케토코나졸

Ketoconazole
케토코나졸
Ketoconazole enantiomers.svg
(2R,4S)-(+)-케토코나졸(위)
(2S,4R)-(-)-케토코나졸(하단)
임상 데이터
발음/hcki-to-ko-n-zo-l/[1][2]
상호니조랄, 기타
기타 이름R-41400, KW-1414
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa682816
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: B3
루트
행정부.		구강(태블릿), 국소(크림, 샴푸, 용액)
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티구강별: 37~97%[5]
단백질 결합84~99%
대사광범위한 간(소성 산화, O-탈알킬화)
대사물N-데아세틸케토코나졸
반감기 제거바이패식
배설물담도(주요) 및 신장[6]
식별자
  • 14444-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]나진-1-일]나돈
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.059.680 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C26H28클론2N4O4
몰 질량531.43 g/g−1/g/g
3D 모델(JSmol)
키라리티라세미 혼합물[6][7]
  • O=C(N5CCN(c4cc(OC[C@@H]) 1O[C@](OC1)(c2cc(Cl)cc2Cl)Cn3ccnc3)cc4)cc4)CC5)C
  • InChI=1S/C26H28Cl2N4O4/c1-19(33)31-10-12-32(13-11-31)21-3-5-22(6-4-21)34-15-23-16-35-26(36-23,17-30-30-9-18-24)
  • 키: XMAYWYJOQHXEK-OZX시사하다 checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

니조랄이라는 상표명으로 판매되는 케토코나졸은 많은 곰팡이 [8]감염 치료에 사용되는 항안드로겐 및 항진균제이다.피부에 바르면 티네아, 피부칸디다증, 비듬, 지루성 [9]피부염과 같은 진균성 피부염에 사용됩니다.구강으로 복용하는 것은 덜 선호되는 선택이며 다른 약물을 [8]사용할 수 없는 심각한 감염에 대해서만 권장됩니다.다른 용도로는 과도한 모발 성장과 쿠싱 [8]증후군의 치료가 있다.

피부에 바를 때 나타나는 일반적인 부작용으로는 [9]홍조를 들 수 있다.구강으로 복용할 때 나타나는 일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 두통, 간 [8]질환 등이 있다.간 질환은 사망이나 간 [8][10]이식의 필요성을 초래할 수 있다.다른 심각한 부작용으로는 QT 연장, 부신피질부전, 과민증 [8][10]등이 있다.이미다졸로 곰팡이 세포막에 필요한 에르고스테롤 생성을 저해하여 성장을 [8]둔화시킨다.

케토코나졸은 1977년 벨기에의 제약회사 얀센에 의해 특허를 받았으며 1981년 [11]의료용으로 사용되기 시작했다.영국에서는 일반 의약품으로 살 수 있으며 피부에 바르는 제제는 [9]처방전 없이 구입할 수 있습니다.2019년에는 미국에서 300만 건 이상의 [12][13]처방을 받아 171번째로 많이 처방된 의약품이었다.입으로 먹는 제제는 2013년 [14][15]유럽연합과 호주에서,[16] 2015년 중국에서 철회되었다.또한 [15]2013년에는 미국과 캐나다에서 사용이 제한되었습니다.

의료 용도

국소 항진균제

국소적으로 투여되는 케토코나졸은 보통 무좀, 백선, 칸디다증, 족저근염,[17] 색소결핍증 등 피부와 점막의 곰팡이 감염에 처방된다.국소 케토코나졸은 또한 비듬(두피의 지루성 피부염)과 신체의 다른 부위의 지루성 피부염에 대한 치료제로 사용되며,[17][18][19] 아마도 피부에 있는 말라세지아 모피 균의 수치를 억제함으로써 이러한 조건에서 작용한다.

