동물성 우울증 모델

Animal models of depression

우울증의 동물모델은 우울증과 항우울제의 작용을 모의실험으로 조사하기 위해 사용되거나 새로운 항우울제를 선별하는 데 사용되는 연구도구다.

소개

우울증

"임상 우울증" 또는 종종 단순히 "우울증"이라고도 불리는 주요 우울증은 흔한, 오래 지속되고 다양한 정신 질환으로, 사람의 생각, 행동, 감정, 행복감에 큰 영향을 미친다. 증상으로는 낮은 기분과 활동에 대한 혐오가 있다. 우울한 사람들은 또한 슬프고, 불안하고, 공허하고, 절망적이고, 걱정스럽고, 무력하고, 쓸모없고, 죄책감, 짜증나고, 상처받거나, 안절부절못할 수도 있다. 그들은 한때 즐거웠거나, 식욕이 떨어지거나, 과식을 경험하거나, 집중을 하거나, 세부사항을 기억하거나, 결정을 내리는 데 어려움을 겪으며, 자살을 고려하거나 시도할 수 있다. 불면증, 과도한 수면, 피로, 에너지 손실, 또는 통증, 통증, 또는 치료에 내성이 있는 소화기 문제도 있을 수 있다.[1]

미국 국민 6명 중 1명꼴로 생애 중 어느 시점에 우울증에 굴복할 것이며,[2] 세계보건기구(WHO)에 따르면 2020년까지 우울증이 세계 질병 부담의 선도적 기여자로 2위에 오를 것으로 전망되고 있다.[3] 현재의 항우울제 약물의 효과는 치료 시작 후 약 3-6주 후에 개선되기 시작하는 등 현저하게 지연되는 경우가 많다. 트리사이클릭 항우울제(TCA), 모노아민 산화효소 억제제(MAOI), 세로토닌 재흡수 억제제(SRI) 등 많은 항우울제들의 임상적 성공에도 불구하고 약물만으로는 많은 개인의 증상이 적절하게 완화되지 않으며, 다른 치료 방법을 권고할 수도 있다.[4]

동물의 우울증 모델링

환자의 우울증 증상을 완벽하게 재현하는 동물 모델을 개발하기는 어렵다. 많은 동물들은 자기 의식, 자기 성찰, 그리고 배려가 부족하다; 게다가 우울한 기분, 낮은 자존감, 자살과 같은 장애의 특징들은 인간이 아닌 곳에서는 거의 찾아볼 수 없다. 그러나 우울증은 다른 정신질환과 마찬가지로 동물에서 독립적으로 재생산하고 평가할 수 있는 내복혈성[5] 질환으로 구성된다. 이상적인 동물 모델은 우울증을 초래할 수 있는 분자, 유전적, 후생유전적 요인을 이해할 수 있는 기회를 제공한다. 동물 모델을 사용함으로써, 근본적인 분자 변형과 유전적 또는 환경적 변화 및 우울증 사이의 인과 관계를 조사할 수 있으며, 이는 우울증의 병리학에 대한 더 나은 통찰력을 제공할 수 있을 것이다. 게다가 우울증에 대한 새로운 치료법을 식별하기 위해서는 우울증의 동물 모델이 필수적이다.

동물성 우울증 모델에서 자궁내막염

다음과 같은 내측혈구 유형이 설명되었다.[5]

우울증의 유효한 동물 모델 기준

인간 우울증의 적절한 동물 모델은 가능한 한 강한 현상학적 유사성과 유사한 병태생리학(안면적 타당성), 비교가능한 동태학(구성적 타당성), 공통적 치료(예측적 타당성) 등의 기준을 충족시켜야 한다.[6][7][8] 다시 말하지만, 우울증은 이질적인 질환이며, 그 많은 증상들은 실험용 동물들에게서 만들어지기 어렵다. 그러므로 그 동물이 "우울하다"는 것을 우리가 알 수 있을지에 대한 의문이 남는다. 실제로 이러한 검증 기준에 완전히 부합하는 우울증 모델은 거의 없으며, 현재 사용되는 대부분의 모델은 알려진 항우울제의 작용이나 스트레스에 대한 반응에 의존한다. 우울증의 "이상적인" 동물 모델이 모든 환자들이 우울증의 가능한 모든 증상을 나타내지는 않듯이 우울증과 관련된 행동의 모든 이상을 보여줄 필요는 없다.

