JPH0633278B2 - 新規チエノ‐トリアゾロ‐１，４‐ジアゼピノ‐２‐カルボン酸アミド - Google Patents
新規チエノ‐トリアゾロ‐１，４‐ジアゼピノ‐２‐カルボン酸アミドInfo
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- JPH0633278B2 JPH0633278B2 JP61013605A JP1360586A JPH0633278B2 JP H0633278 B2 JPH0633278 B2 JP H0633278B2 JP 61013605 A JP61013605 A JP 61013605A JP 1360586 A JP1360586 A JP 1360586A JP H0633278 B2 JPH0633278 B2 JP H0633278B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 なる新規なチエノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−
２−カルボン酸アミドに関する。この式において、 Ｒ1は水素、場合によつてハロゲン、好ましくはClもし
くはBr、によつて、又はヒドロキシによつて置換されて
いてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝状のアルキル基、シクロプロピル、１〜３個の炭素
原子を有するアルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲ
ン、好ましくは塩素もしくは臭素、を表わし； Ｒ2およびＲ3は同一でも又は異つていてもよく、水素、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アル
キルもしくはヒドロキシアルキル基を表わすか、又は２
個の基Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になつて、場合に
よつてはさらに窒素、酸素もしくはイオウ原子をヘテロ
原子として有していてもよい５−、６−もしくは７−員
環を表わし、そして二番目の窒素原子は場合によつては
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメ
チル基、によつて置換されていてもよく； Ｒ4はフエニルを表わし、但しフエニル環は好ましくは
２−位においてメチル、ハロゲン、好ましくは塩素もし
くは臭素、ニトロ又はトリフルオロメチルによつて置換
されてもよく、又はＲ4はα−ピリジルを表わしてもよ
く；そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７又は８のいずれか
１つを表わす。
２−カルボン酸アミドに関する。この式において、 Ｒ1は水素、場合によつてハロゲン、好ましくはClもし
くはBr、によつて、又はヒドロキシによつて置換されて
いてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝状のアルキル基、シクロプロピル、１〜３個の炭素
原子を有するアルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲ
ン、好ましくは塩素もしくは臭素、を表わし； Ｒ2およびＲ3は同一でも又は異つていてもよく、水素、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アル
キルもしくはヒドロキシアルキル基を表わすか、又は２
個の基Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になつて、場合に
よつてはさらに窒素、酸素もしくはイオウ原子をヘテロ
原子として有していてもよい５−、６−もしくは７−員
環を表わし、そして二番目の窒素原子は場合によつては
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメ
チル基、によつて置換されていてもよく； Ｒ4はフエニルを表わし、但しフエニル環は好ましくは
２−位においてメチル、ハロゲン、好ましくは塩素もし
くは臭素、ニトロ又はトリフルオロメチルによつて置換
されてもよく、又はＲ4はα−ピリジルを表わしてもよ
く；そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７又は８のいずれか
１つを表わす。
特に記述がなければハロゲンはハロゲン原子フツ素、塩
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つを表わす。
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つを表わす。
ｎが０、１又は２のいずれか１つを表わす一般式Ｉなる
化合物、そして詳細にはｎ＝２の化合物が好ましい。
化合物、そして詳細にはｎ＝２の化合物が好ましい。
好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルおよびtert・ブチル基である。
プロピル、ブチルおよびtert・ブチル基である。
さらに本発明は新規化合物とし、これらの化合物を活性
物質として含む薬剤組成物に関する。
物質として含む薬剤組成物に関する。
新規化合物は常法にて、一般式 （式中Ｒ1およびＲ4は上記の定義と同じである）なる相
当する２−カルボン酸から、たとえば ａ）カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存
在下に所望のアミンとの反応によつて、 ｂ）遊離酸を酸ハロゲン化物又は酸無水物に変換し、続
いて所望のアミンと反応させることによつて、得られる
ことができる。
当する２−カルボン酸から、たとえば ａ）カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存
在下に所望のアミンとの反応によつて、 ｂ）遊離酸を酸ハロゲン化物又は酸無水物に変換し、続
いて所望のアミンと反応させることによつて、得られる
ことができる。
遊離酸とアミンとの反応はカルボジイミド、たとえばシ
クロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中にて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の温度で行われる。
クロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中にて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の温度で行われる。
アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる時に
は、アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によつては酸結合剤たと
えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
を添加して反応させる。
は、アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によつては酸結合剤たと
えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
を添加して反応させる。
もしもアミンが液体であるなら、反応をさらにいずれの
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行つてもよい。
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行つてもよい。
酸ハロゲン化物もしくは無水物を遊離酸から常法にて、
たとえば酸をハロゲン化チオニルと反応させることによ
つて、又は酸のアルカリ金属塩を塩化アセチル又はクロ
ロホルム酸クロリドと反応させることによつて、得ても
よい。
たとえば酸をハロゲン化チオニルと反応させることによ
つて、又は酸のアルカリ金属塩を塩化アセチル又はクロ
ロホルム酸クロリドと反応させることによつて、得ても
よい。
上記の方法を用いて、次の終末生成物が得られる： ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
モルホリド 〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
アミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ８−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸メチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸イソプロピルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジメチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチル−ピペラジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピロリジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−
カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−ブロモ−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フエニル−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−〔４−（２−ニトロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−メチルフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチルピペラジド。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
モルホリド 〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
アミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ８−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエ
チル）アミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸メチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸イソプロピルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジメチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチル−ピペラジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピロリジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−６Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−
カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−ブロモ−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フエニル−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，