전신 항진균제

케토코나졸은 칸디다, 히스토플라스마, 콕시디오이데스, 블라스토미세스(비록 아스페르길루스에는 활성이 없지만), 색소균증,[20][10] 파라코시디오이드균증 등 인간의 질병을 일으킬 수 있는 많은 종류의 곰팡이에 대한 활성을 가지고 있습니다.1977년에 [17]처음 만들어진 케토코나졸은 최초의 경구 활성 [20]아졸 항진균제였다.그러나 케토코나졸의 더 큰 독성, 더 적은 흡수 및 더 제한된 [20][21]활성 스펙트럼 때문에 케토코나졸은 주로 이트라코나졸과 같은 다른 아졸 항진균제에 의해 제1선 전신 항진균제로서 대체되었다.

케토코나졸은 표면적이고 깊은 곰팡이 [22]감염의 치료에서 하루에 200~400mg의 용량으로 경구적으로 사용된다.

오프 라벨 사용

탈모

케토코나졸2%겔

케토코나졸 샴푸는 안드로겐성 탈모증을 치료하기 위해 피나스테리드 또는 두타스테리드 등의 경구용 5α 환원효소 억제제와 함께 라벨에서 사용되지 않았다.케토코나졸의 항진균 특성은 두피 미세플로라를 감소시키고 결과적으로 탈모증의 [23]원인이 되는 모낭 염증을 감소시킬 수 있다고 추측되었다.

제한된 임상 연구들은 케토코나졸 샴푸를 단독으로 또는 다른[26] 치료제와 함께 사용하는[24][25] [27]것이 어떤 경우에 탈모를 줄이는데 유용할 수 있다는 것을 암시한다.

호르몬

다음 항목도 참조하십시오.스테로이드 생성 억제제 및 CYP17A1 억제제

케토코나졸의 부작용은 때때로 비균형 질환의 치료에 이용된다.케토코나졸은 곰팡이균에서 스테롤 에르고스테롤의 합성을 차단하는 반면, 인간에서는 높은 용량(하루 800mg 이상)에서 테스토스테론 및 코르티솔과 [20][22]같은 스테로이드 호르몬으로의 콜레스테롤 전환에 필요한 여러 효소의 활동을 효과적으로 억제합니다.특히 케토코나졸은 콜레스테롤을 프레그네놀론으로 변환하는 콜레스테롤 측쇄개열효소, 프레그네놀론을 안드로겐으로 변환하는 17α-히드록실라아제 및 17,20-리아제,[22] 11-디옥시코르티솔을 코르티솔로 [28]변환하는 11β-히드록실라아제를 억제하는 것으로 나타났다.이 효소들은 모두 미토콘드리아 시토크롬 p450 [29]효소이다.이러한 항안드로겐 및 항루코콜티코이드 효과에 기초하여 케토코나졸은 진행성 전립선암의[22][30] 2차 치료제 및 쿠싱증후군 [31]치료에서의 글루코콜티코이드 합성의 억제제로서 어느 정도 성공적으로 사용되어 왔다.그러나 전립선암 치료에서는 부신 기능 [22]부전을 예방하기 위해 글루코콜티코이드 투여가 병행되어야 한다.케토코나졸은 저용량에서 히르수티즘과 GnRH 유사체, 남성 제한 [22]성조숙증을 치료하기 위해 추가로 사용되어 왔다.어떤 경우에도 케토코나졸에 의한 간독성의 위험은 이러한 모든 징후, 특히 다모증과 [22]같은 양성 징후에서 케토코나졸의 사용을 제한한다.

케토코나졸은 전립선암에 [32]걸린 남성의 GnRH 작용제 치료를 시작할 때 테스토스테론 플레어를 예방하기 위해 사용되어 왔다.

금지 사항

경구 케토코나졸은 알려진 약물 [33]상호작용으로 인해 특정 다른 약물과 병용하는 등 다양한 금기를 가지고 있다.구강 케토코나졸의 다른 금기 사항으로는 간 질환, 부신 기능 저하, 구강 케토코나졸에 [33]대한 알려진 과민증이 있다.

부작용

위장

구토, 설사, 메스꺼움, 변비, 복통, 상복부 통증, 구강건조증, 지혈장애, 소화불량, 팽만감, 혀 변색 등이 [34]나타날 수 있습니다.