항우울제 선별 시험

항우울제 선별 검사는 인간 병리학의 측면을 재현하는 유기체의 [조직]이나 특정 상태로 정의할 수 있는 모델과는 달리, 유전적, 약리학적 또는 환경적 조작의 영향을 평가하기 위해 고안된 엔드포인트 행동이나 생리적 조치만을 제공한다.

절망에 기반

강제 스위밍 테스트
  • 강제 스위밍 테스트:[9] 강제 스위밍 테스트(FST)는 동물들이 물로 채워진 피할 수 없는 실린더에서 움직이지 않는 자세를 발달시킨다는 관찰에 근거한다. 이 시험에서 움직이지 않는 것은 수동적인 스트레스 조절 전략이나 우울증 같은 행동(행동 절망)으로 해석된다. 항우울제 투여 후, 통제 식염수 치료를 받은 동물보다 지속시간이 긴 탈출지향적 행동을 적극적으로 수행할 예정이다. FST는 우울증 연구에서 가장 널리 사용되는 도구로, 특히 급성 항우울제를 위한 스크린으로 사용된다.
FST의 장점은 비용이 저렴하고 빠르고 신뢰할 수 있는 툴이며, 취급하기 쉽고, 실험실 전체에 걸쳐 그 신뢰성을 입증하여 예측 유효성이 강한 잠재적 항우울제 활동을 시험한다는 것이다. 게다가, 그것은 많은 수의 약물에 대한 신속한 검진을 가능하게 한다. FST의 주요 단점은 얼굴이 부실하고 타당성을 구축한다는 것이다. 검사는 급성 치료에만 민감하며 비모노아민 항우울제에 대한 유효성이 불확실하다.
테일 서스펜션 테스트
  • 테일 서스펜션 테스트:[10] 테일 서스펜션 테스트라고도 알려진 TST는 FST와 공통된 이론적 근거와 행동 수단을 공유한다. TST에서는 쥐를 꼬리에 매달아 가로 막대에 접착테이프를 이용해 몇 분 동안 매달아 놓고 움직이지 않는 시간을 기록한다. 일반적으로 매달린 설치류들은 즉시 탈출과 같은 행동을 하고, 이어서 움직이지 않는 자세를 발달시킨다. 검사 전 항우울제를 투여할 경우 대상자들은 식염수 치료 후보다 장기간 탈출 유도 행동을 하게 돼 이동불능 기간이 줄어든 것으로 나타났다.
TST의 주요 장점은 간단하고 저렴하다는 것이다. TST의 주요 단점은 쥐에 제한되고 꼬리를 오르는 경향이 없는 변종에 제한된다는 것이다. 게다가, FST처럼 TST는 급성 치료에만 민감하며, 비모노아민 항우울제에 대한 유효성이 불확실하다.

보상기준

  • 수크로스 선호도:[11] 설치류는 단 음식이나 용액에 관심을 가지고 태어난다. 수크로스 선호도 검사에서 감미료 용액 선호도는 무쾌감증을 나타내는 반면, 만성 항우울제를 사용한 치료로 이러한 감소를 되돌릴 수 있다. 이 테스트는 대상 설치류의 감정 상태와 동기를 측정할 수 있지만, 우울증 모델로서 작동하기 위해서는 추가적인 검증이 필요하다.
  • 두개내 자기 자극:[11] 뇌내 자기 자극(ICSS)은 설치류에서 약물이 뇌 보상 시스템의 기능에 어떤 영향을 미치는지 이해하기 위해 활용될 수 있다. 이 패러다임에서 동물은 저체온자극을 보상하기 위해 자신의 뇌에 이식된 전극을 통해 전류를 공급받기 위해 바퀴를 돌리는 훈련을 받는다. ICSS는 수크로스 선호도와 공통된 이론적 근거를 공유한다. 보상인지에 대한 자기 자극에 대한 선호도의 감소는 우울증 에피소드 중 흥미와 피로, 에너지 손실을 나타내는 반면, 이러한 감소는 항우울제를 사용한 치료로 역전될 수 있다. 수크로스 선호도 시험과 마찬가지로 ICSS는 대상 설치류의 정서적 상태와 동기를 측정할 수 있으며, 다시 말하지만 우울증 모델로서 작용하기 위해서는 추가적인 검증이 필요하다.
오픈 필드

불안 기반

  • 새로움으로 인한 저선증:[12] 설치류에서 불안 증상 중 하나인 '저포파기'는 새로움에 대응한 먹이감축으로 정의되며, 참신한 음식, 참신한 시험환경, 참신한 음식용기 등 환경의 다양한 새로운 특징에 의해 유발될 수 있다. NIH(Novely-indeposed hyperophagia, NIH)는 매우 최근에 개발된 시험으로, 새로운 낯선 환경에서 음식의 지연 시간과 소비량을 측정한다. 이 검사는 오히려 항우울제의 항불안제 효과를 반영하고 있으며, 급성보다는 항우울제로 만성적인 치료를 한 뒤에야 반응이 나타난다.
고가 플러스 미로
  • 개방장:[13] 설치류는 밝게 빛나는 부위를 피하는 경향이 있으며, 이러한 회피는 불안의 증상으로 해석된다. 오픈 필드는 밝은 울타리로, 시험 설치류가 이 경기장에 배치되는 동안 새롭고 밝은 환경과 상호작용하도록 강요된다. 실험 대상의 이동은 거리와 경로에 기록된다.
  • 상승된 플러스 미로:[13] 상승 플러스 미로 시험의 경우 설치류는 미로의 네 팔(열린 팔 2개, 닫힌 팔 2개)의 교차점에 위치하여 열린 팔을 향한다. 각 암의 입력 수와 소요 시간을 기록하여 5분 단 하나의 테스트 세션에서 유효한 결과를 얻는다. 팔 벌리기 시간의 증가는 설치류의 항불안행동의 지표다.
다크/라이트 박스
  • 다크/라이트 박스:[13] 다크/라이트 박스 테스트는 설치류들이 밝게 빛나는 영역에 대한 선천적인 혐오감과 동물들의 자발적 탐색 행동에 기초한다. 동물이 낯선 환경이나 신기한 물건에 노출될 때 자연적인 갈등 상황이 발생한다. 그 갈등은 탐구하는 경향과 생소한 것을 피하려는 초기 경향 사이에 있다. 탐구활동은 새로운 상황에서 이러한 경향들이 결합된 결과를 반영한다. 다크/라이트 박스의 시험 장치는 어두운 컴파트먼트와 조명 컴파트먼트로 구성된다. 약물에 의한 2개 아파트 박스의 흰색 부분에서의 행동 증가는 항불안제 활동 지수로 제시된다.
  • 오픈 필드 테스트, 상승 플러스 미로 테스트, 다크/라이트 박스 테스트는 불안 관련 동작을 동반 우울증 내피형으로서 측정하여 항우울제 화면으로 작동할 수 있다. 일부 항우울제 투여는 불안제와 마찬가지로 이러한 검사에서 감소 행동을 일으킬 것으로 알려져 있다. 그러나 일부 항우울제에 대한 반응은 감지할 수 없었다. 게다가, 이 시험들은 각각 그들만의 문제를 가지고 있다. 이러한 시험에서 불안과 관련된 감소된 회피와 새로움을 추구하는 증가를 구별하기는 어렵다.

스트레스 모델

어떤 종류의 인간 우울증은 스트레스가 많은 생활 사건으로 인해 촉발되며, 이러한 스트레스 요인을 경험하는 취약한 사람들은 임상적인 우울증을 겪을 수도 있다. 결과적으로, 우울증의 동물 모델 대부분은 다양한 유형의 급성 또는 만성 스트레스 요인에 대한 노출에 기초한다.