２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−〔４−（２−ニトロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−メチルフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチルピペラジド。
一般式IIなる出発物質は大部分新規な化合物である。こ
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。
Ｒはアルキル鎖の中に１〜８個の炭素原子を有するメチ
ルもしくはエチルアルキルカルボキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルを用いたなら、カルボキシ
ル基の１つをアミノケトンの段階でケン化後に切り離
す。
ルもしくはエチルアルキルカルボキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルを用いたなら、カルボキシ
ル基の１つをアミノケトンの段階でケン化後に切り離
す。
Ｒ1＝水素を得るには、出発物質としてギ酸ヒドラジド
と反応させて化合物（５）を製造する化合物（３）を用
いるか、又は式（４）なる化合物をｏ−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。
と反応させて化合物（５）を製造する化合物（３）を用
いるか、又は式（４）なる化合物をｏ−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。
Ｒ1＝塩素もしくは臭素を得るためには、まず第一にＲ1
＝水素の化合物をつくり、次にこれをピリジン中にて塩
素もしくは臭素と反応させる。
＝水素の化合物をつくり、次にこれをピリジン中にて塩
素もしくは臭素と反応させる。
１−メトキシ化合物は、上述の如く塩素もしくは臭素化
合物をナトリウムメトキシドと反応させることによつて
得られる。
合物をナトリウムメトキシドと反応させることによつて
得られる。
ｎが０を表わす化合物は、DOS２５０３２３５に記載さ
れている如く１位にカルボキシル基を有する化合物から
得られる：遊離酸をさらに上述の如く反応させる。
れている如く１位にカルボキシル基を有する化合物から
得られる：遊離酸をさらに上述の如く反応させる。
本発明の化合物はPAF−拮抗活性を有する。
知られているように、PAF（血小板活性化因子）は動物
および人の原炎症性（proinflammatory）細胞によつて
解離される有力な脂質媒体として知られるホスホリピド
アセチル−グリセリル−エーテル−ホスホリルコリン
（AGEPC）である。これらの細胞には炎症反応に含まれ
る主に好塩基性および中性好性の顆粒球、大食細胞（血
液および組織から）および血小板が含まれる。
および人の原炎症性（proinflammatory）細胞によつて
解離される有力な脂質媒体として知られるホスホリピド
アセチル−グリセリル−エーテル−ホスホリルコリン
（AGEPC）である。これらの細胞には炎症反応に含まれ
る主に好塩基性および中性好性の顆粒球、大食細胞（血
液および組織から）および血小板が含まれる。
薬理学的試験では、PAFは気管支狭窄、血圧降下、血小
板凝集の引金および原炎症活性を呈する。PAFのこれら
実験的に立証し得る効果から、アナフイラキシーにおけ
る、気管支喘息の病理生理学における、そして概して炎
症におけるこの媒体の考えられる作用について直接もし
くは間接的な示唆を得ることができる。
板凝集の引金および原炎症活性を呈する。PAFのこれら
実験的に立証し得る効果から、アナフイラキシーにおけ
る、気管支喘息の病理生理学における、そして概して炎
症におけるこの媒体の考えられる作用について直接もし
くは間接的な示唆を得ることができる。
PAF拮抗物質は一方ではさらに動物および人におけるこ
の媒体の病理生理学的作用を明らかにするために、他方
ではPAFが関係する病理学的状態および疾患を治療する
ために必要である。PAF拮抗物質の適用例としては、気
管気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および慢性の気
管支炎、気管支喘息）、又は腎臓の炎症過程（糸球体腎
炎）、アナフイラキシー状態、粘膜および皮膚のアレル
ギーおよび炎症（たとえば乾癬）ならびに敗血症、菌体
内毒素又は火傷によつて引き起こされるシヨツク状態が
挙げられる。
の媒体の病理生理学的作用を明らかにするために、他方
ではPAFが関係する病理学的状態および疾患を治療する
ために必要である。PAF拮抗物質の適用例としては、気
管気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および慢性の気
管支炎、気管支喘息）、又は腎臓の炎症過程（糸球体腎
炎）、アナフイラキシー状態、粘膜および皮膚のアレル
ギーおよび炎症（たとえば乾癬）ならびに敗血症、菌体
内毒素又は火傷によつて引き起こされるシヨツク状態が
挙げられる。
各ベンゾジアゼピンのRAF−拮抗作用は知られている
（たとえばイー．コーネツキー（Ｅ．Kornecki）等、サ
イエンス２２６、１４５４−１４５６（１９８４））。
これらの化合物は市販されているし、またトランキライ
ザーおよび催眠剤として証明されているが、それらの著
しいCNS活性のため多くの場合、治療にPAF拮抗物質とし
て用いるのは適当でない。
（たとえばイー．コーネツキー（Ｅ．Kornecki）等、サ
イエンス２２６、１４５４−１４５６（１９８４））。
これらの化合物は市販されているし、またトランキライ
ザーおよび催眠剤として証明されているが、それらの著
しいCNS活性のため多くの場合、治療にPAF拮抗物質とし
て用いるのは適当でない。
一方本発明の化合物はいかなるCNS活性をも持たず、一
方PAF拮抗活性は知られているベンゾジアゼピンのそれ
よりも５０倍大きい。
方PAF拮抗活性は知られているベンゾジアゼピンのそれ
よりも５０倍大きい。
薬理学的試験結果をここに示す： 式Ｉなるいくつかの化合物のPAF−拮抗活性を、麻酔下
モルモツトにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制お
よびPAF−誘発気管支狭窄の拮抗、麻酔下ラツトにおけ
る血圧低下およびラツトにおける皮膚鞭痕に関して検査
した。さらに、これらの化合物を中枢神経系に対しての
考えられる副作用について試験した。LE50をさに急性毒
性の指標として測定した。
モルモツトにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制お
よびPAF−誘発気管支狭窄の拮抗、麻酔下ラツトにおけ
る血圧低下およびラツトにおける皮膚鞭痕に関して検査
した。さらに、これらの化合物を中枢神経系に対しての
考えられる副作用について試験した。LE50をさに急性毒
性の指標として測定した。
１．インヴイトロにおける試験：血小板凝集阻害物質の
PAF−拮抗作用を測定するために、インヴイトロにおけ
る人血小板のPAF−誘発凝集を用いる。血小板に富む血
しよう（TRP）を得るため、血液を滞留していない静脈
から、3.8％のクエン酸ナトリウム溶液を含むプラスチ
ツク製注射器を用いて取り出す。血液に対するクエン酸
ナトリウム溶液の割合は１：９である。注意深く混合し
た後、クエン酸塩加血液を２０分間１５０×ｇ（１２０
０rpm）で遠心分離する。血小板凝集をボーン（Born）
およびクロス（Cross）によつて開発された方法（ジー
・ブイ・アール・ボーン（Ｇ．Ｖ．Ｒ．Born）およびエ
ム・ジエー．クロス（Ｍ．Ｊ．Cross）、ジエー．フイ
ジオル、（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）１６８、１７８（１
９６３））を用いて測定し、そしてPAFをTRPへ凝集が始
まるまで常に撹拌しながら添加する。
PAF−拮抗作用を測定するために、インヴイトロにおけ
る人血小板のPAF−誘発凝集を用いる。血小板に富む血
しよう（TRP）を得るため、血液を滞留していない静脈
から、3.8％のクエン酸ナトリウム溶液を含むプラスチ
ツク製注射器を用いて取り出す。血液に対するクエン酸
ナトリウム溶液の割合は１：９である。注意深く混合し
た後、クエン酸塩加血液を２０分間１５０×ｇ（１２０
０rpm）で遠心分離する。血小板凝集をボーン（Born）
およびクロス（Cross）によつて開発された方法（ジー
・ブイ・アール・ボーン（Ｇ．Ｖ．Ｒ．Born）およびエ
ム・ジエー．クロス（Ｍ．Ｊ．Cross）、ジエー．フイ
ジオル、（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）１６８、１７８（１
９６３））を用いて測定し、そしてPAFをTRPへ凝集が始
まるまで常に撹拌しながら添加する。
被検物質を凝集が生じる２ないし３分前に１０μの容
量にて添加する。用いる溶媒は蒸留水、エタノールおよ
び（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかである。対
照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒である。最
初の吸収が記録された後（２ないし３分後）、凝集がPA
F（５×１０-8Ｍ）で引き起こされる。
量にて添加する。用いる溶媒は蒸留水、エタノールおよ
び（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかである。対
照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒である。最
初の吸収が記録された後（２ないし３分後）、凝集がPA
F（５×１０-8Ｍ）で引き起こされる。
物質の効果を評価するため、最初の凝集波の最大値を用
いる。PAFによつて引き起こされる最大吸収率（＝最大
凝集×１００％）を、各試験混合物（二番目のチヤンネ
ル）を有し、かつ１００％値として用いられる平行（pa
rallel）混合物（＝２−チヤンネルアグレゴメーター
（aggregometer）のチヤンネルの１つの中の対照混合
物）において同様に試験する。試験物質の影響下で得ら
れた凝集値を１００％−とする。
いる。PAFによつて引き起こされる最大吸収率（＝最大
凝集×１００％）を、各試験混合物（二番目のチヤンネ
ル）を有し、かつ１００％値として用いられる平行（pa
rallel）混合物（＝２−チヤンネルアグレゴメーター
（aggregometer）のチヤンネルの１つの中の対照混合
物）において同様に試験する。試験物質の影響下で得ら
れた凝集値を１００％−とする。
各試験物質を１０-3ないし１０-8Ｍの濃度でｎ＝４の無
作為試験領域で、PAF−誘発血小板凝集に対する何らか
の阻害効果について調査する。次に濃度活性曲線を３種
の濃度を用いて描き、かつIC50を測定する（５０％の凝
集阻止濃度）。一般式Ｉなる化合物のＩＣ値は0.17と1.
5μＭとの間にわたる。２−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミ
ドおよび２−〔４−（２−クロロ−フエニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピノ−２−イル
−〕エタン−１−カルボン酸モルホリドは各々0.7およ
び0.17のIC50値を持ち、特に有力な化合物であることが
証明された。
作為試験領域で、PAF−誘発血小板凝集に対する何らか
の阻害効果について調査する。次に濃度活性曲線を３種
の濃度を用いて描き、かつIC50を測定する（５０％の凝
集阻止濃度）。一般式Ｉなる化合物のＩＣ値は0.17と1.