내분비

약물은 부신기능 부전을 일으킬 수 있으므로 [10][34]복용 중에 부신피질호르몬 수치를 관찰해야 합니다.하루에 400~2000mg의 용량 범위에서 경구 케토코나졸을 투여하면 21%[35]의 여성유모증이 발생하는 것으로 밝혀졌다.

간

2013년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 케토코나졸을 입으로 복용하면 심각한 간 손상과 부신 문제를 일으킬 수 있다고 경고했습니다: 부신 기능 부전 및 분비선 [10]상태와 관련된 다른 것의 악화입니다.구강정제는 곰팡이 감염의 첫 번째 치료제가 되어서는 안 된다고 권고하고 있다.그것은 다른 항진균 치료법이 없거나 용인되지 [10]않을 때만 풍토성 균류로 알려진 특정 진균 감염의 치료에 사용되어야 한다.금기사항으로 급성 또는 만성 [10]간질환이 있는 사람에게는 사용해서는 안 된다.

과민성

첫 번째 투여 후 과민증이 발생할 수 있습니다.다른 과민증 사례로는 두드러기가 [8][33]있다.

토픽 제제

국소 제제는 간 손상, 부신 문제 또는 약물 상호작용과 관련이 없다.케토코나졸 알약과는 달리 크림, 샴푸, 거품, 젤을 [10]피부에 바른다.

임신

케토코나졸은 미국에서 [36]임신 카테고리 C로 분류된다.동물에 대한 연구는 그것이 고용량으로 [36]투여될 때 기형생성을 유발한다는 것을 보여주었다.유럽에서의 후속 실험은 케토코나졸을 [37]맞는 산모의 유아들에게 위험을 보여주지 못했다.

과다 복용

경구 케토코나졸을 과다 복용한 경우,[33] 치료는 증상에 따라 지원되어야 한다.활성탄은 경구 케토코나졸 [33]과다 복용 후 1시간 이내에 투여할 수 있다.

상호 작용

케토코나졸 [33][34]정제는 다음 약물의 병용 금지입니다.

또한 [33][34]권장되지 않습니다.

리토나비르는 케토코나졸의 활성을 높이는 것으로 알려져 있기 때문에 복용량을 [33]줄이는 것이 좋습니다.

케토코나졸에 대한 전신 노출을 유의하게 감소시키는 약물과 케토코나졸에 [33][34]의해 전신 노출이 증가하는 약물의 목록도 있다.

약리학

약역학

항진균 활성

항진균제로서 케토코나졸은 구조적으로 이미다졸과 유사하며, 곰팡이 세포막의 성분인 에르고스테롤과 특정 효소의 곰팡이 합성을 방해한다.모든 아졸 항진균제와 마찬가지로 케토코나졸은 주로 시토크롬 P450 14α-데메틸라아제(CYP51A1)[29]를 저해함으로써 작용한다.이 효소는 라노스테롤에서 에르고스테롤로 이어지는 스테롤 생합성 경로에 관여합니다.케토코나졸에 비해 낮은 플루코나졸과 이트라코나졸은 곰팡이 세포막에 대한 친화력이 더 높은 것으로 확인되었기 때문에 곰팡이를 죽이기 위해 더 낮은 용량으로 요구됩니다.

케토코나졸에 대한 내성이 칸디다 알비칸스를 포함한 여러 임상 진균 분리물에서 관찰되었다.실험적으로 저항은 보통 스테롤 생합성 경로의 돌연변이의 결과로 발생한다.스테롤 5~6 불포화효소 결함에 따라 14-α 탈메틸화 공정의 아졸 억제 독성 효과가 감소한다.다제내성(MDR) 유전자도 약물의 세포 수준을 낮추는 역할을 할 수 있다.아졸 항진균제는 모두 스테롤 경로의 동일한 지점에서 작용하기 때문에 저항성 분리제는 일반적으로 아졸 [38][39]계열의 모든 구성원에 대해 교차 내성이 있습니다.

항호르몬 활성

항안드로겐으로서 케토코나졸은 적어도 2개의 작용기구를 통해 동작한다.첫째, 그리고 가장 주목할 만한 것은 케토코나졸의 높은 경구 용량(1일당 40mg)은 고환 및 부신 안드로겐 생합성을 모두 차단하여 순환 테스토스테론 [22][40]수치를 감소시킨다.테스토스테론의 [22]전구체를 포함한 스테로이드 합성과 분해에 관여하는 17α-히드록실화효소 및 17,20-리아제의 억제를 통해 이러한 효과를 생성한다.케토코나졸은 전신 안드로겐 수치를 감소시키는 효능 때문에 안드로겐 의존성 전립선암 [41]치료제로 어느 정도 성공적으로 사용되어 왔다.둘째, 케토코나졸은 안드로겐 수용체에 결합하기 위해 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론(DHT)과 같은 안드로겐과 경쟁하는 안드로겐 수용체 길항제이다.그러나 이 효과는 케토코나졸의 [42]높은 경구 용량에도 불구하고 매우 약한 것으로 생각됩니다.

케토코나졸은 미코나졸과 함께 글루코콜티코이드 [43][44]수용체의 길항제 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

케토코나졸은 cis-(2S,4R)-(-) 및 cis-(2R,4S)-(+) [7]에난티오머로 이루어진 라세미 혼합물이다.cis-(2S,4R) 이성질체는 에난티오머(각각50 0.05, 2.38μM의 IC 값)보다 프로게스테론 17α,20-리아제를 억제하고 11β-히드록실화효소(각각 0.152 및 0.608μM의 IC 값)를50 억제하는 데 더 강력하였다.두 이성질체 모두 인간 태반 방향화효소의 [6]비교적 약한 억제제였다.

경구 케토코나졸은 [45][46][47]임상적으로 남성, 여성, 어린이에게 하루에 200~1,200mg의 용량으로 스테로이드 생성 억제제로 사용되어 왔다.수많은 작은 연구들이 인간의 [48]호르몬 수치에 대한 구강 케토코나졸의 영향을 조사해왔다.남성에게서 테스토스테론, 에스트라디올 수치를 유의하게 낮추고 황체화 호르몬, 프로게스테론, 17α-히드록시프로게스테론 수치를 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀졌으며 안드로스테디온, 모낭자극 호르몬, 프로락틴은 영향을 [48][49][46]받지 않았다.테스토스테론과 에스트라디올의 비율도 남성 [46]경구 케토코나졸 치료 중에 감소한다.케토코나졸에 의한 테스토스테론 수치 억제는 일반적으로 부분적이며 [48]종종 일시적인 것으로 밝혀졌다.남성에서 케토코나졸이 시상하부-하수체-선나달 축을 억제하기 위해 GnRH 작용제와 결합했을 때 테스토스테론 수치 억제에 대한 더 나은 효과가 관찰되었으며, 이는 황체화 호르몬 분비의 보상적 상향 조절과 그에 따른 성나달 테스토스테론 [46]생산의 활성화를 막는다.다낭포성 난소증후군을 가진 폐경 전 여성에서 케토코나졸은 안드로스테디온과 테스토스테론의 수치를 유의하게 감소시키고 17α-히드록시프로게스테론과 에스트라디올의 [47][50]수치를 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다.폐경 후 유방암에 걸린 여성들에 대한 연구는 케토코나졸이 안드로스테디온 수치를 유의하게 감소시키고, 에스트라디올 수치를 약간 감소시키며, 에스트론 [51]수준에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했다.이는 인체 [51]내 케토코나졸에 의한 방향족분해효소의 최소 억제를 나타낸다.케토코나졸은 또한 비타민 [52][46]D뿐만 아니라 코르티솔, 코르티코스테론, 알도스테론과 같은 내인성 코르티코스테로이드의 수치를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

케토코나졸은 성호르몬 결합 글로불린으로부터 체외에서 디히드로테스토스테론과 에스트라디올을 대체하는 것으로 밝혀졌으나,[46] 체내에서는 관련이 없는 것으로 밝혀졌다.