성인 스트레스 모델

  • 학습된 무력감:[14][15][16][17][18] 검증된 동물 모델 중 하나인 학습된 무력감 모델(LH)이 가장 잘 복제된 모델이다. 그 근거는 걷잡을 수 없고 스트레스가 많은 생활 사건에 노출되면 사람들이 통제력을 상실하는 것처럼 느끼게 되고, 이것은 때때로 우울한 행동과 같은 행동으로 이어진다는 것이다. 이 모델은 동물들이 피할 수 없고 통제할 수 없는 반복적인 충격을 받았을 때 탈출, 인지, 보상 행동에서도 적자가 발생한다는 관찰에 바탕을 두고 있다. LH는 셔틀 박스에서 꼬리 충격이나 발 충격을 치료함으로써 피할 수 없는 스트레스를 하루 또는 며칠 동안 반복적으로 유발한다. 무력한 행동은 레버를 누르거나 도어를 건널 수 있는 대기 시간 등 능동 탈출 테스트에서 성능을 분석해 평가한다.
LH의 장점은 인지적 결과와 다른 행동적 결과가 상관관계가 있어 인간의 우울증 증상학을 이해하는 데 도움이 된다는 것이다. 게다가 이 모델은 일반적으로 다른 돌연변이를 가진 쥐의 탈출 성능을 측정하는 데도 사용될 수 있는데, 우울증의 표적 유전자가 우울증 같은 상태를 발생시키는 취약성에 영향을 줄 수 있다. 이러한 우수한 얼굴과 예측 유효성은 LH를 우울증의 병태생리학을 탐구하는 흥미로운 모델로 만든다. LH의 가장 큰 단점은 행동적 표현형을 유도하기 위해 매우 강한 스트레스 요인이 필요하다는 것인데, 이것은 윤리적인 문제를 제기한다. 또한 대부분의 증상은 걷잡을 수 없는 충격을 중단한 후에도 충분히 오래 지속되지 않는다.
  • 만성 경미한 스트레스:[19][20][21][22] 만성적인 가벼운 스트레스(CMS) 모델은 아마도 우울증의 가장 유효한 동물 모델일 것이다. 스트레스에 대응해 시간이 흐르면서 점차 발달하는 만성적인 우울증 같은 상태를 모델화하는 것을 목표로 하고 있으며, 그것들은 보다 자연스러운 유도를 제공할 수 있다. CMS는 최소 2주 동안 동물을 최소 2주 동안 순하고 예측할 수 없는 일련의 스트레스 요인(식량 및 물 부족 기간, 작은 온도 감소, 케이지 메이트의 변화 및 기타 유사 개별적인 무해한 조작)에 노출시키는 것을 포함한다. 이 모델은 만성적인 항우울제 치료로 역전되는 무쾌감증을 반영하여 뇌내 자기 자극 감소 등 보상기능을 닮은 행동, 신경화학적, 신경면역학, 신경내분비학적 변수의 오랜 지속적 변화를 초래하는 것으로 보고되었다. 특히 이 CMS 모델은 잠재적인 항우울제 화합물을 선별하고 시험하고 새로운 치료 전략을 개발하는 데 사용될 수 있다.[23]
이 모델의 장점은 양호한 예측 타당성(항우울제의 다양성이 있는 만성 치료로 행동 변화가 역전됨), 얼굴 유효성(대부분의 우울증 징후가 재현됨), 구성 유효성(CMS는 보상 반응성의 일반화를 초래함)이다. 그러나 CMS 실험은 노동집약적이고 공간적 요구와 오랜 기간 동안 수행하는데 있어 공통적인 실제적인 어려움이 있다. 게다가, 그 절차는 확립되기 어려울 수 있고 데이터 복제가 거의 불가능하다.
  • 사회적 패배 스트레스:[24][25][26][27] 사회적 패배 스트레스(SDS)는 사실상 모든 상위 동물 종의 삶에 만성적이고 반복적인 요인이다. 사회적 패배를 경험하는 인간들은 우울증, 외로움, 불안감, 사회적 탈퇴, 자존감 상실의 증세를 보인다. 사이코패스적 변화를 일으키는 인간의 스트레스 자극의 대부분은 사회적 성격이기 때문에, SDS 모델은 우울증의 특정 내피성 유형을 연구하는 데 유용하게 쓰일 수 있기 때문에 점점 더 많은 관심을 받고 있다. 스트레스 기간 동안 수컷 설치류는 침입자로 하루 동안 다른 수컷의 다른 영역으로 유입되어 주민들로부터 조사, 공격, 패배하게 된다. 사회적 상호작용의 저하나 관심의 결여와 같이 SDS에 의해 야기되는 대상의 결과적 행동변화는 인간 우울증의 일부와 유사하며, 행동치료와 항우울제는 이러한 SDS 모델의 변화를 역전시킬 수 있다.
SDS는 CMS와 마찬가지로 예측타당성이 우수하며(항우울증이 매우 다양한 만성치료에 의해 행동변화가 역전됨), 안면타당성(우울증의 많은 증상이 재현됨), 구성타당성(보상에 대한 응답성이 일반화됨)을 가지고 있으며, 만성적이면서도 급성적이지 않은 또 다른 유효성을 부여한다.조류독감 행정은 사회 혐오를 역전시킬 수 있다. SDS 모델의 한 가지 단점은 지속시간이 길다는 것이다. 인간 우울증 연구에 SDS 모델을 적용하려면 최소 20일 이상 지속되어야 한다. 그렇지 않으면 불안 증상만 유발될 수 있다. 주목할 만한 것은 암컷 설치류만이 거주자와 경솔한 대결에서 서로 싸우지 않기 때문에 수컷 설치류만 이 모델에 사용할 수 있다는 것이다.

