SU1402265A3 - Способ получени амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты - Google Patents

Способ получени амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1402265A3
SU1402265A3 SU864008368A SU4008368A SU1402265A3 SU 1402265 A3 SU1402265 A3 SU 1402265A3 SU 864008368 A SU864008368 A SU 864008368A SU 4008368 A SU4008368 A SU 4008368A SU 1402265 A3 SU1402265 A3 SU 1402265A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carboxylic acid
halogen
substituted
triazolo
thieno
Prior art date
Application number
SU864008368A
Other languages
English (en)
Inventor
Вебер Карл-Гейнц
Вальтер Гергард
Гарройс Альбрехт
Муацевич Гойки
Тройгер Вольфганг
Касальс-Штенцель Жорж
Original Assignee
Берингер Ингельгейм Кг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельгейм Кг (Фирма) filed Critical Берингер Ингельгейм Кг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1402265A3 publication Critical patent/SU1402265A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединенгтй, в частности получени  амидов тиенотриазоло-1,4-ди- азепино-2-карбоновой кислоты (ТТД) общей формулы R2. X -c-icHe)n-o;;i О S. С I R где R, - Н, галоген, C -C -aлкшl (неразветвленный или разветвленный. незамещенный или замещенный галогеном , диклопропилом), С,-С -алкоксил; R2 и ЕЗ (одинаковые или разные) - а) Н; б) разветвленный или неразвет- вленньш С,-С -алкил или С -С -окси- алкил; в) - 5- или 6-членное кольцо, содержащее или не содержащее 2-й гетероатом - азот, незамещенный или замещенный С,-С,-алкшюм; г) кислород; Е - фенил, незамещенный или замещенньй галогеном; п - целое число 0-8, про вл ющих антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ТТД ведут реакцией соответствующей карбоновой кислоты или ее галогенангидрида или эфира и соединени  общей формулы NHR,jRj, где R и R - см. выше, в среде инертного растворител  (диме- тилформамида, хлористого метилена). В случае, использовани  кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида иди карбонилдиймидазола. Испытани  показывают, что концентраци  ТТД дл  достижени  50%-ного торможени  агрегации KTj-g 0,17-8,3 мкмоль против 14,1 мкмоль у татил . 2 з.п. ф-лы, 2 табл. а «э СО С

Description

ы
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных диазепи- на с ценными фармакологическими свойствами , в частности к способу получени  амидов тиенотриазоло-1,А-диазе- пино-2-карбоновой кислоты общей формулы
RI :N
/Т
-II
R2
R
X
1 -С-1СНз)п-иГ II - О
R
(1)
де
R. С (-С -ал20
R и R,
водород, галоид, кил, разветвленный или неразветвленный , замещенный или незамещенный галоидом, циклопропилом, C,-Cj-an- коксил;
одинаковые или разные - водород, разветвленный или 25 неразветвленньй алкил или С,-С -оксиалкил или R и R вместе с азотом образуют 5- или 6-членное кольцо , содержащее или несо- о держащее в качестве второго гетероатома азот, замещенный или незамещенный алкилом или кисло15
род,
R - фенил, замещенный или незамещенный галоидом, п - целое число 0-8, имеющих ценные фармакологические свойства, в особенности антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение но- вьос производных диазепина с повышенным антагонистическим действием на активирующий тромбоциты фактор.
Пример 1. Морфолид -(2-xлopфeнил)-9-мeтил-6H-тиeнo- (3,2-f )-( 1 ,2,4)-тpиaзoлo(4,3-a)- -(l ,5 5диазепин-2-илЗ-этан-1-карбоно- вой кислоты,
к 5,3 г (0,014 моль) (2-хлор фенил)-9-метил-6Н-тиено-(3, 2-f )J- -(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4)ди- азепин-2-ил -этан-1-карбоновой кис- лоты, 1,8 г N-оксибензтриазола в качестве ускорител  реакции и 60 мл абсолютного диметилформамида, пере
- )
20
,
25 о
35
40
45
50
течение даль- 6-8 ч на уровне О-10°С. ВыпаА022652
мешива , добавл ют 1,2 г (0,014 моль) морфолина при комнатной- температуре. При этом получаетс  прозрачньш раствор . Затем при 0-5 С добавл ют в те- чение 5-10 мин 3,5 г дициклогексил- карбодиимида в твердом виде и поддерживают температуру в нейших
10 дает дициклогексилмочевина, которую отсасывают, небольшим количеством холодной воды дополнительно промывают и получаемый фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в хлорис-
15 том метилене, промывают 5%-ным содовым раствором и лед ной водой, упаривают органическую фазу и добавлением сложного этилового эфира уксусной кислоты довод т остаток до кристаллизации . Выход; 5,2 г (83,2% теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 189190°С .
