흥분성 독성

Excitotoxicity
운동 뉴런(MN)의 생리적 스트레스 및 병리생리학적 조건에서 낮은2+ Ca 버퍼링 및 흥분 독성.근위축성 측삭경화증(ALS)의 취약한 저Ca2+ 버퍼링은 미토콘드리아를 고 버퍼링된 세포에 비해 높은2+ Ca 부하에 노출시킵니다.정상적인 생리적 조건에서 신경전달물질은 글루탐산염, NMDA 및 AMPA 수용체 채널과 높은 글루탐산염 방출로 전압 의존적2+ Ca 채널(VDCC)을 개방하며, 이는 EAAT1 및 EAAT2에 의해 다시 흡수됩니다.이것은 세포에서 완충될 수 있는 세포 내 칼슘의 작은 증가를 초래합니다.ALS에서 글루탐산 수용체 채널의 장애는 높은 칼슘 전도도를 초래하여 높은2+ Ca 부하와 미토콘드리아 손상의 위험을 증가시킵니다.이는 활성 산소 종(ROS)의 미토콘드리아 생성을 유발하며, 이는 신경교합 EAAT2 기능을 억제합니다.이는 시냅스에서 글루탐산 농도의 추가 증가로 이어지고 시냅스 후 칼슘 수준이 추가로 상승하여 ALS에서 MN의 선택적 취약성에 기여합니다.Jaiswal et al., 2009.[1]

흥분 독성에서, 글루탐산과 같은 다른 필요하고 안전한 신경 전달 물질의 수치가 병적으로 높아지면, 수용체에 대한 과도한 자극을 초래할 때 신경 세포는 손상되거나 사망합니다.예를 들어, NMDA 수용체 또는 AMPA 수용체와 같은 글루탐산 수용체가 흥분성 신경전달물질인 글루탐산을 과도하게 만나면 상당한 신경 손상이 발생할 수 있습니다.과도한 글루탐산은 높은 수준의 칼슘 이온(Ca2+)이 세포로 들어가게 합니다.세포로의 유입은 포스포리파아제, 엔도뉴클레아제, 칼페인과 같은 단백질분해효소를 포함한 많은 효소들을 활성화합니다2+.이 효소들은 세포골격, 막, 그리고 [1][2]DNA의 구성요소들과 같은 세포 구조를 손상시킵니다.생물학적 생명과 같은 진화된 복잡한 적응 시스템에서 메커니즘이 단순하게 직접적인 경우는 거의 없다는 것을 이해해야 합니다.예를 들어, 아독성 양의 NMDA는 글루탐산의 [3][4]독성 수준의 신경 생존을 유도합니다.

흥분독성은 암, 척수손상, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 난청(소음과다 노출 또는 이독성을 통한), 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 알코올 중독과 같은 중추신경계의 신경퇴행성 질환에 관련될 수 있습니다.알코올 이탈 또는 고암모니아혈증, 특히 과급성 벤조디아제핀 이탈, 그리고 헌팅턴병.[5][6]뉴런 주변의 과도한 글루탐산 농도를 유발하는 다른 일반적인 조건은 저혈당입니다.혈당은 NMDA 및 AMPA 수용체 부위의 시냅스 간 공간에서 주요 글루탐산 제거 방법입니다.흥분성 독성 쇼크를 받은 사람은 절대 저혈당 상태에 빠져서는 안 됩니다.NMDA 및 AMPA [citation needed]뉴런 주변에 글루탐산이 위험하게 축적되는 것을 방지하기 위해 환자는 흥분 독성 충격 동안 5% 포도당(덱스트로스) IV 링거를 맞아야 합니다.5%의 포도당(덱스트로스) 링거를 사용할 수 없을 때 높은 수준의 과당이 경구 투여됩니다.치료는 글루탐산 길항제와 함께 흥분성 독성 쇼크의 급성 단계에서 시행됩니다.탈수는 또한 시냅스 간 균열에서[7] 글루탐산의 농도에 기여하고 "시냅스 간 [8]뉴런 주변의 글루탐산의 축적에 의해 간질 상태가 유발될 수 있기 때문에 피해야 합니다."

