FI86851B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma tieno-triatzolo-1,4-diazepino-2- karboxylsyraamider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma tieno-triatzolo-1,4-diazepino-2- karboxylsyraamider. Download PDF

Info

Publication number
FI86851B
FI86851B FI860296A FI860296A FI86851B FI 86851 B FI86851 B FI 86851B FI 860296 A FI860296 A FI 860296A FI 860296 A FI860296 A FI 860296A FI 86851 B FI86851 B FI 86851B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carboxylic acid
thieno
methyl
halogen
triazolo
Prior art date
Application number
FI860296A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI860296A (fi
FI86851C (fi
FI860296A0 (fi
Inventor
Jorge Casals-Stenzel
Gerhard Walther
Karl-Heinz Weber
Albrecht Harreus
Gojki Muacevic
Wolfgang Troeger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of FI860296A0 publication Critical patent/FI860296A0/fi
Publication of FI860296A publication Critical patent/FI860296A/fi
Publication of FI86851B publication Critical patent/FI86851B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86851C publication Critical patent/FI86851C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

86851
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavia tieno-triat-solo-l,4-diatsepino-2-karboksyylihappoamideja - Förfarande för framställning av framceutiskt verksamma tieno-triatzolo-1,4-diazepino-2-karboxylsyraamider
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavia tieno-triatsolo-1,4-di atsepino-2-karboksyyli happo-amideja, joiden kaava (I) on
N
R,—Z' > R2^ .S ‘ N-1/ f - fCH2>n-f X \ <'> ^ 11 P_!L /
^C —N
jossa R2 on vety, 1-4 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut a 1 kyy 1iryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla tai hydroksilla, syk1opropyy1i, 1-3 hiiliatominen alkoksi, ha 1ogeeni ; ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, 1-4 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyy-''· li- tai hydroksi a 1 kyy 1 i ryhmä tai molemmat ryhmät R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee 5-, 6- tai 7-rengasta, joka mahdollisesti sisältää 1isäheteroatomina typpi-, happi-tai rikkiatomin ja jolloin toinen typpiatomi mahdollisesti voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomisella a 1 kyy 1 iryhmäl 1 ä; R4 on fenyyli, jolloin fenyy1irengas voi olla substituoitu 2- tai 2- ja 6-asemassa metyylillä, halogeenilla, nitrolla tai trif 1uorimetyyli11ä ja n on kokonaisluku O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8.
Ellei toisin ole mainittu, tarkoittaa halogeeni fluori-, ;;; kloori-, bromi- tai jodihal ogeeniatomia.
2 86851
Parhaana pidetään yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on luku 0, 1, 2, erityisesti sellaisia, joissa n = 2.
Parhaina pidettyjä alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli ja tert.-butyyli.
Keksintö käsittää edelleen menetelmät, joilla valmistetaan uusia yhdisteitä ja farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät näitä yhdisteitä tehoaineina.
Uudet yhdisteet voidaan saada tavalliseen tapaan vastaavista kaavan II mukaisista karboksyylihapoista 0 )
Il >—\ a°'c-(CiATT 7
i N
R4 jossa ryhmät R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, esimerkiksi a) saattamalla reagoimaan halutun aminiin kanssa karbodi-imidin tai karbonyy1idi-imidätso1 in läsnäollessa, b) muuntamalla vapaa happo happohalogenidiksi tai happo-anhydridiksi ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan halutun amiinin kanssa.
Vapaan hapon reaktio amiinin kanssa tapahtuu karbodi-imidin, esimerkiksi sykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa jne., lämpötiloissa välillä 0°C ja reak-tioseoksen kiehumispiste.
Amiinin ja happohalogenidin tai happoanhydridin välisessä 3 86851 reaktiossa amiini saatetaan reagoimaan inertissä liuotti-messa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, tetrahydrofu-raanissa, dioksaanissa tai sopivassa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumispiste happohalogenidin tai happoanhydridin kanssa, jolloin mahdollisesti lisätään happoa sitovaa ainetta, kuten natriumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, esimerkiksi pyridiiniä tai trietyyliamiinia.
Jos kyseessä oleva amiini on neste, voi reaktio tapahtua myös amiinin ylimäärässä ilman lisättyä liuotinta.
Happohalogenidi tai happoanhydridi saadaan vapaasta haposta tavalliseen tapaan, esimerkiksi saattamalla happo reagoimaan tionyylihalogenidin kanssa tai saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan asetyy1ikloridin tai kloori-muurahaishappokloridin kanssa.
Edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi seuraavat lopputuotteet: 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l- karboksyylihappomorfolidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-syklopropyyli-6H-tieno/3,2-f/- /l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l- karboksyylihappomorfolidi /4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-karboksyyli- happomorfolidi /4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-karboksyylihappoamidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l>2,4/- triatsolo/4,3-a//l>4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l- karboksyylihappo-dietyyliamidi 4 86851 8-/4-(2-kloorifenyyli)-9-syklopropyyli-6H-tieno/3>2-f/- /l,2,4/-triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-n-oktaani-l- karboksyylihappo-morfolidi 2-/4-(2-kloqrifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//lf2,4/-triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyy-lihappo-N,N-di-(2-hydroksietyyli)amidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//i>2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli- happometyyliamidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//lf2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatspin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli- happo-isopropyyliamidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/-triatiiolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli-h a p p o - d i m e t y y 1 i a m i d i 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/-triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyy-lihappo-N'-metyyli-piperatsidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/-triatsolo/4,3-a//l,4-diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyy- lihappo-pyrrolididi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9~metyyli-6H-tieno/3,2-f//1,2,4/-triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyy- 1ihappop iperididi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-syklopropyyli-6H-tieno/3,2-f/- /l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l- karboksyylihappodietyyliamidi 5 86851 2-/4-(2-kloorifenyyli)-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triatsolo- /4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyylihappo- morfolidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-bromi-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/-triatsolo/4,3-a//1,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyy-lihappomorfolidi 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metoksi-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/-triatsolo/4,3-a//l,4-diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyy-lihappo-morfolidi; 2-/4-fenyyli-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triatsolo-/4,3-a//l,4/diatspein-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli-happomorfolidi; 2-/4-(2-nitrofenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//1,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-kar- boksyylihappomorfolidi; 2-/4-(2-metyylifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//1,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karbok- syylihappomorfolidi; 2-/4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f/-/l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyylihappomorfolidi; 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metoksi-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/-triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karbok-syylihappodietyyliamidi; 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metoksi-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karbok- syy1ihappopiperidi; 6 86851 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metoksi-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/-tr iatso lo/ 4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karbok-syylihappo-N'-metyylipiperatsidi
Suurin osa yleiskaavan II mukaisista lähtöaineista on uusia yhdisteitä. Ne saadaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti lähtemällä vastaavista aldehydeistä.
7 86851 2 2 || O Y \_/ 1 V^2 ^ / =
T I CO
<N \
V =-2 g-* / O
rsi CJ \ / SÖ ^' = ? I O >22Π Z U 2; · —< m <n / W -i“ < 7\ G 0 -^γθ / - # / / =r ö =r .f 5/.G f M/ r·* GtT* f O 1 f-< '-'P ^ £ o °
On . w . / 69 υ· ^ * ΟΊ 0* / rv -·' ° _ «
^ \Z / , CO
CO /
/ _JN
+ 2
CO I
V\
2 2 Z
U I
1 O rj· I
f->4 · ^ - = =2 O— ~ = z u G: + \ / \ /
- CO Z CO
- CJ ΓΜ
, i “ Θ “ O
R = Alkyylikarboksyylihappometyyli- tai -etyyliesteri tai alkyylidikarboksyylihappometyyli- tai -etyyliesteri , jossa on 1 - 8 hiiliatomia alkyyliketjussa 8 86851
Jos käytetään dikarboksyylihappoesteriä, toinen karboksyy-liryhmistä lohkeaa pois aminoketonivaiheessa saippuoinnin jälkeen.
Kun R^ = vety, lähdetään joko yhdisteestä (3), joka saatetaan reagoimaan muurahaishappohydratsidin kanssa yhdisteeksi (5} , tai o-muurahaishappoesterin annetaan vaikuttaa kaavan (Z) mukaiseen yhdisteeseen.
Kun R ^ = kloori tai bromi, valmistetaan ensin yhdiste, jossa R^ = vety, ja tämä saatetaan reagoimaan kloorin tai bromin kanssa pyridiinissä.
1-metoksiyhdiste saadaan edellä mainitusta kloori- tai bromiyhdiste estä saattamalla reagoimaan natriummetylaatin kanssa.
Yhdisteet, joissa n on 0, saadaan yhdisteistä, joissa karboksyyliryhmä on 1-asemassa, kuten on kuvattu patenttijulkaisussa DOS 2503235; tämä vapaa happo saatetaan reagoimaan edelleen edellä kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on PAF-antagonistinen vaikutus.
PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) on tunnetusti asetyyli-glyseryyli-eetterifosforyyli-koliini (AGEPC)-fosfoiipidi, joka on tehokas lipidien väliteaine ja jota vapautuu eläinten ja ihmisten proinflammatoorisista soluista. Tällaisia soluja ovat pääasiallisesti basofiiliset ja neutrofiiliset granulosyytit, makrofaagit (verestä ja kudoksesta) sekä trombosyytit, jotka ottavat osaa tulehdusreaktioihin.