초기 생활 스트레스 모델

어린 시절의 외상성 생활 사건 같은 초기 역기능 경험은 나중의 스트레스의 영향에 대한 민감성을 증가시키고 우울증에 대한 개인의 취약성에 영향을 준다.[28] 적절한 동물 모델은 스트레스 반응성 및 장애에 대한 취약성의 개별 차이의 환경적 및 발달 요소의 잠재적 메커니즘을 이해할 수 있는 근거를 제공할 수 있다. 초기 생활 스트레스 모델에는 태아 스트레스, 산후 조기 처리, 산모 분리가 포함된다. 이 모든 치료법은 성인기까지 지속되는 유의미한 효과를 내는 것으로 입증되었다.

  • 모성 결핍:[29] 모성 결핍 모델은 가장 널리 사용되는 조기 생활 스트레스 모델이다. 이 모델은 산후 2주 동안 새끼들이 하루에 1-24시간씩 댐에서 분리되는 초기 생명 박탈의 산모 분리를 조작한다. 산모의 분리는 불안과 우울증 같은 행동을 증가시키고 성인기에 HPA 반응을 증가시킨다.

기타 모델

  • 후각 전구 절제술:[30] 설치류에서 후각 전구절제술은 행동, 신경화학적, 신경내분비, 신경면역변화의 결과로 변연-하이포탈라믹 축의 붕괴를 초래하는데, 그 중 많은 것들이 우울증 환자들에게서 보이는 변화들과 유사하다. 동물의 구강절제술이 실제로 인간의 우울증과 어떻게 관련이 있는지는 아직 확실하지 않다. 그것은 단순히 만성적인 감각 박탈에 의해 야기되는 높은 강도의 만성 스트레스 요인에서 비롯될 수 있다. 이 모델은 임상 연구에서 보고된 항우울제 작용의 느린 시작을 모방하여 만성적이지만 비만성 항우울제 치료에 다른 약물에 대한 반응이 없어 높은 예측 유효성을 보여준다. 스트레스 관련 모델과 달리 병변 모델에서 쥐는 지체 우울증이라기보다는 동요하는 하이포세로토네르그식 우울증 관련 표현형을 나타낸다는 점을 언급할 필요가 있다.
  • 정신안정제 인출(암페타민, 코카인):[31] 인간에게 있어서 만성적인 정신운동제로부터의 금수는 우울증과 행동과 생리학적 유사성을 가지고 있는 증상을 발생시킨다. 따라서 설치류에서 약물 철수의 행동 효과에 대한 검사는 항우울제에 민감한 우울증의 동물 모델 개발 및 근본적인 신경생물학적 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있다. 암페타민이나 코카인 같은 약품에서 탈퇴한 뒤 설치류는 무쾌감증 등 인간의 우울증 일부와 유사한 행동 변화, 항우울제 치료 후 보이는 행동과는 정반대의 행동을 보인다.
  • 유전자 조작 생쥐:[32][33][34] 생성된 돌연변이 라인은 몇 개 되지 않으며, 예를 들어 α2A 아드레날린 수용체 결핍 마우스, 글루코르티코이드 수용체 이질 마우스, cAMP 반응 요소 결합 단백질 과다압박 마우스 등으로 볼 수 있다.
  • 전진 유전학:[35] 전진 유전학에서는 표현형 유전자에 대한 사전 지식 없이 관련 유전자를 식별할 수 있다. ENU와 같은 대규모 무작위 돌연변이 화면은 우울증이나 항우울제 같은 행동을 보이는 돌연변이를 많이 낳았다.

참고 항목

참조

  1. ^ "Depression Basics". National Institute of Mental Health.
  2. ^ Kessler, Ronald C.; Berglund, Patricia; Demler, Olga; Jin, Robert; Merikangas, Kathleen R.; Walters, Ellen E. (2005-06-01). "Lifetime Prevalence and Age-of-Onset Distributions of DSM-IV Disorders in the National Comorbidity Survey Replication" (PDF). Archives of General Psychiatry. 62 (6): 593–602. doi:10.1001/archpsyc.62.6.593. ISSN 0003-990X. PMID 15939837.
  3. ^ Murray, Christopher JL; Lopez, Alan D (May 1997). "Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease Study" (PDF). The Lancet. 349 (9064): 1498–1504. doi:10.1016/s0140-6736(96)07492-2. ISSN 0140-6736. PMID 9167458. S2CID 10556268.
  4. ^ Yan, Hua-Cheng; Cao, Xiong; Das, Manas; Zhu, Xin-Hong; Gao, Tian-Ming (August 2010). "Behavioral animal models of depression". Neuroscience Bulletin. 26 (4): 327–337. doi:10.1007/s12264-010-0323-7. ISSN 1673-7067. PMC 5552573. PMID 20651815.
  5. ^ a b Hasler, Gregor; Drevets, Wayne C; Manji, Husseini K; Charney, Dennis S (2004-06-23). "Discovering Endophenotypes for Major Depression". Neuropsychopharmacology. 29 (10): 1765–1781. doi:10.1038/sj.npp.1300506. ISSN 0893-133X. PMID 15213704.
  6. ^ Willner, P.; Mitchell, P. J. (May 2002). "The validity of animal models of predisposition to depression". Behavioural Pharmacology. 13 (3): 169–188. doi:10.1097/00008877-200205000-00001. ISSN 0955-8810. PMID 12122308.
  7. ^ Anisman, Hymie; Matheson, Kim (January 2005). "Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models". Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 29 (4–5): 525–546. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.03.007. ISSN 0149-7634. PMID 15925696. S2CID 5904832.
  8. ^ Vollmayr, Barbara; Mahlstedt, Magdalena M.; Henn, Fritz A. (2007-04-01). "Neurogenesis and depression: what animal models tell us about the link". European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 257 (5): 300–303. doi:10.1007/s00406-007-0734-2. ISSN 0940-1334. PMID 17401725. S2CID 16130112.
  9. ^ Petit-Demouliere, Benoit; Chenu, Franck; Bourin, Michel (2005). "Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity". Psychopharmacology. 177 (3): 245–255. doi:10.1007/s00213-004-2048-7. PMID 15609067.
  10. ^ Cryan, John F.; Mombereau, Cedric; Vassout, Annick (January 2005). "The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice". Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 29 (4–5): 571–625. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.03.009. ISSN 0149-7634. PMID 15890404. S2CID 2758433.
  11. ^ a b Nielsen, Christina Kurre; Arnt, Jorn; Sánchez, Connie (January 2000). "Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences" (PDF). Behavioural Brain Research. 107 (1–2): 21–33. doi:10.1016/S0166-4328(99)00110-2. ISSN 0166-4328. PMID 10628727. S2CID 4001711.
  12. ^ Dulawa, Stephanie C.; Hen, Rene (January 2005). "Recent advances in animal models of chronic antidepressant effects: The novelty-induced hypophagia test". Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 29 (4–5): 771–783. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.03.017. ISSN 0149-7634. PMID 15890403. S2CID 21949826.
  13. ^ a b c Holmes, A. (May 2001). "Targeted gene mutation approaches to the study of anxiety-like behavior in mice". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 25 (3): 261–273. doi:10.1016/S0149-7634(01)00012-4. ISSN 0149-7634. PMID 11378180. S2CID 7947941.