역사

글루타메이트가 중추신경계에 미치는 해로운 영향은 1954년 T에 의해 처음 관찰되었습니다.글루탐산을 직접 적용하면 발작이 [9]일어난다고 말한 일본인 과학자 하야시는 이 보고서가 몇 [citation needed]년 동안 주목받지 못했지만,D. R. 루카스와 J. P. 뉴하우스는 1957년에 "[사람의 글루탐산나트륨] 20-30gm의 단일 용량이 영구적인 악영향 없이 정맥 주사로 투여되었다"고 언급한 후,[10] 신생 쥐의 망막 내층의 뉴런을 파괴했다고 관찰했습니다.1969년, 존 올니는 이 현상이 망막에만 국한된 것이 아니라 뇌 전체에서 일어난다는 것을 발견하고 흥분 독성이라는 용어를 만들었습니다.그는 또한 세포사가 시냅스 후 뉴런으로 제한되었고, 글루탐산 작용제는 글루탐산 수용체를 활성화시키는 효율만큼이나 신경독성이 있으며, 글루탐산 길항제는 신경독성을 [11]멈출 수 있다고 평가했습니다.

2002년, Hilmar Bading과 동료들은 흥분 독성이 시냅스 [12]접촉 외부에 위치한 NMDA 수용체의 활성화에 의해 발생한다는 것을 발견했습니다.독성 시냅스 외 NMDA 수용체 신호 전달에 대한 분자적 기초는 2020년 Hilmar Bading과 동료들이 시냅스 외 NMDA 수용체와 TRPM4로 구성된 사망 신호 전달 복합체를 설명하면서 밝혀졌습니다.[13]NMDAR/TRPM4 계면 억제제("계면 억제제"라고도 함)를 사용하여 이 복합체를 파괴하면 시냅스 외 NMDA 수용체가 무독성이 됩니다.

병리생리학

흥분독성은 체내에서 생성된 물질(내인성 흥분독성)에서 발생할 수 있습니다.글루탐산은 뇌에서 흥분성 독소의 대표적인 예이며 포유류의 [14]중추 신경계에서 주요 흥분성 신경 전달 물질입니다.정상적인 조건에서 글루탐산염 농도는 시냅스 틈에서 최대 1mM까지 증가할 수 있으며,[15] 이는 밀리초가 지나면 급격히 감소합니다.시냅스 틈 주변의 글루탐산 농도가 줄어들 수 없거나 더 높은 수준에 도달할 때, 뉴런은 [16][17]아포토시스라고 불리는 과정에 의해 스스로 목숨을 끊습니다.

이러한 병리학적 현상은 뇌 손상과 척수 손상 후에도 발생할 수 있습니다.척수 손상 후 몇 분 이내에 병변 부위 내의 손상된 신경 세포는 글루탐산을 세포외 공간으로 흘려보내 글루탐산이 추가적인 글루탐산의 [18]방출을 향상시키기 위해 시냅스 전 글루탐산 수용체를 자극할 수 있습니다.뇌 외상이나 뇌졸중은 혈류량이 부적절한 수준으로 감소하는 허혈을 유발할 수 있습니다.허혈은 글루탐산과 아스파르트산이 세포외액에 축적되어 산소와 포도당 부족으로 악화되는 세포사를 유발합니다.허혈에서 비롯되고 흥분 독성을 수반하는 생화학적 캐스케이드는 허혈 캐스케이드라고 불립니다.허혈과 글루탐산 수용체 활성화로 인한 사건 때문에 뇌 손상 환자에게 깊은 화학적 혼수 상태가 유도되어 뇌의 대사율을 줄이고 글루탐산을 적극적으로 제거하는 데 사용되는 에너지를 절약할 수 있습니다.(유도된 혼수상태의 주요 목적은 뇌 [citation needed]대사가 아니라 두개 내압을 낮추는 것입니다.)

세포 외 글루탐산 수치가 증가하면 미엘린 피복 및 올리고덴드로사이트에서 Ca 투과성 NMDA 수용체가 활성화되어2+ 올리고덴드로사이트가 Ca 유입 및 후속 흥분 [19][20]독성에 취약해집니다2+.세포질에서 과도한 칼슘의 해로운 결과 중 하나는 절단된 카스파아제 [20]처리를 통해 세포사를 시작하는 것입니다.세포질에서 과도한 칼슘의 또 다른 해로운 결과는 세포질이 칼슘을 너무 많이 흡수할 때 열리는 미토콘드리아의 막에 있는 구멍인 미토콘드리아 투과성 전환 구멍의 개방입니다.모공을 열면 미토콘드리아가 부풀어 오르고 반응성 산소와 세포 사멸을 초래할 수 있는 다른 단백질을 방출할 수 있습니다.모공은 또한 미토콘드리아가 더 많은 칼슘을 방출하도록 할 수 있습니다.또한, 아데노신 삼인산(ATP)의 생성이 중단될 수 있으며, ATP 생성효소는 실제로 ATP를 [21]생성하는 대신 ATP를 가수분해하기 시작할 수 있으며,[22] 이는 우울증과 관련이 있다고 제안됩니다.

뇌 외상으로 인한 부적절한 ATP 생성은 특정 이온의 전기화학적 기울기를 제거할 수 있습니다.글루탐산 수송체는 세포 외 공간에서 글루탐산을 제거하기 위해 이러한 이온 구배를 유지해야 합니다.이온 그레이디언트의 손실은 글루탐산 섭취의 중단뿐만 아니라 수송체의 역전을 초래합니다.뉴런과 성상 세포에 있는 Na-글루탐산+ 수송체는 글루탐산 수송체를 역전시키고 [23]흥분 독성을 유도할 수 있는 농도에서 글루탐산을 분비하기 시작할 수 있습니다.이것은 글루탐산의 축적을 초래하고 글루탐산 [24]수용체의 활성화를 더욱 손상시킵니다.

분자 수준에서, 칼슘 유입은 흥분성에 의해 유발되는 자살에 책임이 있는 유일한 요인이 아닙니다.최근,[25] 글루탐산에 노출되거나 저산소/허혈 조건 모두에 의해 촉발된 시냅스 외 NMDA 수용체 활성화가 CREB(cAMP 반응 요소 결합) 단백질 차단을 활성화하고, 이는 결국 미토콘드리아 막 전위 및 아포토시스의 손실을 야기한다는 것이 주목되었습니다.반면 시냅스 NMDA 수용체의 활성화는 뇌유래신경영양인자(BDNF)를 활성화하는 CREB 경로만 활성화하고 아포토시스는 [25][26]활성화하지 않았습니다.

외인성 흥분독소

외인성 흥분성 독소는 시냅스 후 세포에서도 작용하지만 일반적으로 몸에서 발견되지 않는 신경독을 말합니다.이 독소들은 상처, 음식 섭취, 공기 분산 [27]등을 통해 환경으로부터 유기체의 몸으로 들어갈 수 있습니다.일반적인 흥분 독소는 AMPA 및 NMDA [28]수용체를 포함하여 글루탐산 수용체에서 글루탐산의 작용을 모방하는 글루탐산 유사체를 포함합니다.

BMAA

L-알라닌 유도체인 β-메틸아미노-L-알라닌(BMAA)은 [29]괌의 차모로족에서 근위축성 측삭경화증/파킨슨병-치매 복합체(리티코-보디그 질환)와 처음으로 관련된 신경독으로 오랫동안 확인되었습니다.BMAA의 광범위한 발생은 질소 스트레스 [30]하에서 복잡한 반응의 결과로 BMAA를 생성하는 시아노박테리아에 기인할 수 있습니다.연구에 따르면 흥분 독성은 글루탐산 작용제로 작용하여 AMPA 및 NMDA 수용체를 활성화하고 10μM의 [31]비교적 낮은 농도에서도 세포에 손상을 일으키는 BMAA의 가능한 행동 방식인 것으로 보입니다.이후 제어되지 않는 Ca 유입은2+ 위에서 설명한 병리생리학으로 이어집니다.흥분성 독소로서의 BMAA의 역할에 대한 추가적인 증거는 MK801과 같은 NMDA 길항제가 BMAA의 [29]작용을 차단하는 능력에 뿌리를 두고 있습니다.더 최근에, BMAA가 인간 [32][33]단백질에서 L-세린 대신 잘못 통합되었다는 증거가 발견되었습니다.BMAA의 독성과 관련된 연구의 상당 부분이 설치류에 대해 수행되었습니다.2016년에 발표된 연구는 성 키츠의 버벳(Chlorocebus sabaeus)과 함께 발표되었는데, 이 버벳은 아포E4(APOE-γ4) 대립 유전자(인간에게 알츠하이머병의 위험 요소)에 대해 동질적입니다.버베트 경구 투여된 BMAA가 아밀로이드 베타 플라크와 신경섬유 엉킴 축적을 포함한 알츠하이머병의 특징을 나타내는 조직병리학적 특징을 개발했다는 것을 발견했습니다.더 적은 양의 BMAA를 투여한 실험의 수의사들은 이러한 병리학적 특징에서 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다.이 연구는 환경 독소인 BMAA가 유전자/환경 [34]상호작용의 결과로 신경퇴행성 질환을 유발할 수 있음을 보여줍니다.사망한 ALS/PDC 환자의 뇌 조직에서 BMAA가 검출되었지만, BMAA에 대한 인간의 신경 퇴행성 병리를 추적하려면 추가적인 통찰력이 필요합니다.

참고 항목

레퍼런스

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