PAF-tekijällä on farmakologisessa kokeessa bronkokonstrik-tiivinen, verenpainetta alentava, trombosyyttien kasau- 9 86851 tumista laukaiseva sekä proinflammatoorinen vaikutus.
PAF:aan nämä kokeellisesti osoitettavat vaikutukset viittaavat suoraan tai epäsuoraan tämän väliteaineen mahdollisiin funktioihin anafylaksiassa Astnma bronchiale-taudin patofysiologiassa ja yleensä tulehduksissa.
PAF-antagonisteja tarvitaan toisaalta tämän väliteaineen muiden patofysiologisten funktioiden selvittämiseen eläimillä ja ihmisillä ja toisaalta sellaisten patologisten tilojen ja sairauksien hoitamiseen, joihin PAF osallistuu. PAF-antagonistien indikaatioista ovat esimerkkejä trakeo-bronkiaalipuun tulehdusprosessit (akuutti ja krooninen bronkiitti, Asthma bronchiale) tai munuaisen tulehddspro-sessit (glomerulonefriitti), anafylaktiset tilat, allergiat ja tulehdukset limakalvojen ja ihon alueella (esimerkiksi psoriasis), kuten sepsis, endotoksiinien tai palovammojen aiheuttamat snokkitilat.
Yksittäisten bentsodiatsepiinien PAF-antagonistinen vaikutus on tunnettu (vrt. E. Kornecki et ai., Science 226 , 1454 - 1456 (1984). Nämä trankvillantteinä tai hypnootikoina sopivat ja kaupalliset yhdisteet eivät monissa tapauksissa kuitenkaan sovi käytettäväksi terapiassa PAF-antagonisteina niiden selvän ZNS-vaikutuksen vuoksi. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä sitä vastoin ZNS-vaikutusta ei ole, kun taas PAF-antagonistinen vaikutus on jopa 50 kertaa suurempi kuin tunnetuilla bentsodiatsepiineilla.
Seuraavassa on annettu farmakologiset tutkimustulokset:
Farmakolqoiset tutkimustulokset
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden PAF-antagonistisen tehokkuuden tutkimuksessa käytettiin verihiutaleiden 10 86851 kasautumisen estovaikutusta in vitro ja PAF-peräisen bronkokonstriktion vastavaikutusta narkotisoiduilla marsuilla, verenpaineen alenemista narkotisoiduilla rotilla ja ihon rohtumista rotilla. Tämän lisäksi näistä yhdisteistä tutkittiin mahdolliset sivuvaikutukset keskushermosto järjestelmään. Samoin määritettiin akuutin toksisuuden mittana toimiva LD^.
1. In vitro tutkimukset: Verihiutaleiden kasautumisen estovaikutus
Aineiden PAF-antagonistisen vaikutuksen määrittämistä varten käytettiin PAF-indusoitua ihmisen trombosyyttien kasautumista in vitro. Trombosyyttejä runsaasti sisältävän plasman (TRP) saamiseksi otetaan verta puristamattomasta laskimosta muoviruiskun avulla, jossa on 3,B-prosenttista natriumsitraattiliuosta. Natriumsitraattiliuoksen ja veren välinen suhde on 1:9. Varovaisen sekoittamisen jälkeen sentrifugoidaan sitraattiverta 20 minuuttia 150 x g (1200 kierr./min.). Trombosyyttien kasautuminen mitataan Bron'in ja Cross.'in kehittämällä menetelmällä (G.V.R. Born ja M.J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), jolloin TRP-plasmaa lisätään koko ajan sekoittaen kasautumisen laukaisevaa PAF-tekijää.
Tutkittava aine lisätään kulloinkin 2-3 minuuttia ennen kasautumisen laukaisemista 10 yul. Liuottimina käytetään joko tislattua vettä, etanolia ja/tai dime-tyylisulfoksidia. Kontrollieriin laitetaan vastaavat tilavuudet tätä liuotinta. Lähtöabsorption rekisteröinnin jälkeen (2-3 minuuttia) indusoidaan kasautuminen PAF-tekijällä (5 x 10"®M).
Aineen vaikutuksen arvioimista varten käytetään ensimmäisen kasautumisaallon maksimia. PAF-faktorilla indusoidun maksimaalisen absorptionopeuden kanssa (= maksimaalinen n 86851 kasautuminen x 100 %) tutkitaan, kulloinkin samanaikaisesti rinnakkaiserässä (s kontrollierä kaksikanavaisen aggre-gaatiolaitteen toisessa kanavassa) jokainen testierä (toinen kanava) ja käytetään tätä 100 % arvona.
Testiaineen vaikutuksen alaisena aikaansaadulle kasautumiselle annetaan arvoksi 100 % -.
Jokaisen tutkittavan aineen PAF-indusoitua trombosyyttien kasautumista estävä vaikutus tutkitaan konsentraatioissa 3 8 10 - 10“ M pistonäytteiden määrän ollessa kulloinkin n = A. Tämän jälkeen muodostetaan konsentraatio-vaiku-tuskäyrä kolmen konsentraation avulla ja lasketaan IK^g (konsentraatiossa, jossa kasautumisen estovaikutus on 50 S) . Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden IK-arvot ovat välillä 0,17 ja 1,5 jum. Tällöin erityisen edullisia yhdisteitä ovat 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yy1i/-etaani-1-karboksyy1ihappodietyyliamidi ja 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triatsolo-/4,3-a//l,4/diatsepino-2-yyli-etaani-l-karboksyylihappo-morfolidi, joiden IK^-arvot ovat vastaavasti 0,7 ja 0,17.
2. In vivo tutkimukset 2.1. PAF-faktorilla aiheutetun bronkokonstriktion ' vastavaikutus narkotisoiduilla marsuilla
Spontaanisti hengittävät 300 - 450 g painavat urosmarsut esikäsitellään 1 tunti ennen PAF-faktorin i.v. infuusioita (30 ng/(kg x min.)) testattavalla aineella tai kontrollina toimivalla väliteaineella. Sen jälkeen koe-eläimet aneste-tisoidaan intraperitoneaalisesti 2 mg/kg uretaanilla, minkä jälkeen kanyloidaan \lena jugularis, Arteria carotis ja Trachea. PAF-infuusio indusoi kontrollieläimillä voimakkaan, kestävän bronkokonstriktion, joka mitataan 12 86851 sisäänhengityksen tilavuutena, complianssina ja resistanssina ja myös verenpaineen laskuna. Kuolema tapahtuu noin 7-10 minuutin kuluttua. Kuvatuilla PAF-antagonis-teilla voidaan estää nämä vaikutukset hengitykseen ja verenpaineeseen sekä kuoleman tapahtumiseen. Tähän tarvittavat annokset liikkuvat välillä 0,5 ja 5 mg/kg p.o. ja 0,5 - 1,0 mg/kg i.v.
2.2. PAF-faktori11a aiheutetun verenpaineen laskun vastavaikutus narkotisoiduilla rotilla
Normaaliverenpaineiset, 200 - 250 g painavat Wistar-urosrotat anestetisoidaan intraperitoneaalisesti 2 mg/kg uretaanilla. Arteria carotis ja Vena jugularis kanyloidaan. Intravenöösi PAF-infuusio (30 ng/(kg x min.)) indusoi kontrollieläimissä voimakkaan, kestävän verenpaineen laskun. Tämä voidaan estää annoksesta riippuvalla tavalla injisoimalla intra-venöösisti (kumulatiivinen antamistapa) kuvattuja yhdisteitä annosalueella 0,01 - 0,5 mg/kg. Myös yhdisteen oraali tai intravenöösi antaminen ennen PAF-infuusion alkua voi estää annoksesta riipuvalla tavalla edellä mainitun PAF-infuusion verenpainetta alentavan vaikutuksen.
2.3. PAF-indusoidun ihon rohtuman vastavaikutus rotilla (modifikaatio: P.P. Koelzer ja K.H. Wehr, Arzneim.-Forsch.
8, 181 (1958).
PAF-tekijän intrakutaani injisointi indusoi ihon rohtumisen, joka on ilmaus PAF-peräisestä verisuonten permeabiliteetin kasvamisesta.
Wistar-urosrottien, joiden paino on 250 + 20 g, vatsapeite ajetaan (lyhyeksi). Tämän jälkeen injisoidaan eläinten häntälaskimoon 1 ml/kg 1-prosenttista tryptaanisini-liuosta. Keskiviivaan (linea alba) nähden symmetrisesti injisoidaan kolmeen kohtaan noin 1,5 cm etäisyydelle intrakutaanisti i3 86851 fysiologista keittosuolaliuosta tai PAF-liuosta (12,5 -25,0 ng/paikka 0,1 ml:ssa). Keittosuolaliuoksen inji-sointikohdassa ei esiinny mitään reaktiota, kun taas PAF aiheuttaa ihoreaktion (rohtuman), jonka intensiivisyydeltään erilainen, PAF-annoksesta riippuva siniseksi värjäytyminen tekee näkyväksi. Tämä PAF-faktorin indusoima ihoreaktio voitiin estää antamalla samanaikaisesti intra-kutaanisti kuvattuja yhdisteitä 0,5 - 5 ug/kohta (0,1 ml:ssa) tai esikäsittelemällä intravenöösisti annoksilla 0,2 - 3 mg/kg.