5μＭとの間にわたる。２−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミ
ドおよび２−〔４−（２−クロロ−フエニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピノ−２−イル
−〕エタン−１−カルボン酸モルホリドは各々0.7およ
び0.17のIC50値を持ち、特に有力な化合物であることが
証明された。
２．インヴイボでの試験 ２．１．麻酔下モルモツトにおけるPAF−誘発気管支狭
窄の拮抗 体重３００ないし４５０ｇの自発呼吸をしている雄モル
モツトに、PAF（３０ng）／（kg×分））の静脈内注入
１時間前に、試験物質又は対照賦形剤を経口投与する。
次に被検動物に２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによつて麻酔を施し、その際頸静脈、頸動脈および気
管にカニユーレを挿入する。PAF注入は対照動物におい
ては強い、そして長く持続する気管支狭窄（呼吸容量、
応諾および抵抗によつて測定される）、さらには血圧の
低下を引き起こす。およそ７ないし１０分後に死亡す
る。上記のPAF拮抗物質を用いると、これらの呼吸およ
び血圧に対する作用ならびに死の初まりが阻害される。
必要とされる投与量は0.5ないし５mg/kg（経口投与）か
ら0.5ないし1.0mg/kg（静脈内投与）の範囲にわたる。
窄の拮抗 体重３００ないし４５０ｇの自発呼吸をしている雄モル
モツトに、PAF（３０ng）／（kg×分））の静脈内注入
１時間前に、試験物質又は対照賦形剤を経口投与する。
次に被検動物に２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによつて麻酔を施し、その際頸静脈、頸動脈および気
管にカニユーレを挿入する。PAF注入は対照動物におい
ては強い、そして長く持続する気管支狭窄（呼吸容量、
応諾および抵抗によつて測定される）、さらには血圧の
低下を引き起こす。およそ７ないし１０分後に死亡す
る。上記のPAF拮抗物質を用いると、これらの呼吸およ
び血圧に対する作用ならびに死の初まりが阻害される。
必要とされる投与量は0.5ないし５mg/kg（経口投与）か
ら0.5ないし1.0mg/kg（静脈内投与）の範囲にわたる。
２．２．麻酔下ラツトのPAF−誘発血圧低下に対する拮
抗 体重２００ないし２５０ｇのノルモトニツク雄ウイスタ
ー系ラツトに、２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによつて麻酔を施す。頸動脈および頸静脈にカニユー
レを挿入する。対照動物では、静脈内PAF注入（３０ng/
(kg×分））は強力な、そして長く持続する血圧降下を
引き起こす。投与量によつては、0.01ないし0.5mg/kgの
投与量範囲の上記化合物を静脈注射（蓄積投与）するこ
とによつて、これを転換することができる。本化合物を
PAF注入開始前に経口もしくは静脈内投与すると、投与
量によつては、上記PAF注入の低血圧作用を阻害するこ
とができる。
抗 体重２００ないし２５０ｇのノルモトニツク雄ウイスタ
ー系ラツトに、２mg/kgのウレタンを腹腔内投与するこ
とによつて麻酔を施す。頸動脈および頸静脈にカニユー
レを挿入する。対照動物では、静脈内PAF注入（３０ng/
(kg×分））は強力な、そして長く持続する血圧降下を
引き起こす。投与量によつては、0.01ないし0.5mg/kgの
投与量範囲の上記化合物を静脈注射（蓄積投与）するこ
とによつて、これを転換することができる。本化合物を
PAF注入開始前に経口もしくは静脈内投与すると、投与
量によつては、上記PAF注入の低血圧作用を阻害するこ
とができる。
２．３．ラツトにおけるPAF−誘発皮膚鞭痕の拮抗作用 （ピー．ピー．コエルザー（Ｐ．Ｐ．Koelzer）および
ケー．エイチ．ウエール（Ｋ．Ｈ．Wehr）アルツナイ
ム、−フオルシユ（Arzneim.-Forsch.）８、１８１（１
９５８）による修飾法） PAFの皮内注射は、PAF−誘発による血管の透過性増加を
示唆する皮膚鞭痕を引き起こす。体重２５０±２０ｇの
雄ウイスター系ラツトの腹壁をそる。次に１ｍ／kgの
１％トリパン青溶液を、動物へ尾の静脈を通して注射す
る。中心線（線状白質）に関して対称におよそ1.5cm離
れた３点に、生理食塩水又はPAF溶液0.1ｍ中12.5ない
し25.0mg／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶液を注射
した場所には何らの反応もみられないのに反して、PAF
は皮膚反応（鞭痕）を引き起こし、これはPAFの投与量
によつて異なる強さの青色を呈することにより確認でき
る。上記化合物を皮内投与により0.5ないし５μｇ／部
位（0.1ｍ中）の投与量を、又は0.2ないし３mg/kgの
投与量を静脈内前処置によつて同様に投与することによ
つて、このPAF−誘発皮膚反応を阻害することができ
る。
ケー．エイチ．ウエール（Ｋ．Ｈ．Wehr）アルツナイ
ム、−フオルシユ（Arzneim.-Forsch.）８、１８１（１
９５８）による修飾法） PAFの皮内注射は、PAF−誘発による血管の透過性増加を
示唆する皮膚鞭痕を引き起こす。体重２５０±２０ｇの
雄ウイスター系ラツトの腹壁をそる。次に１ｍ／kgの
１％トリパン青溶液を、動物へ尾の静脈を通して注射す
る。中心線（線状白質）に関して対称におよそ1.5cm離
れた３点に、生理食塩水又はPAF溶液0.1ｍ中12.5ない
し25.0mg／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶液を注射
した場所には何らの反応もみられないのに反して、PAF
は皮膚反応（鞭痕）を引き起こし、これはPAFの投与量
によつて異なる強さの青色を呈することにより確認でき
る。上記化合物を皮内投与により0.5ないし５μｇ／部
位（0.1ｍ中）の投与量を、又は0.2ないし３mg/kgの
投与量を静脈内前処置によつて同様に投与することによ
つて、このPAF−誘発皮膚反応を阻害することができ
る。
３．中枢神経系への作用 この型の構造を有する物質は、PAF−拮抗作用を有する
化合物として所望しない中枢神経作用を引き起こすこと
が通常知られている。それゆえ、上記の化合物について
それらの催眠および抗けいれん作用について、およびそ
れらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠作
用を体重４００ないし４５０ｇのモルモツトで試験す
る。これらの物質の２００mg/kg（経口投与）までの投
与量では、これらの動物に何らの催眠又は鎮静作用を生
じさせることはできなかつた。抗ケイレン作用はマウス
（体重２０〜２５ｇ）におけるペンテトラゾール拮抗作
用を用いて試験され得る（エム．アイ．グルツクマン
（Ｍ．Ｉ．Gluckman、カレントセラピユーテイツク・リ
サーチ（Current Therapeutic Resuch）７：７２１、１
９６５）。これらの化合物の１００mg/kg（経口投与）
までの投与量（ペンテトラゾール１時間前）では、この
試験ではペンテトラゾール（１２５mg/kg腹腔内投与、L
D100）が原因の死亡率には何らの影響もみられなかつ
た。
化合物として所望しない中枢神経作用を引き起こすこと
が通常知られている。それゆえ、上記の化合物について
それらの催眠および抗けいれん作用について、およびそ
れらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠作
用を体重４００ないし４５０ｇのモルモツトで試験す
る。これらの物質の２００mg/kg（経口投与）までの投
与量では、これらの動物に何らの催眠又は鎮静作用を生
じさせることはできなかつた。抗ケイレン作用はマウス
（体重２０〜２５ｇ）におけるペンテトラゾール拮抗作
用を用いて試験され得る（エム．アイ．グルツクマン
（Ｍ．Ｉ．Gluckman、カレントセラピユーテイツク・リ
サーチ（Current Therapeutic Resuch）７：７２１、１
９６５）。これらの化合物の１００mg/kg（経口投与）
までの投与量（ペンテトラゾール１時間前）では、この
試験ではペンテトラゾール（１２５mg/kg腹腔内投与、L
D100）が原因の死亡率には何らの影響もみられなかつ
た。
マウス（体重２０ないし２５ｇ）における夜間運動性
（歩行）に対する作用は、ライトビーム（light beam）
ケージの中で調べることができる。ライトビームが壊さ
れる回数を測定する。上記の化合物の３００mg/kg経口
投与までの投与量では、何らの活性もみられなかつた。
（歩行）に対する作用は、ライトビーム（light beam）
ケージの中で調べることができる。ライトビームが壊さ
れる回数を測定する。上記の化合物の３００mg/kg経口
投与までの投与量では、何らの活性もみられなかつた。
４．マウスにおける急性毒性 経口投与後の平均致死量（LD50）は被検化合物として３
および４ｇ／kgであつた。静脈内投与後のLD50値は４０
０ないし７００mg/kgにわたつた。
および４ｇ／kgであつた。静脈内投与後のLD50値は４０
０ないし７００mg/kgにわたつた。
一般式Ｉたる新規化合物は温血動物へ局所的に、経口的
に、非経口的に又は吸入によつて投与され得る。本化合
物は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質的
に不活性な薬剤賦形剤と有効量の活性物質からなる組成
物、たとえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、ロゼ
ンジ、散剤、液剤、懸濁剤、吸入用エアゾール剤、軟
膏、乳濁液剤、シロツプ剤、坐剤等、中に入れられる。
本発明の化合物の有効投与量は経口投与では１と５０と
の間、好ましくは３と２０mg／投与量との間、静脈内も
しくは筋肉内投与では0.01と５０との間、好ましくは0.
1と１０mg／投与量との間である。吸入には、0.01ない
し1.0、好ましくは0.1ないし0.5％の活性物質を含む液
剤を用いる。
に、非経口的に又は吸入によつて投与され得る。本化合
物は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質的
に不活性な薬剤賦形剤と有効量の活性物質からなる組成
物、たとえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、ロゼ
ンジ、散剤、液剤、懸濁剤、吸入用エアゾール剤、軟
膏、乳濁液剤、シロツプ剤、坐剤等、中に入れられる。
本発明の化合物の有効投与量は経口投与では１と５０と
の間、好ましくは３と２０mg／投与量との間、静脈内も
しくは筋肉内投与では0.01と５０との間、好ましくは0.