Н-ЯМР (CDCl,) : 2,64 (2т, ), 2,71 (3с, СН,), 3,17 (2т, СНг.), 3,33-3,81 (8м, морфолин), 4,96 (2с, СН), 6,48 (1с, тиофен), 7,28 - 7,60 (4м, арил).
Пример 2. Морфолид -(2-хлорфенил)-9-циклопропил-6Н-тие- но(3,2-f)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)- (,4)диазепин-2-илЗ-этан-1-карбоно- вой кислоты.
Повтор ют пример 1 с той разницей, что в качестве исходного соединени  берут 15 г (2-хлорфенил)-9-цик- лопропил-бН-тиено(3,2-f)-(1,2,4)триазоло (4, 3-а)- (1 ,4)диазепин-2-ил - -этан-1-карбоновой кислоты (т. пл. 227-230 С), которую подвергают взаимодействию Ь морфолином в присутствии дициклогексилкарбодиимида в течение 12 ч в отсутствие N-оксибензотриазо- ла. Выход: 15 г (86,5% теории), - т. пл. 159-160 с.
н-ЯМР (СВС1з)5 : 0,96-1,40 (4м, циклопропил ), 1,93-2,28 (1м, циклопропил), 2,64 (2т, , 3,15 (2т, СН), 3,31-3,77 (8м, морфолин ), 4,9 (2с, СН2-7-кольцо), 6,44 (1с, тиофен), 7,22-7,60 (4м, арил).
Пример 3. Морфолид 4-(2- -xлopфeнил)-9-мeтшI-6H-тиeнo(3,2-f)- -(1,2,4)триазоло(4,3-а)-(1,4)диазе- , пин-2-ш{ -карбоновой кислоты.
Повтор ют пример 1 с той разницей, что 36 г (0,1 моль) 4-(2-хлорфенил)- -9-метил-6Н-тиено (3,2-f)-(l,2,4) три- азоло(4,37а)(1,4)диазепин-2-ип -карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 10 г морфолина в присутствии дициклогексилкарбодиимида в ди- метилформамиде при комнатной температуре в течение 5 ч в отсутствие N- оксибензтриазола. Получают 38 г (89% от теории) в зкого масла.
Н-ЯМР (CDC1 ) S : 2,75 (3с, CHJ,
3,71 (8с, морфолин), 4,97 (2с, ш -(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)-ди- -кольцо), 6,83 (1с, тиофен), 7,26 - азепин-2-илЗ метанкарбоновой кислоты.
20 г (0,054 моль) 4-(2-хлорфе- ншт)-9-метил-6Н-тиено(3,2-f)-(1,2,4)
7,64 (4м, арил).
Пример 4. Амид 4-(2-хлор- фенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-)-(1,
триазол (4,3-а)- ( 1,4) диазепин-2-ил 2 ,4)триазоло(4,3-а)-(,4)диазепин-2- 15 -метанкарбоновой кислоты, 500 мп
-ил карбоновой кислоты.
3,7 г (0,01 моль) сложного метилового эфира 4-(2-хлорфенил)-9-ме- тил-бН-тиено(3,2-f)-(l,2,4)триазоло (4,3-а)-(1,4)диазепин-2-ил карбоно- вой кислоты (т. пл. 230-232°С) раствор ют в 100 МП метанола и, перемешива , при комнатной температуре ввод т аммиак до насьщени . Затем продолжатетрагидрофурана и 10 г 1,1 -карбо- нилдиимидазола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и к получаемому прозрачному раствору 20 добавл ют 0,06 моль (5,2 г) морфолина . После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре, упаривани , поглощени  хлористым метиленом , промывки раствором гидрогенЮт перемешивать на прот жении 2 дней 25 карбоната натри , фильтрации.на копри 20-25 С, упаривают растворитель и подвергают хроматографии с исполь зованием силикагеп  (элюаци  смесью хлористого метилена и метанола в со
лонне, содержащей силикагель, и перекристаллизации из сложного -этило- 9ОГО эфира уксусной кислоты получают 9,4 г целевого соединени , ст. пл. отношении 9:1). Выход 3,5 г (98% тео- JQ 143-144°С. рии), т. пл. 300°С (разл.). н-ЯМР (CDCl) : 2,74 (3с, СН,)
Н-ЯМР (CDCl,) : 2,66 (3с, CH), 3,36-3,82 (8м, морфолин), 3,88 (2с, 4,85 (2с, СНг), 7,50 .(1с, тиофен), CHj-CO), 4,97 (2с, .СНг-7-кольцо), 7,52 (4Н, арил), 7,65 и 8,25 (2с, з (1с, тиофен), 7,25-7,60 (4м,
35 арлл).
Пример 7. Морфолид -(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2- -)-(,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)- -диазепин-2-ил -пропан-1-карбоновой 40 кислоты.
10 г (0,025 моль) (2-хлорфеNHi ).
Пример 5. Диэтиламид -(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено (3,2-Г)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4) диазепин-2-ил -зтан-1-карбоновой кисло ты.
3,87 г (0,01 моль) (2-хлор- фенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-) - -(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)динил )-9-метил-6Н-тиено(3,2-f) - (1,2,4)триазоло(4,3-а)-(1,4)-диазепин-2-илЗ-пропан-1-карбоновой кислоазепин-2-илЗ-этан-1-карбоновой кис- 45 тетрагидрофуране аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию с морфолином в присутствии 1,1 -карбо- нилдиимидазола. После хроматографи-. ческой переработки получают 10,5 г 50 (89% теории) в зкого, почти бесцветного масла.
н-ЯМР (CDCl,) : 2,00 (2м, СН), 2,37 (2м, ), 2,71 (3с, СН,), 2,87 (2м, СКг), 3,26-3,83 (8м, морфо- 55 лин), 4,94 (2с, СНг-7-кольцо), 6,41 (1с, тиофен), 7,24-7,61 (4м, арил). Пример 8. Морфолид -(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2- -)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4)лоты в 50 мл хлористого метилена вместе с 1 мл чистого тионилхлорида перемешивают в течение 2 ч при 30- 35 С, Затем при охлаждении льдом добавл ют 8 мл диэтиламина и продолжают перемешивать еще 30 мин. Получаемые соли вымывают водой, хло- ристометиленовую фазу сушат, частично упаривают и дл  окончательной очистки подвергают хроматографии с использованием силикагел  (элюент : : хлористый метилен с 4%-ной добавкой метанола). Получают 2,0 г в зкого масла.
Н-ЯМР (GDC1,) S : 1,09 и 1,12 (2хЗт, С,Нр, 2,52 (2т, СН,-СО), 2,52 (2т, СН,,), .2,72( 3с, CHj), 5 3,03-3,56 (6м, С НуиСН), 4,90 (2с, СН -У-кольцо), 6,44 (1с, тио- фен), 7,25-7,55 (4м, арил).
Пример 6, Морфолид 4-(2- -хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-)20 г (0,054 моль) 4-(2-хлорфе- ншт)-9-метил-6Н-тиено(3,2-f)-(1,2,4)
триазол (4,3-а)- ( 1,4) диазепин-2-ил -метанкарбоновой кислоты, 500 мп
-метанкарбоновой кислоты, 500 мп
тетрагидрофурана и 10 г 1,1 -карбо- нилдиимидазола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и к получаемому прозрачному раствору добавл ют 0,06 моль (5,2 г) морфолина . После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре, упаривани , поглощени  хлористым метиленом , промывки раствором гидрогенкарбоната натри , фильтрации.на конил )-9-метил-6Н-тиено(3,2-f) - (1,2,4)триазоло(4,3-а)-(1,4)-диазепин-2-илЗ-пропан-1-карбоновой кисло - тетрагидрофуране аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию с морфолином в присутствии 1,1 -карбо- нилдиимидазола. После хроматографи-. ческой переработки получают 10,5 г (89% теории) в зкого, почти бесцветного масла.
-тдиаз епин-2-ил -бутан-1 -карбоновой кислоты.
Повтор ют пример 1 с той разницей , что 15 г (0,036 моль) (2- -хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-f)- -(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)-ди- азепин-2-ил -б-утан-1-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с .морфолином в. присутствии дициклогек силкарбодиимида в среде диме -илфорк- амида в качестве растворител . Получают указанное соединение в виде светло-желтого в зкого масла. Выход 13 г (75% теории).
Н-ЯМР (CDCl,) : 1,72 (4м, -СН -СНг-), 2,87 (2м, ), 2,71
(3с, СН,), 2,83. (2м, СНг), 3,30 - 3,77 (8м, морфолин), 4,93 (2с, -7-кольцо), 6,4 (1с, тиофен), 7,21 7,58 (4м, арил),
Аналогично примерам 1-8 получают соединени , приведенные в табл. 1.
Фармакологический опыт. Антагони- ческа  активность новых соединений формулы (I) и известного соединени  8-зслор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-три- азоло-(4,3-а)-(1,4)бензодиазепина (татипь) на активирующий тромбоциты фактор бьта исследована в опыте по определению торможени  агрегации тромбоцитов (в пробирке).
Дл  получени  богатой тромбоцитами плазмы кровь вз лась из незастойной вены посредством пластмассового шприца, в котором находитс  3,8%- ный раствор цитрата натри . Соотношение раствора цитрата натри  к крови составл ет 1;9. После осторожного перемешивани  цитратна  кровь центрифугировалась при 150 X g (1200 об/ми в течение 20 мин. Определение агрегации тромбоцитов осуществл лось по способу Борн и Кросс, причем к богатой тромбоцитами плазме при посто нном перемешивании добавл ют активирующий тромбоциты фактор в качестве возбудител  агрегации.
Исследуемое соединение добавл лос соответственно за 2-3 мин до возбуждени  агрегации в объеме 10 мкл. В качестве растворител  служили дистиллированна  вода, этанол и/ипи диме- тилсульфоксид. В контрольных опытах использовалось только соответствующе количество этих растворителей. Пскгл регистрации исходной абсорбции (2 - 3 мин) агрегаци  индуцировалась к-
20
25
022656
тивирующим тромбоциты фактором (5 х X ). Дл  определени  эффективности исследуемых соединений использовалс  максимум первой волны агрегации . Индуцированна  активирующим тромбоциты фактором максимальна  степень абсорбции (максимальна  агрегаци  X 100%) исследовалась одновремен- Q но в соответствующем параллельном контрольном опыте и использовалась в качестве 100%-ного значени .
Результаты, полученные при трех концентраци х, использовались дл  со- 5 ставлени  кривой действи  (концентрации ), и определ лось значение (концентраци  дл  достижени  50%-но- го торможени  агрегации). Результаты опыта сведены в табл, 2.
Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые соединени  обладают лучшей активностью, чем известные. Новые соединени  формулы (I) относ тс  к малотоксичным веществам .

Claims (3)

1. Способ получени  амидов т ено- триазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты общей формулы
Е2 3
X
ТЧ-С- СНг п-ЦД
II О
С
I
R4
-Ц
(I)
0
5
R и R 3 5
где R, - водор од, галоид, С,-С4-ал- кил, разветвленный или неразветвленный , замещенный, или незамещенный галоидом, циклопропилом, ,-алкок- сил;
одинаковые или разные - водород, разветвленньй или
неразветвленный алкил или С, -С -ок:сиалкил или R и К вместе с азотом образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее или несодержащее в качестве второго тероатома азот, замещенный или незамещенный С,-С4-ал- килом или кислород ;
R - фенил, замещенный или незамещенный галоидом,
п - целое число 0-8, отличающийс  тем, что соединение формулы
14022658
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
HN
.
(т)
О Is/.
RI
S
с-(снг)
V--K
п
R
где R,, R4, п имеют указанное значение; или его галоидангидрид, или эфир
10
где RZ и R имеют указанное значение.
2,Способ поп. J, отличающийс  тем, что процесс ведут в среде инертного углеводородного растворител .
3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и- .g чающийс  тем, что в случае
использовани  соединени  формулы (II) в виде кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида или карбонил- диимидазола.
