CZ410791A3 - Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents
Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ410791A3 CZ410791A3 CS914107A CS410791A CZ410791A3 CZ 410791 A3 CZ410791 A3 CZ 410791A3 CS 914107 A CS914107 A CS 914107A CS 410791 A CS410791 A CS 410791A CZ 410791 A3 CZ410791 A3 CZ 410791A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- thieno
- formula
- halogen
- triazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Amidy thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-ksrboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových amidů thieno-triazolo1 ,4-diazepino-2-karboxylové kyseliny, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových amidů thieno-triazolo-1,4diazepino-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
R, /1/
-/CUL/
2'n lf
V tomto vzorci znamená
Rj vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou! halogenem, výhodně chlorem nebo bromem, nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methoxy, halogen, výhodně chlor nebo brom, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylový nebo hydroxyalkylový zbytek ^přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba zbytky Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoří 5-, 6- nebo 7-2členný kruh, který popřípadě obsahuje jako další heteroatom atom dusíku, kyslíku nebo síry a a kde druhý atom dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylskupinou, znamená fenyl, přičemž fenylový kruh může být výhodně v poloze 2 substituován methylem, halogenem, zvláště výhodně chlorem nebo bromem, nitro, nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl a n znamená číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8«
Pokud není uvedeno jinak, znamená halogenhalogenový atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterýchn znamená čísla 0,1,2, zvláště výhodně takové, kde n=2.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl a terč.butyl.
Vynález se dále týká způsobu výroby nových sloučenin a farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeni ny jako účinné látky.
Nové sloučeniny mohou být získány běžným způsobem z odpovídajících 2-karboxylových kyseliny obecného vzorce II
-3O
HO - C -/CÍL·/,
2'Ά
N
R
S \/ kde zbytky R^ a R^ mají uvedený význam, například a/ reakcí odpovídajícího aminu za přítomnosti karbodiimidu nebe karbonyldiimidazolu, b/ reakcí převedením volné kyseliny na halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny a potom reakcí s odpovídajícím aminem.
Reakce volné kyseliny s aminem se provádí za přítomnosti karbodiimidu, například cyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Při reakci aminu s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny se amin nechá reagovat v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo vhodném uhlovodíku jako je benzen nebo toluen, při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, přičemž se popřípadě přidá prostředek pohlcující
-4kyselinu jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo terciární organická báze, například pyridin nebo triethylamin.
V případě, že amin je kapalina, může být také reakce prováděna v přebytku aminu bez použití dalších rozpouštědel.
Halogenid kyseliny popř. anhydrid kyseliny se získá z volné kyseliny běžným způsobem, např. reakcí kyseliny s thionylhalogenidem výhodně reakcí alkalické solí kyseliny s acetylchloridem nebo chloridem kyseliny chlormravenčí.
Uvedeným způsobem se mohou získat například následující konečné produkty:
2-/4-/2-chlorfenyl/-0-methyl-6H-thien©/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylová kyselina jako morfoliď, morfolid kyseliny l-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hfthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-rf//l ,2,4/triazol©/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/karboxylové, amid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f/ /1,2,4/triazolo/4,3-9//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylové, diethylamiď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny 8-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-e//1,4/diazepin-2-yl/n-oktan-1-karboxylové,
-5N,N-di-/2-hydroxyethyl/amid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethsn-1-karboxylové, amid kyseliny 2-/4-/2-chlorf enyl/-9-me thy 1-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové , isopropylamiá kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, dimethylamid kyseliny 2-/4-/2-chl©rfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové,
N*-methyl-piperazid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6H-thieno/3,2-f//1,2,4/di azepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, pyrrolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepini -2-yl/-ethan1-karboxylové, piperidiď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methy1-6H-thieno/3 , 2-f//1,2,4/tri azolo/4,3-a//l,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/e than-1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/ tri azolo/4,3-a//1,4/di azepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-brom-6H-thieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové, morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové, morfoli kyseliny 24/4-fenyl-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4-diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, morfoli kyseliny 2-/4-/2-nitrofen.yl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1 -karboxylové,
-6morfoli kyseliny 2-/4-/2-methylfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-ethan1- karboxylové, morfoli kyseliny 2-/4-/2-trifluormethylfenyl/-9-methyl6H-thieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2,yl/-ethan-1 -karboxylové, diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//! ,4/diazepin-2-yl/e th an-1-k ar boxylové, piperidid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6Hthieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin-2-yl/ethanň-1-karboxylové,
N*-methylpiperazid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methoxy-6H-thieno-/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepia2- yl/-e than-1-kjar boxylové.
U výchozích sloučenin obecného vzorce II se jedná z velké části o nové sloučeniny· Získají se tak, že se vychází z odpovídajících aldehydů a postupuje se podle následujícího reakčního schéma:
π bJ
I
Ο-=
II o
bJ
O
ISJ
I
n o
tu methyl- nebo ethyl ester alkylkarboxylové kyseliny nebo methyl- nebo ethylester alkyldikarboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém řetězci
-8V případě použití esteru kyseliny dikarboxylové se jedna z karboxylových skupin ve stupni aminoketonu po zmýdelnění odštěpí.