기타 액티비티

케토코나졸은 양이온 채널 TRPM5의 [53]활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

약동학

케토코나졸을 경구 투여할 때, 케토코나졸은 높은 산성 수준에서 가장 잘 흡수되므로, 제산제나 위산 수치 감소의 다른 원인들은 약물의 흡수를 낮출 것입니다.콜라 [54]등 산성 음료와 함께 복용하면 흡수를 높일 수 있습니다.케토코나졸은 매우 친유성이며 지방 조직에 축적되는 경향이 있다.

화학

케토코나졸은 합성 이미다졸이다.[55][56]비스테로이드 [55][56]화합물입니다.레보케토코나졸((2S,4R)-(-)케토코나졸)과 덱스트로케토코나졸((2R,4S)-(+)-케토코나졸)[55][56]의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물이다.레보케토코나졸은 케토코나졸보다 내성이 뛰어나고 독성이 적은 스테로이드 생성 억제제로서 임상적으로 사용할 수 있도록 개발 중이다.케토코나졸 및 레보케토코나졸 이외의 스테로이드 생성 억제제로는 비스테로이드 화합물 아미노글루테티미드 및 스테로이드 화합물 아비라테론 아세테이트가 있다.

역사

케토코나졸은 1976년 얀센 [57]제약회사에서 발견되었다.그것은 [11]1977년에 특허를 받았고 1981년 [15][5][58][11]7월에 미국에 도입되었다.케토코나졸은 도입 이후 거의 [15]10년 동안 사용할 수 있는 유일한 전신 항진균제였다.케토코나졸은 항진균제의 [59]이미다졸 그룹의 원형 의약품으로 도입되었다.구강 케토코나졸은 많은 [59]균사체를 위해 구강 이트라코나졸로 대체되었다.

심각한 간 독성 발생으로 인해 2011년 7월 프랑스에서 경구 케토코나졸 사용이 검토 [15]후 중단되었다.이 사건은 유럽 연합의 나머지 지역에서도 [15]경구 케토코나졸에 대한 평가를 촉발시켰다.2013년 유럽과 호주에서는 구강 케토코나졸 사용이 금지되었으며, 미국과 [15]캐나다에서는 구강 케토코나졸 사용이 엄격히 제한되었다.경구 케토코나졸은 현재 이들 국가에서 중증 또는 생명을 위협하는 전신 감염증이고 대체품이 [15]없을 때만 사용하도록 지시된다.그러나 계통적으로 분포하지 않는 국소 케토코나졸은 안전하고 여전히 [15]널리 사용된다.

케토코나졸 HRA는 2013년 [60]11월 쿠싱 증후군 치료를 위해 유럽연합에서 사용이 승인되었다.

2019년 3월 현재 구강레보케토코나졸(개발코드명 COR-003, 잠정브랜드명 Recorlev)은 쿠싱증후군 [61]치료를 위한 3상 임상시험이다.구강 레보케토코나졸은 구강 케토코나졸보다 [62]간 독성의 위험이 낮을 수 있다.

사회와 문화

일반명

케토코나졸은 약의 총칭이고 , , , [55][56][63][64], , , , , , 입니다.

브랜드명

케토코나졸은 많은 [55][56][63][64]브랜드로 판매되고 있다.

유용성

케토코나졸은 [56][64]전 세계적으로 널리 이용 가능하다.

2013년 유럽 의약품청(ECHMP)은 전신 케토코나졸로 인한 심각한 간 손상 위험이 그 [65]이점보다 크다는 결론을 내린 후, 유럽 연합 전체에서 전신 사용을 위한 경구 케토코나졸의 사용을 금지할 것을 권고했다.

수의학에서의 사용

케토코나졸은 때때로 애완동물에게 사용하기 위해 수의사에 의해 항진균제로 처방되기도 하는데, 종종 정확한 [66]복용량을 위해 더 작은 크기로 잘라야 할 맛 없는 알약으로 처방되기도 한다.

레퍼런스

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외부 링크

  • "Ketoconazole". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.