1と１０mg／投与量との間である。吸入には、0.01ない
し1.0、好ましくは0.1ないし0.5％の活性物質を含む液
剤を用いる。
次例は本発明を例証するものである： 例１ ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 5.3ｇ（0.014モル）の２−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、1.8ｇのＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）および６０ｍ
の無水ジメチルホルムアミドを1.2ｇ（0.014モル）の
モルホリンと、撹拌しながら環境温度で混合し、清澄な
溶液をつくる。次に、０ないし５℃で、５ないし１０分
間のうちに、3.5ｇの固形状ジシクロヘキシル−カルボ
ジイミドを添加し、温度を０ないし１０℃にさらに６な
いし８時間保持する。沈でんしたジシクロヘキシルウレ
アを吸引ろ取し、少量の冷ジメチルホルムアミドで洗浄
し、そしてろ液を液圧下に蒸発濃縮する。残留物を塩化
メチレン中にとかし、５％のナトリウム溶液と氷水で洗
浄し、有機層を蒸発させて残留物を酢酸エチルを用いて
晶出させる。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 5.3ｇ（0.014モル）の２−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、1.8ｇのＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）および６０ｍ
の無水ジメチルホルムアミドを1.2ｇ（0.014モル）の
モルホリンと、撹拌しながら環境温度で混合し、清澄な
溶液をつくる。次に、０ないし５℃で、５ないし１０分
間のうちに、3.5ｇの固形状ジシクロヘキシル−カルボ
ジイミドを添加し、温度を０ないし１０℃にさらに６な
いし８時間保持する。沈でんしたジシクロヘキシルウレ
アを吸引ろ取し、少量の冷ジメチルホルムアミドで洗浄
し、そしてろ液を液圧下に蒸発濃縮する。残留物を塩化
メチレン中にとかし、５％のナトリウム溶液と氷水で洗
浄し、有機層を蒸発させて残留物を酢酸エチルを用いて
晶出させる。
収量：5.2ｇ（論理値の83.2％）無色結晶、m.p.１８９
−１９０℃。1 NMR(CDCl3）、δ＝2.64（２ｔ，−CH2 −CO−）、2.71
（３ｓ，CH3）、3.17（２ｔ，CH2）、3.33−3.81（８
ｍ，モルホリン）、4.96（２ｓ，CH2）、6.48（１ｓ，
チオフエン）、7.28−7.60（４ｍ，アリール）。
−１９０℃。1 NMR(CDCl3）、δ＝2.64（２ｔ，−CH2 −CO−）、2.71
（３ｓ，CH3）、3.17（２ｔ，CH2）、3.33−3.81（８
ｍ，モルホリン）、4.96（２ｓ，CH2）、6.48（１ｓ，
チオフエン）、7.28−7.60（４ｍ，アリール）。
出発物質は次の如くして得る；新規である。
ａ）２−アミノ−３−ｏ−クロロベンゾイル−５−（２
−ジカルベトキシ−エチル）−チオフエン 53.9ｇ（0.3モル）のｏ−クロロシアノアセトフエノ
ン、9.6ｇのイオウおよび１２０ｍのジメチルホルム
アミドを、64.8ｇ（0.3モル）のジカルベトキシ−ブチ
ルアルデヒド（デ．テイー．ワーナー（Ｄ．Ｔ．Warne
r）、ジエー．アム．ケム．ササ（Ｊ．Am.Chem.Soc.）
７０，３４７０（１９４８）；Bp．９７℃／0.1バー
ル）と、撹拌しながら、最初は環境温度で、しかし４５
−５０℃まで温度を上げながら混合する。混合物を２な
いし３時間６０ないし７０℃で撹拌し、環境温度まで冷
やしてから４０ｍの水を添加する。生じたチオフエン
誘導体を２００ｍのメチル−tert.ブチルケトンで３
回抽出する。水洗および有機層の乾燥後、これを蒸発さ
せ、そして晶出残留物をイソプロパノール／水（７：
３）から再結晶させる。
−ジカルベトキシ−エチル）−チオフエン 53.9ｇ（0.3モル）のｏ−クロロシアノアセトフエノ
ン、9.6ｇのイオウおよび１２０ｍのジメチルホルム
アミドを、64.8ｇ（0.3モル）のジカルベトキシ−ブチ
ルアルデヒド（デ．テイー．ワーナー（Ｄ．Ｔ．Warne
r）、ジエー．アム．ケム．ササ（Ｊ．Am.Chem.Soc.）
７０，３４７０（１９４８）；Bp．９７℃／0.1バー
ル）と、撹拌しながら、最初は環境温度で、しかし４５
−５０℃まで温度を上げながら混合する。混合物を２な
いし３時間６０ないし７０℃で撹拌し、環境温度まで冷
やしてから４０ｍの水を添加する。生じたチオフエン
誘導体を２００ｍのメチル−tert.ブチルケトンで３
回抽出する。水洗および有機層の乾燥後、これを蒸発さ
せ、そして晶出残留物をイソプロパノール／水（７：
３）から再結晶させる。
収量：９０ｇ（理論値の７４％）、m.p.９６−９８℃。
ｂ）２−アミノ−ｏ−クロロベンゾイル−５−（２−カ
ルボメトキシエチル）−チオフエン ６３ｇ（0.15モル）の上記化合物を２時間１２０ｍの
エタノールおよび５０ｍの水中32.5ｇの苛性カリと一
緒に還流する。混合物を減圧下に濃縮し、５０ｍの水
で希釈し、そしてHClで酸性とする。グリース状の酸沈
殿物を酢酸エチルで数回抽出する。抽出物を乾燥させ、
蒸発濃縮し、そして残留物を２時間３００ｍのトルエ
ンと３０ｍのジメチルホルムアミドと一緒に還流す
る。およそ５０ｍまで蒸発させてから、モノカルボン
酸の結晶を得る。
ルボメトキシエチル）−チオフエン ６３ｇ（0.15モル）の上記化合物を２時間１２０ｍの
エタノールおよび５０ｍの水中32.5ｇの苛性カリと一
緒に還流する。混合物を減圧下に濃縮し、５０ｍの水
で希釈し、そしてHClで酸性とする。グリース状の酸沈
殿物を酢酸エチルで数回抽出する。抽出物を乾燥させ、
蒸発濃縮し、そして残留物を２時間３００ｍのトルエ
ンと３０ｍのジメチルホルムアミドと一緒に還流す
る。およそ５０ｍまで蒸発させてから、モノカルボン
酸の結晶を得る。
収量：20.5ｇ、精製酸は１７１−１７３℃で融解する。
粗酸を１８時間、環境温度で、４００ｍの無水メタノ
ールと0.4ｍの濃硫酸と一緒に撹拌する。メタノール
を蒸発させた後、残留物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、そしてイソプロピルエーテルから再蒸発させた
後、１５ｇのエステル、m.p.８９−９０℃を得る。
粗酸を１８時間、環境温度で、４００ｍの無水メタノ
ールと0.4ｍの濃硫酸と一緒に撹拌する。メタノール
を蒸発させた後、残留物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、そしてイソプロピルエーテルから再蒸発させた
後、１５ｇのエステル、m.p.８９−９０℃を得る。
ｃ）２−ブロモアセチルアミノ−３−ｏ−クロロベンゾ
イル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフエン 27.8ｇ（0.09モル）の上記エステルを７００ｍのトル
エン中に懸濁させ、そして５７ｍの水中１０ｇの重炭
酸ナトリウムと混合する。17.9ｍのブロモアセチルブ
ロミドを徐々に４０ないし５０℃で撹拌しながら添加
し、混合物をさらに３０分間撹拌する。これを水洗し、
トルエンを乾燥させ、減圧下に蒸発させ、そしてイソプ
ロピルエーテルで晶出させる。
イル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフエン 27.8ｇ（0.09モル）の上記エステルを７００ｍのトル
エン中に懸濁させ、そして５７ｍの水中１０ｇの重炭
酸ナトリウムと混合する。17.9ｍのブロモアセチルブ
ロミドを徐々に４０ないし５０℃で撹拌しながら添加
し、混合物をさらに３０分間撹拌する。これを水洗し、
トルエンを乾燥させ、減圧下に蒸発させ、そしてイソプ
ロピルエーテルで晶出させる。
収量：３５−３７ｇ、m.p.１０４−１０６℃ ｄ）２−アミノ−アセチルアミノ−３−ｏ−クロロベン
ゾイル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフエン 35.8ｇ（0.08モル）の上記ブロモアセチル化合物を７０
０ｍの酢酸エチル中にとかし、そして乾燥アンモニア
を環境温度で撹拌しながら、２ないし３時間で導入す
る。混合物を一夜放置し、氷水で洗い、乾燥させ、蒸発
させ、そして２２−２５ｇの油状アミノ化合物を得る。
ゾイル−５−（２−カルボメトキシエチル）チオフエン 35.8ｇ（0.08モル）の上記ブロモアセチル化合物を７０
０ｍの酢酸エチル中にとかし、そして乾燥アンモニア
を環境温度で撹拌しながら、２ないし３時間で導入す
る。混合物を一夜放置し、氷水で洗い、乾燥させ、蒸発
させ、そして２２−２５ｇの油状アミノ化合物を得る。
ｅ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−クロ
ロフエニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン 21.3ｇ（0.056モル）の上記化合物を５００ｍのトル
エン中にとかし、２時間７５ｇのシリカゲルと水分離器
を用いて還流する。SiO2を吸引ろ取してとり出し、ジア
ゼピンを熱メタノールで抽出する。メタノールを蒸発さ
せてから、１２−１５ｇのジアゼピン、m.p.１６０−１
６２℃を得る。
ロフエニル−チエノ−１，４−ジアゼピノン 21.3ｇ（0.056モル）の上記化合物を５００ｍのトル
エン中にとかし、２時間７５ｇのシリカゲルと水分離器
を用いて還流する。SiO2を吸引ろ取してとり出し、ジア
ゼピンを熱メタノールで抽出する。メタノールを蒸発さ
せてから、１２−１５ｇのジアゼピン、m.p.１６０−１
６２℃を得る。
ｆ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−クロ
ロフエニル−チエノ−１，４−ジアゼピン−２−チオン １０ｇ（0.03モル）の上記ジアゼピノンを１００ｍの
ジグリム中にて6.8ｇの五硫化リンおよび５ｇの炭酸水
素ナトリウムと一緒に、３時間７０−８０℃で撹拌す
る。懸濁液を氷上に注ぎ、３０ないし４５分間撹拌し、
そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０ｇのチオンを
得る、m.p.１８５−１８６℃。
ロフエニル−チエノ−１，４−ジアゼピン−２−チオン １０ｇ（0.03モル）の上記ジアゼピノンを１００ｍの
ジグリム中にて6.8ｇの五硫化リンおよび５ｇの炭酸水
素ナトリウムと一緒に、３時間７０−８０℃で撹拌す
る。懸濁液を氷上に注ぎ、３０ないし４５分間撹拌し、
そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０ｇのチオンを
得る、m.p.１８５−１８６℃。
ｇ）メチル２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボキシレート 6.1ｇ（0.016モル）の上記イオウ化合物を１００ｍの
テトラヒドロフラン中にとかし、そして１ｇのヒドラジ
ン水和物を添加後、３０分間４５−５０℃で撹拌する。
次に混合物を減圧下に蒸発させる。５ないし5.2ｇの油
状物が残留するのでこれをイソプロピルエーテル（m.p.
１７５−１７７℃で晶出させる。
チル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボキシレート 6.1ｇ（0.016モル）の上記イオウ化合物を１００ｍの
テトラヒドロフラン中にとかし、そして１ｇのヒドラジ
ン水和物を添加後、３０分間４５−５０℃で撹拌する。
次に混合物を減圧下に蒸発させる。５ないし5.2ｇの油
状物が残留するのでこれをイソプロピルエーテル（m.p.
１７５−１７７℃で晶出させる。
３５ｍのオルト酢酸エステル中にて８０℃まで加熱
し、かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒ
ドラジノ化合物から３ｇのトリアゾロジアゼピン、m.p.
１１４−１１５℃、が得られる。
し、かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒ
ドラジノ化合物から３ｇのトリアゾロジアゼピン、m.p.
１１４−１１５℃、が得られる。
同じ化合物がチオンから酢酸ヒドラジドで得られる。
アルコール性−水性水酸化ナトリウム溶液中にてケン化
後、6.1ｇのメチルエステルから5.7−5.8ｇの遊離カル
ボン酸、m.p.１９６−１９８℃が得られる。
後、6.1ｇのメチルエステルから5.7−5.8ｇの遊離カル
ボン酸、m.p.１９６−１９８℃が得られる。
例２ ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇの２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シク
ロプロピル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、m.p.２２７−２
３０℃、から出発して、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびモルホリンにより例１に記載の方法を用いて題
記化合物を得る。
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇの２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シク
ロプロピル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−エタン−１−カルボン酸、m.p.２２７−２
３０℃、から出発して、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびモルホリンにより例１に記載の方法を用いて題
記化合物を得る。
収量：15.0ｇ（論理値の86.5％）、m.p.１５９−１６０
℃。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝0.96−1.40（４ｍ，シクロプロピ
ル−CH2−）、1.93−2.28（１ｍ，シクロプロピル）2.6
4（２ｔ，CH2−CO−）、3.15（２ｔ、CH2）、3.31−3.7
7（８ｍ，モルホリン）、4.91（２ｓ，CH2−７−環）6.
44（１ｓ，チオフエン）、7.22−7.60（４ｍ，アリー
ル）。
℃。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝0.96−1.40（４ｍ，シクロプロピ
ル−CH2−）、1.93−2.28（１ｍ，シクロプロピル）2.6
4（２ｔ，CH2−CO−）、3.15（２ｔ、CH2）、3.31−3.7
7（８ｍ，モルホリン）、4.91（２ｓ，CH2−７−環）6.
44（１ｓ，チオフエン）、7.22−7.60（４ｍ，アリー
ル）。
出発化合物は次の如くして得る： ３８ｇ（0.1モル）の７−（２−カルボメトキシエチ
ル）−５−ｏ−クロロフエニル−チエノ−１，４−ジア
ゼピン、２−チオン（例１参照）、 m.p.１８５−１８６℃を１時間、５０ｍのジオキサン
中１１ｇのシクロプロピルカルボキシル酸ヒドラジドと
一緒に１時間還流する。蒸発させた後エーテルで粉砕す
ると３０ｇの赤色結晶、m.p.１４８−１５０℃が残存
し、これを１のトルエン中にて１４０ｇのシリカゲン
の存在下に４時間、水分離器を用いて加熱する。次に混
合物を冷却し、吸引ろ取し、そしてトリアゾロ化合物を
熱メタノールで抽出する。２４ｇの粘性油状物が抽出物
からの残留物として残り、この油状物を１時間、２５０
ｍの２Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液中にて沸騰
することによりケン化する。常法にて処理し、１５−１
８ｇのカルボキシル酸を得、これは直接にアミドへ変換
され得る。
ル）−５−ｏ−クロロフエニル−チエノ−１，４−ジア
ゼピン、２−チオン（例１参照）、 m.p.１８５−１８６℃を１時間、５０ｍのジオキサン
中１１ｇのシクロプロピルカルボキシル酸ヒドラジドと
一緒に１時間還流する。蒸発させた後エーテルで粉砕す
ると３０ｇの赤色結晶、m.p.１４８−１５０℃が残存
し、これを１のトルエン中にて１４０ｇのシリカゲン
の存在下に４時間、水分離器を用いて加熱する。次に混
合物を冷却し、吸引ろ取し、そしてトリアゾロ化合物を
熱メタノールで抽出する。２４ｇの粘性油状物が抽出物
からの残留物として残り、この油状物を１時間、２５０
ｍの２Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液中にて沸騰
することによりケン化する。常法にて処理し、１５−１
８ｇのカルボキシル酸を得、これは直接にアミドへ変換
され得る。
例３ 〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン
酸モルホリド ３６ｇ（0.1モル）の相当するカルボン酸（ケー．エイ
チ．ウエバー（Ｋ．Ｈ．Weber）等DOS２５０３２３５，
29.7，１９７６，p.１４）、m.P.３０２℃を１０ｇのモ
ルホリンと、例１に記載の如くジメチルホルムアミド中
にてジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に反応さ
せる。３８ｇ（論理値の８９％）の粘性油状物を得る。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.75（３ｓ，CH3）、3.71（８
ｓ，モルホリン）、4.97（２ｓ、CH2−７−環）6.83
（１ｓ，チオフエン）7.26−7.64（４ｍ，アリール）。
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン
酸モルホリド ３６ｇ（0.1モル）の相当するカルボン酸（ケー．エイ
チ．ウエバー（Ｋ．Ｈ．Weber）等DOS２５０３２３５，
29.7，１９７６，p.１４）、m.P.３０２℃を１０ｇのモ
ルホリンと、例１に記載の如くジメチルホルムアミド中
にてジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に反応さ
せる。３８ｇ（論理値の８９％）の粘性油状物を得る。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.75（３ｓ，CH3）、3.71（８
ｓ，モルホリン）、4.97（２ｓ、CH2−７−環）6.83
（１ｓ，チオフエン）7.26−7.64（４ｍ，アリール）。
２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−チオフエ
ン−５−カルボン酸（オー・ロマトカ（Ｏ．Hromatk
a）、モナシユ．ケム．（Monatsh．Chem．１６４，９７
３（１９７３））から出発して、モルホリド，m.p.２０
６−２０８℃、を相当する酸塩化物を経て得る。このモ
ルホリドはさらに例１に記載の方法にて題記化合物に変
換され得る。
ン−５−カルボン酸（オー・ロマトカ（Ｏ．Hromatk
a）、モナシユ．ケム．（Monatsh．Chem．１６４，９７
３（１９７３））から出発して、モルホリド，m.p.２０
６−２０８℃、を相当する酸塩化物を経て得る。このモ
ルホリドはさらに例１に記載の方法にて題記化合物に変
換され得る。
例４ 〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
アミド 3.7ｇ（0.01モル）の相当するメルチカルボキシレート
（ケー．エイチ、ウエバー（Ｋ．Ｈ．Weber）等、DOS２
５０３２３５，29.7，１９７６，p.１４），m.p.−２３
０−２３２℃を１００ｍのメタノール中にとかし、ア
ンモニアを環境温度で撹拌しながら飽和に達するまで導
入する。次に混合物をさらに２日間２０−２５℃で撹拌
し、溶媒を蒸発除去し、そしてSiO2（塩化メチレン／メ
タノール９：１で溶出する）上クロマトグラフイーにか
ける。
エノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−カルボン酸
アミド 3.7ｇ（0.01モル）の相当するメルチカルボキシレート
（ケー．エイチ、ウエバー（Ｋ．Ｈ．Weber）等、DOS２
５０３２３５，29.7，１９７６，p.１４），m.p.−２３
０−２３２℃を１００ｍのメタノール中にとかし、ア
ンモニアを環境温度で撹拌しながら飽和に達するまで導
入する。次に混合物をさらに２日間２０−２５℃で撹拌
し、溶媒を蒸発除去し、そしてSiO2（塩化メチレン／メ
タノール９：１で溶出する）上クロマトグラフイーにか
ける。
収量：3.5ｇ（論理値の９８％），m.p.３００℃（分
解）。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.66（３ｓ，CH3）、4.85（８
ｓ，CH2）、7.50（１ｓ、チオフエン）7.52−（４Ｈ，
アリール）、7.65および8.25（２ｓ，NH2）。
解）。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.66（３ｓ，CH3）、4.85（８
ｓ，CH2）、7.50（１ｓ、チオフエン）7.52−（４Ｈ，
アリール）、7.65および8.25（２ｓ，NH2）。
例５ ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド 3.87ｇ（0.01モル）の相当するカルボン酸（例１参照）
を５０ｍの塩化メチレン中にて、１ｍの精製チオニ
ルクロリドと２時間３０−３５℃にて撹拌する。次に８
ｍのジエチルアミンを氷で冷却しながら添加し、混合
物をさらに３０分間撹拌する。塩を水洗し、塩化メチレ
ン層を乾燥させ、ある程度まで蒸発させ、そしてSiO2上
にてクロトグラフイーにかけ最終精製を行う（溶出剤：
４％添加メタノールを含む塩化メチレン）。1.8−2.0ｇ
の粘性油状物を得る。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝1.09および1.12（２×３ｔ，C