5. Vaikutukset keskushermosto.järjestelmään
Yleisesti tiedetään, että rakennetyypiltään tällaiset aineet aiheuttavat keskushermostossa vaikutuksia, jotka kuitenkaan eivät ole toivottuja yhdisteellä, jolla on PAF-antagonistinen vaikutus. Sen vuoksi kuvatuista yhdisteistä tutkittiin niiden hypnogeeninen ja kouristusten-vastainen vaikutus sekä niiden vaikutus liikkumiseen. Mahdollinen hypnoottinen vaikutus tutkittiin 400 - 450 g painavilla marsuilla. Näiden aineiden annokset, jotka olivat aina 200 mg/kg p.o. asti, eivät kyenneet aiheuttamaan näillä eläimillä hypnoottista tai sedatiivista vaikutusta.
Kourlstustenva staisen vaikutuksen tutkimuksessa voidaan käyttää pentetratsoii-antagonismiä hiirillä (paino 20 -25 g) (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965). Näiden yhdisteiden annoksilla (1 tunti ennen pentetratsoi ia), jotka olivat aina 100 mg/kg p.o.
\ · asti, ei tässä testissä ollut mitään vaikutusta pentet---- ratsolin (125 mg/kg i.p., LD 100) aiheuttamaan kuolleisuuteen.
’ - Hiirten (paino 20 - 25 g) yö1iikkuvuuteen (Lokomotion) kohdistuva vaikutus voidaan tutkia valo-verkkohäkissä. lällöin mitataan valonsäteen katkeamisten lukumäärä.
86851 14
Edellä mainittujen yhdisteiden annoksilla, jotka olivat 300 mg/kg p.o. asti, ei ollut mitään aktiivisuutta.
4. Akuutti toksisuus hiirillä
Tutkituilla yhdisteillä oli keskimääräinen tappava annos (LD50) oraalin antamistavan jälkeen välillä 3 ja 4 g/kg. LD5Q-arvot intravenöösin antamisen jälkeen liikkuivat välillä 400 ja 700 mg/kg.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa lämminverisille eläimille paikallisesti, oraalisesti, parenteraali-sesti tai inhaloimal1 a. Yhdisteet ovat tällöin aktiivisina ainesosina tavanomaisissa antomuodoissa, esimerkiksi seoksissa, jotka muodostuvat oleellisesti inertistä farmaseuttisesta kantajasta, esimerkiksi tableteissa, 1ääkerakeissa, kapseleissa, oblaateissa, jauheissa, liuoksissa, suspensioissa, inha-laatioaerosoleissa, salvoissa, emulsioissa, siirapeissa, lääkepuikoissa jne. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas annos on oraalisessa käytössä välillä 1 ja 50, parhaiten välillä 3 ja 20 mg/annos, intravenöösissä tai intramuskulaarisessa käytössä välillä 0,01 ja 50, parhaiten välillä 0,1 ja 10 mg per annos. Inhaloinnissa käytetään liuoksia, jotka sisältävät 0,01 - 1,0, parhaiten 0,1 - 0,5 % tehoainetta.
Vertailukokeet
Hakemuksessamme kuvatuilla yhdisteillä olemme ensimmäisinä osoittaneet, että ditasepiiniyhdisteryhmä myös toimii Paf-antagonistina. Tämän tyyppisiä yhdisteitä on tähän saakka pidetty rahoittavina aineina ja unilääkkeinä (esim. tuote Brotizolam). Emme ainoastaan ole osoittaneet näille hakemuksessamme kuvatuille yhdisteille täysin uutta vaikutusaluetta, vaan myös huomattavaa on, että näillä yhdisteillä ei esiinny tunnettujen tieno-diatsepiinien seditoivaa vaikutusta vaikkakin kysymyksessä on rakenteellisesti pienet erot - ero löytyy happoamidifunktiosta. Oheisessa taulukossa I on esitetty kek- li 15 86851 sinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä tunnettujen yhdisteiden Paf-antagonistinen vaikutus. Taulukossa I ilmenee, että yhdistellä on samantapainen vaikutus, mutta keksinnön mukaisesta yhdisteestä puuttuu, kuten sanottua, ei-toivottu rahoittava vaikutus. Taulukosta II ilmenee vertailukokeiden tulokset, joissa kokeissa on verrattu keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja tunnetun tieno-diatsepiinin seditoivaa eli rahoittavaa vaikutusta flunitrakepami-kokeessa. Tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaan saadulla yhdisteellä ei esiinny Paf-antagonisti 1 le ei-toivottua seditoivaa vaikutusta.
Taulukko I
Paf-antagonistinen vaikutus Yhdiste nro IC5Q TuMoll_ 1 0,17 2 0,33 3 0,71 4 8,3 5 0,72 6 1,3 7 0,85 8 0,87 9 0,47 10 0,2 12 0,35 13 1,54 14 2,2 15 0,38 16 1,33 17 0,9 18 0,8 19 8,2 20 5,3 21 2,9 22 0,54 23 0,75 24 1,4 26 8,1 * Etizolam 0,5 ** Brotizolam 0,5 86851 16 A N\ CH3~V / * r = c2hs r—ζs yN \ **R = [I_II ^ C — n <sT‘
Taulukko II
3H flunitrakepami reseptori sidoskoe* __Esim.______ 10~9 Mol_____________ 1 400 4 56 5 415 12 43 15 295 16 625
Etizolam 5
Brotizolam 1 * Bentsodiatsepiinireseptorisidoskoe käyttäen (½] flunitrat-sepamia radioiigandina (Bechtel et ai in Ärzneimittelforschung 3a, 1986, 534).
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 2-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyvlj-6H-tienof 3,2-flQ.2.4l-trais-tolor4,3-airi,4ldiatsepin-2-yyIi1etaani-1-karboksyylihappomor-foiidi
Seokseen, jossa on 5,3 g (0,014 moolia) 2-[4-(2-kloori-fenyyli)-9-metyy1i-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo- i7 86851 /4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyylihappoa, 1,8 g Ni-h y drok s i ben t s t ri a t soli a (HOST) ja 60 ml absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,2 g (0,014 moolia) morfoliinia, jolloin muodostuu kirkas liuos. 0 - 5°C:ssa lisätään sen jälkeen 5-10 minuutin aikana 3,5 g disykloheksyylikarbodi-imidiä kiinteässä muodossa ja lämpötila pidetään edelleen 6 -8 tuntia 0 - 10°C:ssa. Saostunut disykloheksyyliurea erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä kylmää di-metyyliformamidia ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään 5-prosenttisella sooda 1iuokse 11 a ja jäävedellä, orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etikkahappoesterin avulla. Saanto: 5,2 g (83,2 ?o teoreettisesta) värittömiä kiteitä, sp.
189 - 190°C.
1H-N M R (CDcl ), 6 = 2,64 (2t, -CH2_C0-), 2,71 (2s, CH?), 3,17 (21 , CH ) , 3,33-3,81 (8m, morfoliini), 4,96 (2s, CH ) , 6,48 (Is, tiofeeni), 7,28-7,60 (4m, aryyli).
Lähtöaine, joka on uusi, saadaan seuraavasti: a) 2-amino-3-o-klooribentsoyyli-5-(2-dikarbetoksietyyli)- tiofeeni
Seokseen, jossa on 53,9 g (0,3 moolia) o-kloorisyano-as e t o f enon ia , 9,6 g rikkiä ja 120 ml dimetyyli formamidia , lisätään sekoittaen alkaen huoneen lämpötilasta 64,8 g (0,3 moolia) dikarbetoksibutyraldehydiä (D. T. Warner, . J. Am. Chem. Soc. 10, 3470 ( 1948 ); kp. 97°C/0,1 mBar), . ·: ·. jolloin lämpötila nousee 45 - 50°C:een. Sekoitetaan 2-3 tuntia 60 - 70°C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpö-'-· - tilaan ja lisätään 400 ml vettä. Muodostunut tiofeenijohdos ... ravistellaan kolme kertaa 200 m 1 : 11 a metyyli-tert.bu- .':'. tyyliketonia. l/esipesun ja orgaanisen faasin kuivaamisen ; jälkeen haihdutetaan ja kiteinen jäännös kiteytetään 18 86851 uudelleen isopropanoli/vedestä 7:3.
Saanto: 90 g (74 % teoreettisesta), sp. 96 - 98°C.
b ) 2-amino-o-kloor:i.bentsoyyli-5-(2-karbometoksietyyli)- tiofeeni 63 g (0,15 moolia) edellä mainittua yhdistettä, 120 ml etanolia ja 32,5 g kaiiumhydroksid ia keitetään 2 tuntia refluksoiden 50 ml: ssa vettä. Haihdutetaan tyhjössä, laimennetaan 50 ml:11a vettä ja tehdään happameksi suolahapolla. Öljyisenä saostunut happo ravistellaan useita kertoja etikkahappoesterin kanssa. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jäännöstä, 300 ml tolueenia ja 30 ml dimetyyliformamidia, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Haihdutetaan noin 50 ml:ksi, jolloin saadaan kiteistä monokarboksyylihappaa.
Saanto: 20,5 g. P u h taan hapon sulamispiste on 171 - 17 3 0 C .