  14. ^ Drugan, R. C.; Basile, A. S.; Ha, J. H.; Healy, D.; Ferland, R. J. (1997-12-01). "Analysis of the importance of controllable versus uncontrollable stress on subsequent behavioral and physiological functioning". Brain Research. Brain Research Protocols. 2 (1): 69–74. doi:10.1016/S1385-299X(97)00031-7. ISSN 1385-299X. PMID 9438074.
  15. ^ Grahn, R. E.; Watkins, L. R.; Maier, S. F. (July 2000). "Impaired escape performance and enhanced conditioned fear in rats following exposure to an uncontrollable stressor are mediated by glutamate and nitric oxide in the dorsal raphe nucleus". Behavioural Brain Research. 112 (1–2): 33–41. doi:10.1016/S0166-4328(00)00161-3. ISSN 0166-4328. PMID 10862933. S2CID 33316951.
  16. ^ Durgam, Robert C. (May 2001). Rodent Models of Depression: Learned Helplessness Using a Triadic Design in Rats. Current Protocols in Neuroscience. Vol. Chapter 8. pp. 8.10B.1–8.10B.12. doi:10.1002/0471142301.ns0810bs14. ISBN 978-0471142300. PMID 18428537. S2CID 7360339.
  17. ^ Chourbaji, S.; Zacher, C.; Sanchis-Segura, C.; Dormann, C.; Vollmayr, B.; Gass, P. (December 2005). "Learned helplessness: Validity and reliability of depressive-like states in mice". Brain Research Protocols. 16 (1–3): 70–78. doi:10.1016/j.brainresprot.2005.09.002. ISSN 1385-299X. PMID 16338640.
  18. ^ Vollmayr, B.; Henn, F. A. (August 2001). "Learned helplessness in the rat: improvements in validity and reliability". Brain Research. Brain Research Protocols. 8 (1): 1–7. doi:10.1016/S1385-299X(01)00067-8. ISSN 1385-299X. PMID 11522522.
  19. ^ Willner, Paul (2005). "Chronic Mild Stress (CMS) Revisited: Consistency and Behavioural-Neurobiological Concordance in the Effects of CMS". Neuropsychobiology. 52 (2): 90–110. doi:10.1159/000087097. ISSN 0302-282X. PMID 16037678. S2CID 22504035.
  20. ^ Willner, P.; Muscat, R.; Papp, M. (1992). "Chronic mild stress-induced anhedonia: a realistic animal model of depression". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4): 525–534. doi:10.1016/S0149-7634(05)80194-0. ISSN 0149-7634. PMID 1480349. S2CID 9078352.
  21. ^ Monleon, S.; D'Aquila, P.; Parra, A.; Simon, V. M.; Brain, P. F.; Willner, P. (February 1995). "Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine". Psychopharmacology. 117 (4): 453–457. doi:10.1007/BF02246218. ISSN 0033-3158. PMID 7604147.
  22. ^ Stemmelin, Jeanne; Cohen, Caroline; Yalcin, Ipek; Keane, Peter; Griebel, Guy (January 2010). "Implication of β3-adrenoceptors in the antidepressant-like effects of amibegron using Adrb3 knockout mice in the chronic mild stress". Behavioural Brain Research. 206 (2): 310–312. doi:10.1016/j.bbr.2009.09.003. ISSN 0166-4328. PMID 19744528. S2CID 23269414.
  23. ^ Zhao, Dan; Xu, Xulin; Pan, Linna; Zhu, Wei; Fu, Xiaopei; Guo, Lianjun; Lu, Qing; Wang, Jian (December 2017). "Pharmacologic activation of cholinergic alpha7 nicotinic receptors mitigates depressive-like behavior in a mouse model of chronic stress". Journal of Neuroinflammation. 14 (1): 234. doi:10.1186/s12974-017-1007-2. ISSN 1742-2094. PMC 5712092. PMID 29197398.
  24. ^ Blanchard, R. J.; McKittrick, C. R.; Blanchard, D. C. (June 2001). "Animal models of social stress: effects on behavior and brain neurochemical systems" (PDF). Physiology & Behavior. 73 (3): 261–271. doi:10.1016/S0031-9384(01)00449-8. ISSN 0031-9384. PMID 11438351. S2CID 26571582.
