아만타딘

Amantadine
아다만틴이나 아다만틴과 혼동하지 말 것.
아만타딘
Amantadine.svg
Amantadine ball-and-stick model.png
임상 데이터
상호Gocovri, Symadine, Symmetrel 등
기타 이름1-아다만틸아민
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa682064
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티86~90%[1]
단백질 결합67 %[1]
대사최소(대부분 아세틸 대사물)[1]
반감기 제거10~31시간[1]
배설물소변[1]
식별자
  • 아다만탄-1-아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시 보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.011.092 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C10H17N
몰 질량151.253 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • C1C2CC3CC1CC(C2)(C3)n
  • InChI=1S/C10H17N/c11-10-4-7-8(5-10)3-9(2-7)6-10/h7-9H, 1-6,11H2 checkY
  • 키: DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N checkY
(표준)

아만타딘은 Gocovri라는 브랜드명으로 판매되고 있으며 A형 인플루엔자 바이러스로 인한 파킨슨병과 인플루엔자 관련 운동장애를 치료하기 위해 사용되는 약이지만, A형 인플루엔자 바이러스의 광범위한 [5][6]내성으로 인해 후자의 사용은 더 이상 권장되지 않는다.니코틴 길항제, 도파민 작용제 및 비경쟁적 NMDA [7][8]길항제 역할을 한다.항바이러스 작용 메커니즘은 인플루엔자 바이러스 A M2 양성자 채널의 길항작용으로, 내염색체 탈출(즉, 숙주 [9][10]세포질로 바이러스 유전 물질의 방출)을 방지한다.

아만타딘은 A형 인플루엔자 치료에 처음 사용되었다.1963년 항바이러스 특성이 처음 보고된 후, 아만타딘은 1976년 [11]인플루엔자 바이러스 A에 대한 예방 승인을 받았다.그러나 아만타딘 내성 인플루엔자 바이러스는 1980년 인플루엔자 A 유행 때 처음 보고되었고 내성 빈도는 2000년대 초반까지 계속 증가했다.현재 순환 중인 인플루엔자 A 바이러스 [12]중 아만타딘 내성이 높기 때문에 아만타딘은 인플루엔자 A 치료에 더 이상 권장되지 않습니다.1973년 미국 식품의약국(FDA)은 파킨슨병 치료에 아만타딘 사용을 승인했다.2017년에는 확장된 방출 제제가 레보도파 유도 운동장애 치료에 사용하도록 승인되었다.오프 라벨 사용에는 다발성 경화증의 피로 개선과 뇌 [medical citation needed]손상 후 기능 회복 및 각성 속도를 가속화하는 것이 포함된다.

아만타딘은 가벼운 부작용 프로파일을 가지고 있다.일반적인 신경학적 부작용으로는 졸음, 옅은 머리, 어지럼증, [13]혼란 등이 있다.중추신경계에 미치는 영향 때문에, 그것은 추가적인 CNS 자극제나 항콜린제들과 결합되어서는 안 된다.아만타딘은 [4]신장에 의해 약물이 제거된다는 점을 고려할 때 말기 신장 질환이 있는 사람에서는 금지된다.또한 항콜린 작용 [14]효과로 인해 보철물이 확대되거나 녹내장이 있는 경우에도 주의해야 합니다.생감쇠 백신은 투여된 [medical citation needed]백신의 효능을 제한할 수 있으므로 아만타딘을 복용하는 동안 금기된다.

화학 구조

아만타딘(상표명 Gocovri, Symmetrel[8][15])은 유기화합물 1-아다만틸아민 또는 1-아미노아다만탄으로, 4개의 메타인 [16]위치 중 하나에 아미노기가 치환된 아만탄 골격으로 구성되어 있다.리만타딘은 생물학적 [17]특성이 유사한 밀접한 관련이 있는 아다만탄 유도체이며, 둘 다 인플루엔자 A 바이러스의 [7]M2 양성자 채널을 목표로 한다.

작용 메커니즘

파킨슨병

그것의 반파킨슨 효과의 메커니즘은 [18]잘 알려져 있지 않다.아만타딘은 NMDA형 글루타메이트 수용체의 약한 길항제이며, 도파민 방출을 증가시키고 도파민 재흡수를 [19][20][21]차단한다.아만타딘은 아마도 모노아민산화효소(MAO)[22]를 억제하지 않을 것이다.게다가, 이 약은 신경 말단에서 도파민과 노르에피네프린을 방출하는 것을 포함하여 뇌에 많은 영향을 미친다.그것은 유사한 약제 메만틴과 [citation needed]같은 항콜린제(특히 알파-7 니코틴 수용체)인 것으로 보인다.

2004년에는 아만타딘과 메만틴이 γ수용체1(각각 K = 7.44μM, 2.60μM)와i 결합하고 작용하며, γ수용체의1 활성화가 치료상 관련 [23]농도에서의 아만타딘의 도파민 작용 효과에 관여한다는 것이 확인되었다.이러한 발견은 또한 아다만탄, 리만타딘, 브로만탄과 같은 다른 아다만탄에도 적용될 수 있으며, 이 화합물 [23][verification needed]패밀리의 정신 자극제 같은 효과를 설명할 수 있다.

인플루엔자

인플루엔자 A M2 단백질(파란색)[24]을 억제하는 아만타딘(빨간색) 모델.
바이러스 복제 모델입니다.

아만타딘의 항바이러스 효과와 항파킨슨 효과의 메커니즘은 관련이 없다.[8][25]아만타딘은 인플루엔자 A M2 이온 채널 단백질을 표적으로 한다.M2 단백질의 기능은 세포 내 바이러스가 복제되도록 하고(M2는 수소 이온이 소포로 건너가는 양성자 통로 역할도 함), 새롭게 형성된 바이러스 단백질을 세포 외 공간으로 내보내는 것이다(바이러스 배출).M2 채널을 차단함으로써, 바이러스는 복제, 단백질 합성,[26] 세포외 형성 장애로 인해 복제를 할 수 없다.

아만타딘과 리만타딘은 4중합체 M 채널의 배럴로 들어가 모공2 기능(즉, 양성자 전위)[7]을 차단하는 기계적으로 동일한 방식으로 기능한다.

약물 등급에 대한 저항은 채널의 모공 라이닝 아미노산 잔기에 대한 돌연변이의 결과로, 아만타딘과 리만타딘이 모두 일반적인 [27]방식으로 채널에 결합하는 것을 방지하고 억제합니다.

약동학

아만타딘은 경구 흡수가 잘 된다.동작의 시작은 보통 운동장애를 포함한 파킨슨 증후군에 사용될 때 48시간 이내이다.혈장 내 아만타딘 농도가 높아지면 [28][29]독성의 위험도 커진다.

반감기 제거는 말기 신장질환 환자들에게서 평균 8일 동안 이루어진다.아만타딘은 혈액투석을 [29][30]통해 최소한으로 제거된다.

아만타딘은 아세틸화에 의해 소량(5~15%) 대사된다.주로 신장 [28]배설에 의해 소변에 변함이 없이 배설된다(90%).

의료 용도

파킨슨병

아만타딘은 파킨슨병과 관련된 운동장애와 약물유발 파킨슨병 증후군을 [31]치료하는데 사용된다.아만타딘은 단독으로 또는 다른 항파킨슨제 [7]또는 항콜린제와 함께 사용될 수 있다.아만타딘 치료의 대상이 되는 특정 증상은 운동장애와 [31]경직이다.확장된 방출 아만타딘 제제는 파킨슨병을 [31]위해 레보도파 치료를 받는 사람들의 운동장애를 치료하는데 일반적으로 사용된다.2003년 코크란 리뷰는 운동장애를 [32]치료하기 위한 아만타딘의 안전성 또는 효능을 입증할 증거가 불충분하다는 결론을 내렸다.

2008년 세계보건기구(WHO)는 아만타딘이 단독 파킨슨병 치료로는 효과가 없다고 [33]보고했지만 레보도파와의 병용요법에 사용할 수 있다고 권고했다.

인플루엔자 A형

아만타딘은 미국에서 [5]인플루엔자 A의 치료나 예방에 권장되지 않는다.아만타딘은 B형 인플루엔자 [5]감염을 예방하거나 치료하는 효과가 없다.미국 질병통제예방센터는 2008-2009년 독감 [7][34]시즌 동안 계절적 H3N2와 2009년 유행성 독감 검체의 100%가 아만타딘(아만타딘과 리만타딘)에 내성을 보인다는 것을 발견했다.

미국 질병통제예방센터(CDC) 가이드라인은 인플루엔자 치료와 [medical citation needed]예방에 뉴라미니다아제 억제제만 권장하고 있다.CDC는 인플루엔자 A [5]감염을 치료하기 위해 아만타딘과 리만타딘을 권장한다.

마찬가지로 2011년 세계보건기구(WHO) 바이러스학 보고서에서도 모든 검사 대상 H1N1 인플루엔자 A 바이러스는 아만타딘에 [6]내성이 있는 것으로 나타났습니다.WHO 가이드라인은 인플루엔자 [medical citation needed]A에 대한 M2 억제제 사용을 권장한다.인플루엔자 A의 실험실 테스트에서 지속적으로 높은 저항률이 관찰됨에 따라 M2 내성 [medical citation needed]테스트의 우선순위가 낮아졌다.

2014년 코크란 리뷰에서는 인플루엔자 [35]A의 예방 또는 치료에 사용되는 아만타딘의 효능 또는 안전성에 대한 증거가 발견되지 않았다.

피라미달외 부작용

확장된 방출 제제는 [3]파킨슨병 환자의 레보도파 유도 운동장애를 치료하기 위해 사용된다.WHO는 레보도파 부작용을 [33]줄이기 위한 복합요법으로 아만타딘 사용을 권장하고 있다.

오프 라벨 사용

다발성 경화증 피로

아만타딘은 모다피닐 및 메틸페니다이트와 함께 임상 [36]진료에서 다발성 경화증(MS) 관련 피로 치료에 가장 일반적으로 사용되는 약물이다.A2007년 Cochrane은 학문적인 검토가 없다는 전반적인 근거 아만타딘의 MS.[37]A환자에 2012년 Cochrane은 검토에 따른 피로 MS.[38]을 가진 사람들에 보여 주었다 다중 통제 실험에도 불구하고가 있을지도 모른다고amantadine-induced 개선이라고 말했다 후속 피로 치료에 사용을 응원하고 있었을까 결론을 내렸다. 개선하다피로도의 주관적 및 객관적 등급에 있어 그 [39]효과에 관한 최종 결론은 없다.

2006년 독일 다발성 경화증 학회(GMSS)의 합의 가이드라인에 따르면 아만타딘은 주관적 피로, 문제 해결, 기억력 및 집중력을 완만하게 향상시킨다.따라서 GMSS 지침은 MS 관련 [40]피로에서 아만타딘 사용을 강력히 권고한다.

의식장애 환자의 자각

의식장애(DoC)에는 혼수상태, 식물성상태(VS), 최소의식상태(MCS)가 포함된다.아만타딘은 인터랙티브 통신과 기능적 목적적 사용에 대한 일관된 시연으로 정의되는 MCS로부터의 출현 속도를 증가시키는 것으로 나타났다.중환자실의 외상성 뇌손상 환자의 경우, 특히 부상 [41]직후의 시간 동안 기능 회복과 각성의 속도를 높이기 위해 다양한 무작위 대조군 시험에서도 아만타딘이 나타났다.또한 지주막하 출혈, 뇌출혈, 저산소성 [42]뇌병증과 같이 DoC의 비외상 환자를 치료한 환자의 의식이 상당히 개선되었다는 보고도 있다.2018년 미국 신경학회(AAN)는 장기 DoC 환자의 아만타딘 사용에 대한 치료 지침을 업데이트했으며, 조기 기능 회복을 지원하고 [43]장애를 줄이기 위해 부상 후 4-16주 후 성인에게 아만타딘(100-200mg 입찰) 사용을 권고했다.

뇌손상 환자의 신경가소성 및 전반적인 기능 회복

다양한 연구에서 아만타딘과 메만틴은 [44][45]뇌손상으로부터의 회복 속도를 빠르게 하는 것으로 나타났다.뇌손상에 따른 시간제한 창은 신경가소성, 즉 뇌의 뉴런이 손상 후 적응하고 보상하는 능력을 특징으로 한다.따라서 물리학자들은 종종 장애가 인식되자마자 아만타딘을 투여하기 시작할 것이다.또한 아만타딘 치료를 통해 기능 [41]회복이 개선되었다는 보고도 있다.기능적 이득이 도파민 경로 또는 노르에피네프린 경로를 통한 효과의 결과인지 판단할 수 있는 충분한 증거가 없다.어떤 환자들은 아만타딘에 의한 직접적인 도파민 자극으로부터 혜택을 받을 수 있는 반면, 다른 환자들은 메틸페니다이트와 [41]같은 노르에피네프린 경로에 더 많이 작용하는 다른 자극제들로부터 혜택을 받을 수 있다.아만타딘을 사용한 치료가 장기적인 결과를 개선하는지 아니면 단순히 회복을 [46]가속화하는지 불분명하다.그럼에도 불구하고, 아만타딘에 의해 유발되는 회복의 가속화는 장애의 부담을 줄이고, 건강 관리 비용을 줄이며,[citation needed] 환자의 심리 사회적 스트레스 요인을 최소화한다.

부작용

아만타딘은 일반적으로 잘 내성이 있고 가벼운 부작용 [47]프로파일을 가지고 있다.

신경학

부작용으로는 졸음, 현기증, 넘어짐,[3] 어지럼증이 있습니다.아만타딘을 복용하는 환자는 알코올과 같은 다른 중추신경계(CNS) 억제제와의 조합을 피해야 합니다.과도한 알코올 섭취는 어지럼증, 혼란, 머리 [13]밝기 등의 CNS 효과의 가능성을 증가시킬 수 있습니다.

드물게 심각한 부작용으로는 신경 간염성 악성 증후군, 우울증, 경련, 정신 이상,[13] 자살 관념 등이 있다.그것은 또한 금지된 행동 (도박, 성행위, 소비, 기타 중독)과 [3]강박에 대한 통제력 감소와 관련이 있다.

심혈관의

아만타딘은 기립성 저혈압, 실신, 말초부종을 [3]일으킬 수 있다.

위장

아만타딘은 또한 구강건조증과 [3]변비와 관련이 있다.

피부.

스티븐스 같은 드문 피부 발진 사례입니다.존슨 증후군과 망막 라이브도 또한 아만타딘으로 [48][49]치료된 환자들에게 보고되었다.

임신 및 수유

아만타딘은 임신에 대한 식품의약국 범주 C이다.기형 유발 효과는 인간(사례 보고서)과 동물 번식 연구에서 관찰되었다.아만타딘은 또한 모유에 존재할 수 있으며 모유의 생산이나 배설에 부정적인 변화를 줄 수 있다.아만타딘 치료 중 모유 수유를 결정하려면 유아 노출 위험, 모유 수유의 이점 및 [13]산모에 대한 약물의 이점을 고려해야 합니다.

상호 작용

아만타딘은 도파민 작용 및 항콜린 작용 특성으로 인해 중추 신경계에 영향을 미칠 수 있습니다.동작 메커니즘은 완전히 알려져 있지 않습니다.CNS 효과로 인해 CNS [25]자극제나 항콜린제 추가 처방 시 주의가 필요합니다.따라서 향상된 CNS 억제 [50]효과 때문에 Amantadine과 함께 알코올을 동시에 사용하는 것은 권장되지 않습니다.또한 메토클로프라미드와 같은 항도파민제나 전형적인 항정신병 약물도 [51][52]피해야 한다.이러한 상호작용은 아만타딘의 항파킨슨 [medical citation needed]효과를 억제하는 반대되는 도파민 작동 메커니즘과 관련이 있을 수 있습니다.

금지 사항

아만타딘은 말기 신장 [3]질환이 있는 사람들에게 금기된다.약물이 [8][25][53]제거되었습니다.

아만타딘은 항콜린제 부작용을 가질 수 있다.따라서 전립선이나 녹내장이 확대된 환자는 [13]주의해서 사용해야 한다.

살아있는 약독 [3]백신은 아만타딘을 복용하는 동안 금지된다.아만타딘이 바이러스 복제를 억제하고 백신의 효과를 떨어뜨릴 가능성이 있다.미국 식품의약국(FDA)은 백신 투여 전 2주, 투여 [25]후 48시간 동안 아만타딘을 피하라고 권고했다.

역사

인플루엔자 A형

항바이러스 성질은 1963년 시카고에 있는 일리노이 대학 병원에서 처음 보고되었다.이 아만타딘 시험연구에서 자원봉사 대학생들은 바이러스 도전에 노출되었다.아만타딘(바이러스 감염 18시간 전 100mg)을 투여받은 그룹은 플라시보 [11]그룹보다 아시아 인플루엔자 감염이 적었다.아만타딘은 1976년 [11]성인 인플루엔자 바이러스[54][55][56][57] A의 치료 승인을 받았다.그것은 1966년 서독에서 처음 사용되었다.아만타딘은 1968년 10월 미국 식품의약국에 의해 아시아(H2N2) 인플루엔자에 대한 예방제로서 승인되었고 [11][4][58]1976년 인플루엔자 A에 대한 예방제 사용 승인을 받았다.

1980년 인플루엔자 A가 유행하는 동안 최초의 아만타딘 내성 인플루엔자 바이러스가 보고되었다.1991년과 1995년 인플루엔자 A(H3N2) 바이러스의 아만타딘 내성 빈도는 0.8%로 낮았다.2004년에는 저항 주파수가 12.3%로 증가했습니다.1년 후 저항은 중국, 한국, 미국에서 각각 96%, 72%, 14.5%로 크게 증가했다.2006년까지 H3N2 균주의 90.6%, H1N1의 15.6%가 아만타딘 내성이었다.대부분의 아만타딘 내성 H3N2 분리주(98.2%)는 M2 막 통과 도메인에서 아만타딘에 [59]대한 내성을 부여하는 S31N 돌연변이를 포함하는 것으로 확인되었다.현재 순환 중인 인플루엔자 A형 바이러스 중 아다만탄 내성이 높다.따라서 [60]A형 인플루엔자 치료에는 더 이상 권장되지 않습니다.

파킨슨병

1969년의 부수적인 발견으로 파킨슨병의 [11]증상 치료에 대한 아만타딘의 효과에 대한 조사가 시작되었다.파킨슨병을 앓고 있는 한 여성은 그녀의 인플루엔자 감염을 치료하기 위해 아만타딘을 처방 받았고 톱니바퀴의 경직성과 떨림이 개선되었다고 보고했다.그녀는 또한 [11]아만타딘을 복용한 후 증상이 악화되었다고 보고했다.공개된 사례 보고서는 처음에 의학 문헌이나 제조자 데이터에 의해 다른 사례들에 의해 입증되지 않았다.연구팀은 파킨슨병 환자 10명을 대상으로 아만타딘을 투여했다.10명의 환자 중 7명은 호전되었고, 이는 임상시험의 필요성에 대한 설득력 있는 증거로 파킨슨병 환자 163명을 포함했으며, 66%는 하루 최대 용량 [11][61]200mg의 주관적 또는 객관적 증상 감소를 경험했다.신경학적 [62]약물의 다양한 조합으로 더 오랜 시간 동안 환자를 추적한 추가 연구들이 있었다.단발성 요법이나 L-dopa나 항콜린제 [11]등과 병용하여 장기간 사용할 수 있는 안전한 약물인 것으로 밝혀졌다.1973년 4월까지 미국 식품의약국은 파킨슨병 [63][11]치료에 아만타딘을 사용하도록 승인했다.

2017년 미국 식품의약국은 파킨슨병 [64][65]환자의 레보도파 부작용인 운동장애 치료를 위한 연장 방출 제제에 아만타딘 사용을 승인했다.

수의사의 오남용

2005년 중국의 양계업자들은 [66]조류독감으로부터 새를 보호하기 위해 아만타딘을 사용한 것으로 보고되었다.서구 국가 및 국제 가축 규정에 따르면 아만타딘은 사람에게만 사용이 허용된다.중국의 닭들은 26억 도스로 추정되는 아만타딘을 [66]공급받았다.중국과 동남아시아의 조류독감(H5N1) 변종들은 현재 아만타딘에 내성이 있지만 다른 곳에서 유통되는 변종들은 여전히 민감한 것으로 보인다.만약 아만타딘 내성 변종 바이러스가 확산된다면, 조류독감 발생 시 선택되는 약물은 아마도 인플루엔자 바이러스 [59]입자의 표면에서 바이러스 뉴라미니다아제 효소의 작용을 차단하는 뉴라미니다아제 억제제 오셀타미비르와 자나미비르로 제한될 것이다.그러나 순환하는 인플루엔자 균주(예: H1N1)에서 오셀타미비르 내성 발생률이 증가하고 있어 새로운 항인플루엔자 [67]치료법의 필요성을 강조하고 있다.

미국 식품의약국은 2015년 9월 딩고칩 트위스트즈(Chicken in the Middle) 애견과자가 아만타딘에 [68]오염될 수 있다는 이유로 리콜을 발표했다.

레퍼런스

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