Puhdistamatonta happoa, 400 ml absoluuttista metanolia ja 0,4 ml väkevää rikkihappoa sekoitetaan 18 tuntia ' - huoneen lämpötilassa. Metanolin haihduttamisen jälkeen kaadetaan jäiden päälle, ravistellaan metyleenikloridin kanssa, jolloin uuden haihduttamisen jälkeen saadaan ·-- i sop rop y y 1 i ee 11 e r l s t ä 15 g esteriä, sp. 89 - 90°C.
o) 2-bromiasetyyliamino-3-o-klooribentsoyyli-5-(2-kaibo-metoksietyyli)-tiofeeni 27,B g (0,09 moolia) edellä olevaa esteriä suspendoidaan 700 ml:aan tolueenia ja lisätään 10 g natriumbikarbonaattia 57 ml:ssa vettä. Sekoittaen lisätään vähitellen 7,9 ml bromiasetyy1ibromidia 40 - 50°C:ssa ja sekoitetaan vielä 30 minuttia. Pestään vedellä, tolueenifaasi kuivutaan, haihdutetaan tyhjössä ja kiteytetään isopropyyli-eetterin avulla.
i9 86851
Saanto: 35 - 37 g, sp. 104 - 106°C.
d) 2-aminQasetyyliamino-3-o-klooribentsoyyli-5-(2-karbometoksietyyli)-tiofeeni 35,8 g (0,08 moolia) edellä olevaa bromiasetyyliyhdistettä liuotetaan 700 mi:aan etikkahappoesteriä ja johdetaan kuivaa ammoniakkia 2-3 tuntia huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Annetaan seistä yön yli, pestään jäävedellä, kuivataan, haihdutetaan, jolloin saadaan 22 - 25 g öljymäistä aminoyhdistettä.
e ) 7-(2-karbometoksietyyli)-5-o-kloorifenyyli-tieno- 1,4-diatsepinoni 21,3 g (0,056 moolia) edellä olevaa yhdistettä liuotetaan 500 mlsaan tolueenia ja keitetään 75 g:n kanssa piihappo-geeliä vedenerottimessa 2 tuntia refluksoiden. Muodostunut erotetaan imulla ja diatsepiini uutetaan kuumalle metanolilla. Metanolin haihduttamisen jälkeen saadaan 12 - 15 g diatsepiin ia, sp. 160 - 162°C.
f) 7-(2-karbometoksietyyli)-5-o-kloorifenyyli-tieno- • · 1,4-diatsepin-2-tioni 10 g (0,03 moolia) edellä olevaa dia tsepinonia 100 ml:ssa diglyymiä, 6,8 g f os f or ipen t a sul f id ia ja 5 g natr i um v e t y k a rbona a 11 ia sekoitetaan 3 tuntia 70 - 80°C:ssa.
Suspensio kaadetaan jäiden päälle, sekoitetaan 30 - 45 minuuttia ja kiteet erotetaan imulla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 10 g tionia, sp. 185 - 186°C.
g) 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-mety,yli-6H-tieno/3.2//l,2.4/-triatsolo/4,3-a//1.4/diatsepin-2-yyli/etaani-l-karboksyy- lihappometyyliesteri 20 86851 6.1 g (0,016 moolia) edellä olevaa rikkiyhdistettä liuotetaan 100 ml:aan tetrahydro furaania , listaan 1 g hydratsiinihydraattia ja sekoitetaan 30 minuuttia 45 -50°C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjässä. Jäljelle jää 5 - 5,2 g öljyä, joka kitetytetään isopropyylieetterillä (sp. 1 75 - 1 7 7 0 C ) .
Hydratsinoyhdistettä kuumennetaan 35 mlrssa orto-etikka-nappoesteriä 80°C:ssa ja haihdutetaan metyleenikloridi-eetteriin, jolloin saadaan 3 g triatsolodiatsepiinia, sp. 114 - 115 0 C .
Sama yhdiste saadaan tionista etikkahappohydratsidilla.
6.1 g:sta metyy1ie steriä saadaan a 1koho 1i-vesi-ka 1ium-hydroksidissa saippuoinnin jälkeen 5,7 - 5,8 g vapaata karboksyylihappoa, sp. 196 - 198°C.
Esimerkki 2 2-/4-(2-kloorifenyyli-9-syklopropyyli-6H-tieno/3.2-f/-• /l,2,4/triatsolo/4.3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyylihappo-morfolidi · 0tsikkoyhdiste saadaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä disyk 1 oheksyy1ikarbodi-imidin ja morfoliinin avulla lähtemällä 15 g:sta 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-syklopropyy-li-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yy1i/-eta ani-1-karboksyy1ihaposta , sp. 227-230°C.
Saanto: 15,0 q (86,5 % teoreettisesta), sp. 159 - 160°C. 1 li
H-NMR (CDC13): 5= 0,96-1,40 (4m, syklporpyyli -CH2-)P
1,93-2,28 (lm, syklopropyyli) 2,64 (2t, C H ^ - C 0 - ) , 3,15 (21 , OH ) , 3,31-3,7 7 (BM, mortoliini), 4,91 (2s, CH2 - 7 -rengas), 6,44 (Is, tiofeeni), 7,22-7,60 (4m, aryyli) 2i 86851 Lähtöyhdiste saadaan seuraavasti: 38 g (0,1 moolia) 7-(2-karbometoksietyyli)-5-o-kloorife-nyylitieono-l,4-diatsepin-2-tionia (vrt. esimerkki 1), sp. 183 - 186°C ja 11 g syklopropyylikarboksyyli-happöhydratsidia 30 ml:ssa dioksaania keitetään 1 tunti refluksoiden. Haihduttamisen jälkeen jää jäljelle eetterin kanssa hierrettäessä 30 g punaisia kiteitä, sp. 148 -130°C, joita kuumennetaan 1 litrassa tolueenia 4 tuntia veden ero11imessa, kun mukana on 140 g piihappogeelia.
Sen jälkeen jäähdytetään, erotetaan imulla ja triatsolo-yhdiste uutetaan kuumalla metanolilla. Uuton jäännöksenä jää jäljelle 24 g sitkeää öljyä, joka saippuoidaan 250 ml:ssa 2 n alkoholipitoista kaliumhydroksidia keittämällä 1 tunti. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 13 - 18 g karboksyylihappoa, joka voidaan muuntaa suoraan amidiksi.
Esimerkk i 3 /4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//1.2,4/-. triatsolo/4.3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-karboksyyli- ; happomorfolidi 36 g (0,1 moolia) vastaavaa karboksyylihappoa (K.H.
Weber et ai DOS 2503235, 29.7.1976, s. 14), sp. 302°C ' ja 10 g morfoliinia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti disykloheksyy1ikarbodi-imidin läsnäollessa dimetyyliforma m idissä. Saadaan 38 g (89 % teoreettisesta) : sitkeää öljyä.
. . 1H-NMR (CDC13): δ = 2,75 (3s, CH?) , 3,71 (8s, morfoliini), --· - 4,97 (2s CH^ - 7 - rengas), 6,83 (Is, tiofeeni) 7,26-7,64 ( 4m , aryyli) 86851 Lähtemällä 2-amino-3-(2-klooribentsoyyli)-tiofeeni-5 - k arbo ksyy1ihaposta (0. Hromatka, Monatsh. Chem. 164 , 973 ; 19 7 3 1 ) saadaan vastaavan happokloridin kautta m o r f o 11 d ι , sp. 2□ 6 - 20B°C. Tämä voidaan esimerkissä I kuvatulla tavalla myös muuntaa otsikkoyhdisteeksi.
Esimerkki 4 /4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyii-6H-tieno/3.2-f//1.2t4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-karboksyyli- happoamidi 3,7 g (0,01 moolia) vastaavaa karboksyylihappome-tyyliestenä (K.H. Weber et ai., DOS 2503235 , 29.7.1976, s. 14), sp. 230 - 232°C, liuotetaan 100 mlraan metanolia ja johdetaan huoneen lämpötilassa ammoniakkia kyllästämiseen asti samalla sekoittaen. Sen jälkeen sekoitetaan vielä 2 päivää 20 - 25°C:ssa, liuotin haihdutetaan ja k roma t oy r a f o i daati SiO :11a (eluointi metyleeni-k1 oridi/metano 1i11 a 9:1)
Saanto: 3,5 g (98 % teoreettisesta), sp. 300°c (haj.).
H-NMR (CDC13) : δ = 2,66 (3s, CH3) , 4,85 (2s, CHZ), 7,50 (Is, tiofeeni), 7,52 (4H, aryyli), 7,65 ja 8,25 ( 2 s , NH2).
Esimerkki 5 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3.2-f//1.2.4/- triatsolo-(4,3-a//1.4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-kar- boksyylihappodietyyliamidi 3,87 g (0,01 moolia) vastaavaa karboksyy1ihappoa (kts.
: esimerkki 1) 50 ml:ssa metyleenikloridia ja 1 ml puhdasta II o n y y 1 ik 1 or i d ia sekoitetaan 2 tuntia 30 - 35 C:ssa.
- - Sen jälkeen lisätään jäissä jäähdyttäen 8 ml dietyyli- amiinia ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Suola pestään 23 86851 vedellä, kuivataan mety1eenik 1 oridifaasi, haihdutetaan osittain ja loppupuhdistus suoritetaan kromatografoima1la S i 0 : 11 a (ajoaine: metyleenikloridi, jossa 4 ?ό metanolia).
Saadaan 1,8 - 2,0 g sitkeää öljyä.
1H-NMR (CDC1 ): 6 = 1,09 ja 1,12 (2 x 3 t, C H5 ) 2,52 (21 CH -CO), 2,72 (3s, CHj), 3,03 - 3,56 (6m, C H$ ja CH ) , 4,90 (2s, CH2 - 7 - rengas), 6,44 (Is, tiofeeni), 7,25 - 7,55 (4m aryyli).
Esimerkki 6 /4-(3-kloorifenyyli)-9-metyyli-6-H-tieno/3t2-f//1.2.4/- triatsolo-/4,3-a//lt4/diatsepin-2-yyli/-metaanikarboksyyli- hap pomo rf o 1i d i 20 g (0,054 moolia) /4-(2-kloorifanyy1i)-9-metyy1i-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-metaanikarboksyylihappoa, 500 ml tetrahydrofuraania ja 10 g 1,1'-karbonyy1idi-imddatsolia sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja kirkkaaseen saatuun liuokseen . lisätään 0,06 moolia (5,2 g) morfoliinia. Sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, haihdutetaan, otetaan ) . mety1 e enik 1 oridiin, pestään natriumbikarbonaa11i1iuoksessa ’ ja suodatetaan S i 0 -p y 1 v ä ä s s ä , jolloin e t ikk aha ppo es t er i s t a uud e 11 e enk i t ey 11 ämä 11 ä voitiin saada 9,4 g o t s i k koy h d i s-.; ; tett.ä, sp. 143 - 144°C.
^ H - N M R (CDC13) : 6 = 2,74 (3s, CH ) , 3,36 - 3,82 (8 m, ; morfoliini) , 3,88 (2s, CH2-C0), 4,97 (2s, CH2_7-rengas ) , 6,51 (Is, tiofeeni), 7,25 - 7,60 (4m, aryyli).
Karboksyylihappo saadaan seuraavaa tietä: . Malonihappodietyyiiesteri ja bromiasetaldehydiasetaali .·. ; antavat kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä dikarbetok- 24 8 6 8 51 sipropionialdehydin (Kp^ q^: 92 - 95°C), joka esimerkin 1 mukaisesti voidaan k1oorisyanoa setofenonin ja rikin avulla muuntaa vastaavaksi 2-aminobentsoyylitiofeeniksi. Saippuoidaan, dekarboksyloidaan ja esteröidään metanoli/ rikkihapon kanssa, jolloin saadaan 2-amino-3-(o-kloori-bentsoyyli)-3-(karbometoksi-metyyli)-tiofeeni, josta b r o m i a s e t y i o ι ma 1 ] o , aminoimalla ja sulkemalla rengas päästään vastaavaan diatsepinoniin, sp. 180 - 182°C.
Tästä saatu tioni sulaa 184 - 185°C:ssa. Käsitellään tionihydratsiinilla ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan ortoetikkahappoesterin kanssa, jolloin saadaan triatso-lotlenokarboksyy1ihappometyyliesteri, sp. 139 - 141°C; tämän jälkeen saippuoimalla alkoholi-vesipitoisella ka 1iumhydroksidi11 a saadaan vapaa karboksyy1ihappo, sp. 257-259°C.
Esimerkki 7 3-/4-(2-klooriFenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2.4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-propaani-l-_ karboksyylihappomorfolidi
Esimerkin 6 mukaisesti saatetaan reagoimaan 10 g (0,023 moolia) 3-/4-(2 - k I oorifenyy1i)-9-metyy1i-6H-1ieno- /3,2-F//l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/- propaani-l-karboksyylihappoa tetrahydrofuraanissa ja morfoliinia ja 1,1'-k arbonyy1idi-imidatso 1 ia , jolloin kromatograafisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 10,5 g (89 ?ί teoreettisesta) sitkeää, lähes väritöntä öljyä.
^H-NMR (CDC13): δ 2,00 (2m, CH ) , 2,37 (2m, CH2C0), 2,71 (3s, CH ), 2,87 (2m, CHZ), 3,26 - 3,83 (8m, ;_· morfoliini), 4,94 (2s, CH2-7-rengas) , 6,41 (Is, tiofeeni), 7,24 - 7,61 (4m, aryyli).
Lähtöaine saatiin seuraavaa tietä: 25 86851
Sykloheksanonista lähtemällä päästään kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (L.Claisen, Ber.dtsch. chem.
Ges. 40_, ( 3907 ) en o 1 i ee 11 er i in , joka otsonolysoidaan (V. Schmid, P. Grafen, Liebigs Ann. Chem. 636, 97 ( 1962 ). Saadaan 5 - formyy1ivaleriaanahappometyy1 ies teri, joka saatetaan reagoimaan kuvatulla tavalla 2-amino-bentsoyyli-tiofeeni-2-propaanikarboksyylihappoesteriksi. Tästä saatu tiofeenidiatsepinoni sulaa 152 - 153°C:ssa. Kun edelleen saatetaan reagoimaan fosforipentasu 1 fidin kanssa esimerkin 1 f mukaisesti saadaan tioni, sp.
176 - 178°C. Reaktio hydratsiinin kanssa ja reaktio ortoetlkkahappoesterin kanssa esimerkin 1 g mukaisesti johtaa vastaavaan esteriin, joka saippuoidaan alkoholipitoisella ka 1iumhydroksidi1la karboksyy1ihapoksi , sp. 257-259°C.
Esimerkki 8 4-/4-(2-kloorifenyyli-9-metyyli-6-H-tieno/3.2-f//1,2 , 4/-triatsolo/4.3-a//1.4/-diatsepin-2-yyli/-buteeni-l- karboksyylihappomorfolidi : 13 g (0,036 moolia) 4-/4-( 2-klo or i f eny y 1 i )-9-me t y y 1 i- - 6H-tieno/3,2-f//1,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin- 2-yy1i/-buta ani-1-karboksyy1ihappo , morfoliini ja disykloheksyylikarbodi-imidi dimetyyliformamidi- ·" liuottimessa tuottavat otsik koyhdisteen vaaleankeltaisena sitkeänä öljynä (saanto 13 g = 75 % teoreettisesta).
1H-NMR (CDC1 ): δ 1,72 (4m, -CH2-CH2-), 2,87 (2m, CH2C0), • 2,71 (3s, CH ) , 2,83 (2m, CH2), 3,30 - 3,77 (8m, morfoliini), 4,93 (2s, CH2_7-rengas) , 6,41 (Is, tiofeeni), 7,21 - 7,58 (4m, aryyli).
Karboksyylihappo saadaan lähtemällä kaupallisesta syklo- 26 86851 heptanonista esimerkin 7 mukaisesti vastaavan aldehydin kautta, jonka kp^t H5 - 120°C, tienotriatsolo-1,4-diatsepiini-2-butaanikarboksyylihappometyyliesterin, sp. 119 - 121°C, kautta tämän saippuoinnin jälkeen.
Sp. 133 - 13 4 °C .
Esimerkki 9 2-/9-bromi-4-(2-kloorifenyyli-6-H-tieno/3,2-f//l,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l- karboksyylihappomorfolidi 4,4 g (0,001 moolia) 2-/4-(3-kloorifenyy1i)-6-H-tleno/3,2-f//l,2,4/tΓiatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-1-karboksyy1ihappomorfoiidia, sp. 188 - 189°C (vrt. esimerkki 19) liuotetaan 44 mitään kloroformia, lisätään 2 ml pyridiiniäja 0,7 ml bromia ja sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Vaaleanruskea reaktioliuos pestään natriumbik arbonaa11i/vede 11ä, orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Lisättäessä eetteriä saadaan 3,1 g (60 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä vaaleina ruskeanharmaina kiteinä, jotka sulavat 181 -182°C : ssa.
1H-NMR (CDC13): δ = 2,66 (2t, CH2C0), 3,17 (2t, CH2), 3,31 - 3,75 (8m, morfoliini), 4,95 (2s, CH2), 6,46 (Is, tiofeeni), 7,30 - 7,55 (4m, aryyli).
Esiemrkki 10 • 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metoksi-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/- triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyy- lihappomorfolidi 2,6 g (0,5 millimoolia) esimerkin 9 9-bromiyhdistettä ' ja liuos, joka sisältää 3,7 g ka 1 i umhy dro ks id ia 400 27 86851 m1 : s s a metanolia, sekoitetaan 1 tunti 50 - 60°C:ssa. Metanolin haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään ja n vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen etιkkahappoesteristä, jolloin saadaan 1,8 g (76 % teoreettisesta) otsikko-yhdistettä, sp. 163 - 164°C.
:H-NMR (CDC1 j ) : δ = 2,62 (2t, CH2)f 3,11 (2t, CH^, 3,32 - 3,77 (8m, morfolino), 4,27 (3s, CH ) , 4,88 (2s, CH ) , 6,36 (Is, tiofeeni), 7,36 (4s, aryyli).
Esimerkki 11 8-/4-(2-kloorifenyyli)-9-syklopropyyli-6H-tieno/3,2-f/-/1,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/diatsepin-2-yyli/-n-oktaani-l- karboksyylihappomorfolidi 4,63 g (0,01 moolia) vastaavaa karboksyylihappoa muunnetaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä amidiksi sykloheksyy-likarbidi-iin idin avulla. Saadaan 4,4 g (84,5 % teoreet-. .·. tisesta) sitkeää öljyä.
. :H-NMR (CDC13)ϊ ö = 1,12-1,14 (I2m, (CH ) ), 2,72 (3s, CH ) , 2,68 (21, CH2-C0), 3,15 (21, CH2), 3,31-3,78 (8rn, morfoliini), 4,90 ( 2s , CH ) , 6,42 (Is, tiofeeni), • !. · 7,25-7,60 (4m, aryyli)
Karboksyy1ihapon lähtöyhdiste on 9-formyy1i-nonaani-; kar b ok s y y 1 iha p pome t y y 1 ies t e r i , kp 101 - 104°C, U p u ✓ . ·. joka saadaan R.A. Volkmann'in et ai. mukaisesti, J. Org.Chem. 48_, 1767 ( 1983 ).