  25. ^ Krishnan, Vaishnav; Han, Ming-Hu; Graham, Danielle L.; Berton, Olivier; Renthal, William; Russo, Scott J.; LaPlant, Quincey; Graham, Ami; Lutter, Michael (October 2007). "Molecular Adaptations Underlying Susceptibility and Resistance to Social Defeat in Brain Reward Regions". Cell. 131 (2): 391–404. doi:10.1016/j.cell.2007.09.018. ISSN 0092-8674. PMID 17956738.
  26. ^ Cryan, John F; Slattery, David A (January 2007). "Animal models of mood disorders: recent developments" (PDF). Current Opinion in Psychiatry. 20 (1): 1–7. doi:10.1097/yco.0b013e3280117733. ISSN 0951-7367. PMID 17143074. S2CID 2320195.
  27. ^ Kudryavtseva, N. N.; Bakshtanovskaya, I. V.; Koryakina, L. A. (February 1991). "Social model of depression in mice of C57BL/6J strain". Pharmacology Biochemistry and Behavior. 38 (2): 315–320. doi:10.1016/0091-3057(91)90284-9. ISSN 0091-3057. PMID 2057501. S2CID 24450372.
  28. ^ McEwen, Bruce S. (2003). "Early life influences on life-long patterns of behavior and health". Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews. 9 (3): 149–154. doi:10.1002/mrdd.10074. ISSN 1080-4013. PMID 12953293.
  29. ^ Meaney, Michael J (March 2001). "Maternal Care, Gene Expression, and the Transmission of Individual Differences in Stress Reactivity Across Generations". Annual Review of Neuroscience. 24 (1): 1161–1192. doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.1161. ISSN 0147-006X. PMID 11520931.
  30. ^ Song, Cai; Leonard, Brian E. (2005). "The olfactory bulbectomised rat as a model of depression". Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 29 (4–5): 627–647. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.03.010. ISSN 0149-7634. PMID 15925697. S2CID 42450349.
  31. ^ O'Neil, Michael F.; Moore, Nicholas A. (2003). "Animal models of depression: are there any?". Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 18 (4): 239–254. doi:10.1002/hup.496. ISSN 0885-6222. PMID 12766928. S2CID 21885931.
  32. ^ Schramm, Nicole L.; McDonald, Michael P.; Limbird, Lee E. (2001-07-01). "The α2A-Adrenergic Receptor Plays a Protective Role in Mouse Behavioral Models of Depression and Anxiety". Journal of Neuroscience. 21 (13): 4875–4882. doi:10.1523/jneurosci.21-13-04875.2001. PMC 6762349. PMID 11425914.
  33. ^ Ridder, Stephanie; Chourbaji, Sabine; Hellweg, Rainer; Urani, Alexandre; Zacher, Christiane; Schmid, Wolfgang; Zink, Mathias; Hörtnagl, Heide; Flor, Herta (2005-06-29). "Mice with Genetically Altered Glucocorticoid Receptor Expression Show Altered Sensitivity for Stress-Induced Depressive Reactions". Journal of Neuroscience. 25 (26): 6243–6250. doi:10.1523/jneurosci.0736-05.2005. PMC 6725059. PMID 15987954.
  34. ^ Pliakas, A. M.; Carlson, R. R.; Neve, R. L.; Konradi, C.; Nestler, E. J.; Carlezon, W. A. (2001-09-15). "Altered responsiveness to cocaine and increased immobility in the forced swim test associated with elevated cAMP response element-binding protein expression in nucleus accumbens". The Journal of Neuroscience. 21 (18): 7397–7403. doi:10.1523/JNEUROSCI.21-18-07397.2001. ISSN 1529-2401. PMC 4205577. PMID 11549750.
  35. ^ Bućan, Maja; Abel, Ted (2002). "The mouse: genetics meets behaviour". Nature Reviews Genetics. 3 (2): 114–123. doi:10.1038/nrg728. ISSN 1471-0056. PMID 11836505. S2CID 5985686.