15
1402265
Таблица
16
SU864008368A 1985-01-25 1986-01-16 Способ получени амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты SU1402265A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853502392 DE3502392A1 (de) 1985-01-25 1985-01-25 Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1402265A3 true SU1402265A3 (ru) 1988-06-07

Family

ID=6260695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864008368A SU1402265A3 (ru) 1985-01-25 1986-01-16 Способ получени амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4968794A (ru)
EP (1) EP0194416B1 (ru)
JP (2) JPH0633278B2 (ru)
KR (1) KR920010711B1 (ru)
AT (1) ATE42556T1 (ru)
AU (1) AU584663B2 (ru)
CA (1) CA1269373A (ru)
CS (1) CS254992B2 (ru)
CZ (1) CZ410791A3 (ru)
DD (3) DD265799A5 (ru)
DE (2) DE3502392A1 (ru)
DK (2) DK165323C (ru)
ES (3) ES8704949A1 (ru)
FI (1) FI86851C (ru)
GR (1) GR860189B (ru)
HK (1) HK75792A (ru)
HU (2) HU195821B (ru)
IE (1) IE58728B1 (ru)
IL (1) IL77702A (ru)
MX (1) MX9203258A (ru)
NO (2) NO164029C (ru)
NZ (1) NZ214926A (ru)
PL (1) PL144948B1 (ru)
PT (1) PT81898B (ru)
SG (1) SG44292G (ru)
SU (1) SU1402265A3 (ru)
YU (2) YU44280B (ru)
ZA (1) ZA86542B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE3745135C2 (de) * 1986-10-21 1999-05-12 Korth Ruth Verwendung von hydrophilen Triazolothieno-diazepinen zur Behandlung von Arteriosklerose
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3725130C2 (de) * 1987-07-29 1996-12-12 Boehringer Ingelheim Kg Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
JPH0655673B2 (ja) * 1988-04-27 1994-07-27 シェリング・コーポレーション Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法
US5334592A (en) * 1988-04-27 1994-08-02 Schering Corporation Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0387613A1 (de) * 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
CA2083611A1 (en) * 1990-05-31 1991-12-01 David Frederick Woodward Use of platelet activating factor antagonists as anti-pruritic agents
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
DE69133083C5 (de) * 1991-11-04 2007-05-31 Korth, Ruth-Maria, Dr.med. Behandlung und Vorbeugung von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten
TW219935B (ru) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
DE4200619A1 (de) * 1992-01-13 1993-07-15 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-/3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl/-6h-thieno-/3,2-f//1,2,4/ triazolo/4,3-a//1,4/diazepin zur behandlung der dysmenorrhes
GB9207645D0 (en) * 1992-04-08 1992-05-27 Smithkline Beecham Corp Methods
EP0656004A1 (en) * 1992-08-20 1995-06-07 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5302590A (en) * 1992-12-18 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4
CA2202985A1 (en) * 1994-11-08 1996-05-17 Haruhiko Makino Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use
WO1998058930A1 (fr) 1997-06-25 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
US7223167B2 (en) * 2005-04-01 2007-05-29 Cnh America Llc Anti-wind wiper with adjustable extension
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US9638493B2 (en) 2011-11-26 2017-05-02 Orval E. Bowman Pointing devices, apparatus, systems and methods for high shock environments
WO2022101377A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
CN118414340A (zh) 2021-12-22 2024-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
DE2503235A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen
US4201712A (en) * 1975-07-16 1980-05-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
AU518438B2 (en) * 1978-04-26 1981-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c-thieno-2,3-e-1,4-diazepines
AU520063B2 (en) * 1978-07-13 1982-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepines
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
WO1988009333A1 (en) * 1987-05-28 1988-12-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
US4914096A (en) * 1988-04-21 1990-04-03 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 6-aryl-substituted-4H-thieno(2,3-e)(1,2,4)triazolo(3,4-c)(1,4)diazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Komecki Е. et al. Science, 1984, 226, с. 1454-1456. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE58728B1 (en) 1993-11-03
IL77702A (en) 1989-02-28
YU44280B (en) 1990-04-30
DD265899A5 (de) 1989-03-15
NO894640L (no) 1986-07-28
DE3502392A1 (de) 1986-07-31
ES551198A0 (es) 1987-04-16
HK75792A (en) 1992-10-09
DD263063A5 (de) 1988-12-21
KR860005822A (ko) 1986-08-13
HU193624B (en) 1987-11-30
DK46292A (da) 1992-04-06
IE860209L (en) 1986-07-25
NO166646C (no) 1991-08-21
HUT40441A (en) 1986-12-28
KR920010711B1 (ko) 1992-12-14
NO166646B (no) 1991-05-13
NZ214926A (en) 1989-04-26
ES557344A0 (es) 1988-07-16
ZA86542B (en) 1987-09-30
YU46049B (sh) 1992-12-21
ES8704949A1 (es) 1987-04-16
EP0194416A1 (de) 1986-09-17
DD265799A5 (de) 1989-03-15
CA1269373A (en) 1990-05-22
YU79987A (en) 1988-06-30
FI860296A (fi) 1986-07-26
EP0194416B1 (de) 1989-04-26
PL144948B1 (en) 1988-07-30
NO164029C (no) 1990-08-22
AU5272886A (en) 1986-07-31
NO894640D0 (no) 1989-11-22
ES557343A0 (es) 1988-06-01
FI86851B (fi) 1992-07-15
PL257602A1 (en) 1987-05-04
US5155103A (en) 1992-10-13
DE3663028D1 (en) 1989-06-01
AU584663B2 (en) 1989-06-01
SG44292G (en) 1992-09-04
ES8802426A1 (es) 1988-06-01
PT81898A (de) 1986-02-01
DK165323B (da) 1992-11-09
US4968794A (en) 1990-11-06
JPH0651704B2 (ja) 1994-07-06
JPH02191281A (ja) 1990-07-27
ES8802523A1 (es) 1988-07-16
YU7886A (en) 1987-10-31
ATE42556T1 (de) 1989-05-15
DK46292D0 (da) 1992-04-06
JPH0633278B2 (ja) 1994-05-02
CZ410791A3 (en) 1993-04-14
DK165323C (da) 1993-03-29
MX9203258A (es) 1992-07-01
JPS61176591A (ja) 1986-08-08
DK36786A (da) 1986-07-26
DK36786D0 (da) 1986-01-24
US5082839A (en) 1992-01-21
NO855260L (no) 1986-07-28
FI86851C (fi) 1992-10-26
HU195821B (en) 1988-07-28
GR860189B (en) 1986-05-26
NO164029B (no) 1990-05-14
CS254992B2 (en) 1988-02-15
FI860296A0 (fi) 1986-01-22
PT81898B (pt) 1988-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1402265A3 (ru) Способ получени амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты
SU691089A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
Sakaino et al. Structures and Chromotropic Properties of 1, 4-bis (4, 5-diphenylimidazol-2-yl) benzene Derivatives
SE8002627L (sv) Amider av polyenmakrolidantibiotika
Lawson Jr 2-Vinylimidazole and 1-methyl-2-vinylimidazole
Badolato et al. Synthesis and experimental validation of new PDI inhibitors with antiproliferative activity
SU847923A3 (ru) Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй
US3979423A (en) 14-Desoxy-14-tosyloxyacetoxy-mutilin
US3214438A (en) 3-substituted indoles
Islamova et al. Thermal stability and photochromic properties of a fluorinated indolylfulgimide in a protic and aprotic solvent
EP0411184B1 (en) Ascorbic acid derivative
SU637082A3 (ru) Способ получени производных нафтиридинов
WADA et al. Application of the remote photocyclization with a pair system of phthalimide and methylthio groups. A photochemical synthesis of crown ether analogs
US5061812A (en) Ascorbic acid derivative
SU1245260A3 (ru) Способ получени 9-формилпроизводных пиридо @ 1,2- @ пиримидина или их оптически активных антиподов
US3483216A (en) 2,2-disubstituted 3-acyl-5-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids
Pinson et al. Synthesis and structure of 1-methyl-2, 3-dihydro-1, 2, 4-triazolium salts and their free bases
SU944302A1 (ru) 1-Арил-4,4,8,8-тетраметил-3,4,5,6,7,8,9,10-октагидропирроло-(4,3,2- @ , @ )-акридин-10-оны
Sain et al. Mesoionic oxazolones in heterocyclic syntheses. Reaction of 2, 4-diphenyloxazol-5 (4 H)-one with 1-azabuta-1, 3-dienes
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use
Nardi et al. Heterocyclic compounds from 3, 3‐dimercapto‐1‐aryl‐2‐propen‐1‐ones. Note 3. Condensation with N‐methyl‐o‐phenylenediamine and N‐benzyl‐o‐phenylenediamine
AU2012261705B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
Kristian et al. Isothioeyanates and their synthetic producers. XIII. Preparation and spectral properties of 2, 5, 6-trisubstituted 5, 6-dihydľo-4/í-l, 395-thiadiaziiie-4-thiones
SU559921A1 (ru) Способ получени фталимидинов
DE68911914T2 (de) Ascorbinsäurederivat.

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20040117