Edellä kuvatuilla menetelmillä saatiin edelleen seuraavat yhdisteet: 28 86 8 51 *—s " t „—. ^ O ^ - Q -—v
U -H CO 00 ^ O CN
cn - c pc vo cm ^-v cm /-> - r- K ^ ' ί) υ * co a i -p ajco^m U 2 ^ « —' IN O O O ,—* U*<N' CO CN >4-1 - -Η >ι υ X c- - a s o - - -j· - 4-> >, - —· υ -p υ υ -p ό m p *>s CN -P 10 O - CN - (β (m — - - ^ ' m oo
TJ ¢1 ' ^ CN CN 1-(- W CN CN
o CO CN CO -Η γΗ®®γΗ-_^Ε CO LO '—' - m -— — —( r—I ιΗ ο υ σ> -r lo t— - - - LO W - - CN <T> UO >i ,-| v -. rf Tf CN Γ— Γ- 00 in P 4-> -P - Γ— <Ti rH '
II ' - N· (fl II CN CN - LO m II - - -H
lOCN-J*- lO w— - «0 CN Ν' C
•h lo - · - r-~ β) ρ - g ·>ιη in a,/- ·---!>
4_) -—s -—. " ^ /-n N* r-l O O I LP
,¾ n n M'-' ^ co - - ρ υ cococno a) .-i a a a ,-h cn co a a cn -h a s -ρ ^ a υ υ υ z r- a oacN υυυ-ρ-π
coo m o - ' n - o —I
u---' o ^ - r-~ υ - ' ' >i -— cn -ρ o1 r~ — · co I Ό —· cn -p cn >i
CO N Η Οι Ζ S Ή CO CN 1—I U
p^wwwi « ο Ο υ —' a — — <o S Ϊ u *h s Z ο ή m m z a - - oo c z <p co n· I r- co oo cn I o in £ n· <υ i n h £ a - ' - ' aoicorH-tt> a - ' ' ί* nH in co in r- r—t -h '— '— m ip .h in ιο φ ^ r- oo U lo m
O ,—( H
I I
• lo r-~
Oi LO in CO I—I Ή
ö CN CN CN
r—I pH fH
U~7-^ <>__-L V",-L
CN CO I Z
a a z υ' \ i \ / / % a ® β ' f co' CO 'CO co co z a a a a as I u υ υ υ o
r-Η CO CO CO
a a a ® ου o £ H o C0 .. CN CO N* WC Ή r-l Ή 29 86851 V CO - - - g CT! ,—„ - VO v -—- I-H VO " ΓΟ P ^ (Nh
O M* w H" 53 cm - 35 G
υ - - - ' - o ^ 00 o ^ 0 cm ^ f- -—- c"' - g; <l>
N K M -H t~~ O CM -— H m ' - >P
- o te - g voac-Ηβ v vo vo jj o (N O c-- 4) (H CM O G 4) m ' H rg -rl
- H 4J K -H 0) ro (N ' ^ -P
1 P - r-H <4-4 I U ' H <4-1 w CO
C4 P O O ^ -POO'-' ' m - Λ
*4* '— CN tO -H *H CO - CM H H H CM ^ ' v£> 0) -H
VO -P 4-> t—i CO P '—' P -P r-4 CO -H '—’ -1-1--1 - C- (0 >, - CM 1) >i 'ÖCOcO'—^ H Λ Ί1 14 ' >i H ^ o Oi > >< CM -H 33 >i
' P >i W P P -H M P H O - VO P
Il Cl ' Cl H nl II <N ' Οι H (I) H M 'Ί* «J
ιΟ co -— <ΟΌΓΟ w ιΟ P ' -H
- - - - < - (0 [/] £5 Ό " -H ' £ M E --CM ' E CM £ --PC0.H £ p ^ H ^ <) -C <f ^ <r <f <i 4) — -,Η -—' "«** 4-) co —i CO —' - — CO - CO —^ CO di 0) CN —' X, f—I O tC VO H ^ a VO r-H.pCOjJ® 4) O (fl O c~~ cm o h O lo t-~ o Λ i~~ <o O co ft O p vn - m Q C ΐΟ'ΐη O - p m CO o <0 - ' - o -h ----- - U ' n * ' ' '—- P to CO CM t— '— -r-4 (0 CO CM t~~ '— P ft (H C- >, to 5J 73 co 35 'T' ' .h cm
oio.'-'ioi « •H'— ιοί os^^ft^i X 35 p X O
2 - o -vo g oi h in - t}< g σι O - m (T<
1 £ C- (N ¢1 CM I ftr-COinCM I CO CM .p (Ti CM
35 ·Μ< - - cm 35 H - 'CM» 35 ' S <f ' ' rH ___(M CO '—' t-~ P dl Cl en ^ e P CM O -_' ·Μ* C— 00 tn 0 «3 "Ί*
O H H
1 I
. r- co ft VO "ί*
CO P P
(5 CM CM CM
- % % % 2
CM CO I I II
w“ g o w
2 N/ CO
1 33 o p co co co
2 » K K
O O O
e
•H O
tn · m vo r- W G p -h r-i 30 8 6 8 51 ( ιΛ ^ *Η λ 04 3G O (Nj I **
CO iX> 04 ,Η >1 Ο - — ' CT) KD
<τ> - ο — >ί ν £ . £ j κ Mm ό - cm u κ οο ίο ^ υ O X ν to h - νο rt ο ^ ζ r-~ - - ε ^ ' H - ^ Ό V - - C~~ , . ΟΝ -H en CO '1 '—'-H — ΙΟ £ +J Ό ^ ·Ί< ,-ι CO (Ν £ I LO ·—· ^ <Ν '23 -Ο —- -_r CM 00 X >ι «ό - —' — co q Γ- ιη -— ιΗ η Ν>ιΐη 4-> ο ο σ> ο Λ - oih η ι _ ι m ι«. σ> ω η- - o n ® m co m η ν - -r Ο ' U Ο « (N (M m 14 CN Ί* - -
Hftl Ρ~ N « ^ N +J VO
II —· Ο - II - Il r-s ·Η ό >ι h o m ι λ η «, ρ -- to cm ι g >1 Λ ο οι 0 οι χ Φ •Η ' Λ >1 ' Ί1 ^ - rH -- Ζ Μ* φ t-4 Ο 01 ΟΟ CN -—- /-V ν— ,^-ν I ιπ 4-1
-4-> CO t-l I r-l ' CO (N H CO CM - O
*—ι D4 X - (Τι r~ —e x -CO rt X in -H /-n
Φ O O O --- - O O ^ Φ -tf O O 4-> H
Λ Q r-. O'*· O ΗΦ - Q - r-« CQ O -O r— O ' e 44 00 u ' ^ ' >1 w >, £ CM - H -^-4-1,.,0 W dl n ID >, tn rH X r-v G (N ,hH r-v OI rt H tl X '-'O M 41 X --- _, 4-> -H K w/ «
X ' X 9) X O r-< X G
Z ε to -04-1 Z 4_i - >ι ΖιΛΦοΟ - ι o cm +j o ir-ijgW>i ι r- t-ι m £ K H > (N ID -H X - 0 «-I U X-l - M< r4 — cN -—' ό +j h n g m h rt p io -/ 0 ai o
O >1 rH <N
r» , ι
—1 00 CN
01 O CO O
CO ,—| CM
G CM CM *—I
- % % % CN CO I | 0$ iki 25 Z 04
\ / \ f Ί B
ZOO *v s
ι m m O
X X
"~X X7 X X
Y
έ
-H O
oi · co σ> o
ω C r-l rH CM
86851 s V /—s I ·, *·
--- (N φ ^ CO
a o e a α> a«^‘ H
0 U oo O'-' 4-i O U B ^ ή OI —- - OI - O O 04 -P >i -a i ^ > k ^ -h -h - - z a ή ►, tn υ r- c— -h +j oh +j h tn tn o ^ u 01 r~ i C <n ö >-i h n - rt
w ^ « N« —- - H - >i w -_- g - CO
-p ro a <D ^ -p-rl tn P OJ tn 00 VO 04 O 4-1 -H O M H H 11 o 40 ^ OI - £
rH -— I O >-H O·'— O '— 41 VO '— 40 TT
- - H >i - 4-1 - - - 00 '—'
CM Oi (O M +J >i O) 04 l-ι CO g (O CM 00 MJ
r- uo cm p oiOr-uo -00---40
Il - - » Λ Il ^ e --- Il - CO - H 40 cO OI CO tn «O CO VO 4D r-- ’«T £3 - O Ή - 04 O' ® o •H -- - - OM — g ·- - g - r-~ · - U ^ <1)
/—N /-“s /-—V - ^ n«-s /*S 00 s | (N (N M-4 I
4J to co cm in -—· co to— 04 r- co 01 a a O
M r-1 ® ® rt* <-1® B r-l a O U -r4 40
β) υου-'<ο υ u o u i υ υ o 4 cm OtQ ^ MJ Φ P 00 O
tn o-'® - o - - - tt o - -p - - r- — 11 4 o - t-~ w tn co oi cn 4 m 4 tn CO CN I --- CO CN 04 - OI r-4 K - - cm tn 1 a -—’ 1 - r- K --- -_-^- s ®l rt a a - o 2 OJ in oi DI CM Z o MO 40 - 2 If H 40 M· o 1 co *—1 01 C cn 1 h to ta — 1 m h ό M1 1 a--a|« - ®--'H a----® H CM tn oi II > H OI tn Tf c rH CN CO tO MO z
rH
u >1 00 >1
o ·ΓΟ rH O
rH I r—< . :0 O =0
Dl 00
UI rH
C OI 04 04 ·« % %
® ® I
00 z z
01 04 --, I
04 CO ® a [ I OI
a a o o I ^
. . OI OI \ S OI
\ / a a o ® \ / u υ o " 8 rH CO CO <0 aa a ® o υ o £
rl O
01 · rH 04 CO
{£) e 04 04 OI
32 86851
- » I
^ r-' » <N I
O OW n ' X -Η Ο i U U <N ® p O h σν o <N-nji cm»'— cm I—I » -h
X £ ||v^ ' Ο V 4J
O 00 <l· O 00 CO t) w ' ' r—l 1+4 '—N '—- σ> /--v CO ® V .» “ 00·Η * ·* *H vVDt^O 0) P 00 N-H H P M· M1 C 4J »II £ CM Γ-Ι CM C- X P >, CM r- 4) fOCMf-S X w ' o >m — » ~ i> ^ » o r-»
CO - P fQ r-' MH r-» » » £ I CTV -H
*? 'Mrt oo p Oh <t> '—- p oo O co --1 VO I W rH UOin-Hr-) o fO CM '— » >1
' ^ ' ' CM +J »X -—' » VO
CM 00 w £ CM CM X ►, H O M* N P
CM —I M· CM O ' P CM lO C- X -(0 II » M* M· — II » (/) (0 II X H ' (O ^ lO CO CTi iO 1*1 ' H lOU'COIIOT'
H ' VO CO W — » CO I O II) ID
P ·» ~ M* m .»»CM £ .»» I—I o· Mf p c» /—» » » /—v £ » CO ' d »✓ (Ο Μ » -~· C- CO CM .r-» -_- CO CM » p ψ 41 H S ^ II) r-H X »01 H V Ο Λ N ll Ol x υυ-ΗΛι u u « η υ o — i co co q c σ> o h o> c~ Q m cm » r~ 0 - h c r- u 'CCS -- O <* X ^ ο i c-
—' P -H 4) iH -—p H 4) C~ '—- » Ο -H VO CM
CM »-H P » CM -HP rH C'X' x '—' o I r— x I I x » # Μ- υ ^
S MH f» x O t- 5 » N 4) -H
2 VO P I » 2 Ή ΜΠ I ·—I z^'X*w»»C
1 rH O CM I rH P CM CM I lO C O ^ ¢1 1)
