디조실핀

Dizocilpine
디조실핀
Dizocilpine.svg
Dizocilpine with tube model.png
임상 데이터
루트
행정부.		입으로는 IM
식별자
  • (5R,10S)-(+)-5-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5,10-이미네
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C16H15N
몰 질량221.140 g/140−1
3D 모델(JSmol)
녹는점68.75°C(155.75°F)
  • C[C@]1(C2=C(C[C@H]3N1)C=CC=C2)C4=C3C=CC=C4
  • InChI=1S/C16H15N/c1-16-13-8-4-6-11(13)10-15(17)12-7-3-5-9-14(12)16/h2-9,15,17H,10H2,1H3/T15,16/1m1/s checkY
  • 키 : LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N checkY
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MK-801로도 알려진 디조실핀(INN)은 1982년 [1]Merck 연구팀이 발견한 글루탐산 수용체인 N-Methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체의 비경쟁적 길항제이다.글루탐산염은 뇌의 주요 흥분성 신경전달물질이다.이 채널은 보통 마그네슘 이온으로 차단되며, 마그네슘을 제거하고 글루탐산염이 채널을 열도록 하기 위해 뉴런의 탈분극이 필요합니다. 칼슘의 유입을 유발하고, 그 후 탈분극으로 [2]이어집니다.디조실핀은 PCP의 여러 결합 부위에서 수용체의 이온 채널 내에 결합하여 칼슘(Ca)을2+ 포함한 이온의 흐름을 차단합니다.Dizocilpine은 NMDA 수용체를 사용 및 전압 의존적인 방식으로 차단하는데, 이는 약물이 [3]NMDA 수용체 내부에 결합하기 위해 채널이 열려야 하기 때문이다.이 약은 강력한 항경련제 역할을 하며 아마도 해리성 마취 특성을 가지고 있을 것이지만 실험용 쥐에서 올니 병변(아래 참조)이라고 불리는 뇌 병변이 발견되었기 때문에 임상적으로 이러한 목적을 위해 사용되지 않는다.디조실핀은 또한 인지 장애와 정신병-스펙트럼 반응을 포함한 많은 부정적인 부작용과 관련이 있다.그것은 장기 강화의[4] 유도를 억제하고 쥐와 [7]영장류에서[5][6] 어렵지만 쉽지 않은 학습 과제의 습득을 저해하는 것으로 밝혀졌다.이러한 디조실핀의 영향으로 인해 NMDA 수용체 모공 차단제 케타민이 인체 의료 절차에서 해리 마취제로 대신 사용됩니다.케타민은 또한 특정 개인에게 일시적인 정신병을 유발할 수 있지만, 짧은 반감기와 낮은 효력은 케타민을 훨씬 더 안전한 임상 선택지로 만듭니다.그러나 디조실핀은 동물 모델에서 실험 목적으로 정신병을 모방하기 위해 가장 자주 사용되는 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다.

또한 디조실핀은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 [8][9][10]길항제 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.세로토닌과 도파민 운반체에 [11][12]결합하고 억제하는 것으로 나타났다.

정신분열증의 동물 모델

디조실핀은 정신분열증 동물모델을 만드는 연구에 사용될 가능성이 크다.정신분열증의 양성 증상만을 모방하는 도파민 작용제와 달리, 디조실핀의 단일 주입은 정신분열증의 [13]양성 및 음성 증상 모두를 모델링하는 데 성공했다.또 다른 연구에 따르면 디조실핀의 반복적인 저용량은 약간의 과로코모션과 프리펄스 억제 감소와 같은 행동 변화를 모방하는 데 성공했지만, 높은 용량의 반복 투여는 위의 변화와 첫 번째 에피소드 정신 분열증 환자에서 발견된 신경 화학적 변화 모두를 모방했다.일시적인 사용은 정신병을 모방하는 것으로 나타났을 뿐만 아니라 실험동물의 만성 투여는 정신분열증과 [15]유사한 신경병리학적 변화를 초래했다.[14]

향후 가능한 의료 용도

NMDA 수용체에서 디조실핀의 효과는 명확하고 유의하다.NMDA 수용체는 흥분독성(과도한 양의 세포외 글루탐산 수용체가 글루탐산 수용체를 과도하게 흥분시키고 뉴런을 해치는 과정)의 진행에 중요하다.따라서 디조실핀을 포함한 NMDA 수용체 길항제들은 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증 등의 신경변성 질환과 같은 흥분독성 성분이 있는 질병의 치료에 사용하기 위해 광범위하게 연구되어 왔다.Dizocilpine은 세포 배양 및 흥분성 [16][17][18]신경 변성의 동물 모델에서의 뉴런 보호에 효과를 보여 왔다.디조실핀의 투여는 게르빌에서 허혈로 인한 신경변성으로부터 해마를 보호했다.신경 보호를 위한 ED(유효 용량 50)는50 0.3mg/kg이었으며, 대부분의 동물은 경동맥 폐색 1시간 전에 디조실핀을 투여했을 때 3mg/kg 이상의 용량에서 허혈로 인한 손상으로부터 보호되었다. 그러나 다른 연구에서는 삽입 후 최대 24시간까지 보호되는 것으로 나타났다.글루탐산염과 아스파르트산 같은 흥분성 아미노산은 뇌가 혈액과 산소를 빼앗길 때 독성 양으로 방출되며, NMDA 길항제들은 이러한 [19][20]수용체의 억제를 통해 신경 변성을 예방하는 것으로 생각됩니다.

행동 연구는 NMDA 수용체가 모르핀의 만성 투여에 의해 야기되는 심리적 의존의 발달에 관여한다는 것을 보여주었다.디조실핀은 모르핀 유도 보상 효과를 억제했다.NMDA 수용체의 NR2B 서브유닛과 핵의 관련 키나아제 자극은 모르핀에 의한 보상 효과로 이어진다.NMDA 길항제와의 공동처리에 의한 핵내 수용체 및 그 키나아제 억제는 모르핀 관련 심리적 [21]의존을 방지한다.이전의 연구는 모르핀 관련 심리적 의존의 예방이 디조실핀에[22] 의해 유도된 상태 의존성 효과 때문이 아니라 NMDA [23]길항제들에 의해 야기된 학습의 장애를 반영하는 것으로 나타났다.이것은 디조실핀이 모르핀과 다른 약물의 중독 가능성을 강화한다는 연구 결과와 일치합니다.

항우울제로서,[24] 우울증 동물 모델에서 양성 반응이 발견되었다.디조실핀과 같은 NMDA 길항제들은 동물 모델에서 아미노글리코시드에 의해 야기되는 청력 손실을 감소시키는 것으로 나타났다. 아미노글리코시드는 NMDA 수용체에서 내인성 폴리아민을 모방하고 흥분성 손상을 일으켜 모발세포 손실을 초래하는 것으로 생각된다.흥분독성을 줄이기 위해 NMDA 수용체를 길들이는 것은 그러한 청력 [25][26]손실을 예방할 것이다.디조실핀은 비록 완성된 [27]발작에는 아무런 영향을 미치지 않지만 발작 발작의 발달을 막는 것으로 밝혀졌다.이상하게도 광견병 바이러스 생성을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며 항바이러스 활성을 보이는 최초의 신경전달물질 길항제라고 알려져 있다.쥐의 피질 뉴런 세포는 광견병 바이러스에 감염되었고 디조실핀으로 배양된 세포는 바이러스가 약 1000배 감소하였다.MK-801이 어떤 영향을 미치는지 알려지지 않았다. 광견병 바이러스 현탁액에 세포 없이 디조실핀을 접종하고 약물은 바이러스 번식을 직접적으로 중단하는 것 이외의 작용 메커니즘이 있음을 나타냈다.그것은 또한 단순 헤르페스, 수포성 구내염, 폴리오바이러스 타입 I, 그리고 인간 면역 결핍 바이러스에 대해 검사되었다.그러나 [28]다른 바이러스에 대해서는 활성이 없었다.디조실핀은 또한 파킨슨병의 설치류 모델에서 족저근경직증 [29]및 근육강직증을 개선하는 레보도파의 능력을 강화시키는 것으로 나타났다.척추 외상 후 15분 후에 쥐에게 디조실핀을 투여했을 때, 외상의 장기 신경학적 회복이 [30]개선되었다.그러나 디조실핀과 같은 NMDA 길항제들은 정상적인 신경 기능에 필요한 NMDA 수용체 기능의 억제 때문에 임상 시험에서 안전성을 나타내지 못했다.디조실핀은 특히 강한 NMDA 수용체 길항제이기 때문에, 이 약물은 특히 NMDA 수용체 차단으로 인해 발생하는 정신 자극적 부작용(환각 등)을 가질 가능성이 높다.Dizocilpine은 실험용 [31][32]쥐의 특정 뇌 영역에서 신경독성 물질인 Olney's Synals라고 불리는 효과가 나타나기 전까지 신경 보호제로서 유망한 미래를 가지고 있었다.제약회사인 머크는 즉시 디조실핀 개발을 중단했다.

올니 병변

주요 기사:올니 병변

디조실핀은 다른 NMDA 길항제들과 함께 1989년 존 올니에 의해 처음 발견된 뇌 병변의 형성을 유도한다.디조실핀은 후측 대상피질/[31]후복수피질에서 신경포화 발달을 일으킨다.이 지역의 다른 뉴런들은 NMDA 길항제 노출에 대한 반응으로 포도당 대사[34] 증가와 함께 비정상적인 열충격[33] 단백질의 양을 나타냈다.디조실핀 1mg/kg [35]피하 투여 후 30분 이내에 액포가 형성되기 시작했다.이 영역의 뉴런은 괴사되어 성상세포와 미세글리아와 [36]관련된 글리알 반응을 동반했다.

레크리에이션용

디조실핀은 레크리에이션 약으로 효과적일 수 있다.이러한 맥락에서 그것의 효과, 용량, 위험에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.디조실핀의 높은 효력은 다른 유사한 약물에 비해 복용량을 정확하게 조절하기 어렵게 만든다.그 결과 과다복용 가능성이 높다.사용자들은 그 경험이 다른 해리성 약물만큼 즐겁지 않다고 보고하는 경향이 있고, 종종 강한 환청을 동반한다.또한, 디조실핀은 케타민이나 펜시크리딘과 같은 유사한 해리성 약물보다 훨씬 더 오래 지속되며, 훨씬 더 심각한 기억상실증과 사고결핍을 야기하여, 그것이 레크리에이션 [citation needed]약으로 받아들여지는 것을 방해하고 있다.몇몇 동물 연구들이 디조실핀의 중독 가능성을 증명했다.쥐는 세포핵과 전두피질에 디조실핀을 주입하기 위해 레버 누르는 법을 배웠으나, 동시에 도파민 길항제 투여 시 레버 누르는 변화가 없었으며, 이는 디조실핀의 보상 효과가 [37]도파민에 의존하지 않음을 보여준다.디조실핀의 복강내 투여는 자가자극 [38]반응의 향상을 가져왔다.Rhesus 원숭이들은 코카인이나 펜시크리딘을 자가 투여하도록 훈련을 받았고, 그 후 대신 디조실핀을 제공받았다.코카인에 익숙했던 원숭이 4마리 중 누구도 디조실핀을 자가 투여하는 것을 선택하지 않았지만, 펜시클리딘이 자가 투여한 디조실핀을 사용해 온 원숭이 4마리 중 3마리는 다시 한번 디조실핀이 해리성 마취제 타입의 경험을 [39]원하는 사람들에게 레크리에이션 약물로 잠재력이 있음을 시사했다.디조실핀 투여는 동물에서 조건화된 장소 선호도를 유도하여 다시 강화 [40][41]특성을 입증하는 것으로 밝혀졌다.

디조실핀, 벤조디아제핀, 알코올과 관련된 다발성 약물 치사율이 [42]보고되었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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추가 정보

MK-801용 오리지널 출판물:

  • Clineschmidt, BV, Martin GE, Bunting PR (1982). "Anticonvulsant activity of (+)-5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5, 10-imine (MK-801), A substance with potent anticonvulsant, central sympathomimetic, and apparent anxiolytic properties". Drug Dev Res. 2 (2): 123–134. doi:10.1002/ddr.430020203. S2CID 221650650.
  • Clineschmidt BV, Martin GE, Bunting PR, Papp NL (1982). "Central Sympathomimetic Activity of (+)-5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5, 10-imine (MK-801), a substance with potent anticonvulsant, central sympathomimetic, and apparent anxyiolytic Properties". Drug Dev Res. 2 (2): 135–145. doi:10.1002/ddr.430020204. S2CID 196746088.
  • Clineschmidt BV, Williams M, Witowslowski JJ, Bunting PR, Risley EA, Totaro JT (1982). "Restoration of Shock-Suppressed Behavior by Treatment with (+)-5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5, 10-imine (MK-801), a substance with potent anticonvulsant, central sympathomimetic, and apparent anxiolytic properties". Drug Dev Res. 2 (2): 147–163. doi:10.1002/ddr.430020205. S2CID 143727405.

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