2H5）、2.52（２ｔ，，CH2−CO）、2.72（３ｓ，C
H3）、3.03−3.56（６ｍ，C2H5およびCH2）、4.90（２
ｓ，CH2−７−環）、6.44（１ｓ，チオフエン）、7.25
−7.55（４ｍ，アリール）。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸ジエチルアミド 3.87ｇ（0.01モル）の相当するカルボン酸（例１参照）
を５０ｍの塩化メチレン中にて、１ｍの精製チオニ
ルクロリドと２時間３０−３５℃にて撹拌する。次に８
ｍのジエチルアミンを氷で冷却しながら添加し、混合
物をさらに３０分間撹拌する。塩を水洗し、塩化メチレ
ン層を乾燥させ、ある程度まで蒸発させ、そしてSiO2上
にてクロトグラフイーにかけ最終精製を行う（溶出剤：
４％添加メタノールを含む塩化メチレン）。1.8−2.0ｇ
の粘性油状物を得る。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝1.09および1.12（２×３ｔ，C
2H5）、2.52（２ｔ，，CH2−CO）、2.72（３ｓ，C
H3）、3.03−3.56（６ｍ，C2H5およびCH2）、4.90（２
ｓ，CH2−７−環）、6.44（１ｓ，チオフエン）、7.25
−7.55（４ｍ，アリール）。
例６ 〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６−Ｈ−
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
メタンカルボン酸モルホリド ２０ｇ（0.054モルの〔４−（２−クロロフエニル）−
９−メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−メタンカルボン酸、５００ｍのテトラヒ
ドロフランおよび１０ｇの１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールを１時間環境温度で撹拌し、そして清澄になつ
た溶液を0.06モル（5.2ｇ）のモルホリンと混合する。
一夜環境温度で撹拌し、蒸発させ、塩化メチレン中にと
かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そしてSiO2のカラ
ムを通してろ過した後、9.4ｇの題記化合物、m.p.１４
３−１４４℃を酢酸エチルから再結晶させることによつ
て得る。1 H-NMR(CDCl3）：δ＝2.74（３ｓ，CH3）、3.36−3.82
（８ｍ，モルホリン）、3.88（２ｓ，CH2−CO）、4.97
（２ｓ，CH2−７−環）、6.51（１ｓ，チオフエン）、
7.25−7.60（４ｍ，アリール）。
チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
メタンカルボン酸モルホリド ２０ｇ（0.054モルの〔４−（２−クロロフエニル）−
９−メチル−６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−イル〕−メタンカルボン酸、５００ｍのテトラヒ
ドロフランおよび１０ｇの１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールを１時間環境温度で撹拌し、そして清澄になつ
た溶液を0.06モル（5.2ｇ）のモルホリンと混合する。
一夜環境温度で撹拌し、蒸発させ、塩化メチレン中にと
かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そしてSiO2のカラ
ムを通してろ過した後、9.4ｇの題記化合物、m.p.１４
３−１４４℃を酢酸エチルから再結晶させることによつ
て得る。1 H-NMR(CDCl3）：δ＝2.74（３ｓ，CH3）、3.36−3.82
（８ｍ，モルホリン）、3.88（２ｓ，CH2−CO）、4.97
（２ｓ，CH2−７−環）、6.51（１ｓ，チオフエン）、
7.25−7.60（４ｍ，アリール）。
カルボン酸は次の如くして得られる： ジエチルマロネートとブロモアセトアルデヒドアセター
ルからは、文献から知られている方法によりジカルベト
キシプロピオンアルデヒド（Bp0.01：９２−９５℃）が
得られ、後者は例１と同様にしてクロロシアノアセトフ
エノンおよびイオウによつて、相当する２−アミノベン
ゾイルチオフエンに変換され得る。ケン化、脱カルボキ
シル化およびメタノール／硫酸とのエステル化により２
−アミノ−３−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−（カル
ボメトキシ−メチル）−チオフエンが得られ、ブロモア
セチル化、アミノ化および環化によつて相当するジアゼ
ピノン、m.p.１８０−１８２℃が得られる。これから得
られるチオンは１８４−１８５℃で融解する。チオンを
ヒドラジンで処理し、次にオルト酢酸エステルと反応さ
せて、メチルトリアゾロチエノ−カルボキシレート、m.
p.１３９−１４１℃を得、続いてアルコール性水性水酸
化カリウム溶液でのケン化によつて遊離カルボン酸、m.
p.２５７−２５９℃が得られる。
ルからは、文献から知られている方法によりジカルベト
キシプロピオンアルデヒド（Bp0.01：９２−９５℃）が
得られ、後者は例１と同様にしてクロロシアノアセトフ
エノンおよびイオウによつて、相当する２−アミノベン
ゾイルチオフエンに変換され得る。ケン化、脱カルボキ
シル化およびメタノール／硫酸とのエステル化により２
−アミノ−３−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−（カル
ボメトキシ−メチル）−チオフエンが得られ、ブロモア
セチル化、アミノ化および環化によつて相当するジアゼ
ピノン、m.p.１８０−１８２℃が得られる。これから得
られるチオンは１８４−１８５℃で融解する。チオンを
ヒドラジンで処理し、次にオルト酢酸エステルと反応さ
せて、メチルトリアゾロチエノ−カルボキシレート、m.
p.１３９−１４１℃を得、続いてアルコール性水性水酸
化カリウム溶液でのケン化によつて遊離カルボン酸、m.
p.２５７−２５９℃が得られる。
例７ ３−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６−
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕
−プロパン−１−カルボン酸モルホリド 例６と同様にして、１０ｇ（0.025モル）の３−〔４−
（２−クロロフエニル）−９−メチル−６−Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−プロパン−
１−カルボン酸をテトラヒドロフラン中にて、モルホリ
ンおよび１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応さ
せ、クロマトグラフイー処理をすると、10.5ｇ（論理値
の８９％）の粘性、ほぼ無色の油状物が得られる。1 H-NMR(CDCl3）：δ2.00（２ｍ，CH2）、2.37（２ｍ，C
H2CO）、2.71（３ｓ，CH3）、2.87（２ｍ，CH2）、3.26
−3.83（８ｍ，モルホリン）、4.94（２ａ，CH2−７−
環）、6.41（１ｓ，チオフエン）、7.24−7.61（４ｍ，
アリール）。
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ
−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕
−プロパン−１−カルボン酸モルホリド 例６と同様にして、１０ｇ（0.025モル）の３−〔４−
（２−クロロフエニル）−９−メチル−６−Ｈ−チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−プロパン−
１−カルボン酸をテトラヒドロフラン中にて、モルホリ
ンおよび１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応さ
せ、クロマトグラフイー処理をすると、10.5ｇ（論理値
の８９％）の粘性、ほぼ無色の油状物が得られる。1 H-NMR(CDCl3）：δ2.00（２ｍ，CH2）、2.37（２ｍ，C
H2CO）、2.71（３ｓ，CH3）、2.87（２ｍ，CH2）、3.26
−3.83（８ｍ，モルホリン）、4.94（２ａ，CH2−７−
環）、6.41（１ｓ，チオフエン）、7.24−7.61（４ｍ，
アリール）。
出発物質は次の如くして得られる： シクロヘキサノンから出発し、文献（エル，クライセン
（Ｌ．Claisen）、パー．ドシユ．ケム．ゲス．（Ber.d
tsch.chem.Ges.）４０，（３９０７））分から知られて
いる方法を用いて、次にオゾ添加分解に供されるエノー
ルエーテルが得られる（ブイ．シユミツド，（Ｖ．Schm
id）、ピー．グラフエン（Ｐ．Grafen）、リービツグス
アン．ケム．（Liebigs Ann.Chem.）６５６，９７
（１９６２））。メチル５−ホルミルバレレートを得、
これを上述の如く反応させて２−アミノ−ベンゾイル−
チオフエン−２−プロパンカルボン酸エステルを得る。
これから得られるチオフエンジアゼピノンは１５２−１
５３℃にて融解する。さらに例１ｆと同様にして五硫化
リンと反応させて、チオン、m.p.１７６−１７８℃、を
得る。ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステルと
の反応により相当するエステルが得られ、これをアルコ
ール性水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸、m.
p.２５７−２５９℃、を得る。
（Ｌ．Claisen）、パー．ドシユ．ケム．ゲス．（Ber.d
tsch.chem.Ges.）４０，（３９０７））分から知られて
いる方法を用いて、次にオゾ添加分解に供されるエノー
ルエーテルが得られる（ブイ．シユミツド，（Ｖ．Schm
id）、ピー．グラフエン（Ｐ．Grafen）、リービツグス
アン．ケム．（Liebigs Ann.Chem.）６５６，９７
（１９６２））。メチル５−ホルミルバレレートを得、
これを上述の如く反応させて２−アミノ−ベンゾイル−
チオフエン−２−プロパンカルボン酸エステルを得る。
これから得られるチオフエンジアゼピノンは１５２−１
５３℃にて融解する。さらに例１ｆと同様にして五硫化
リンと反応させて、チオン、m.p.１７６−１７８℃、を
得る。ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステルと
の反応により相当するエステルが得られ、これをアルコ
ール性水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸、m.
p.２５７−２５９℃、を得る。
例８ ４−〔４−（２−クロロフエニル−９−メチル−６−Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇ（0.036モル）の４−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−６−Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕〔１，
４〕−ジアゼピン−２−イル〕−ブタン−１−カルボン
酸を例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムアミ
ド中にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物と
して題記化合物が得られる（収量１３ｇ＝論理値の７５
％）。1 H-NMR(CDCl3）；δ1.72（４ｍ，−CH2−CH2−）、2.87
（２ｍ，CH2CO）、2.71（３ｓ，CH3）、2.83（２ｍ，CH
2）、3.30−3.77（８ｍ，モルホリン）、4.93（２ｓ，C
H2−７−環）、6.41（１ｓ，チオフエン）、7.21−7.58
（４ｍ，アリール）。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
ブタン−１−カルボン酸モルホリド １５ｇ（0.036モル）の４−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−６−Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕
〔１，２，４〕−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕〔１，
４〕−ジアゼピン−２−イル〕−ブタン−１−カルボン
酸を例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロヘキシ
ルカルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムアミ
ド中にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物と
して題記化合物が得られる（収量１３ｇ＝論理値の７５
％）。1 H-NMR(CDCl3）；δ1.72（４ｍ，−CH2−CH2−）、2.87
（２ｍ，CH2CO）、2.71（３ｓ，CH3）、2.83（２ｍ，CH
2）、3.30−3.77（８ｍ，モルホリン）、4.93（２ｓ，C
H2−７−環）、6.41（１ｓ，チオフエン）、7.21−7.58
（４ｍ，アリール）。
カルボキシル酸は例７と同様にして市販のシクロヘプタ
ノンから出発して相当するアルデヒド、bp15：１１５−
１２０℃、を経て得られ、メチルチエノトリアゾロ−
１，４−ジアゼピン−２−ブタン−カルボキシレート、
m.p.１１９−１２１℃は、後者のケン化後に得られ、１
３３−１３４℃で融解する。
ノンから出発して相当するアルデヒド、bp15：１１５−
１２０℃、を経て得られ、メチルチエノトリアゾロ−
１，４−ジアゼピン−２−ブタン−カルボキシレート、
m.p.１１９−１２１℃は、後者のケン化後に得られ、１
３３−１３４℃で融解する。
例９ ２−〔９−ブロモ−４−（２−クロロフエニル−６−Ｈ
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 4.4ｇ（0.001モル）の２−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−６−Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２
−イル〕−ブタン−１−カルボン酸モルホリド、m.p.１
８８−１８９℃（例１９参照）、を４４ｍのクロロホ
ルム中にとかし、次に２ｍのピリジンと0.7ｍの臭
素を添加し、混合物を一夜環境温度で撹拌する。明るい
褐色の反応溶液を重炭酸ナトリウム／水で洗浄し、有機
層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。エーテルを添
加して3.1ｇ（論理値の６０％）の題記化合物を明るい
灰褐色結晶として得る、m.p.１８１−１８２℃。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.66（２ｔ，CH2CO）、3.17（２
ｔ，CH2）、3.31−3.75（８ｍ，モルホリン）、4.95
（２ｓ，CH2）、6.46（１ｓ，チオフエン）、7.30−7.5
5（４ｍ，アリール）。
−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾロ−
〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド 4.4ｇ（0.001モル）の２−〔４−（２−クロロフエニ
ル）−６−Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２
−イル〕−ブタン−１−カルボン酸モルホリド、m.p.１
８８−１８９℃（例１９参照）、を４４ｍのクロロホ
ルム中にとかし、次に２ｍのピリジンと0.7ｍの臭
素を添加し、混合物を一夜環境温度で撹拌する。明るい
褐色の反応溶液を重炭酸ナトリウム／水で洗浄し、有機
層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。エーテルを添
加して3.1ｇ（論理値の６０％）の題記化合物を明るい
灰褐色結晶として得る、m.p.１８１−１８２℃。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.66（２ｔ，CH2CO）、3.17（２
ｔ，CH2）、3.31−3.75（８ｍ，モルホリン）、4.95
（２ｓ，CH2）、6.46（１ｓ，チオフエン）、7.30−7.5
5（４ｍ，アリール）。
例１０ ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メトキシ−６
−Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾ
ロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド 2.6ｇ（0.5ミリモル）の例９の９−ブロモ化合物を４０
０ｍのメタノール中3.7ｇの苛性カリの溶液と１時間
５０−６０℃にて撹拌する。メタノールを蒸発させた
後、残留物を氷水で混合し、そして塩化メチレンで抽出
する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残つた残留物を酢酸エチルから再結晶させて1.8ｇ（論
理値の７６％）の題記化合物、m.p.１６３−１６４℃、
を得る。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.62（２ｔ，CH2）、3.11（２
ｔ，CH2）、3.32−3.77（８ｍ，モルホリノ）、4.27
（３ｓ，CH3）、4.88（２ｓ，CH2）、6.36（１ｓ，チオ
フエン）、7.36（４ｓ，アリール）。
−Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアゾ
ロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕−ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド 2.6ｇ（0.5ミリモル）の例９の９−ブロモ化合物を４０
０ｍのメタノール中3.7ｇの苛性カリの溶液と１時間
５０−６０℃にて撹拌する。メタノールを蒸発させた
後、残留物を氷水で混合し、そして塩化メチレンで抽出
する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させる。
残つた残留物を酢酸エチルから再結晶させて1.8ｇ（論
理値の７６％）の題記化合物、m.p.１６３−１６４℃、
を得る。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝2.62（２ｔ，CH2）、3.11（２
ｔ，CH2）、3.32−3.77（８ｍ，モルホリノ）、4.27
（３ｓ，CH3）、4.88（２ｓ，CH2）、6.36（１ｓ，チオ
フエン）、7.36（４ｓ，アリール）。
例１１ ８−〔４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロプ
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド 4.63ｇ（0.01モル）の相当するカルボキシル酸を例１の
方法と同様にしてシクロヘキシルカルボジイミドにより
アミドに変換する。4.4ｇ（理論値の84.6％）の粘性油
状物が得られる。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝1.12−1.14（１２ｍ，（C
H2)6）、2.72（３ｓ，CH3）、2.68（２ｔ，CH2−CO）、
3.15（２ｔ，CH2）、3.31−3.78（８ｍ，モルホリ
ン）、4.90（２ｓ，CH2）、6.42（１ｓ，チオフエ
ン）、7.25−7.60（４ｍ，アリール）。
ル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリド 4.63ｇ（0.01モル）の相当するカルボキシル酸を例１の
方法と同様にしてシクロヘキシルカルボジイミドにより
アミドに変換する。4.4ｇ（理論値の84.6％）の粘性油
状物が得られる。1 H-NMR(CDCl3）；δ＝1.12−1.14（１２ｍ，（C
H2)6）、2.72（３ｓ，CH3）、2.68（２ｔ，CH2−CO）、
3.15（２ｔ，CH2）、3.31−3.78（８ｍ，モルホリ
ン）、4.90（２ｓ，CH2）、6.42（１ｓ，チオフエ
ン）、7.25−7.60（４ｍ，アリール）。
カルボキシル酸の出発化合物はメチル９−ホルミル−ノ
ナンカルボキシレート、b.p.005１０１−１０４℃、で
あり、これはアール．エー．ボルクマン（R.A.Volkman
n）等、ジエー．オーグ．ケム．（Ｊ．Org.Chem）４
８，１７６７（１９８３）によつて得られる。
ナンカルボキシレート、b.p.005１０１−１０４℃、で
あり、これはアール．エー．ボルクマン（R.A.Volkman
n）等、ジエー．オーグ．ケム．（Ｊ．Org.Chem）４
８，１７６７（１９８３）によつて得られる。
次の化合物もまた上記の方法を用いて得られる： 活性成分として一般式Ｉなる化合物を用いるいくつかの
薬剤組成物例をここに挙げる。特に記載のない限り、部
は重量部である。
薬剤組成物例をここに挙げる。特に記載のない限り、部
は重量部である。
１．錠剤 錠剤は次の成分を有する： 式Ｉなる活性物質 0.020部 ステアリン酸 0.010部 デキストロース 1.890部 総計 1.920部 製造 物質を知られている方法にて混合し、混合物を各々重量
1.92ｇで活性物質を２０mg含む錠剤に圧縮する。
1.92ｇで活性物質を２０mg含む錠剤に圧縮する。
２．軟膏 軟膏は次の成分からなる： ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ５０mg ネリバス軟膏（ジエラツクス（Scherax） 社製） 全量１０ｇ 製造 活性物質を0.5ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を1.0
ｇつづ徐々に添加してゆき、しつかりと混和して軟膏を
つくる。0.5％軟膏が知られる。基剤中の活性物質の分
散を顕微鏡で光学的に調べる。
−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ５０mg ネリバス軟膏（ジエラツクス（Scherax） 社製） 全量１０ｇ 製造 活性物質を0.5ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を1.0
ｇつづ徐々に添加してゆき、しつかりと混和して軟膏を
つくる。0.5％軟膏が知られる。基剤中の活性物質の分
散を顕微鏡で光学的に調べる。
３．クリーム剤 組成： ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ５０mg ネリバス軟膏（シエラツクス社製）全量１０ｇ 製造 活性物質を0.5ｇのクリーム基剤と研和し、残りの塩基
を徐々に乳棒で1.0ｇつづ混和してゆく。0.5％のクリー
ム剤が得られる。基剤中の活性物質の分散を顕微鏡で光
学的に調べる。
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド ５０mg ネリバス軟膏（シエラツクス社製）全量１０ｇ 製造 活性物質を0.5ｇのクリーム基剤と研和し、残りの塩基
を徐々に乳棒で1.0ｇつづ混和してゆく。0.5％のクリー
ム剤が得られる。基剤中の活性物質の分散を顕微鏡で光
学的に調べる。
４．アンプル液剤 組成： ａ）２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアセピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｂ）２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 5.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｃ）２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 注射用水 全量 1.0ｍ 製造 活性物質をそれ自体のpHで水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によつて封をする。ア
ンプル中には１mg、５mgおよび１mgの活性物質が含まれ
る。
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアセピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｂ）２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 5.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用水 全量 5.0ｍ ｃ）２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド 1.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 注射用水 全量 1.0ｍ 製造 活性物質をそれ自体のpHで水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によつて封をする。ア
ンプル中には１mg、５mgおよび１mgの活性物質が含まれ
る。
５．坐剤 各坐剤中の成分： ２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 1.0部 ココアバター（m.p.３６−３７℃）1200.0部 カルナウバ ワツクス 5.0部 製造： ココアバターとカルナウバワツクスを一緒に融解する。
４５℃で活性物質を添加し、混合物を完全に分散するま
で撹拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、坐剤
を適当に梱包する。
−チエノ−〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−エ
タン−１−カルボン酸モルホリド 1.0部 ココアバター（m.p.３６−３７℃）1200.0部 カルナウバ ワツクス 5.0部 製造： ココアバターとカルナウバワツクスを一緒に融解する。
４５℃で活性物質を添加し、混合物を完全に分散するま
で撹拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、坐剤
を適当に梱包する。
６．吸入用液剤 組成： ａ）２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド ５００
mg Na−EDTA ５０mg 塩化ベンザルコニウム ２５mg 塩化ナトリウム ８８０mg 蒸留水 全量 １００ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次にNa−EDTA、塩化ベンザル
コニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を順次そこへ
溶かしてゆき、清澄な溶液が生成されたら残りの水を添
加する。液を２０ｍ容量の滴下バイアル中に注ぐ。１
投与量（２０滴、１ｍ）は５mgの活性物質を含む。
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド ５００
mg Na−EDTA ５０mg 塩化ベンザルコニウム ２５mg 塩化ナトリウム ８８０mg 蒸留水 全量 １００ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次にNa−EDTA、塩化ベンザル
コニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を順次そこへ
溶かしてゆき、清澄な溶液が生成されたら残りの水を添
加する。液を２０ｍ容量の滴下バイアル中に注ぐ。１
投与量（２０滴、１ｍ）は５mgの活性物質を含む。
ｂ）２−〔４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド ５００mg 塩化ナトリウム ８２０mg 蒸留水 全量 １００ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを順次そこへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｍ）中に移す。溶液は２０mg
の活性物質を含む。
６Ｈ−チエノ−〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリド ５００mg 塩化ナトリウム ８２０mg 蒸留水 全量 １００ｍ 製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを順次そこへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｍ）中に移す。溶液は２０mg
の活性物質を含む。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＦ (72)発明者 アルブレヒト ハレウス ドイツ連邦共和国インゲルハイム アム ライン，サンドストラーセ １ (72)発明者 ヨルゲ カサルズ‐ステンゼル ドイツ連邦共和国マインツ 21，セルトリ ウスリング 295 (72)発明者 ゴユキ ムアセビツク ドイツ連邦共和国インゲルハイム アム ライン，イン デル ドールヴイーズ 13 (72)発明者 ヴオルフガング トローガー ドイツ連邦共和国ストロムベルグ，セント ヤコブス‐ストラーセ 25 (56)参考文献 特開 昭61−87684（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 （式中Ｒ1は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、シク
ロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲンを表わし； Ｒ2およびＲ3は同一でも又は異っていてもよく、水素、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アル
キルもしくはヒドロキシアルキル基、又は二つの基Ｒ2
およびＲ3は窒素原子と一緒になって、場合によっては
さらに窒素、酸素もしくはイオウ原子をヘテロ原子とし
て含んでいてもよい５−、６−もしくは７−員環を表わ
し、そして二番目の窒素原子は場合によっては１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていて
もよく； Ｒ4はフェニルを表わし、但しフェニル環は２−位にお
いて又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、
ニトロもしくはトリフルオロメチルによって置換されて
もよく、又はＲ4はα−ピリジルを表わし、そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８のいず
れか１つを表わす） なるチエノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸アミド。 - 【請求項２】一般式Ｉ中、Ｒ4がフェニル、２−クロロ
フェニルもしくは２−ブロモフェニルを表わし、そして ｎが１、２もしくは３を表わす特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項３】一般式Ｉ中、Ｒ1が水素、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、シクロ
プロピル、メトキシ、塩素もしくは臭素を表わし； Ｒ2およびＲ3が水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチ
ル又は窒素原子と一緒になってそれらはモルホリンを表
わし； Ｒ4が２−クロロフェニルもしくは２−ブロモフェニル
を表わし、そして ｎが２を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリドである特許
請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項５】２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミドである
特許請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項６】一般式 （式中Ｒ1は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、シク
ロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲンを表わし； Ｒ2およびＲ3は同一でも又は異っていてもよく、水素、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アル
キルもしくはヒドロキシアルキル基又は両方の基Ｒ2お
よびＲ3は窒素原子と一緒になって、場合によってはさ
らに窒素、酸素もしくはイオウ原子をヘテロ原子として
含んでいてもよい５−、６−もしくは７−員環を表わ
し、そして二番目の窒素原子は場合によっては１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていて
もよく； Ｒ4はフェニルを表わし、但しフェニル環は２−位にお
いて、又は２−および６−位においてメチル、ハロゲ
ン、ニトロもしくはトリフルオロメチルによって置換さ
れてもよく、又はＲ4はα−ピリジルを表わし、そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８のいず
れか１つを表わす）で示されるチエノ−トリアゾロ−
１，４−ジアゼピノ−２−カルボン酸アミドの製造にお
いて、一般式 （式中Ｒ1、Ｒ4およびｎは上記の定義と同じである） で表わされる２−カルボン酸を、 一般式 （式中Ｒ2およびＲ3は上記の定義と同じである） なるアミンと反応させることを特徴とするその製造方
法。 - 【請求項７】一般式 （式中Ｒ1は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、シク
ロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲンを表わし； Ｒ2およびＲ3は同一でも又は異っていてもよく、水素、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アル
キルもしくはヒドロキシアルキル基又は両方の基Ｒ2お
よびＲ3は窒素原子と一緒になって、場合によってはさ
らに窒素、酸素もしくはイオウ原子をヘテロ原子として
含んでいてもよい５−、６−もしくは７−員環を表わ
し、そして二番目の窒素原子は場合によっては１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていて
もよく； Ｒ4はフェニルを表わし、但しフェニル環は２−位にお
いて、又は２−および６−位においてメチル、ハロゲ
ン、ニトロもしくはトリフルオロメチルによって置換さ
れてもよく、又はＲ4はα−ピリジルを表わし、そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８のいず
れか１つを表わす）で示されるチエノ−トリアゾロ−
１，４−ジアゼピノ−２−カルボン酸アミドの製造にお
いて、一般式 （式中Ｒ1、Ｒ4およびｎは上記の定義と同じである） で表される２−カルボン酸を酸ハロゲン化物又は酸無水
物に変換し、次にこれを式III （式中Ｒ2およびＲ3は上記の定義と同じである） で表わされるアミンと反応させることを特徴とするその
製造方法。 - 【請求項８】一般式 （式中Ｒ1は水素、場合によってはハロゲンもしくはヒ
ドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、シク
ロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲンを表わし； Ｒ2およびＲ3は同一でも又は異っていてもよく、水素、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アル
キルもしくはヒドロキシアルキル基、又は二つの基Ｒ2
およびＲ3は窒素原子と一緒になって、場合によっては
さらに窒素、酸素もしくはイオウ原子をヘテロ原子とし
て含んでいてもよい５−、６−もしくは７−員環を表わ
し、そして二番目の窒素原子は場合によっては１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていて
もよく； Ｒ4はフェニルを表わし、但しフェニル環は２−位にお
いて又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、
ニトロもしくはトリフルオロメチルによって置換されて
もよく、又はＲ4はα−ピリジルを表わし、そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８のいず
れか１つを表わす） なるチエノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸アミドを含有することを特徴とするＰＡＦ拮抗
薬。
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