X ' £ X -H X »OX » XXll -H-HCMV
*~h co -— O C -H co £ O r- --1 O O P C —' Ή m υ o :x * O -H n r->
I «—4 i-H
• co :0 :0
O- VO
CO -H
G CM CM CM
- % % %
CM O O O
o ο o ' 2 2 2
2 1 I I
CM CM
—- P XX
•n o m o-o-o
X CM CM I
X X CO
υ o x e υ
-H O
cn -- m* m vo
ω C CM CM CM
33 86851
Seuraajassa un annettu esimerkkejä eräistä farmaseuttisista seoksista, joissa on käytetty aktiivisina ainesosina yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä. Ellei toisin ole nimenomaan mainittu, osat ovat paino-osia.
1. Tabletit
Tabletti sisältää seuraavat ainesosat:
Kaavan I mukainen tehoaine 0,020 osaa
Steariinihappo 0,010 osaa
Dekstroosi 1,890 osaa yhteensä 1,920 osaa
Valmistus:
Aineet sekoitetaan yhteen tunnetulla tavalla ja seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painaa 1,92 g ja sisältää 20 mg tehoainetta.
2. Salvat .*:·. Salva muodostuu seuraavista ainesosista: 2-/4-(3-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno/3,2-f//l,2,4/triasolo/4,3-a//l,4/-diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli-happomorfolidi 30 mg
Neribas-sa1va (Handelsware Scherax) ad 10 g
Valmistus:
Tehoaine hierretään 0,5 g:n kanssa salvan perusainetta ja loput perusaineesta sekoitetaan 1,0 g:n erissä vähitellen ·**’ hyvin salvaksi. Saadaan 0,5-prosent t inen salva. Tehoaineen : jakaantuminen perusaineeseen kontrolloidaan optisesti 34 8 6 8 51 mikroskoopilla.
3. Suspensiouoide Koostumus : 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- /3,2-f//l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/di- atsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli- nappomorfo 1ιdi 50 mg
Neribas-salva (Handelsaiuare Scherax) ad 10 g
Valmistus: lehoaine hierretään 0,5 g:n kanssa suspensiovoiteen perusainetta ja loput perusaineesta työstetään vähitellen 1,0 g erinä pistillin avulla. Saadaan 0,5-prosenttinen suspensiovoide. Tehoaineen jakaantuminen perusaineeseen kontrolloidaan optisesti mikroskoopilla.
4. Ampulliliuos _-· Koostumus: a) 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-/3,2-f//l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/~ diatsepin-2-yy1i/-eta ani-1-karboksyy1i- - h a p pomo r f o 11 d i 1,0 mg IM a t r i umk 1 o r l d i 45,0 mg
Aqua pro inj, ad 5,Omi b ) 2-/4-(2-kloonfenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-/3,2 - f// 1 ,24/triatsolo/4,3-a//l ,4/-(I i a L s op i n - 2 - y y L ι /-et a n a i - 1 - k a r b u k s y y 1 i -: : happo mortolidi 5,0mg N a t r ι umk 1 o r i d i 45,0 mg
Aqua pro inj. ad 3,0 ml I: 35 86851 c) 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-/3,2-f//l,2,4/triatsolo/4,3-a//l,4/-diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli-happomorfolidi lf0 mg
Natriumkloridi 9,0 mg
Aqua pro inj. ad 1,0 ml
Valmistus :
Tehoaine liuotetaan veteen omassa pH-arvossaan ja lisätään natriumkloridia isotonisena aineena. Saatu liuos suodatetaan pyroyeenittomaksi ja suodos täytetään aseptisissa olosuhteissa ampulleihin, jotka sen jälkeen suljetaan ja sulatetaan kiinni. Ampullit sisältävät tehoainetta 1 mg, 5 mg ja 1 mg .
5. Lääkepuikot
Jokainen puikko sisältää: 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-. /3,2-f//1,2,4/tria tsolo/4,3-a//1,4/- diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli-- . happomorfolidi 1,0 osaa 1..' Kaakaovoi (sp. 36-37°C) 1200,0 osaa
Karnaubavaha 5,0 osaa . .· Valmistus :
Kaakaovoi ja karnaubavaha sulatetaan yhteen. 45°C:ssa - ·. lisätään tehoaine ja sekoitetaa, kunnes on muodostunut täydellinen dispersio. Seos valetaan vastaavan kokoisiin muotteihin ja puikot pakataan tarkoituksenmukaisesti.
„ 86851 36 6. lnhalaatioljuokset
Koostumus : a ) 2-/4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-/3,2-f//l,2,4/tnatsolo/4,3-a//l,4/-diatsepin-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli-happomorfo 1 idi 500 mg
Na-EDTA 50 mg
Be nts a 1 koniumk1 orιdi 25 mg N atriumk1 oridi 880 mg
Tislattu vesi ad 100 ml
Valmistus:
Vesimäärästä otetaan 96 % ja tähän liuotetaan kirkkaaksi liuokseksi peräkkäin Na-EDTA, bentsa1koniumk 1 oridi, nat-riumkloridi ja tehoaine ja täytetään lopulla vedellä.
Liuos täytetään 20 m1:n tippapulloihin. Yksi annos (20 tippaa, 1 ml} sisältää 6 mg tehoainetta.
. b ) 2-/4-(2-!<loorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-' . /3,2-f//l,2,4/triatsolo/4f3-a//l,4/- ; ' diatsepir:-2-yyli/-etaani-l-karboksyyli- happomorfolidi 500 mg
Natriumkloridi 820 mg fislattu vesi ad 100ml
Valmistus:
Vedestä otetaan 96 % ja tähän liuotetaan peräkkäin tehoaine ja natriumkloridi, täytetään lopulla vedellä ja liuos täytetään yksittäisannoksen sisältävään säiliöön (4 ml).
‘ Liuos sisältää 20 mg tehoainetta.

Claims (2)

86851 Patentti yaatimukset
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavia tieno-triatsolo-l,4-diatsepino-2-karboksyy1ihappoamideja, joiden kaava (I) on N 5!-<f X,N R2\ /s\/n—K I * "1 T > jossa R4 R2 on vety, 1-4 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut a 1 kyy1iryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla tai hydroksilla, syk1opropyy1i, 1-3 hiiliatominen alkoksi, ha 1ogeeni; ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, 1-4 hiiliatominen suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä tai molemmat ryhmät R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa merkitsee 5-, 6- tai 7-rengasta, joka mahdollisesti sisältää 1isäheteroatomina typpi-, happi-tai rikkiatomin ja jolloin toinen typpiatomi mahdollisesti voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomisella ai kyy1iryhmäl1ä; R4 on fenyyli, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu 2- tai 2- ja 6-asemassa metyylillä, halogeenilla, nitrolla tai tri f 1uorimetyyli11ä ja n on kokonaisluku 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, tunnettu siitä, että vastaava yleiskaavan II mukainen karboksyylihappo Il (II) Η0 - C - <CH2)n-ζ Y Y μ 86851 jossa ryhmät ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, a) saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH (III) ^ R3 j o s s a ryhmät R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai että b) yleiskaavan (II) mukainen karboksyy1ihappo muunnetaan tavalliseen tapaan happohalogenidiksi tai happoanhydridiksi ja tämä saatetaan sen jälkeen reagoimaan halutun kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa.
2. Uudet yleiskaavan (II) mukaiset tieno-triatsolo-l,4-diatse-pino-2-karboksyylihapot .N. ° 1 \ // H —\ HO - C - (CH-)—/ \ (II) Nc=/ R4 jossa R^ on vety, 1-4 hiiliatominen suora tai haarautunut alkyyli-ryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla tai hydroksilla, sykiopropyy1i, 1-3 hiiliatominen alkoksi, halogeeni , ja R4 on fenyyli, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu 2- tai 2- ja 6-asemassa metyylillä, halogeenilla, nitrolla tai tri f 1uorimetyyli11ä, tai α-pyridyyli ja n on luku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8. 86851
FI860296A 1985-01-25 1986-01-22 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma tieno-triatzolo-1,4-diazepino-2-karboxylsyraamider FI86851C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853502392 DE3502392A1 (de) 1985-01-25 1985-01-25 Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE3502392 1985-01-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860296A0 FI860296A0 (fi) 1986-01-22
FI860296A FI860296A (fi) 1986-07-26
FI86851B true FI86851B (fi) 1992-07-15
FI86851C FI86851C (fi) 1992-10-26

Family

ID=6260695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860296A FI86851C (fi) 1985-01-25 1986-01-22 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma tieno-triatzolo-1,4-diazepino-2-karboxylsyraamider

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4968794A (fi)
EP (1) EP0194416B1 (fi)
JP (2) JPH0633278B2 (fi)
KR (1) KR920010711B1 (fi)
AT (1) ATE42556T1 (fi)
AU (1) AU584663B2 (fi)
CA (1) CA1269373A (fi)
CS (1) CS254992B2 (fi)
CZ (1) CZ410791A3 (fi)
DD (3) DD265799A5 (fi)
DE (2) DE3502392A1 (fi)
DK (2) DK165323C (fi)
ES (3) ES8704949A1 (fi)
FI (1) FI86851C (fi)
GR (1) GR860189B (fi)
HK (1) HK75792A (fi)
HU (2) HU195821B (fi)
IE (1) IE58728B1 (fi)
IL (1) IL77702A (fi)
MX (1) MX9203258A (fi)
NO (2) NO164029C (fi)
NZ (1) NZ214926A (fi)
PL (1) PL144948B1 (fi)
PT (1) PT81898B (fi)
SG (1) SG44292G (fi)
SU (1) SU1402265A3 (fi)
YU (2) YU44280B (fi)
ZA (1) ZA86542B (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE3745135C2 (de) * 1986-10-21 1999-05-12 Korth Ruth Verwendung von hydrophilen Triazolothieno-diazepinen zur Behandlung von Arteriosklerose
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3725130C2 (de) * 1987-07-29 1996-12-12 Boehringer Ingelheim Kg Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
JPH0655673B2 (ja) * 1988-04-27 1994-07-27 シェリング・コーポレーション Paf拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法
US5334592A (en) * 1988-04-27 1994-08-02 Schering Corporation Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0387613A1 (de) * 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
CA2083611A1 (en) * 1990-05-31 1991-12-01 David Frederick Woodward Use of platelet activating factor antagonists as anti-pruritic agents
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
DE69133083C5 (de) * 1991-11-04 2007-05-31 Korth, Ruth-Maria, Dr.med. Behandlung und Vorbeugung von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten
TW219935B (fi) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
DE4200619A1 (de) * 1992-01-13 1993-07-15 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-/3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl/-6h-thieno-/3,2-f//1,2,4/ triazolo/4,3-a//1,4/diazepin zur behandlung der dysmenorrhes
GB9207645D0 (en) * 1992-04-08 1992-05-27 Smithkline Beecham Corp Methods
EP0656004A1 (en) * 1992-08-20 1995-06-07 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5302590A (en) * 1992-12-18 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4
CA2202985A1 (en) * 1994-11-08 1996-05-17 Haruhiko Makino Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use
WO1998058930A1 (fr) 1997-06-25 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
US7223167B2 (en) * 2005-04-01 2007-05-29 Cnh America Llc Anti-wind wiper with adjustable extension
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US9638493B2 (en) 2011-11-26 2017-05-02 Orval E. Bowman Pointing devices, apparatus, systems and methods for high shock environments
WO2022101377A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
CN118414340A (zh) 2021-12-22 2024-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
DE2503235A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen
US4201712A (en) * 1975-07-16 1980-05-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
AU518438B2 (en) * 1978-04-26 1981-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c-thieno-2,3-e-1,4-diazepines
AU520063B2 (en) * 1978-07-13 1982-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepines
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
WO1988009333A1 (en) * 1987-05-28 1988-12-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
US4914096A (en) * 1988-04-21 1990-04-03 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 6-aryl-substituted-4H-thieno(2,3-e)(1,2,4)triazolo(3,4-c)(1,4)diazepines

Also Published As

Publication number Publication date
IE58728B1 (en) 1993-11-03
IL77702A (en) 1989-02-28
YU44280B (en) 1990-04-30
DD265899A5 (de) 1989-03-15
NO894640L (no) 1986-07-28
DE3502392A1 (de) 1986-07-31
ES551198A0 (es) 1987-04-16
HK75792A (en) 1992-10-09
DD263063A5 (de) 1988-12-21
KR860005822A (ko) 1986-08-13
HU193624B (en) 1987-11-30
DK46292A (da) 1992-04-06
IE860209L (en) 1986-07-25
NO166646C (no) 1991-08-21
HUT40441A (en) 1986-12-28
KR920010711B1 (ko) 1992-12-14
NO166646B (no) 1991-05-13
SU1402265A3 (ru) 1988-06-07
NZ214926A (en) 1989-04-26
ES557344A0 (es) 1988-07-16
ZA86542B (en) 1987-09-30
YU46049B (sh) 1992-12-21
ES8704949A1 (es) 1987-04-16
EP0194416A1 (de) 1986-09-17
DD265799A5 (de) 1989-03-15
CA1269373A (en) 1990-05-22
YU79987A (en) 1988-06-30
FI860296A (fi) 1986-07-26
EP0194416B1 (de) 1989-04-26
PL144948B1 (en) 1988-07-30
NO164029C (no) 1990-08-22
AU5272886A (en) 1986-07-31
NO894640D0 (no) 1989-11-22
ES557343A0 (es) 1988-06-01
PL257602A1 (en) 1987-05-04
US5155103A (en) 1992-10-13
DE3663028D1 (en) 1989-06-01
AU584663B2 (en) 1989-06-01
SG44292G (en) 1992-09-04
ES8802426A1 (es) 1988-06-01
PT81898A (de) 1986-02-01
DK165323B (da) 1992-11-09
US4968794A (en) 1990-11-06
JPH0651704B2 (ja) 1994-07-06
JPH02191281A (ja) 1990-07-27
ES8802523A1 (es) 1988-07-16
YU7886A (en) 1987-10-31
ATE42556T1 (de) 1989-05-15
DK46292D0 (da) 1992-04-06
JPH0633278B2 (ja) 1994-05-02
CZ410791A3 (en) 1993-04-14
DK165323C (da) 1993-03-29
MX9203258A (es) 1992-07-01
JPS61176591A (ja) 1986-08-08
DK36786A (da) 1986-07-26
DK36786D0 (da) 1986-01-24
US5082839A (en) 1992-01-21
NO855260L (no) 1986-07-28
FI86851C (fi) 1992-10-26
HU195821B (en) 1988-07-28
GR860189B (en) 1986-05-26
NO164029B (no) 1990-05-14
CS254992B2 (en) 1988-02-15
FI860296A0 (fi) 1986-01-22
PT81898B (pt) 1988-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86851B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamma tieno-triatzolo-1,4-diazepino-2- karboxylsyraamider.
KR101524337B1 (ko) Trpa1 조절자로서 티에노피리미딘디온 유도체
AU594739B2 (en) Thieno-1,4-diazepines
El-Sawy et al. Synthesis, anti-inflammatory, analgesic and anticonvulsant activities of some new 4, 6-dimethoxy-5-(heterocycles) benzofuran starting from naturally occurring visnagin
PL153970B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins
US5116971A (en) Substituted-1,4-diazepines
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
EP0126970A2 (en) Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
SU1685264A3 (ru) Способ получени производных пиррола
DE3624779C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsäureamiden
Ahmed A Convenient Synthesis for Some New Pyrido [4′, 3′: 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidines and Related Fused 1, 2, 4-Triazolo and 1, 3, 4-Thiadiazolo-derivatives
Elreedy et al. Synthesis, Reactions and Characterization of 1, 1’-(1, 4-Phenylenebis (3-amino-6-methyl-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4, 5-diyl)) bis (ethan-1-one)
CS235078B2 (en) Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG