HU193624B - Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid - Google Patents

Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid Download PDF

Info

Publication number
HU193624B
HU193624B HU86356A HU35686A HU193624B HU 193624 B HU193624 B HU 193624B HU 86356 A HU86356 A HU 86356A HU 35686 A HU35686 A HU 35686A HU 193624 B HU193624 B HU 193624B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thieno
triazolo
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Application number
HU86356A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40441A (en
Inventor
Karl-Heinz Weber
Gerhard Walther
Albrecht Herreus
Jorge Casails-Stenzel
Gojki Maucevic
Wolfgang Troeger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT40441A publication Critical patent/HUT40441A/hu
Publication of HU193624B publication Critical patent/HU193624B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű tieno-triazolo-l,4-diazepino-2-karbonsavamidok előállítására.
Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben halogénatommal, előnyösen klórvagy brómatommal helyettesített l-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metoxicsoport, vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom,
R2 és R3 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelenthetnek hidrogénatomot vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkil-csoportot, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt egy 5-, 6vagy 7-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot is tartalmazó, a második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal helyettesített,telített gyűrűs csoportot képezhet,
R„ jelentése fenilcsoport, a 2-helyzetben, halogénatommal, előnyösen klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport, n jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8.
Amennyiben mást nem adunk meg, a halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n jelentése 0, 1 vagy 2, és különösen előnyösek azok, amelyeknek képletében n jelentése 2.
Az alkiicsoportok közül előnyösek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és terc-butíl-csoportok.
A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Az új vegyületeket a megfelelő, (II) általános képletű 2-karbonsavakból vagy 1-4 szénatomos alkilésztereikből — a képletben R, és R4 jelentése a megadott — önmagában ismert módon állíthatjuk elő, így
a) a megfelelő aminnal az észtert, illetve a savat egy karbodiimid vagy egy karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatva, vagy
b) a szabad savat savhalogeniddé vagy savanhidriddé alakítva, és ezután reagáltatva a megfelelő aminnal, majd kívánt esetben 9-helyzetű brómozással vagy klórozással, illetve a 9-bróm- vagy, klóratom alkoxicsoporttal való helyettesítésével.
A szabad savat az aminnal egy karbodiimid, például ciklohexil-karbodiimid, vagy karbonil-diimidazol jelenlétében, inért oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban reagáltatjuk 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az aminnak savhalogeniddel vagy savanhidriddel végzett reagáltatásakor az amint inért oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy egy megfelelő szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban reagáltatjuk a savhalogeniodel vagy a savanhidriddel, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten, adott esetben savkötőszer, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy egy tercier szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében.
Amennyiben az amin folyékony halmazállapotú, a reakciót oldószer nélkül, az amint feleslegben alkalmazva is végrehajthatjuk.
A szabad savat önmagában ismert módon alakítjuk savhalogeniddé vagy savanhidriddé, például a savat tionil-halogeniddel reagáltatva, illetve a sav alkálifémsóját acetil-kloriddal vagy klór-hangyasav-kloriddal reagáltatva.
Az alábbiakban felsorolunk néhány (I) általános képletű végterméket, amelyek az ismehetett eljárással állíthatók elő:
[4- (2-kIór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4]-triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il ] -propionsav-morfolid, [4- (2-klór-fenil) -9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid, [4- (2-klór-fenil )-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4]-triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il] -karbonsav-morfolid, [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -karbonsavamid,
3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-i 1 ] -propionsav-dietilamid, [4- (2-klór-fenil) -9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4]-triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-i 1 ] - (n-oktán) -1-karbonsav-morfolid, [4 - (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-N,N-bisz (2-hid roxi-et il) -amid, [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il] -propionsav-meti lamid, [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il ] -propionsav-izopropilamid,
3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-dimetilamid, [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il ] -propionsav-N’-metil-piperazid, [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-pirrolidid,
- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-piperidid,
-2193624
3- [4- (2-klór-fenil) -9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-dietil-amid,
3- [4-(2-klór-fenil)-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid,
3- [4- (2-klór-fenil) -9-bróm-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-i 1 ] -propionsav-morfolid,
3- [4-(2-klór-fenil) -9-metoxi-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-i 1 ] -propionsav-morfolid,
3- [4-fenil-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid,
3- [4-(2-klór-fenil) -9-metoxi-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepin-2-i 1 ] -propionsav-dietil-amid,
3- [4-(2-klór-feni 1) -9-metoxi-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-i 1 ] -propionsav-piperidid,
3- [4-(2-klór-feni!)-9-metoxi-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-N’-metil-piperazid.
A (II) általános képletű kiindulási anya''gok jórészt új vegyületek; előállításuk a megfelelő aldehidekből kiindulva, az [A] reakcióvázlat szerint történhet.
Az [A] reakcióvázlat képleteiben R jelentése (w-karbometoxi- vagy -karbetoxi-(1-8-szénatomos) alkilcsoport vagy bisz(karbometoxi- vagy karbetoxi)-(1-8 szénatomos) alkilcsoport R, és R4 jelentése a megadott.
Amennyiben a reakció során dikarbonsav-észtert alkalmazunk, az egyik karboxilcsoportot az amino-keton képzésekor (az elszappanosítás után) lehasítjuk.
Olyan (5) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, R és R4 jelentése a megadott, egy (3) általános képletű vegyületet hangyasav-hidraziddal kezelünk, vagy egy (4) általános képletű vegyületet o-hangyasav -észterrel reagáltatunk.
Olyan (5) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése klór- vagy brómatom, először az R, helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet állítjuk elő, majd ezt piridinben klórral vagy brómmal reagáltatjuk.
Ebből a klór- vagy brómszármazékból az
1-metoxi-származékot nátrium-metiláttal reagáltatva állítjuk elő.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n jelentése 0, a 2 503 235. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint állítjuk elő a szabad savat a már leírt módon alakítjuk tovább.
A találmány szerinti vegyületeknek PAF-antagonista hatásuk van.
Ismeretes, hogy a PAF (vérlemezke aktiváló faktor) acetií-gliceril-éter-foszforil-kolin (AGEPC)-szerkezetű foszfolipid, amelyet hatásos lipidmediátorként tartanak számon, és amely a gyulladás előtti állapotban levő emberi és állati sejtekből szabadul fel. Ilyen sejtek elsősorban a bazofil és neutrofil granulociták, a makrofágok (a vérből és a szövetekből), valamint a trombociták, amelyek a gyulladásos reakciókban részt vesznek.
Farmakológiai vizsgálatokban a PAF bronchokonstrikciós, vérnyomáscsökkentő, trombocitaaggregációt kiváltó és gyulladás ellőtt! állapotot létrehozó hatást mutat.
A PAF-nak ezek a kísérletileg bizonyítható hatásai közvetve vagy közvetlenül ennek a mediátornak az anafilaxiában, az asthnra bronchiale-ban és általában a gyulladásokban játszott lehetséges szerepére utalnak.
A PAF-antagonistákra szükség van egyrészt azért, hogy ennek a mediátornak további patofiziológiai funkcióit embereken és állatokon tisztázni lehessen, másrészt azért, hogy olyan patológiás állapotokat és betegségeket lehessen kezelni, amelyekben a PAF-nak szerepe van. A PAF-antagonisták indikációi közé tartoznak például a tracheobronchiális gyulladásos folyamatok (akut és krónikus bronchitis, asthma bronchiale) a vese gyulladásos folyamatai (glomerulonephritis), az anafilaxiás állapotok, allergiák és gyulladások a nyálkahártyák és a bőr területén (például psoriasis), valamint szepszis, endotoxin vagy égés által okozott sokkos állapotok.
Ismeretes egyes benzodiazepinek PAF-antagonista hatása (Kornecki, E. és munkatársai; Science, 226, 1454-1456, (1984)). Ezek a trankvilláns, illetve hipnotikum-indikációjú és a kereskedelemben kapható vegyületek azonban kifejezetten erős központi idegrendszeri hatásuk miatt számos esetben alkalmatlanok a gyógyászatban PAF-antagonistaként való alkalmazásra.
A találmány szerinti vegyületeknek ezzel szemben nincs központi idegrendszeri hatásuk, PAF-antagonista hatásuk viszont az ismert benzodiazepinek hatásával összehasonlítva körülbelül ötvenszeres erősségig terjed.
A farmakológiai vizsgálati eredményeket az alábbiakban ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek PAF-antagonista hatását az in vitro vérlemezkeaggregáció gátlásának mérésével, narkotizált tengerimalacokon PAF-ral kiváltott bronchokonstrikció antagonizálásának meghatározásával, narkotizált patkányokon a vérnyomáscsökkenés mérésével és patkányok csalánkiütéseinek vizsgálatával határoztuk meg.
Emellett a vegyületeket a központi idegrendszerre kifejtett lehetséges mellékhatások szempontjából is megvizsgáltuk. Meghatároztuk az LD50-et is, amely mérvadó az akut toxicitás vonatkozásában.
I. In vitro vizsgálat: a vérlemezkeaggregáció gátlása
A'vegyületek PAF-antagonista hatásának meghatározására az emberi trombociták PAF által indukált in vitro aggregációját használtuk. Trombocitában gazdag plazmát úgy nyerünk, hogy egy vénából elszorítás nélkül vért veszünk egy műanyagfecskendővel, amelyben 3
-3193624
3,8%-os nátrium-citrát-oldat van. A nátrium-citrát-oldat és a vér aránya 1:9. Alapos összekeverés után a citrátos vért 20 percig centrifugáljuk 150 g-n (1200 fordulat/perc). A trombocitaaggregációt Born és Cross módszerével (Born, G.V.R. Gross, M.J.: J. Physiol., 168, 178 (1963)) mérjük, úgy, hogy a trombocitában gazdag plazmához állandó keverés közben hozzáadjuk az aggregációt kiváltó PAF-t.
A vizsgálandó vegyületet mindig az aggregáció kiváltása előtt 2-3 perccel adjuk az oldathoz 10 pl mennyiségben. Oldószerként desztillált vizet, etanolt és/vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. A kontroliadag az oldószer megfelelő mennyiségéből áll. A kiindulási abszorpció észlelése után (2-3 perc) az aggregációt PAF-hozzáadásával (5 x 10-8 M) indukáljuk.
A vegyület hatásának értékelésére az első aggregációs hullám maximumát használjuk. A PAF által kiváltott maximális abszorpciót (=maximális aggregáció x 100%) egyidejűleg mindig egy párhuzamos mérésben (=kontrollmérés egy kétcsatornás aggregométer egyik csatornáján) megvizsgáljuk minden tesztmérésnél (másik csatorna) és mint 100%-ot vesszük alapul.
A tesztmérésben a vizsgált vegyűlettel elért aggregációértéket a 100%-ból kivonva adjuk meg.
Minden vizsgálandó anyagot 10 3 - 10_8 M koncentrációértékekben, szúrópróbaszerűen — n értéke mindig 4 — vizsgálunk meg a PAF által indukált trombocitaaggregációt gátló hatás szempontjából. Ezután koncentráció — hatásgörbét szerkesztünk 3 koncentráció alapján, és meghatározzuk az IK50-et (az a koncentráció, amelynél az aggregációgátlás 50%-os). Az (I) általános képletű vegyületek IK-értékei 0,17 és 1,5 pM között mozognak. Különösen hatásos vegyületeknek bizonyultak a 3- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-dietil-amid (ΙΚ50=0,7) és a 3- [4-(2-klór-feni 1) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-iI] -propion sav-morfolid (IK50=0,17).
II. In vivő vizsgálatok
11.1. PAF által kiváltott bronchokonstrikció antagonizálása narkotizált tengerimalacokon
Spontán lélegző, 300-450 g súlyú hím tenrimalacokat 1 órával a PAF intravénás infúziója [30 ng/(kg x perc)] előtt a vizsgálandó vegyűlettel vagy kontrollanyaggal kezelünk orálisan. A kísérleti állatokat ezután 2 mg/kg uretánnal íntraperitoneálisan anesztetizálunk, így a véna jugularis-ba, az artéria carotis-ba és a trachea-ba kanült' vezethetünk be. A PAF-infúzió a kontrollcsoportnál erős, hosszan tartó bronchokonstrikcíót okoz, amely a belélegzett levegő mennyisége, a compliance- és a resistance-értékek alapján mérhető, ezenkívül vérnyomáscsökkenést is kivált. A halál 4 körülbelül 7-10 perc után áll be. A leírt PAF-antagonistákkal a légzésre és a vérnyomásra kifejtett hatás, valamint a halál beállta meggátolható. Az ehhez szükséges dózisok: 0,5-5 mg/kg p.o. és 0,5-1,0 mg/kg i.v.
II. 2. PAF által kiváltott vérnyomáscsökkenés antagonizálása narkotizált patkányokon
Normotóniás, 200-250 g súlyú hím Wistar patkányokat íntraperitoneálisan anesztetizálunk 2 mg/kg uretánnal. Az artéria carotis-t és a véna jugularis-t kanülözzük. Egy intravénás PAF-infúzió [30 ng/(kgx perc) ] a kontrollcsoportnál erős, hosszantartó vérnyomáscsökkenést vált ki. Ezt intravénás injekcióval dózisfüggően (kumulatív beadás) megszüntethetjük a leírt vegyűleteket 0,01-0,5 mg/ /kg dózisban alkalmazva. A vegyületet orálisan vagy intravénásán beadva a PAF-infúzió elkezdése előtt annak vérnyomáscsökkentő hatását dózisfüggően gátolni lehet.
11.3. PAF-indukált csalánkiütés antagonizálása patkányokon (Koelzer és Wehr módosított módszere, Koelzer, P.P., Wehr, K.H.: Arzneim.-Forsch., 8, 181, (1958))
Egy intrakután beadott PAF-injekció csalánkiütést okoz, ami a PAF által megnövelt véredénypermeabilitás megnyilvánulása.
250 ±20 g súlyú hím Wistar patkányok hasi szőrzetét rövidre vágjuk. Azután 1 ml/kg mennyiségben 1%-os tripánkék-oldatot fecskendezünk a farokvénába. A középvonalhoz (linea alba) képest szimmetrikusan 3 helyen, körülbelül 1,5 cm távolságra fiziológiás konyhasóoldatot vagy PAF-oldatot (12,5-25,0 ng/ /hely 0,1 ml-ben) adunk be intrakután injekcióban. Míg a konyhasóoldat beadásának helyén semmilyen reakció nem lép fel, a PAF egy bőrreakciót (csalánkiütést) vált ki, amely különböző erősségű kékre színeződés révén — a PAF-dózistól függően — láthatóvá válik. Ezt a PAF által kiváltott bőrreakciót meg lehet gátolni a leirt vegyületek egyidejű intraku:án beadásával 0,5-5 pg/hely (0,1 ml-ben) dózisban, vagy intravénás előkezeléssel 0,2-3 mg/kg dózisban.
III. Központi idegrendszerre kifejtett hatás
Általánosan ismeretes, hogy az ilyen szerkezetű vegyületek központi idegrendszeri hatásokat váltanak ki, amelyek azonban egy PAF-antagonista hatású vegyületnél nem kívánatosak. A leírt vegyűleteket ezért hipnogén és antikonvulzív hatásuk szempontjából, valamint a locomotio-ra kifejtett hatásuk szempontjából vizsgáltuk. A lehetséges hipnotikus hatást 400-450 g súlyú tengerimalacokon vizsgáltuk. 200 mg/kp p.o. dózisig terjedő mennyiségben a vegyületek nem okoztak hipnotikus vagy szedatív hatást ezeken az állatokon.
Az antikonvulzív hatás vizsgálatára a pentetrazol-antagonizmus jelenségét használhat-4193624 juk egereken (20-25 g testsúlyú állatok); ezt a módszert ismerteti Gluckmann, M.I.: Current Therapeutic Research, 7:721, (1965). A vegyületeket < 100 mg/kg p.o. dózisban 1 órával a pentetrazol előtt beadva azok nem befolyásolták a pentetrazol (125 mg/kg i.p., LD 100) által kiváltott mortalitást.
Az egerek (20-25 g súlyúak) éjszakai motilitására (locomotio) kifejtett hatást fényketrecben vizsgálhatjuk. Itt a fénysugár megszakításainak számát mérjük. A fent megnevezett vegyületek 300 mg/kg p.o. dózisig terjedő mennyiségben nem mutattak hatást.
IV. Akut toxicitás egereken
A közepes ietális dózis (LDS0) a vizsgált vegyületeknél orális beadás esetén 3-4 g/kg. Intravénás beadás esetén az LD50-értékek 400 és 700 mg/kg között mozognak.
Az új, (I) általános képletű vegyületeket melegvérű élőlényeknek topikálisan, parenterálisan, orálisan vagy inhalálás révén adhatjuk be. A vegyületeket a szokásos gyógyszerformák hatóanyagaiként alkalmazhatjuk, például olyan keverékekben, amelyek lényegében egy gyógyászatilag elfogadható, inért hordozóanyagból és a hatóanyag hatásos dózisából állnak, így például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyák, porok, oldatok, szuszpenziók, inhalációs aeroszolok, kenőcsök, emulziók, szirupok, szuppozitóriumok alakjában. A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa orális adagolás esetén 1 -50, előnyösen 3-20 mg intravénás vagy intramuszkuláris beadásnál 0,01-50, előnyösen 0,1-10 mg. Inhalálás céljára 0,01-1,0, előnyösen 0,1-0,5% hatóanyagot tartalmazó oldatot készítünk.
A találmány szerinti megoldás az alábbi példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa
3- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4) diazepin-2-il |-propion-rnorfolid előállítása
5,3 g (0,014 mól) 3-[4-(2-klór-íenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4J triazolo[4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsavhoz, 1,8 g N-hidroxi-benztriazoíhoz és 60 ml abszolút dimetil-formamidhoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 g (0,014 mól) morfolint, így tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz 0-5°C hőmérsékleten 5-10 perc alatt 3,5 g szilárd diciklohexij-karbodiimidet adunk, és a hőmérsékletet még 6-8 óra hosszat 0-10°C-on tartjuk. A kicsapódó diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, kevés hideg dimetil-formamiddal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 5%-os nátrium-karbonát-oldattal és jeges vízzel mossuk, a szerves fázist bepároljuk és a maradékot acetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 5,2 g (az elméleti 83,2%-a); a színtelen kristályok olvadáspontja 189-190°C.
*H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 0=2,64 (2t, -CH2-CO-), 2,71 (3s, -CH3), 3,17 (2t, -CH2-), 3,33-3,81 (8m, morfolin), 4,96 (2s, -CH2-), 6,48 (Is, tiofén), 7,28-7,60 (4m, aril).
A kiindulási anyagok, mely új vegyület, a következőképpen’állítjuk elő:
a) 2-amino-3-(o-klór-benzoil)-5-(2,2-díkarbetoxi-etil)-tiofén előállítása
53,9 g (0,3 mól) o-klór-ciano-acetofenonhoz, 9,6 g kénhez és 120 ml dimetil-formamidhoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 64,8 g (0,3 mól) w.w-dikarbetoxi-butiraldehidet (Warner, D.T.: J. Am. Chem. Soc, 70, 3470, (1948), forráspontja 97°C/ /10 Pa), ennek hatására a hőmérséklet 4550°C-ra emelkedik. Az elegy 60-70°C-on keverjük 2-3 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 400 ml vizet adunk hozzá. A képződött tiofénszármazékot 3 x 200 ml mefil-(t-butil)-ketonnal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot izopropil-alkohol és víz 7:3 arányú elegyéből átkristályositjuk. Kitermelés 90 g (az elméleti 74%-a); olvadáspont 96-98°C.
b) 2-amino-3-(o-klór-benzoil )-5-( 2-karbometoxi-etil)-tiofén előállítása g (0,15 mól) a) lépésben kapott vegyületet 120 ml etanollal és 32,5 g kálium-hidroxiddal 50 ml vízben visszafolyatással forralunk 2 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, 50 ml vízzel hígítjuk és sósavval megsavanyítjuk. A ragacsos alakban kiváló savat etil-acetáttal többször kirázzuk. Az extraktümokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 300 ml toluol és 30 ml dimetil-formamid elegyében 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatással, majd bepároljuk körülbelül 50 ml térfogatra, így kristályos monokarbonsavat kapunk.
Kitermelés: 20,5 g. Á tisztított sav olvadáspontja 171-173°C.
A nyers savat 400 ml abszolút metanollal és 0,4 ml tömény kénsavval szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A metanolt leporoljuk, a maradékot jégre öntjük, metilén-kloriddal kirázzuk, újra bepároljuk és izopropil-éterből kristályosítjuk, így 15 g észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 89-90°C.
c) 2-(0Γ0Γη-3€είιΊ-ΗηιΙηο)-3-(ο-ΚΙόΓ-0€ηζοH)-5-(2-karbometoxi-etil)-tiofén előállítása
27,8 g (0,09 mól) b) lépés szerint észtert 700 ml toluolban szuszpendálunk és összekeverjük 10 nátrium-hidrogén-karbonát 57 ml vízzel készített oldatával. 40-50°C hőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadunk 7,9 ml bróm-acetil-bromidot, majd az elegyet 30 percig keverjük, vízzel mossuk, a toluolos fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és izopropil-éterből kristályosítjuk.
Kitermelés: 35-37 g; olvadáspont: 104-l06°C.
-5193624
d) 2-(amino-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil )-5-( 2-karbometoxi-etil )-tiofén előállítása
35,8 g (0,08 mól) c) lépés szerint kapott bróm-acetil-származékot feloldunk 700 ml acetátban és keverés közben 2-3 óra hosszat száraz ammóniagázt vezetünk bele szobahőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, jeges vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk; 22-25 g olajos aminovegyületet kapunk.
e) 7-(2-karbometoxi-etil)-5-(o-klór-fenil)-tieno-1,4-diazepinon előállítása
21,3 g (0,056 mól) d) lépésben kapott vegyületet feloldunk 500 ml toluolban és 75 g Kiesel-géllel vizleválasztó alkalmazásával és visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hoszzsat. A szilícium-dioxidot leszívatjuk és a diazepint forró metanollal extraháljuk. A metanol lepárlása után 12-15 g 160-162°C olvadáspontú diazepint kapunk.
f) 7-(2-karbometoxi-etil )-5-( o-klór-fenil)tieno-1,4-diazepin-2-tion előállítása g (0,03 mól) e) lépésben kapott diazepinont 100 ml diglymben 70-80°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverünk 6,8 g foszfor-pentaszulfiddal és 5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal. A szuszpenziót jégre öntjük, 30-45 percig keverjük és a kristályokat leszívatjuk. Szárítás után 10 g 185-186°C olvadáspontú tiont kapunk.
g) 3-[4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] diazepiπ-2-il ] -propionsav-metilészter előállítása
6,1 g (0,016 mól) f) lépés szerint kapott kénvegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1 g hidrazin-hidrátot és 45-50°C-on keverjük 30 percig. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 5-5,2 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterből kristályosítunk (olvadáspont 175-I77°C).
A hidrazinovegyületet 35 ml orto-ecetsavészterben 80°C-ra hevítjük, és metilén-klorid-éterben bepároljuk, így 3 g 114-115°C-on olvadó triazolo-diazepint kapunk.
Ugyanezt a vegyületet előállíthatjuk a tionból ecetsav-hidraziddal is.
Alkoholos-vizes kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítás után 6,1 g metilészterből 5,7-5,8 g 196-198°C olvadáspontú szabad karbonsavat kapunk.
2. példa
3- [4-(2-klór-fenil)-9-ciklopropi 1-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid előállítása
Kiindulási anyagként 15 g 3-[4-(klór-fenil) -9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsavat (forráspontja 227-230°C) alkalmazunk, amelyet diciklohexil-karbodiimid és morfolin segítségével, az 1. példában leírttal analóg módon a cím szerinti vegyületté alakítunk.
Kitermelés: 15,0 g (az elméleti 86,5%-a); olvadáspont: 159-160°C.
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=0,96-1,40 (4m, ciklopropil -CH2-), 1,93-2,28 (lm, ciklopropil), 2,64 (2t, -CH2-CO-), 3,15 (2t, -CH2-), 3,31-3,77 (8m, morfolin), 4,91 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,44 (Is, tiofén), 7,22-7,60 (4m, aril).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 38 g (0,1 mól) 185-186°C olvadáspontú 7- (2-karbometoxi-etil) -5- (o-klór-fenil)-tieno-1,4-diazepin-2-tiont (vö. 1. példa) 11 g ciklopropil-karbonsav-hidraziddal visszafolyatás közben forralunk 50 ml dioxánban 1 óra hosszat. Bepárlás után éteres eldörzsöléssel 30 g 148-150°C olvadáspontú, vörös kristályos anyagot kapunk, amelyet 1 1 toluolban 140 g Kiesel-gél jelenlétében 4 óra hosszat hevítünk vízleválasztó alkalmazásával. Az elegyet ezután lehűtjük, leszívatjuk és a triazolovegyületet forró metanollal extraháljuk. Az extrakció után 24 g nyúlós olajat kapunk, amelyet 25 ml 2 n alkoholos kálium-hidroxidban I óra hosszat főzve elszappanosítunk. A szokásos feldolgozás után 15-18 g karbonsavat kapunk, amelyet közvetlenül amiddá alakíthatunk.
3. példa [4-(2-klór-fenil )-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -karbonsav-morfolid előállítása g (0,1 mól) megfelelő karbonsavat (2 503 235. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, Weber, K.H. és munkatársai, 1976. 07. 29., 14. oldal), amelynek olvadáspontja 302°C, 10 g morfolinnal reagáltatunk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében dimetil-formamidban, az 1. példában leírt módon. 38 g (az elméleti 89%-a) nyúlós olajat kapunk.
H-NMR-spektrum (deutero-klorofornjban) 6=2,75 (3s, -CH3), 3,71 (8s, morfolin), 4,97 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,83 (Is, tiofén), 7,26-7,64 (4m, aril).
2-amino-3- (2-klór-benzoil) - tiofén-5-karbonsavból (Hromatka, O.: Monatsh. Chem., 164, 973, (1973)) kiindulva a megfelelő savkloridon keresztül előállíthatjuk a 206-208°C olvadáspontú moríolidot, amelyet az 1. példában leírt módon szintén a cím szerinti vegyületté alakíthatunk.
4. példa [4-(2-klór-fenil )-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -karbonsavamid előállítása
3,7 g (0,01 mól) megfelelő karbonsav-metilésztert (2 503 235. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, Weber, K.H. és munkatársai, 1976. 07. 29., 14. oldal), amelynek olvadáspontja 230-232°C, feloldunk 100 ml metanolban és szobahőmérsékleten keverés közben addig vezetünk ammóniát az oldatba, míg az telített nem lesz. További 2 napig kevertetjük 20-25°C-on, az oldószert lepároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk
-6193624 (eluálószer metilén-klorid és metanol 9:1 arányú elegye).
Kitermelés: 3,5 g (az elméleti 98%-a); olvadáspont: 300°C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 0=2,66 (3s, -CH3), 4,85 (2s, -CH2-), 7,50 (Is, tiofén), 7,52 (4H, aril), 7,65 és 8,25 (2s, -NH2).
5. példa
3- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-dietil-amid előállítása
3,87 g (0,01 mól) megfelelő karbonsavat (vő. 1. példa) 50 ml metilén-kloridban 30-35°C-on 2 óra hosszat kevertetünk 1 ml tiszta tionil-kloriddal. Ezután jeges hűtés közben 8 ml dietil-amint adunk az elegyhez és 30 percig keverjük. A sókat vízzel kimossuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk, részlegesen bepároljuk és végső tisztításként szilícium-dioxidon kromatografáljuk (futtatószer 4% metanolt tartalmazó metilén-klorid).
1,8—2,0 g nyúlós olajat kapunk. ‘H-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) A=l,09 és 1,12 (2 x 3t, -CH2H5), 2,52 (2t, -CH2-CO),· 2,72 (3s, -CH3), 3,03-3,56 (6m, -C2H5 és -CH2-), 4,90 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,44 (Is, tiofén) ,{7,25-7,55 (4m, aril).
6. példa
2- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [t,4] diazepin-2-il]-ecetsav-morfolid előállítása g (0,054 mól) 2- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-ecetsav, 500 ml tetrahidrofurán és 10 g 1 ,Γ-karbonil-diimidazol elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat és a kapott, tiszta oldatot 0,06 mól (5,2 g) morfolinnal reagáltatjuk. Az elegyet egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szilícium-dioxid-oszlopon szűrjük, majd acetátból átkristályosítjuk; 9,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143144°C.
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=2,74 (3s, -CH3), 3,36-3,82 (8m, morfolin), 3,88 (2s, -CH2-CO-), 4,97 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,51 (Is, tiofén), 7,25-7,60 (4m, aril).
A karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
Az irodalombóJ ismert eljárással malonsav-dietil-észtert és bróm-acetaldehid-acetált reagáltatunk, így 3,3-dikarbetoxi-propionaldehidet (forráspontja 92-95°C/l kPa) kapunk, amelyet az 1. példában leírttal analóg módon klór-ciano-acetofenonnal és kénnel reagáltatva a megfelelő 2-amino-benzoil-tiofén-származékká alakíthatunk. Elszappanosítás, dekarboxilezés metanollal és kénsavval végrehajtott észterezés után 2-amino-3-(o-klór-benzoil) -5- (karbometoxi-metil) - tiofént kapunk, bróm-acetilezés, aminálás és gyűrüzá12 rás után a megfelelő, 18O-182°C olvadáspontú diazepinont nyerjük. Az ebből kapott tion 184185°C-on olvad. A tiont hidrazinnal kezelve, majd orto-ecetsav-észterrel reagáltatva triazolo-tieno-ka rbónsav-meti lésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 139-141 °C; végül az alkoholos-vizes kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítás a 257-259°C olvadáspontú szabad karbonsavat eredményezi.
7. példa
4- [4-(2-klór-fenil )-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -vajsav-morfolid előállítása
A 6. példában leírttal analóg módon 10 g (0,025 mól) 4- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4) triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin -2-il] vajsavat tetrahidrofuránban morfolinnal és 1 ,Γ-karbonil-dimidazollal reagáltatunk; a kromatográfiás feldolgozás után 10,5 g (az elméleti 89%-a) majdnem színtelen, nyúlós olajat kapunk.
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=2,00 (2m, -CH2 ), 2,37 (2m, -CH2CO-), 2,71 (3s, -CH3), 2,87 (2m, -CH2 ), 3,26-3,83 (8m, morfolin), 4,94 (2s, -CH2-, 7-es gyűrű), 6,41 (Is, tiofén), 7,24-7,61 (4m, aril).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő.
Az irodalomból ismert eljárással ciklohexánból kiindulva enol-étert állíthatunk elő (Claisen, L.: Bér. dtsch. chem. Ges., 40, 3907), amelyet ozonolízisnek vetünk alá (Schmid, V., Gráfén, P.: Liebigs Ann. Chem., 656, 97, (1962)). 5-formil-valeriánsav-metilésztert kapunk, amelyet a már leírt módon 4-[2-amino-3- (klór-benzoil) - tiofén-2-il] - vaj savész térré alakítunk. Az ebből kapott tiofén-diazepinon 152-153°C-on olvad. Az 1. f) példában leírttal analóg módon, foszfor-pentaszulfiddal végzett továbbreagáltatás 176-178°C olvadáspontú tiont eredményez. A hídrazinos kezelés és az orto-ecetsav-észterrel végzett reagáltatás az 1. g) példában leírttal analóg módon a megfelelő észtert eredményezi, amelyet alkoholos kálium-hidroxiddal 257-259°C olvadáspontú karbonsavvá alakítunk elszappanosítással.
8. példa
5- [4-(2-kIór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4]-triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-valeriánsav-morfolid előállítása g (0,036 mól) 5- [4-(2-klór.-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-valeriánsavat morfolinnal és diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatva dimetil-formamidban mint oldószerben, az 1. példában leírttal analóg módon, a cím szerinti vegyületet világossárga, nyúlós olaj alakjában kapjuk meg (kitermelés: 13 g, az elméleti 75 %-a).
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=1,72 (4m, -CH2-CH2-), 2,87 (2m, -CH2CO2,71 (3s, -CH3), 2,83 (2m, -CH2-), 3,30-3,77
-7193624 (8m, morfolin), 4,93 (2s, -CH2-, 7-es gyúrj), 6,41 (Is, tiofén), 7,21-7,58 (4m, aril).
A karbonsavat a kereskedelemben kapható cikloheptanonból a 7. példában leírttal analóg módon a megfelelő aldehiden keresztül (forráspontja 115-120°C/1,5 mPa), majd a 119-121°C olvadáspontú 5-(tieno-triazolo-l,4-diazepin-2-i 1) -vaieriánsav-metilésztert elszappanosítva kapjuk; a karbonsav olvadáspontja 133-134°C.
9. példa
3- [9-bróm-4-(2-klór-fenil)-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-morfolid előállítása
4,4 g (0,001 mól) 3- [4-(2-klór-fenil) -6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l,4]diazepin-2-il] -propionsav-morfolidot (vö. 19. példa), amelynek olvadáspontja 188-189°C; feloldunk 44 ml kloroformban, az oldathoz 2 ml piridint és 0,7 ml brómot adunk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A világosbarna oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószer egy részét lepároljuk; éter hozzáadásával 3,1 g (az elméleti 60%-a) cím szerinti vegyület válik ki világos barnásszűrkés kristályok formájában, amelyek 181 -182°C -on olvadnak.
Ή-NMR-spektrum (deutero-kloroformban) ő=2,66 (2t, -CH2CO-), 3,17 (2t, -CH2-), 3,31-3,75 (8m, morfolin), 4,95 (2s, -CH2-), 6,46 (Is, tiofén), 7,30-7,55 (4m, aril).
10. példa
3- [4-(2-klór-fenil)-9-metoxi-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [l,4]dÍazepln-2-il]-propionsav-morfolid előállítása
2,6 g (0,5 mól), 9. példa szerint előállított 9-bróm-vegyületet 3,7 g káliuimhidroxid
400 ml metanollal készített oldatával keverünk 1 óra hosszat 50-60°C-on. A metanol lepárlása után a maradékot jeges vízzel keverjük össze, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson részben lepároljuk. A maradékot acetátból átkristályosítjuk, így
1,8 g (az elméleti 76%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 163164°C.
Ή-NMR spektrum (deutero-kloroformban) 6=2,62 (-2t,-CH2-), 3,11 (2t, -CH2), 3,32-3,77 (8m, morfolino), 4,27 (3s, -CH3), 4,88 (2s, -CH2-), 6,36 (Is, tiofén), 7,36 (4s, aril).
11. példa
8- [4-(2-klór-fenil)-9-ciklopropil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -(n-oktán)-l-karbonsav-morfolid előállítására
4,63 g (0,01 mól) megfelelő karbonsavat az 1. példában leírttal analóg módon, ciklohexil-karbodiimiddel amiddá alakítunk. 4,4 g (84,6%-a az elméletinek) nyúlós olajat kapunk.
H NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 6=1,12-1,14 (I2m, -(CH2)6-), 2,72 (3s, -CH3), 2,68 (2t, -CH2-CO-), 3,15 (2t, -CH2-), 3,31-3,78 (8m, morfolin), 4,90 (2s, -CH2-), 6,42 (Is, tiofén), 7,25-7,60 (4m, aril).
A karbonsav előállításához kiindulási anyagként 9-formi 1-nonánkarbonsav-metilésztert (forráspontja IO1-1O4°C/5OO kPa) alkalmazunk, amelyet a következő irodalmi ismertetés alapján állíthatunk elő: Volkmann, R. A. és munkatársai: J. Org. Chem., 48, 1767, (1983).
A fent leírt eljárással előállított további vegyületeket a következő táblázatban foglaltuk össze:
-8193624
Spektrum cl ο
Oá
CN co cá oá
I (í I Td
I
I ><u I O-i
z*S •t Λ
o I z—x AJ
o* oi rt 04
Λ ttí (Λ * x-Z
04 u τ— CL
1 0 04
μ »—
Λ rt in CL rt
Z“x. AJ O ro
1 04 rt N
ο ''•S χΌ •r4 r.
ο
1 •t co
esi CO Ζ~\ co 33
33 rt Sd 33 ω
U co 23 U 1
1 /\ 1
*> rt
rt z-x z-x rt ω
Jj 1 Λ Γ-1 XJ co
04 σ4 •r4 sO x-z
X-Z p- «— J-t X-Z
CO χ—ζ <3 00
Ο P ▼— sO
m CJ η λ rt
Λ 00 s rt 04
04 rt Λ *—
P η x-Z
II co II •t
x—z Λ px. m ώ z—x 1
OY ζ—S rt 0
·· r> 1 p-χ • »t 0
Ζ~Χ Λ esi 1 —χ CN
CO 04 sd n co sd
τ—1 CJ 04 i—4 CJ
CJ rt I •s CJ I
Ρ z—x o* P
J CO Λ CJ rt
x-z sd w rt X-Z AJ
CJ 04 /—X N
Μ 1 _Ζ td x-z
2 v(ü 53
rt m U-l n
1 Ci 00 0 1 <r
Ρ co rt •H P •t
ι-1 x-z AJ 1—f 04
Οχ χθ τ
χθ •Ο
CJ cd —ι Ο
* z-x
1 1 CN
CN se
sd T— CJ
CJ px. 1
1 1 Ft
04 04 rt
rt 04 AJ 1
w r> * 04 00
04 O* z~x x—z 04
x-Z O Λ
-CJ co o*
v— rt 1 *—
OS /—x cN λ rt
c Sd co Z-x
<r 'Φ j fd
M-4 1 '<!)
rt O rt M-l
Z—X • p4 rt Z~X 0
x»-. AJ AJ CN • r4
Λ 04 z*x AJ
O rt X-Z co
i-l w sd rt
ex T— CO J ω
O X-Z x£> X-Z «τ—
N Λ p x_z
Ή m 04 1
33 rt II rt
-Ο- xO to w rs
Ι xO xO
Λ X—Z
Λ Z“X. *\
ε O Z~X • Λ Γ-χ z~x /—X
CJ- i—l Z~X σ\ 1 r-4
x-/ Sd •r4 ro rt CN • r4
p 1—f 04 Sd μ
00 1 <3 O j
0 P rs
rt rt r. J z~x r> rt
<T ε X—z co w ε
»— <r sd 04 <T
rt X-Z x-z Ö J X-Z X-Z
χ—X 1 00 s r> <r Οχ
N m w τ— n
33 rt CO rt rt
O m px. 1—1 X-Z <r P^
ι η
Τ
Γχ η
z
to o
Γ0
U ro <r
-9193624
1 SZ rx M-4
i *> r, cn cn O
1 z-S z-S on ON cn »1-1
1 1—t T— rx rx 3 cn rx cn xZ 4J
1 o rx cn g • H x— <r e,
1 M cn CN T3 Λ rs CN lo
1 M S-Z SZ Ή cn rx un cn rx
| »H J-1 z-s rx fS rx cn
1 P Φ 3 rs rx rx cn T—
1 z-s r— CN ex n •H 1 z-S CN SZ
ι _r ro un »r-l Z*S Ό <r ro
1 £ 33 rx P (O • iN CN 33 rx un
I <r O rs 33 Ju rx U rx Z—x. <r
1 1 rx U Φ is. a z—S 3 rx
1 Λ NO g 1 CX /\ o • H vO
1 z—·x CN nO Λ N
1 o * P », SZ λ P z\ 1 3
1 CN cn o rs cn 3 04 J-l rx
1 Λ cn n Rs cn •X -<ü rx 33 Φ z-s
1 CN x_z J-1 S_Z g <4-1 cn O CX 1
g 1 1 •i—1 r. *» <r 0 cn 1 •H 04
ι <r p z-S τ- SZ •rM sz P »-!-· i--i
1 xO o 3 Ι <t— 4J r> ü
4-1 rs rx cn fS un CN 4—1 rx 1
| ’— rx g M-( cn •Ί un rx cn CN 4J
<u 1 CN o CN Λ cn rx SZ e.
p 1 X-Z ‘rM T— cn T— CN x-z cn Z*S
ζΛ 1 II 4-» sz un CN r—1
I rx II rx II \O S-Z »r4
Z~\ is z-s rs CN 1 n rx O Pi
1 o un rx o CN -er <í
1 * ** -U rx cn cn rx rx un
I Z“S cn • ·χ rx <o rx cn ON
1 00 <N 1 SZ z—\ 04 cn z-s rx rx
1 τ—i 33 <r ro 33 ro 3 g
1 o O CN I—1 rO «X i—-4 K.T rx <r
1 P rx o rx z'S o N rrt xO rx •x-Z
1 U cn rx P z-s 1 z-S P xQ t_| V— z*S
I sz r> O o r> o4 04 (—4 u n > r. 04 00
1 u s_z 4J 33 33 ’ H CU r\ cn 33 un
CN r, * CN O U J-1 P-< .1 rx
z—x z~x 3j sz 1 1 <1 ΓΠ P r. 1 rs
1 1 z~\ z-s
1 23 |S 04 04 r-l 23 CN r, rx r> ro rx O\
1 1 un 33 33 ♦r4 1 X> 4-) cn g Λ 4-4 CN
l 33 rx O Z2 J-1 33 rx CN CN <r <□ CN rx
1 1 CN 1 1 <: r—1 CN sz sz r—i SJ 1 s-Z
CL ο
j10
I rs
CN
-<o
u.
un τ
cn <r
CN ι—l
Ο
CN
ι—I
Ό r—4 x<u
Pm
O ro u
ro o
ro
U
-10193624
20
Spektrum * I
fe CM z—\ <r
r—M uű 1 ε un \O
•H fe CM r*. fe un
α- CM H- l-M un </ w un fe
ο o CM r*
1 r* »> S-Z fe 1
α- fe 1 cn cn CM , z-x 00
ο z-s <t © <r m »—
i—H **>. te CM fe »> μ fe
Λί r—f ‘ 0) s un r- fe>3
• H •r4 r*. z-S 1 cn
o a-. © un 00 fe
o fe -© λ CM Z-\
fe μ z—x 1 Z—N fe ·>. c
β α- m c CM c Γ>» z-x to χφ
ο ο a ‘O 33 Ή co φ UM
τ— i-H CM UW © r—í 33 1 0
Λ3 o 0 1 C fe © •r4
• ι—1 1 Ή u- z—s 1 AJ
© AJ μ a
LO fe fe c -φ «<
cn 1 6 AJ UH to * fe
fe 33 vO fe CM 0 cn l to
r— u n_z W s-z λ •l“l Z“X x->' CM fe—
1 /\ ·— β AJ r-l a s-z
cn X-Z oc 0 ο υ
© cn cn S»z N 1
fe fe un © © fe aj fe cn
© e fe r-^ cn ·Η CM * >n
cn fe CM \C *- μι cn »>
II v»z 1 © n H CM ©
to o II cn II
© CM o fe fe to 1 CM CM fe
• fe «« cn z*\ m <f W © z—x
z—x CM 1 • fe fe •fe © CM
σ» 1 CM /—X cn \O χ-ζ z—\ fe 33
rM cn ·> 32 m ro <t 35
υ © z—\ © i—1 ·« fe r-4 1
' a fe © 1 © Z“X z-x \£> ©
u ▼— -© z—x © 1 1 <f Q * fe z—x
CM * t-J © CM CM fe © S 1—1
32 C0 -r-l x—z 33 S oo x-z ej CM ·Η
fe © CM μ © u
gj Z~X 1 <í λΖ 1 1 2á ? <3
in z“x
§ 33 fe fe— fe § fe fe ι—1 2 Ol X fe
1 CsI AJ cn 6 1 AJ W ·Η 1 33 <t £
l-H ►—» O CM ·» <f 33 CM CM M 33 © * <t
rM 1 <r r-l >Z v-z <3 h 1 \0
1 1 1 © σ\ ©
© 1 τ- CM
0 1 ·—> Ι 1
1 cö oo CM
• 1 r—l 00 ©
O- 1 o ··— CM
tí
4&
I
I
I
I
I
I ι
I
I ti
TJ í-M
PH
CM
CM
I
σ>
o
CN
-11193624 <u ex
I oo I
o\ z—\ \J 33 O 1 n m 1 <Jμ cm 4-1 CM x_z <t m cn z—x 1 CM 33 o 1 1Λ A A ·« r-x 1
w cn x_z o 51 ε r-» z-X
NO 33 nO o O0 tí A CM CM A
r r. O - ι-χ X-z vai n 33 X-Z CM
CM 4-1 1 f. M-l CM O
CM 1 CM o o r-χ
x_z - CM 00 •H NO
9, M CM •s « 4-1 * fk 00 —k
Z~\ A CM ·* Z—\ cn /r>> 4-1 Z“X
X! n-z r- 1 | Λ 33 CM xt o
O Λ Ol nO w O X-Z o
I cn o * 33 cn t— 1 n
ON z—\ o * s_z Z“x Z- -«
- ö 1 cn r, »— I 1
w z~s •d-'-OJ cn w r—· CM
CM o M-4 Γ-χ T— fi 33 »1
N-Z -O *. 0 4J » «< X.Z cn O 4J
CM 33 ·Η CM z-X nO o
vO 33 O 4-1 x-z 1 o n 1 x-z
*— u 1 C\ λ NA z*s
* I <N Λ o 33 z—v (S tn f| 00
CM 331 « Γχ. O 1 cn 33 4-1 00
* ol — Λ | <M O CM *k
4-> 1 CM 33 II 1 X-Z NO
II bQ CM <_Z CM 331 in II O 1 k> A
ol<- óo u OT nO •k
o\ 1 CM Λ • cn fk ZX
• r. Γ-. NO x-z w z-—·. • Λ x-z cn c
S~-\ »K Λ ··« CM r-1 Z“X x<U
tn CM ε z-s CM X-Z • rí <n LA fk NH
1—4 00 * tn CM μ rH NO z~s O
υ X-Z z- i—1 r A <3 O 9 l ♦rí
Q Λ • o m 00 Q CM N 4-1
o z—\ z-s Λ «Κ o 33 zx
x_z cn r-χ. «?o r—1 O <T ε x-z O η I—<
33 * Ζ*Ί •H x—z A •v 53 w •H
ö O cn oo 9 9 X—Z z-X l\ μ
1 1 cn un w <3 Qd z-X z'X eá o x-z <3
g Λ g m 33 Cl •r4 CM g -o CM •xt
i w r, Q) ε 1 o i—1 f-x 1 33 ε B
cn cn i <r 33 1 O fk 33 O CM <r
—1 X-Z r— s_z r-t NH r-. t—1 1 X—z NO X-Z
-12193624
a LT| Ul
T— o A
\O <r A * A B cn cn
*— σ> z~s z—\ A CO CM CO
A a (3 53 z—\ '-Z a
co n H cn a A r*»
a a 53 PC -M ε O
z—s 0 >M u o 00 O\ A
A o iw ÖD 1 o •m-Z * z~s
Z\ A a l·. CM <r G
O C3 CM o ' - 33 *φ
-o • rd 23 • 33 g W r-C N CJ r^. a <4-1
CM ι—1 μ z-\ U <D ·γΜ 33 1 A Z-S 0
33 0 53 r—1 1 ♦> 1 m r-'. co | Ή
O M-4 >x £ r^· <tí II - Cd 4-»
1 Ui 00 Ui A X •n N T— 33
O < 4-1 V-Z a a 33 co O ·>
A S CM ι ε - Γ-* A 1 cn
4J ω A s-z cd <f U II CO O —
CM a Φ ε <T 32 η >-5 1 '-c
s-z ε 1 00 r** u v-z
00 r* S-Z uO r | t— A A ·> u>
<t s-Z * co r*. σ\ 4J z—\ n cn
Ό *. co CM I A A O CM G •—1 r-M *
a 00 1 ü0 cm cn r·*· A 'sZ 'Φ K0 <0
CM CM A II CM CM 1 T— <4-4 II
a 33 r> to A \-Z T— co 0 *
II CO a 1 CO CM II <o • r4 z—\
Azs 1 1 r* 00 * ? Zl * 4-1
</TJ 00 «— A 0\ r** CM 1 4-» Ul
ε CM cn A ·· ZS A ·· CM CM
·· a Φ Z—\ I <r Z-S Λ 33 >»
Ui z-\ co cn cd cn o 00
4-1 cn A r—l 32 A A r—l cn 1 o
r—l A />. u O z-s z-s O PC sO
Φ a z—\ ι—1 G Q 1 ű Í3 ü A A ü] •
Ou Q 1 u -Φ o PQ 'Φ O 1 N <t Φ z**s
73 o Cd CM >4-1 N-Z a Cd <4-| CM 32 1 i—4
*fcZ 32 33 O u x o 33 r* r·*» •c4
o ♦H CM U ·Η O II A Ui
1 1 4-1 '-z | 4J rZ | ·-) Z*\ A G
§ 2 g G 1
2£i a A a Ύ— A A g * A •<-i cd A
1 4-J cn CZ3 1 r- w w ι ε U r-d W cn
32 CM *— 32 A CM ’t- 33 ΓΜ CM o ü <r
(—1 \_z N_Z \-z r- co H ' s-Z U-l | s-z
-13193624
A következő példákban néhány, hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítását ismertetjük, Amennyiben külön mást nem adunk meg, „rész” alatt súlyrészt értünk,
1. Tabletta
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
(I) általános képletű hatóanyag 0,020 rész sztearinsav 0,010 rész dextróz 1,890 rész összesen 1,920 rész
Az alkotórészeket ismert módon összekeverjük és a keveréket tablettákká préseljük, egy tabletta súlya 1,92 g, hatóanyagtartalma 20 mg.
2. Kenőcs
A következő összetételű kenőcsöt készítjük: 3- [4-(2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid 50 mg
Neribas kenőcs (Scherax kereskedelmi termék) 10 g-ig
A hatóanyagot eldörzsöljük 0,5 g kenőcsalappal, és a megmaradt kenöcsalapot 1,0 gos részletekben adagolva alaposan összekeverve kenőccsé alakítjuk; 0,5%-os kenőcsöt kapunk. A hatóanyag eloszlását a kenőcsalapban optikai úton, mikroszkóp alatt ellenőrizzük.
3. Krém
A következő összetételű krémet készítjük: 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepín-2-il] -propionsav-morfolid . 50 mg
Neribas kenőcs (Scherax kereskedelmi termék) 10 g-ig
A hatóanyagot 0,5 g kenőccsel eldörzsöljük, és a kenőcs többi részét 1,0 g-os részletekben, mozsártörővei összedolgozzuk vele. 0,5%' -os krémet kapunk. A hatóanyag eloszlását a kenőcsalapban optikai úton, mikroszkóp alatt ellenőrizzük.
4. Injekciós oldat
A következő összetételű injekciós oldatokat állítjuk elő:
a) 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid 1,0 mg
nátrium-klorid 45,0 mg
aqu. pro inj. 5,0 ml-ig
b) 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid 5,0 mg
nátrium-klorid 45,0 mg
aqu. pro inj. 5,0 ml-ig
c) 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] tria-
zolo[4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-morfolid 1,0 mg nátrium-klorid 9,0 mg aqu. pro inj. l,0ml-ig
A hatóanyagot pH-szabályozás nélkül feloldjuk vízben és izotóniásra állítjuk be nátrium-klorid-adagolással. A kapott oldatot szűréssel pirogénmentesítjük és a szűrletet aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük, amelyeket azután sterilizálunk és leforrasztunk. Az ampullák egyenként 1 mg, 5 mg, illetve 1 mg hatóanyagot tartalmaznak.
5. Szuppozitórium
Minden egyes kúp a következő alkotórészekből áll:
3- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6Htieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] -propionsav-morfolid 1,0 rész kakaóvaj (olvadáspont 36-37°C) 1200,0 rész ksrnaubaviasz 5,0 rész összeolvasztjuk a kakaóvajat és a karnaubaviaszt. 45°C hőmérsékleten hozzáadjuk a hatóanyagot és addig keverjük, amíg teljesen diszpergálódik.
A keveréket megfelelő méretű formákba öntjük és a kúpokat becsomagoljuk.
6. Inhalációs oldat
A következő összetételű inhalációs oldatokat állítjuk elő: a) 3- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-propionsav-morfolid 500 mg nátrium-EDTA 50 mg benzalkónium-klorid 25 mg nátrium-klorid 880 mg desztillált víz lOOml-ig
A teljes vízmennyiség 96%-ában egymás után feloldjuk a nátrium-EDTA-t, a benzalkónium-kloridot, a nátrium-kloridot és a hatóanyagot, majd a kapott, tiszta oldatot feltöltjük a maradék vízzel. Az oldatot 20 ml-es cseppentős üvegekbe töltjük. Egy adag (20 csepp, 1 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmaz, b) 3- [4-(2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [l,4]diazepin-2-il] -propionsav-morfolid 500 mg nátrium-klorid 820 mg desztillált víz lOOml-ig
A teljes vízmennyiség 96%-ában egymás után feloldjuk a hatóanyagot és a nátrium-kloridot, az oldatot feltöltjük a maradék vízzel és az oldatot egy dózist tartalmazó egységekben szereljük ki. Az oldat 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű tieno-triazolo-1,4-diazepino-2-karbonsavamidok — a képletben
    -14193624
    R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,
    R2 és R3 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelenthetnek hidrogénatomot vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-al kil-csoportot, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt egy 5-, 6vagy 7-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot is tartalmazó, a második nitrogénatomon 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, telített gyűrűs csoportot képezhet,
    R4 jelentése fenilcsoport, amely a 2-helyzetben halogénatom helyettesítőt tartalmazhat, n jelentése 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű 2-karbonsavat vagy 1-4 szénatomos alkilészterét — a képletben R,, R4 és π jelentése a megadott — egy (Hl) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a megadott — reagáltatunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű karbonsavat — a képletben R,, R4 és n jelentése a fent megadott — savhalogeniddé vagy savanhidriddé alakítunk, és ezt a savhalogenidet vagy savanhidridet egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk, majd kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom, a 9-helyzetben klórozunk, vagy brómozunk;
    kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, klór- vagy brómatom, R, helyén 1-3 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű tieno-triazolo-l,4-diazepino-2-karbonsavamidok — a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport, metoxicsoport, klór- vagy brómatom;
    R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilvagy hidroxi-alkilcsoportot jelentenek vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot is tartalmazó, a második nitrogénatomon metilcsoporttal helyettesített, telített gyűrűs csoportot képezhet,
    R4 jelentése adott esetben a 2-helyzetben klórvagy brómatommal helyettesített fenilcsoport és π értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8 — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű 2-karbonsavat vagy 1-4 szénatomos alkilészterét — a képletben R,, R4 és π jelentése a megadott — egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a megadott — reagáltatunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű karbonsavat — a képletben R,, R4 és n jelentése a fent megadott — savhalogeniddé vagy savanhidriddé alakítunk, és ezt a savhalogenidet vagy savanhidridet egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű tieno-triazolo-l,4-diazepino-2-karbonsavamidok előállítására, amelyek képletében R,, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, R4 jelentése fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2-bróm-fenil-csoport és n értéke 1, 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű tieno-triazolo-l,4-diazepino-2-karbonsavamidok előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport, metoxicsoport, klór- vagy brómatom, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, hidroxi-etil-csoport, vagy R2 és R3 jelentése együtt a nitrogénatommal morfolinocsoport, R4 jelentése 2-klór-fenil- vagy 2-bróm-fenil-csoport és n értéke 2., azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.01.25.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 3- [4- (2-klór-fenil) -9-metil-6H-tieno [3,2-f] [ 1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-i 1 ] propionsav-morfolid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 3- [4-(2-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il]-p-opionsav-dietil-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985. 01. 25.)
  7. 7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű tíeno-tríazolo-1,4-diazepino-2-karbonsavamidok — R,, R2, R3, R4 és π az 1. igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1986.01.24.)
    -15193624
  8. 8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletü tieno-triazolo-1,4-diazepino-2-karbonsavamidot — R,, R2, R3, R4 és n a 2. igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle30 mezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985.01.25.)
HU86356A 1985-01-25 1986-01-24 Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid HU193624B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853502392 DE3502392A1 (de) 1985-01-25 1985-01-25 Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40441A HUT40441A (en) 1986-12-28
HU193624B true HU193624B (en) 1987-11-30

Family

ID=6260695

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852044A HU195821B (en) 1985-01-25 1986-01-24 Process for producing new thieno-triazolo-1,4-diazepine-alkanecarboxylic acids
HU86356A HU193624B (en) 1985-01-25 1986-01-24 Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852044A HU195821B (en) 1985-01-25 1986-01-24 Process for producing new thieno-triazolo-1,4-diazepine-alkanecarboxylic acids

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4968794A (hu)
EP (1) EP0194416B1 (hu)
JP (2) JPH0633278B2 (hu)
KR (1) KR920010711B1 (hu)
AT (1) ATE42556T1 (hu)
AU (1) AU584663B2 (hu)
CA (1) CA1269373A (hu)
CS (1) CS254992B2 (hu)
CZ (1) CZ410791A3 (hu)
DD (3) DD265799A5 (hu)
DE (2) DE3502392A1 (hu)
DK (2) DK165323C (hu)
ES (3) ES8704949A1 (hu)
FI (1) FI86851C (hu)
GR (1) GR860189B (hu)
HK (1) HK75792A (hu)
HU (2) HU195821B (hu)
IE (1) IE58728B1 (hu)
IL (1) IL77702A (hu)
MX (1) MX9203258A (hu)
NO (2) NO164029C (hu)
NZ (1) NZ214926A (hu)
PL (1) PL144948B1 (hu)
PT (1) PT81898B (hu)
SG (1) SG44292G (hu)
SU (1) SU1402265A3 (hu)
YU (2) YU44280B (hu)
ZA (1) ZA86542B (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE3745135C2 (de) * 1986-10-21 1999-05-12 Korth Ruth Verwendung von hydrophilen Triazolothieno-diazepinen zur Behandlung von Arteriosklerose
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3725130C2 (de) * 1987-07-29 1996-12-12 Boehringer Ingelheim Kg Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
JPH0655673B2 (ja) * 1988-04-27 1994-07-27 シェリング・コーポレーション Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法
US5334592A (en) * 1988-04-27 1994-08-02 Schering Corporation Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0387613A1 (de) * 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
CA2083611A1 (en) * 1990-05-31 1991-12-01 David Frederick Woodward Use of platelet activating factor antagonists as anti-pruritic agents
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
DE69133083C5 (de) * 1991-11-04 2007-05-31 Korth, Ruth-Maria, Dr.med. Behandlung und Vorbeugung von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten
TW219935B (hu) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
DE4200619A1 (de) * 1992-01-13 1993-07-15 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-/3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl/-6h-thieno-/3,2-f//1,2,4/ triazolo/4,3-a//1,4/diazepin zur behandlung der dysmenorrhes
GB9207645D0 (en) * 1992-04-08 1992-05-27 Smithkline Beecham Corp Methods
EP0656004A1 (en) * 1992-08-20 1995-06-07 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5302590A (en) * 1992-12-18 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4
CA2202985A1 (en) * 1994-11-08 1996-05-17 Haruhiko Makino Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use
WO1998058930A1 (fr) 1997-06-25 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
US7223167B2 (en) * 2005-04-01 2007-05-29 Cnh America Llc Anti-wind wiper with adjustable extension
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US9638493B2 (en) 2011-11-26 2017-05-02 Orval E. Bowman Pointing devices, apparatus, systems and methods for high shock environments
WO2022101377A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
CN118414340A (zh) 2021-12-22 2024-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
DE2503235A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen
US4201712A (en) * 1975-07-16 1980-05-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
AU518438B2 (en) * 1978-04-26 1981-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c-thieno-2,3-e-1,4-diazepines
AU520063B2 (en) * 1978-07-13 1982-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepines
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
WO1988009333A1 (en) * 1987-05-28 1988-12-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
US4914096A (en) * 1988-04-21 1990-04-03 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 6-aryl-substituted-4H-thieno(2,3-e)(1,2,4)triazolo(3,4-c)(1,4)diazepines

Also Published As

Publication number Publication date
IE58728B1 (en) 1993-11-03
IL77702A (en) 1989-02-28
YU44280B (en) 1990-04-30
DD265899A5 (de) 1989-03-15
NO894640L (no) 1986-07-28
DE3502392A1 (de) 1986-07-31
ES551198A0 (es) 1987-04-16
HK75792A (en) 1992-10-09
DD263063A5 (de) 1988-12-21
KR860005822A (ko) 1986-08-13
DK46292A (da) 1992-04-06
IE860209L (en) 1986-07-25
NO166646C (no) 1991-08-21
HUT40441A (en) 1986-12-28
KR920010711B1 (ko) 1992-12-14
NO166646B (no) 1991-05-13
SU1402265A3 (ru) 1988-06-07
NZ214926A (en) 1989-04-26
ES557344A0 (es) 1988-07-16
ZA86542B (en) 1987-09-30
YU46049B (sh) 1992-12-21
ES8704949A1 (es) 1987-04-16
EP0194416A1 (de) 1986-09-17
DD265799A5 (de) 1989-03-15
CA1269373A (en) 1990-05-22
YU79987A (en) 1988-06-30
FI860296A (fi) 1986-07-26
EP0194416B1 (de) 1989-04-26
PL144948B1 (en) 1988-07-30
NO164029C (no) 1990-08-22
AU5272886A (en) 1986-07-31
NO894640D0 (no) 1989-11-22
ES557343A0 (es) 1988-06-01
FI86851B (fi) 1992-07-15
PL257602A1 (en) 1987-05-04
US5155103A (en) 1992-10-13
DE3663028D1 (en) 1989-06-01
AU584663B2 (en) 1989-06-01
SG44292G (en) 1992-09-04
ES8802426A1 (es) 1988-06-01
PT81898A (de) 1986-02-01
DK165323B (da) 1992-11-09
US4968794A (en) 1990-11-06
JPH0651704B2 (ja) 1994-07-06
JPH02191281A (ja) 1990-07-27
ES8802523A1 (es) 1988-07-16
YU7886A (en) 1987-10-31
ATE42556T1 (de) 1989-05-15
DK46292D0 (da) 1992-04-06
JPH0633278B2 (ja) 1994-05-02
CZ410791A3 (en) 1993-04-14
DK165323C (da) 1993-03-29
MX9203258A (es) 1992-07-01
JPS61176591A (ja) 1986-08-08
DK36786A (da) 1986-07-26
DK36786D0 (da) 1986-01-24
US5082839A (en) 1992-01-21
NO855260L (no) 1986-07-28
FI86851C (fi) 1992-10-26
HU195821B (en) 1988-07-28
GR860189B (en) 1986-05-26
NO164029B (no) 1990-05-14
CS254992B2 (en) 1988-02-15
FI860296A0 (fi) 1986-01-22
PT81898B (pt) 1988-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193624B (en) Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid
US4900729A (en) Thieno-1,4-diazepines
CA2598216C (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
JPH085895B2 (ja) 新規ヘトラゼピンおよびその製法
HU187111B (en) Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
HU185398B (en) Process for preparing 2-/acyl-amino-acetyl/-1,4-benzodiazepine derivatives
US5116971A (en) Substituted-1,4-diazepines
FI79319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
DE3701344A1 (de) Neue thieno-1,4-diazepine
NO873108L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner.
Tozkoparan et al. Synthesis of some thiazolo [3, 2-b]-1, 2, 4-triazole-5 (6H)-ones and their novel Michael addition products with anti-inflammatory activities
NZ231044A (en) 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamide derivatives
DE3624779C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsäureamiden
HRP970555A2 (en) THERAPEUTIC TETRAHYDRO-6H-PYRAZINO (1,2-b) ISOQUINOLINE-1,4-DIONES
KR920006785B1 (ko) 1-헤테로아릴-3-아실-2-옥스인돌 소염제
US4324786A (en) Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions
US3790563A (en) Tetrahydro diazepinones and their preparation from hydrazines and delta-carbonylacids
Hegab et al. Synthesis and pharmacological activities of some condensed 4-chloro-2, 2-dialkyl chromene-3-carbaldehyde derivatives
IBRAHIM HEGAB et al. Sinteza i farmakološko djelovanje derivata kondenziranih 4-klor-2, 2-dialkil kromen-3-karbaldehida
CS203084B2 (cs) Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů
CS209899B2 (en) Method of making the new substituted 1-piperazinyl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno/2,3e/ -1,4-diazepines
JPS6019912B2 (ja) ２−アザエリスリナン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee