘膜血流等粘膜側の防
御因子間のバランスの乱れにより生じるものと考えられ
ている。従って攻撃因子である胃酸分泌を抑制する作用
と同時に胃粘膜の防御能を増強する作用を併用する薬剤
が求められていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた胃
酸分泌抑制作用と胃粘膜防御作用とを併有する抗潰瘍剤
を得る目的で鋭意研究したところ、ある種のピリジン誘
導体が該目的に合致することを見い出し、さらに研究重
ねた結果、本発明を完成した。本発明は、(1)一般式
【化4】 [式中、R1はベンゼン環上の置換基を、R2およびR3
は同一または異なって水素またはメチルを、nは0また
は1をそれぞれ示す。]で表わされるピリジン誘導体ま
たはその塩および(2)一般式
【化5】 [式中、R4はベンゼン環上の置換基を、R2およびR3
は同一または異なって水素またはメチルをそれぞれ示
す。]で表わされる化合物とクロロジフルオロメタンと
を反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
る化合物(I)またはその塩の製造法に関する。上記一
般式(I),(II)において、R1またはR4は、好ましくは
例えば水素,水酸基,ハロゲン原子,置換されていても
よいアルキル基,置換されていてもよいシクロアルキル
基,置換されていてもよいアルケニル基および置換され
ていてもよいアルコキシ基等を示す。次に上記各置換基
について説明する。ハロゲン原子としては、フッ素,塩
素,臭素およびヨウ素が挙げられる。この中でフッ素,
塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ましい。置換さ
れていてもよいアルキル基におけるアルキル基として
は、例えば炭素数1〜10の直鎖状あるいは分枝状のア
ルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例として
は、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n
−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペ
ンチル,イソペンチル,ネオペンチル,ヘキシル,ヘプチ
ル,オクチル,ノニル,デシルなどが挙げられる。この中
で炭素数1〜6の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が
好ましい。さらに炭素数1〜3の直鎖状あるいは分枝状
のアルキル基が特に好ましい。該アルキル基における置
換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(アシ
ル基,アルキル基等を1〜2個置換基として有していて
もよい。),シアノ基,ヒドロキシ基,カルボキシ基,アミ
ジノ基,グアニジノ基,カルバモイル基などが挙げられ
る。置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシ
クロアルキル基としては、例えば炭素数3〜7のシクロ
アルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基の具体例
としては、シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチ
ル,シクロヘキシル,シクロヘプチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基における置換基としては、例えばハ
ロゲン,ニトロ,アミノ基(アルキル基,アシル基等を1〜
2個置換基として有していてもよい。),シアノ基,ヒド
ロキシ基,カルボキシ基,アミジノ基,グアニジノ基,カル
バモイル基などが挙げられる。置換されていてもよいア
ルケニル基におけるアルケニル基としては、例えば炭素
数2〜16の直鎖状あるいは分枝状アルケニル基がよ
い。該アルケニル基の具体例としては、例えばアリル(a
llyl),ビニル,クロチル,2−ペンテン−1−イル,3−
ペンテン−1−イル,2−ヘキセン−1−イル,3−ヘキ
セン−1−イル,2−メチル−2−プロペン−1−イル,
3−メチル−2−ブテン−1−イル等が挙げられる。こ
の中で炭素数2〜6の直鎖状あるいは分枝状のアルケニ
ル基が好ましい。さらに炭素数2〜4の直鎖状あるいは
分枝状のアルケニル基が好ましい。該アルケニル基にお
ける置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基
(アルキル基,アシル基等を1〜2個置換基として有して
いてもよい。),シアノ基,アミジノ基,グアニジノ基など
の基が挙げられる。上記アルケニル基は二重結合に関す
る異性体(E,Z体)を包含する。置換されていてもよい
アルコキシ基におけるアルコキシ基としては、例えば炭
素数1〜10のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキ
シ基の具体例としては、例えばメトキシ,エトキシ,n−
プロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキシ,イソブトキ
シ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ,n−ペントキシ,イソ
ペントキシ,ネオペントキシ,ヘキシルオキシ,ヘプチル
オキシ,ノニルオキシ,シクロブトキシ,シクロペントキ
シ,シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭
素数1〜6のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数1
〜3のアルコキシ基が特に好ましい。該アルコキシ基に
おける置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ
基(アルキル基,アシル基等を1〜2個置換基として有し
ていてもよい。),アミジノ基,グアニジノ基などの基が
挙げられる。上記アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンとし
ては、例えば塩素,臭素,フッ素,ヨウ素が挙げられる。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およ
びアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基にお
けるアルキル基としては、例えば炭素数1〜6の直鎖状
あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。その具体例と
しては、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピ
ル,n−ブチル,イソブチル,tert−ブチル,sec−ブチル,n
−ペンチル,イソペンチル,n−ヘキシル,イソヘキシルな
どが挙げられる。その中で炭素数1〜4の直鎖状あるい
は分枝状のアルキル基が特に好ましい。上記アルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ
基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシル基と
しては、例えば有機カルボン酸から誘導されるアシル基
が挙げられる。この中で炭素数1〜6のアルカノイル基
が好ましい。その具体例としては、例えばホルミル,ア
セチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリ
ル,イソバレリル,ピバロイル,ヘキサノイルなどが挙げ
られる。その中で炭素数1〜4のアルカノイル基が特に
好ましい。上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基およびアルコキシ基上の置換基の数は1〜6、好
ましくは1〜3である。R1またはR4で表わされる置換
されたアルキル基の具体例としては、 例えばトリフルオ
ロメチル,トリフルオロエチル,ジフルオロメチル,トリ
クロロメチル,ヒドロキシメチル,1−ヒドロキシエチ
ル,2−ヒドロキシエチル,メトキシエチル,エトキシエ
チル,1−メトキシエチル,2−メトキシエチル,2,2−
ジメトキシエチル,2,2−ジエトキシエチル,2−ジエ
チルホスホリルエチルなどが挙げられる。これらの中
で、ジフルオロメチル,トリフルオロメチル,ヒドロキシ
メチルが好ましい。さらにトリフルオロメチルが特に好
ましい。R1またはR4で表わされる置換されたシクロア
ルキル基の具体例としては、例えば2−アミノシクロプ
ロパン−1−イル,4−ヒドロキシシクロペンタン−1
−イル,2,2−ジフルオロシクロペンタン−1−イルな
どが挙げられる。置換されたアルケニル基の具体例とし
ては、例えば2,2−ジクロロビニル,3−ヒドロキシ2
−プロペン−1−イル,2−メトキシビニルなどが挙げ
られる。R1またはR4で表わされる置換されたアルコキ
シ基の具体例としては、例えばトリフルオロメトキシ,
2,2,2−トリフルオロエトキシ,ジフルオロメトキシ,
2−メトキシエトキシ,4−クロロベンジルオキシ,2−
(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシなどが挙げられ
る。これらの中でジフルオロメトキシが特に好ましい。
1およびR4のベンゼン環上の位置としては、4位およ
び5位が挙げられ、そのうち5位が好ましい。(ベンゼ
ン環上の位置の番号は実施例3〜6の表1に記載)
【0005】本発明の目的化合物であるサルファイド誘
導体(I)(n=0)またはその塩は原料化合物 (II)
とクロロジフルオロメタンとを反応させることにより製
造することが出来る。本反応は塩基の存在下に行なうと
好都合である。該塩基としては、たとえば水素化ナトリ
ウム,水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナ
トリウム,カリウムのようなアルカリ金属、ナトリウム
メトキシド,ナトリウムエトキシドのようなナトリウム
アルコラート、炭酸カリウム,炭酸ナトリウムのような
アルカリ金属の炭酸塩、トリエチルアミン,1,8−ジ
アザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン(DB
U),1,5−ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−5
−エン(DBN)のような有機アミン類等が挙げられ
る。本反応は通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行わ
れる。このような溶媒としては、たとえばメタノール,
エタノールのようなアルコール類、エーテル,テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類やジメチルホルムアミド,ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。上記反応に用いら
れるクロロジフルオロメタンの量は、通常大過剰量用い
る。すなわち、原料化合物(II)に対して約10当量な
いし100当量、さらに好ましくは約15当量ないし8
0当量用いる。上記反応に用いられる塩基の量は、通常
当量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩基を用いても
よい。すなわち、原料化合物(II)に対して約1ないし
10当量、さらに好ましくは約1.1ないし4当量用い
る。上記反応温度は、通常約0℃ないし用いた溶媒の沸
点付近までであり、さらに好ましくは約20℃ないし8
0℃である。反応時間は、約0.2ないし24時間、さ
らに好ましくは約0.5ないし2時間である。R4が水
酸基の場合、クロロジフルオロメタンを反応させること
により、ジフルオロメトキシに変換することができる。
またこのとき、ピリジン環の4位水酸基はベンゼン環上
の水酸基より反応性が高く、選択的にジフルオロメトキ
シに変換することができる。
【0006】また本発明の目的化合物であるスルフィニ
ル誘導体(I)(n=1)またはその塩は、化合物(I)
(n=0)またはその塩を酸化反応に付すことにより製
造できる。ここで用いられる 酸化剤としては、たとえ
ばメタクロロ過安息香酸,過酸化水素,過酢酸,トリフ
ロロ過酢酸,過マレイン酸のような過酸あるいは、亜臭
素酸ナトリウム,次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ
る。反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム,ジ
クロルメタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフ
ラン,ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルム
アミド等のアミド類、あるいは水等があげられ、単独ま
たは混合して用いることが出来る。該酸化剤の使用量
は、化合物(I)(n=0)またはその塩に対してほぼ
当量ないしはやや過剰量が好適である。すなわち、約1
ないし3当量、さらに好ましくは約1ないし1.5当量
である。反応温度は氷冷下から用いた溶媒の沸点付近ま
で、通常、氷冷下から室温下で、さらに好ましくは約0
℃ないし10℃で行なわれる。反応時間は、通常約0.
1ないし24時間、さらに好ましくは約0.1ないし4
時間である。さらにヨーロッパ特許第302720号公
開公報に開示されたバナジウム化合物の存在下に過酸化
水素で酸化する方法も有効に用いることができる。上記
の反応により生成した目的化合物(I)は、再結晶,ク
ロマトグラフィー等の慣用の手段により単離,精製する
ことができる。
【0007】本発明の化合物(I)は、通常用いられる
手段により薬理学的に許容され得る塩にしてもよい。該
塩としては、たとえば塩酸,臭素酸,沃素酸,リン酸,
硝酸,硫酸などの無機酸との塩、酢酸,クエン酸などの
有機酸との塩などが挙げられる。化合物(I)におい
て、n=0である化合物の塩は安定であり、n=1であ
る化合物の塩は、水溶液として不安定ではあるが存在し
得る。化合物(I)において、n=1である化合物また
はその塩は、たとえば炭酸マグネシウム,沈降炭酸カル
シウム,リン酸水素二ナトリウムなどの塩基性無機塩を
配合することにより安定化できる。
【0008】次に、原料化合物(II)はたとえば次の反
応式で示される方法によって製造することができる。
【化6】 〔式中、R5はベンゼン環上の置換基を R6は低級アル
キルまたはアラルキルを、R2およびR3は前記と同意義
を表わす。〕 上記式中、R5で表わされる置換基としては、前述のR1
およびR4で表わされる置換基と同様のものが挙げられ
る。上記式中、R6で示される低級アルキルとしては、
例えば、メチル,エチル,イソプロピル,プロピル,ブ
チル,イソブチル,ペンチル,ネオペンチル等の炭素数
1〜5の直鎖状あるいは分枝状のアルキルが挙げられ
る。Rで示されるアラルキルとしては、例えば、ベン
ジル,4−クロロベンジル等が挙げられる。
【0009】本製造法は、一般式(III)で示される化
合物を、酸によるエーテル結合切断反応に付すことによ
り、一般式(II)のヒドロキシ誘導体を製造するもので
ある。本反応に用いられる酸としては、例えば臭化水
素,塩化水素などのハロゲン化水素酸が用いられる。上
記反応は、反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。
このような溶媒としては、例えば水,酢酸等が挙げられ
る。反応温度は20℃ないし溶媒の沸点付近までの適宜
の温度が選ばれる。反応時間は約1〜100時間、好ま
しくは3〜50時間である。一般式(III)で表される
化合物は公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第174
726号およびヨーロッパ特許第175464号公開公
報に開示された方法またはそれに準じた方法により製造
できる。
【0010】次に、本発明の化合物の薬理作用について
述べる。胃および十二指腸潰瘍の発生における酸の役割
はよく知られているが、それに加えて、近年胃粘膜防御
能の重要性が認識されつつある[アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・フィジオロジー(Am.J.Physiol.), 24
,G601(1983)]胃粘膜防御能を測定する
方法としては、ロバート(Robert)らにより開発された
エタノールによる胃粘膜損傷を指標とする方法[ガスト
ロエンテロロジー (Gastroenterology) 77,761
(1979])があり、これを用いて本発明化合物の作
用を調べた。
【0011】実験方法 生後7週令の スプラギュー・ダウレイ(Sprague Dawle
y)系雄性ラットを24時間絶食後実験に供した。 被
検化合物を経口ゾンデを用いて胃内に投与し、30分後
に100%エタノール1mlを経口投与した。エタノール
投与60分後に炭酸ガスで動物を致死せしめた。胃を下
部食道および十二指腸とともに摘出し、食道をクリップ
で閉塞した後、十二指腸から胃内に1%ホルマリン液1
0mlを注入した後十二指腸をクリップで閉塞し、胃全体
を1%ホルマリン液中に浸した。約15分後に大彎に沿
って胃を切開し、胃体部に生じた粘膜損傷の長さを格子
付実体顕微鏡(×10倍)を用いて計測した。個々のラ
ットで損傷の長さの総和を計測し、各群で長さの平均値
を算出し、対照群との差から抑制率を求めた。なお被検
化合物はいずれも5%アラビアゴム液に懸濁し、2ml/
kgの容量を投与した。
【0012】実験成績 一群6匹のラットを用い、後述する実施例2で製造し
た、2−[(4−ジフルオロメトキシ−3−メチル−2−
ピリジル)メチルスルフイニル]ベンズイミダゾールの
1,3および10mg/kgを投与し、ID50値を求めたと
ころ、4.5mg/kgであった。
【0013】このように、本発明化合物は優れた胃粘膜
防御作用を示す。本発明の化合物(I)またはその塩の
毒性は一般に低く、たとえば上述の胃粘膜防御作用の実
験に用いた化合物を、マウスに300mg/kg経口投与し
ても死亡例を認めなかった。このように、本発明の化合
物(I)またはその塩は、抗潰瘍作用,胃酸分泌抑制作
用,胃粘 膜防御作用等の作用を有し、毒性は低く、し
かも化学物質として比較的安定である。したがって、本
発明の化合物(I)またはその塩は、哺乳動物(例、マ
ウス,ラット,ウサギ,犬,ネコ,ヒトなど)の消化器
潰瘍の治療に用いることができる。本発明の化合物
(I)またはその塩を哺乳動物の消化器潰瘍の治療に抗
潰瘍剤として用いる には、たとえば化合物(I)または
その塩を薬理学的に許容され得る担体,賦形剤,希釈剤
な どと混合し、カプセル剤,錠剤,顆粒剤などの剤型
にして経口的に投与することができる。その成人に対す
る投与量は、約0.01〜30mg/kg/日、さらに
好ましくは、約0.1〜3mg/kg/日である。また、本発
明の化合物(I)またはその塩において、n=0の化合
物は、n=1の化合物を製造するための原料化合物とし
て有用である。
【0014】
【実施例】次に、本発明方法に用いられる原料化合物お
よび本発明の化合物(I)またはその塩の製造方法を、
それぞれ参考例および実施例により具体的に説明する。 参考例1 2−〔(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジル)メ
チルチオ〕ベンズイミダゾール(16.6g)の47%
HBr水(250ml)溶液を24時間還流下に加熱し
た。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、分離する油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム
−メタノール(25:2,v/v)で溶出し、2−〔(4
−ヒドロキシ−3−メチル−2−ピリジル)メチルチ
オ〕ベンズイミダゾール(10.8g)を無色粉末とし
て得た。1 H−NMR(δppm in CDCl3):2.12(3H,s),4.38(2
H,s),6.43(1H,d,J=7Hz),7.1-7.3(2H,m),7.4-7.6(3H,m) 上記粉末を塩化水素エタノール溶液(8規定)で処理する
ことにより2塩酸塩を結晶として得た。エタノールから
再結晶、無色プリズム晶。 融点 233−235℃。 元素分析 C14133OS・2HClとして 計算値:C, 48.84; H, 4.39; N, 12.21 分析値:C, 48.59; H, 4.29; N, 12.16
【0015】参考例2 5−フルオロ−2−[(4−メトキシ−3−メチル−2
−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダゾール(5.5
g)の47%HBr水(50ml)溶液を24時間還流下
に加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留油状物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチル
(50ml)を加え、5−フルオロ−2−[(4−ヒドロ
キシ−3−メチル−2−ピリジル)メチルチオ]ベンズ
イミダゾール(3.2g,62%)を得た。エタノール
から再結晶、無色針状晶。融点232−233℃。 元素分析 C14123OSFとして 計算値:C, 58.12; H, 4.18; N, 14.52 分析値:C, 58.00; H, 3.94; N, 14.52
【0016】参考例3 参考例1と同様にして2−[(4−ヒドロキシ−3−メ
チル−2−ピリジル)メチルチオ]−5−トリフルオロ
メチルベンズイミダゾールの無色粉末を得た。 1 H−NMR(δppm in CDCl3):2.35(3H,s),4.41(2
H,s),6.35(1H,d,J=7Hz),7.05(1H,d,J=7Hz),7.5-7.9(3H,
m)
【0017】参考例4 2−[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジル)メ
チルチオ]−5−プロポキシベンズイミダゾール(5.
5g)の47%HBr水(50ml)溶液を24時間還流
下に加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留油状
物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。分離し
た油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール(10:1,v/v)で溶出する部
分より、5−ヒドロキシ−2−[(4−ヒドロキシ−3
−メチル−2−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダゾ
ール(3.2g,72%)の無色粉末を得た。1 H−NMR(δppm in CD3OD):1.96(3H,s),4.20(2
H,s),6.37(1H,d,J=7Hz),6.75(1H,double d,J=8 and 2H
z),6.86(1H,d,J=2Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,d,J=7
Hz)
【0018】参考例5 参考例1と同様にして2−[(3,5−ジメチル−4−
ヒドロキシ−2−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダ
ゾール 2塩酸塩を得た。メタノールから再結晶、無色
プリズム晶。融点 245−247℃。 元素分析 C15153OS・2HClとして 計算値:C, 50.28; H, 4.78; N, 11.73 分析値:C, 49.90; H, 4.75; N, 11.48
【0019】参考例6 参考例1と同様にして2−[(3,5−ジメチル−4−
ヒドロキシ−2−ピリジル)メチルチオ]−5−フルオ
ロベンズイミダゾール 2塩酸塩を得た。メタノールか
ら再結晶、無色プリズム晶。融点 228−230℃。 元素分析 C15143OSF・2HClとして 計算値:C, 47.88; H, 4.29; N, 11.17 分析値:C, 47.61; H, 4.44; N, 10.91
【0020】実施例1 2−〔(4−ヒドロキシ−3−メチル−2−ピリジル)
メチルチオ〕ベンズイミダゾール(10.5g)をN,
N−ジメチルホルムアミド(DMF)(100ml)に溶
かし、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7
−セン(DBU)(7.1g)を加え、クロロジフルオ
ロメタンを室温で3時間導入した。反応混合物を水(5
00ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗,乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去し、残留物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロ
ホルム−メタノール(100:1,v/v)で溶出する部
分よ り、2−〔(4−ジフルオロメトキシ−3−メチ
ル−2−ピリジル)メチルチオ〕ベンズイミダゾール
(2.5g,20%)を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶、無色針状晶。融点 99−100℃。 元素分析 C15133OSF2として 計算値:C, 56.06; H, 4.08; N, 13.08 分析値:C, 56.24; H, 4.04; N, 13.07
【0021】実施例2 2−〔(4−ジフルオロメトキシ−3−メチル−2−ピ
リジル)メチルチオ〕ベンズイミダゾール(2.0g)
をクロロホルム(20ml)−メタノール(10ml)に溶
かし、氷冷下、メタクロロ過安息香酸(MCPBA)
(80%,1.5g)のクロロホルム(20ml)溶液を
滴下した。反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄後乾燥(MgSO4)した。溶媒を留去
し、残留する固体はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。酢酸エチル−メタノール(100:3,v/
v)で溶出する部分より、2−〔(4−ジフルオロメト
キシ−3−メチル−2−ピリジル)メチルスルフィニ
ル〕ベンズイミダゾール(1.5g,71%)を得た。
酢酸エチル−エーテルから再結晶、無色針状晶。融点
157−158℃(分解)。 元素分析 C151332SF2として 計算値:C, 53.41; H, 3.88; N, 12.46 分析値:C, 53.47; H, 4.05; N, 12.45
【0022】実施例3〜6 実施例1と同様にして〔表1〕の化合物を得た。
【表1】
【0023】実施例7 5−ヒドロキシ−2−[(4−ヒドロキシ−3−メチル
−2−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミダゾール
(3.1g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60m
l)に溶かし、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウン
デ−7−セン(3.9g)を加え、クロロジフルオロメ
タンを室温で1時間導入した。反応混合物を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(M
gSO4)後、溶媒を留去し、残留油状物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタ
ノール(20:1,v/v)で最初に溶出する部分より、
5−ジフルオロメトキシ−2−[(4−ジフルオロメト
キシ−3−メチル−2−ピリジル)メチルチオ]ベンズ
イミダゾールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶。融点 181−182℃。 元素分析 C161332SF4として 計算値:C, 49.61; H, 3.38; N, 10.85 分析値:C, 49.46; H, 3.34; N, 10.77
【0024】実施例8 実施例7のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで5−
ジフルオロメトキシ−2−[(4−ジフルオロメトキシ
−3−メチル−2−ピリジル)メチルチオ]ベンズイミ
ダゾールについで溶出する部分より、2−[(4−ジフ
ルオロメトキシ−3−メチル−2−ピリジル)メチルチ
オ]−5−ヒドロキシベンズイミダゾールを得た。酢酸
エチルから再結晶、無色針状晶。融点 214−215
℃。 元素分析 C151332SF2として 計算値:C, 53.40; H, 3.88; N, 12.46 分析値:C, 53.28; H, 3.89; N, 12.31
【0025】実施例9〜12 実施例2と同様にして〔表2〕の化合物を得た。
【表2】
【0026】
【発明の効果】本発明の化合物(I)は、強い胃酸分泌
抑制作用と胃粘膜防御作用とを併有し、その結果顕著な
抗潰瘍作用を示し、また比較的高い安定性を有し、マウ
スの急性毒性試験成績においても安全性が高い。従って
本発明化合物(I)は胃潰瘍,十 二指腸潰瘍,胃炎など
の予防ならびに治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 401/12 A61K 31/4439 A61P 1/04 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、R1は水素,水酸基,ハロゲン原子またはトリフ
    ルオロメチルを、R2およびR3は同一または異なって水
    素またはメチルを、nは0または1をそれぞれ示す。]
    で表わされるピリジン誘導体またはその塩。
  2. 【請求項2】一般式 【化2】 [式中、R4はベンゼン環上の置換基を、R2およびR3
    は同一または異なって水素またはメチルをそれぞれ示
    す。]で表わされる化合物とクロロジフルオロメタンと
    を反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴とす
    る一般式 【化3】 [式中、R1,R2,R3およびnは前記と同意義を有す
    る。]で表わされるピリジン誘導体またはその塩の製造
    法。
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