Pro R^ = vodík se vychází buň ze sloučeniny /3/ která reaguje s hydrazidem mravenčí kyseliny na /5/, nebo se nechá působit na sloučeninu /4/ ester kyseliny ©-mravenčí.
Pro R.|= chlor nebo brom se nejprve připraví sloučenina s Rj= vodík a tato se pak nechá reagovat s chlorem nebo bromem v pyridinu.
1-Alkoxysloučenina se získá z výše uvedených chlornebo bromsloučenin reakcí s alkoholátem sodným.
Sloučeniny, ve kterých: n znamená 0 se získají ze sloučenin s karboxylovou skupinou v poloze 2, jak je popsáno v DE-Α-2503235» volná kyselina bude dále reagovat jak je výše uvedeno.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují PAF-antagonistické působení.
U PAF /faktor aktivující destičky/ se jedná o fosfolipid acetyl-glyceryl-ether-fosforyl-cholin /AGEPC/, který je známým mediátorem lipidů, který je ze zvířecích a lidských prozánětlivých buněk uvolňován. Mezi takové buňky? patří hlavně basořilní a neutrofilní granulocyty, makrofágy /z krve a tkání/ jakož i trombocyty, které se podílejí na zánětlivých reakcích.
PAF vykazuje při farmakologiekých pokusech bronchokonstrikční účinnost, snižuje krevní tlak, rozpouští agregáty trombocytů a má protizánětlivé vlastnosti.
-9PAF-Antagonisté jsou potřební k tomu,aby se jednak osvětlily patofyziologické funkce těchto mediátorů u zvířat a lidí a jednak pro léčbu patologických stavů a chorob, na kterých se PAF podílí. Příklady indikací PAF-antagonistůzánětlivé procesy tracheobronchiálního rozvětvení /akutní a chronická bronchitida, asthtna bronchiale/ nebo ledvin /glomerulonefritis/, anafylaktické stavy, alergiea záněty v oblasti pokožky /např. psoriasis/ jakož i sepse endotoxiny nebo spáleninami způsobené šokové stavy. Další důležité indikace pro PAF-antagonisty jsou léze a záněty v oblasti žaludeční tkáně a tkáně zažívacího traktu jako např. gastritis, ob. ulcus pepticum, zejména však ulcus ventriculi a ulcus duodeni.
PAF-antagonistické působení jednotlivých benzodiazepinů je známé, srovnej E.Kornecki a spol, Science 226, 1454-1456 /1984/· Tyto sloučeniny známé jako trakvilizéry popř. hypnotika, dostupné obchodně, jsou však pro jejich tlumící působení na CNS nevhodné jako PAF-antagonisté v terapii v mnoha případech. U sloučenin podle vynálezu oproti tomu chybí púspbení na CNS, zatímco PAFantagonistické působení je ve srovnání se známými benzodiazepiny až pětkrát větší.
Dále budou uvedeny výsledky farmakologických pokusů:
Výsledky farmakologických pokusů
PAF-antagonistická účinnost některých sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I byla zkoušena potlačováním agregace krevních destiček in vitro a antagonizace PAFvyvolaných bronchokonstrikcí na narkotizovaných morčatech, snižování krevního tlaku na narkotozovaných krysách a působení na kožní změny na krysách.
-10Navíc byly tyto sloučeniny zkoumány na jejich působení na centrální nervový systém. Byly vždy stanoveny hodnoty LD^q jako měřítko pro akutní toxicitu.
1. Pokusy in vitro: potlačení agregace krevních destiček
Pro stanovení PAF-antagonistického působení substancí byly použity PAF indukované agregace lidských thrombocytů.
Pro získání plasmy bohaté na thrombocyty /TRP/ z cévy za pomoci odběru krve?z nestažené vény za pomoci stříkačky z plastické hmoty, ve které je 3,8% roztok citrátu sodného. Poměr mezi roztokem citrátu sodného a krví činí 1:9· Po pečlivém promísení byla citrátová krev 20 minut odstřelována při 150 x g /1200 ot.min”1/. Měření agregace trombocytů bylo provedeno způsobem vypracovaným Bornem a Ceossem /G.V.R.Born a M.J,Cross, J.Physiol. 168,.
178 /1963//, při kterém byl k TRP za stálého míchání přidáván PAF jako vyvolávač agregace.
Zkoušená substance byla vždy 2-3 minuty před vyv°-?:'; láním- agregace přidána v objemu 10 ^ul. Jako rozpouštědlo slouží buá destilovaná voda, ethanol a/nebo dimethylsulfoxiď. Kontrolní vzorky obsahují odpovídající objem tohoto rozpouštědla. Po zaregistrování výchozí absorpce /2-3 minuty/ se indukuje agregace pomocí PAF /5x10 M/.
Pro vyhodnocení účinku substance se použije maximum první agregační vlny. PAF indukovaná maximální absorpční rychlost /= maximální agregace x 100 %/ se současně stanoví v paralelním vzorku /= kontrolní vzorek v jednom z kanálků 2-kanálkového agregometru/ vzhledem ke každé testované substanci /druhý kanál/ a použije se jako hodnota 100
-11Hodnota agregace dosažená za působení testované substance se udává jako 100% - .
Každá zkoušená substance se zkouší při koncentracích 10 J až 10 M namátkovou zkouškou při n=4 na klesající účinnost PáF indukované agregace trombocytů. Potom se vynese křivka závislosti koncentrace-účinnost ze 3 koncentrací a stanoví se ΙΚ^θ /koncentrace-: 50%ho potlačení agregace/. IK-hodnoty sloučenin obecného vzorce I se pohybují mezi 0,17 a 1,5 /uM. Jako zvláště účinné sloučeniny se přitom jeví diethylamid kyseliny 2-/4-/2chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo♦ /4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové a morfoliď kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepino-2-yl/-ethan1-karboxylové s hodnotami ΙΚ^θ 0,7 popř. 0,17.
2. Zkoušky in vivo
2.1. Aitagonizace P4F vyvolaných bronchokonstrikcí na narkotizovaných morčatech
Spontánně dýchající samci 300 až 450 g vážících morčat byli 1 hodinu před i.v. infuzí PáF /30 ng/kg x min/ ošetřeni testovanou substancí nebo kontrolním vehikulem orálně. Pokusná zvířata pak byla anestetizována intraperitoneálně 2 mgAg urethanu, Véna jugularis, árteria carotis a trachea byly kanylovány. PáF infuze indukuje u kontrolních zvířat silnou, přetrvávající bronchokonstrikci, která se měří podle dechového objemu, kompliance a rezistence a rovněž podle poklesu tlaku. Po asi 7-10 minutách dojde ke smrti. Pomocí popsaných P^F-antagonistů může být zabráněno tomuto působení na dýchání a krevní tlak a úmrtí. Vhodné dávky se pohybují mezi 0,5 a 5 mgAg p.o. a 0,5 až 1,0 mg/kg i.v.
-122ο2. Antagonizace PAF indukovaného poklesu krevního tlaku u narkotizovaných krys
Normotonní samci krys Wistar o hmotnosti 200 až 250 g se anestetizují 2 mg/kg urethanu intraperitoneálně. Arteria carotis a Véna jugularis byly kanylovány. intravenózní PAF-infuze /30 ngAgxmin/ vyvolává u kontrolních zvířat silný, přetrvávající pokles tlaku. Tento může být v závislosti na dávce zvýšen intravenosní injekcí /kumulativní podávání/ popsaných sloučenin v rozsahu dávky 0,01 až 0,5 mg/kg.Také orální nebo intravenozní podání sloučeniny před začátkem PAF-infúze může v závislosti na dávce zabránit způsobení poklesu krevního tlaku vyvolanému uvedenou PAF-infuzí.
2.3. Antagonizace PAF vyvolané kopřivky u krys /modifikováno podle P.P.Koelzera a K.H.Wehra, Arzněm.Forsch. 0, 181 /1958//.
Intrakutánní injekce PAF vyvolává kopřivku, která je výrazem PAF vyvolaného zvýšení cévní permeability.
Samcům krys Wistar s tělesnou hmotností 250+20 g bylo ostříháno /nakrátku/ bříško. Potom byl pomocí ocasní žíly zvířatům injikován 1 ml/kg 1%ního roztoku tryptan-modři. Symetricky ke střední linii /linea alba/ byly na třech místech ve vzdálenosti asi 1,5 cm intrakutánně injikovány fyziologický roztok chloridu sodného nebo roztok PAF /12,5 až 25,0 ng/místo v 0,1 ml/. Zatímco roztok chloridu sodného nevyvolává ma místě injekce žádnou reakci, působí PAF kožní reakci /pupínky/,které se viditelné pomocí modrého zabarvení rozdílné intenzity - v závislosti na dávce PAF. Současným intrakutánním podáním popsaných sloučenin v dávkách 0,5 až 5 /Ug/místo /v 0,1 ml/ nebo intravehozním podáním v dávkávh 0,2 až 3 mg/kg je možno zabránit této PAF indukované kožní reakci.
-133o Působení na centrální nervový systém
Obecně je známo, že substance tohoto typu struktury působí na centrální nervový systém, což však není žádoucí pro sloučeniny s PAF-antagonistickým působením. Proto se popsané sloučeniny velmi pečlivě zkouší vzhledem k jejich hypnogennímu a antikonvulzivnímu působení i vzhledem k jejich ovlivňování pohyblivosti. Možné hypnotické působení bylo zkoušeno na morčatech o hmotnosti 400 až 450 gT. Dávky až 200 mg/kg p.o. těchto substancí nevykazovaly hypnotické nebo sedativní působení u těchto zvířat.
Pro zkoušku antikonvulzivního působení byl použit pentetrazolový antagonismus u myší /20 až 25 g tělesné hmotnosti/ /tó.I.Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965/. Dávky až 100 mg/kg p.o. těchto sloučenin /1 hodinu před pentetrazole/ nevykazují žádný vliv na pentetrazolem /125 mgAg/i.p., LD 100/ vyvolanou mortalizu.
Působení na noční motilitu myší /20-25 g tělesné hmotnosti může být zkoušeno v osvětleném prostoru. Mgfi se přitom počet přerušení světelného paprsku. Dávky až:
300 mg/kg p.o. výše uvedených sloučenin nevykazují žádnou aktivitu.
4. Akutní toxicita na myších
Průměrná letální dávka /LD^q/ po orální aplikaci leží u zkoušených sloučenin mezi 3 θ 4 gAg. LD^Q-hod^nota po intravenozním podání se pohybuje mezi 400 až 700 mg/kg.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být u teplokrevných zvířat podávány topicky, orálně, parenterál— 1 4“* ně nebo inhalací. Sloučeniny přitom tvoří aktivní podíl běžných dávkových forem, např. v přípravcích, které jsou v podstatě tvořeny inertním farmaceutickým nosičem a účinnou dávkou účinné látky, jako např. tablety, dražé, kapsle oplatky, prášky, roztoky, čípky, suspenze, inhalační aerosoly, masti, emulze, sirupy, atd.. ^činná dávka sloučenin podle vynálezu leží u orálního podání mezi 1 a 50, výhodně mezi 3 a 20 mg/dávku, při intravenozním nebo intramuskulárním použití mezi 0,01 a 50, výhodně mezi 0,1 a 10 mg/dávka. Pro inhalaci se používají roztoky, které obsahují 0,01 až;. 1,0, výhodně 0,1 až 0,5 % účinné látky.
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu:
-15Příklad.v provedeni vynálezu
Příklad 1
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové
5,3 g /0,014 mol/ kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, 1,8 g N-hydroxybenztriazolu /HOBT/ a 60 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti smísí s 1,2 g /0,014 mol/ morfolinu, získá se přitom čirý roztok. Při 0 až 5 °C se potom během potom během 5 až 10 minut přidá 3,5 g dicyklohexylkarbodiimidu v pevné formě a teplota se udržuje dalších 6-8 hodin při 0-10 GC. Vyloučená dicyklohexylmočovina se odsaje, promyje malým množství studeného dimethylformamidu a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se 5% roztokem uhličitanu sodného a ledovou vodou, organická fáze se odpaří a zbytek se krystaluje působením esteru kyseliny octové. Výtěžek: 5,2 g /83,2% teorie/, bezbarvé krystaly, t.v. 189 až 190 °C.
’η-ΝΜΗ /CDCiy, £ = 2,64 /2t, -CHg-CO/, 2,71 /3i, CHg/,
3,17 /2t, CH2/, 3,33-3,81 /8m, morfolin/, 4,96 /2s, Ci^/,
6,48 /1 s,. thiofen/, 7,28-7,60 /4m, aryl/.
Výchozí materiál, který je nový, byl připraven následujícím způsobem:
a/ 2-Aaino-3-o-chlorbenzoy1-5-/2,2-dikarbethoxyethyl/thiofen.
53,9 g /0,3 mol/ o-chlork.yanoacetofenonu, 9,6 g síry,
30,4 g /0,3 mol/triethylaminu a 120 ml dimethylformamidu se za míchání, započne se při teplotě místnosti, smísí s
64,8 g /0,3 mol/ dikarbethoxybutyraldehydu /D.T.Warner
-16«7. Aa.Chem.Soc.70, 3470 /1948/, t.v. 97 °C / 0,1 mMPa/, přičemž teplota stouphe na 45 až 50 °C. Míchá se 2-3 hodiny při 60-70 *C, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 400 ml vody. Vzniklý derivát thiofenu se vytřepe třikrát vždy s 200 ml methyl-terč.butylketonu. Po promytí vodou a sušení se organická fáze odpaří a krystalický zbytek se překrystaluje z isopropanolu/vody 7:3· Výtěžek^ 90 g /74 % teor./, t.t.96-98 °C.
b/ 2- Anino-o-chlorbenzoyl-5-/2-karbomethoxyethyl/-thiofen g /0,15 mol/ výše uvedené sloučeniny se vaří se 120 ml ethanolu a 32,5 g v 50 ml vody 2 hodiny pod zpětným chladičem. Odpaří se ve vakuu, zředí se 50 ml vody a okyselí HC1. Dehtovitá vyloučená kyseliny se vícekrát vytřepe s esterem kyseliny octové. Extrakty se suší a odpaří, zbytek se vaří s 300 ml toluenu a 30 ml dimethylformamidu 2 hodiny.pod zpětným chladičem. Po odpaření na asi 50 ml se získají krystaly monokarboxylové kyseliny.
Výtěžek: 20,5 g. Přečištěná kyselina taje při 171 až 173 ®C.
Surové kyselina se míchá spolu se 400 ml absolutního methanolu a 0,4 ml koncentrované kyseliny sírové 18 ho din při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu se nalije na led, vytřepe s methylenchloridem. a po novém odpaření z isopropyletheru se získá 15 g esteru o t.t. 8990 °C.
c/ 2-Bromac e tylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-/2-k arbomethoxyethyl/-thiofen
27,8 g /0,09 mol/ výše uvedeného esteru se suspenduje v 700 ml toluenu a smísí s 10 g hydrogenuhličitanu sodného v 57 ml vody. Za míchání se přidá při 40 až 50 °C
-1 77,9 ml bromacetylbromidu a míchá se potom 30 minut. Promyje se vodou, suší se toluenová fáze, odpaří ve vakuu a vyvolá se krystalizace působením isopropylětheru.
Výtěžek: 35-37 g, t.t. 104 až 106 °C.
d/2-aminoacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-/2-karbomethoxyethyl/-thiofen
35,8 g /0,08 mol/ výše uvedené bromacetylové sloučeniny se rozpustí v 700 ml esteru kyseliny octové a za míchání se zavádí 2-3 hodiny při teplotě místnosti sušený amoniak. Nechá se stát přes noc, promyje se ledovou vodou, odpaří a získá se 22-25 g aminosloučeniny.
e/ 7-/2-Karbomethoxyethyl/-5-o-chlorfenyl-thieno-1,4diazepinon
21,3 g /0,056 mol/ výše uvedené sloučeniny se rozpustí v 500 ml toluenu a vaří se 75 g silikagelu na odlučovači vody 2 hodiny pod zpětným chladičem. SiOg se odsaje a extrahuje se horkým methanolem diazepin. Po odparřenaí methanolu se získá 12-15 g diazepinu © t.t. 160 až 162 °C.
f/ 7-/2-Karbomethoxyethyl/-5-©-chlorfenyl-thieno-1,4diazepin-2-thion g /0,03 mol/ výše uvedeného diazepinonu se míchá ve 100 ml diglymu se 6,8 g sulfidu fosforečného a 5 g hydrogenuhličitanu sodného 3 hodiny při 70 až 80 GC. Suspenze se nalije na led, míchá se 30 až 45 minut a krystaly se odsají. Po sušení se získá 10 g thionu, t.t. 185 až 186 ©C.
ia g/ Methylester kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-taethy 1-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové
6,1 g /0,016 mel/ výše uvedené sirné sloučeniny se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 1 g hydrazinhydrátu při 45 až 50 °C míchá 30 minut. Potom se odpaří ve vakuu. Zbyde 5-5,2 g oleje, který krystaluje z isopropyletheru /t.t. 175 až 177 ®C/.
Hydrazinosloučenina peskytne zahříváním ve 35 ml esteru kyseliny ortho-octové na 80 °C, odpařením z methylenchloridu-etheru 3 g triazoldiazepinu o t.t.
11# až 115 ®C.
Stejná sloučenina je dostupná z thionu a hydrazidu kyseliny octové.
Z 6,1 g methylesteru se získá zmýdelněním v alkoholicko- vodném hydroxidu draselném 5,7-5,8 g volné karboxylové sloučeniny o t.t. 196 až 198 °C.
Příklad 2
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl/-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/tri«ízelo/4,3- a/di azepin>2-yl/-e tham1-karboxylové
Vychází se z 15 g kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9cyklopropyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové, t.t. 227 až 230 °C, způsobem popsaným v příkladu 1 se za pomoci dicyklohexylkarbodiimidu a morfolinu získá titulní sloučenina.
Výtěžek: 15,0 g /86,5 % teorie/, t.t. 159 až 160 °C.
H-NMR /CDCl^/: θ - 0,96-1,40 /4o, cyklopropyl -CHg-/,
1,93-2,28 /1m, cyklopropyl/, 2,64 /2t, CH2-CO-/, 3,15 /2t,
CH-j/, 3,31-3,77/8m, morfolin/, 4,91 /2s, CH2-7-kruh/,
6,44/1 se, thiofen/, 7,22-7,80/4», aryl/.
-19Výchozí materiál se získá následovně:
g-/0,1 mol/ 7-/2-karbomethoxyethyl/-5-o-chlorfenyl-thie· no-1 ,4-diazepin>~2-thionu /srov. příklad 1/ o t.t. 185 až 186 °C se zahřívá s 11 g hydrazidu kyseliny cyklopropylkarboxylové v 50 ml dioxanu 1 hodinu pod refluxem. Po odpaření se rozetřením s etherem získá 30 g červených krystalů o t.t. 148 až 150 °C, které se zářívají v 1 1 toluenu za přítomnosti 140 g oxidu křemičitého 4 hodiny při odlučování vody. Potom se ochladí, odsaje se reakční směs a triazinová sloučenina se extrahuje horkým methanolem. Jako zbytek extrakce se získá 24 g oleje, který se jednohodinovým vařením ve 250 ml 2N alkoholického louhu zmýdelní. Po běžném zpracování se získá 15 až 18 g karboxylové kyseliny, která může být přímo převedena na amid.
Příklad 3 /4-/2-Chlorf enyl/-9-me thyl-r6H-rthieno/3,2-f//1,2,4/tri azolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylová kyselina jako morfoličB g /0,1 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny /K.H Weber a spol., DE-A-2503235, 29.7.1976, str.14/ o t.t.
302 °C se nechá reagovat jako v příkladu t s 10 g morfolinu za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v dimethylformamidu. Získá se 38 g /89 % teorie/ oleje.
1H-NMR /CDCl^/í / =2,75 /3s, CH-^/, 3,71 /8s, morfolin/, 4,97 /2s, CH2-7-kruh/, 6,83 /1s, thiofen/, 7,26-7,64 /4m, aryl/.
Jestliže se vyjde z kyseliny 2-amino-3-/2-chlorben>zoyl/-thiofen-5-karboxylové /O.Hromatka, Monatsh.Chem.
164, 973 /1973// získá se přes odpovídající chlorid kyseliny morfolid o t.t. 206 až 208 °C. Tento se nechá způsobem popsaným v příkladu 1 popřípadě převést na titulní sloučeninu.
-20Příklad 4 >Anid kyseliny /4-/2-chlorf enyl/-S-πν thyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-karboxylové
3,7 g /0,01 mol/ odpovídajícího methylesteru kyseliny karboxylové /K.H.Weber a spol., DE-A-2503235, 29.7. 1976,str.14/ o t.t. 230 až 232 °C se rozpustí ve 100 ml methanolu a za míchání se při teplotě místnosti zavádí až do nasycení amoniak. Míchá se potom další 2 dny při 20 až 25 °C, odpaří se rozpouštědlo a chromatografuje se přes Si02 /eluce směsí methylenchlorid/methanol 9:1/. Výtěžek: 3,5 g /93 % teorie/, t.t. 300 °C /rozkl./.
1H-NMR /CDC1/: - 2,66/3s, CH/, 4,85/2s ,CH/, 7,50 /1s, thiofen/, 7,52/4H, aryl/, 7,65 a 8,25 /2s, NH2/.
Příklad 5
Diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-s//1,4/diazepia-2-yl/ethan-1-karboxylové
3,87 g /0,01 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny /viz příklad 1/ se míchá v 50 ml methylenchloridu s 1 ml čistého thionylchloridu 2 hodiny při 30 až 35 °C. ^otom se za chlazení ledem přidá 8 ml diethylaminu a míchá se 30 minut. Sůl se promyje vodou, methylenchloridová fáze se suší, částečně odpaří a nakonec se přečistí chromatografií přes SiO2 /eluce methylenchloridem s přídavkem 4 % methanolu/. Získá se 1,8 až 2,0 g oleje.
^H-NMR /CDC1/: £ « 1,09 a 1,12 /2x3 t, C//, 2,52 /2t, CH2-C0/, 2,72 /3s, CH3, 3,03-3,56 /6m, a CH/, 4,90 /2s, CH2-7-kruh/, 6,44/1s, thiofen/, 7,25-7,55/4m, aryl/.
Přiklad 6
Morfolid kyseliny /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-methankarboxylové g /0,054 mol/ /4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4-diazepin-2-yl/-methan-21kcrboxylové, 500 ml tetrahydrofuranu a 10 g 1,l'-karbonyldiimidazolu se 1 hodinu míchájpri teplotě místnosti a získaný čirý roztok se smísí s 0,6 mol /5,2 g/ morfolinu. c:.· Pp,míchání přes noc při teplotě místnosti, odpaření, vyjmutí do methylenchloridu, promytí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a filtraci přes SiOg-sloupec je možno rekrystalizaci z esteru kyseliny octové získat 9,4 g titulní sloučeniny o t.t. 143 až 144 °C.
/CDCl3/:f= 2,74 /3s, Cff-j/, 3,36-3,82 /8m, morfolin/, 3,88 /2s, CH2-CO/, 4,97 /2s, CH2~7.kruh/, 6,51 /1s, thiofen/, 7,25-7,60 /4m, aryl/.
Karboxylovou kyselinu je možno získat následujícím způsobem:
Diethylester kyseliny malonové a bromacetaldehydacetyl poskytnou způsobem známý z literatury dikarbethoxypropionaldehyd/t.vz.: 92 až 95 °C/, který je možno analogicky příkladu 1 převést a chlorkyanoacetofenonem a sírou na odpovídající 2-aminobenzoylthiofen. Zmýdelněním, dekarboxylací a přeesterifikací pomocí methanolu/kyseliny sírové se získá 2-amino-3-/o-chlorbenzoyl/-5-/karbomethoxy-methyl/-thiofen. Bromacetylací, aminací a uzavřením kruhu se získá odpovídající diazepinon o t.v. 180 až 182 °C. Z něho;získaný thion taje při 184 až 185 °C. Zpracováním thionu s hydrazinem a následující reakcí s esterem kyseliny orthooctové se získá methylester kyseliny triazolothienokarboxylové o t.v. 139 až 141 GC, následující zmýdelnění alkoholicko-vodným hydroxidem draselným poskytně volnou karboxylovou kyselinu o t.v. 257 až 259 °C.
Příklad 7
Morfolid kyseliny 3-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/prop an-1-k arboxylové
Analogicky příkladu 6 se nechá reagovat 10 g /0,025 mol/ kyseliny 3-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1 ,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin-2-yl/-propan-karboxy-22lové v tetrahydrofuranu s morfolinem a 1 ,1 *-karbonyldiimidazolem a po chromatografickém dělení se získá 10,5 g /89 % teorie/ téměř bezbarvého oleje.
1E-NMR /CLC13/: í 2,00/2m, CHg/, 2,37/2a,CH2C0/, 2,71 /3s, Cí^/, 2,87 /2m, CHg/, 3,26-3,83/8m, morfolin/, 4,94 /2s, CH2-7-kruh/, 6,41/1s, thiofen/, 7,24-7,61/4m, aryl/.
Výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Jestliže se vyjde z cyklohexanonu, připraví se metodou známou z literatury /L.Claisen, Ber.dtsch.chem.Ges.40, 2907/ enolether, který se podrobí ozonolýze /V.Schmid,
P.Grafen,Liebigs Am.Chem. 656,97 /1962//. Získá se methylester kyseliny 5-formylvalerové, který se již uvedeným způsobem převede na ester kyseliny 2-amino-benzoyl-thie>fen-2-propankarboxylové. Získaný thiobenzeadiazepin© taje při 152 až 153 °C.Další reakce se sirníkem fosforečným analogicky příkladu 1 poskytne thion o t.v. 176 až 178 ®C. Provede se smísení s hydrazinem a reakce s esterem kyseliny orthooctové podle příkladu 1g, které vedou k odpovídajícímu esteru, který se alkoholickým hydroxidem draselným zmýdelní na karboxylovou kyselinu o teplotě tání 257 až 259 ®C.
Příklad 8
Morfqlid kyseliny 4-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-butan1 *rk ar boxy lové g /0,036 mol/ 4-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/di azepin-2-yl/-but an-1-karboxylové kyselina poskytne analogicky příkladu 1 s morfolinem a dicyklohexylkarbediimidem v dimethylformamidu jako rozpouštědle titulní sloučeninu jako světle žlutý olej /výtěžek 13 g = 75 % teorie/.
-231H-NMH /CDC13/: ? 1,72/4m, -CHg-CHg-/, 2,87/2m, CHgCO/,
2,71 /3s, Cítj/, 2,83 /2m, CHg/, 3,30-3,77 /8m, morfolin/, 4,93 /2s, CH2-7-kruh/, 6,41/1s, thiofeb/, 7,21-7,58/4m, aryl/.
Karboxylová kyselina se získá z obchodně dostupného c.ykloheptanonu analogicky příkladu 7 přes odpovídající aldehyd o t.v. :115 až 120 °C, po zmýdelnění thienotriazolo-1,4-diazepinkarboxylové kyseliny ve formě methylesterui o t.t. 119 až 121 ®C se získá kyselina, která taje při 133 až 134 °C.
Přiklaď 9
Morfoliď kyseliny 2-/9-brom-4-/2-chlorfenyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan4 1-karboxylové
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-6H-thieno-ú /3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan-1karboxylové /4,4 g, 0,001 mol/ o t.t. 188 až 189 °C /srov.př. 19/ se rozpustí ve 44 al chloroformu, přidají se 2 ml pyridinu a 0,7 al bromu a míchá se přes noc při teplotě místnosti · Světlehnědý roztok se promyje hydrogenuhličitanem/vodou, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří, přídavkem etheru se získá 3,1 g /60 % teorie/ titulní sloučeniny jako světle hnědošedých krystalů, které tají při 181 až 182 °C.
VH-NMR /CDCI3/: í =2,66 /2t, CHgCO/, 3,17/2t, CHg/, 3,313,75 /8m, morfolih/, 4,95 /2s, CHg/, 6,46 /1s, thiofen/, 7,30-7,55 /4m, aryl/.
Příklad 10
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-aethoxy-6H-thieno/3,2-f/l ,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/-ethan1-karboxylové
2,6 g /0,5 mmol/ 9-bromsloučeniny z příkladu 0 se míchá s roztokem 3,7 g ve 400 ml methanolu 1 hodinu při 50 až 60 °C. Po odpaření
-24methanolu se zbytek smíchá s ledovou vodou a extrahuje se methalenchloriěem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odsaje ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z esteru kyseliny octové, získá se tak 1,8 g /76 % teorie/ titulní sloučeniny o t.t. 163 ež 164 °C.
1H-NMR /CDCl^/: 0 =2,62/2t, CHg/, 3,11 /2t, CHg/, 3,323,77 /8m, morfolin/, 4,27/3s, CK^/, 4,88 /2s, CHg/, 6>,36 /1s, thiofen/, 7,36 /4s, aryl/.
Příklad 11
Morfolid kyseliny 8-/4-/2-chlorfenyl/-9-cyklopropyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/n-ok t an-1 -k ar boxylové
4,63 g /0,01 mol/ odpovídající karboxylové kyseliny se převede analogickým způsobem jek je popsán v příkladu 1 pomocí cyklohexylkarbodiimidu na amid.
Získá se 4,4 g /34,6 % teorie/ oleje.
2,68 /2t, CH2-CO/, 3,15 /2t, CHg/, 3,31-3,78 /8m, morfolia/, 4,90 /2s, CHg/, 6,42 /1s, thiofen/, 7,25-7,60 /4m, aryl/.
Výchozí sloučeninou pro karboxylovou kyselinu je methylester kyseliny 9-formylnonankarboxylové o t.v.
101 až 104 °C, který se získá podle R.A.Volkmanna a spol·, J.Org.Chem.48, 1767 /1983/.
Výše uvedenými metodami byly dále připraveny následující sloučeniny:
27·
28'
-30Následují příklady některých farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I jako účinnou složku. Pokud není uvedeno jinak, jedné se u dílů o díly hmotnostní.
1. Tablety tableta obsahuje následující složky: účinná látka podle obecného vzorce I 0,020 dílů kyselina stearová 0,010 dílů dextroza 1,.890 dílů celkem 1,920 dílů
Výroba:
Látky se známým způsobem smísí a směs se slisuje na tabletko hmotnosti každé tablety 1,92 g a obsahující 20 mg účinné látky.
í. Mast
Mast se skládá z následujících složek:
Morfollrf kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4údiazepia-2yl/-ethan-1-karboxylové 'm·? 50 mg
Neribas mast /ud Scherax/ do 10 g
Výroba:
Účinná látka se rozetřs s 0,5 g máslového základu a zbylý základ se po částech 1 g vmíchává do masti- Získá se 0,5% mast. Rozdělení účinné látky v základu se kontroluje opticky a pod mikroskopem.
3. Krém
Složení:
Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H-31thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1 ,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové 50 mg
Neribas mast /od Scherax/ do 10 g
Výroba:
Účinná látka se rozetře s 0,5 g krémového základu a po částech 1,0 g se přidává zbylý základ a roztírá se tloučkem. Získá se 0,5% krém. Rozdělení účinné látky v krémovém základu se kontroluje opticky podi mikroskopem.
4. Roztok v ampulích
Složení:
a/morf olód kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6H thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin 2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml b/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6H-thieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diaze pin-2-yl/-ethan-1-karboxylové 5,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda pro injekce do 5,0 ml c/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl6íí-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l ,4/diazepin-2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 mg chlorid sodný 9,0 mg voda pro injekce do 1,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve vodě při vhodném pH a přidá se chlorid sodný jako isotonikum. Získaný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrát se za aseptických pod mínek plní do ampulí.'^y to se pak sterilizují a zataví.
-32Anpule obsahují 1 mg, 5 mg a 1 mg účinné látky.
5. Čípky
Každý čípek obsahuje:
morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové 1,0 díl kakaové máslo /t.t. 36 až 37 °C/ 1200,0 dílů karnaubský vosk 5,0 dílů
Výroba:
Kakaové máslo a karnaubský vosk se společně roztaví. Při 45 °C se přidá účinná látka a míchá se do dosažení úplné disperze.
Směs se naplní do forem: odpovídající velikosti a čípky se vhodně zabalí.
6. Inhalační roztoky Složení:
morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2
ylAethan-1-karboxylové | 500 mg |
Na-EDTA | 50 mg |
benzalkoniumchlorid | 25 mg- |
chlorid sodný | 880 mg |
destilované voda | do 100 ml |
Výroba:
Do 96 % množství vody se umístí postupně Na-EDTA, benzalkoniumchlorid', chlorid sodný a účinná látka, rozpustí se do čirého roztoku a doplní se zbytkem vody. Roztok se naplní do 20ml kapacích lahviček. Jedna dávka /20 kapek, 1 ml/ obsahuje 5 mg účinné látky.
-33b/ morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2yl/-ethan-1-karboxylové 500 mg chlorid sodný 820 mg destilovaná voda do 100 ml
Výroba:
% množství vody se použije k postupnému rozpuštění účinné látky a chloridu sodného, doplní se zbytkem vody a roztok se rozplní do jednodávkových kontejnerů /4 ml/. Roztok obsahuje 20 mg účinné látky.
Claims (12)
- PATENTOVÉ N A'R O Κ Y1. Aaid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce IΑΛ3Γ30V AzaivNAzi o;dvyn
- 2 6 |||Λ £ 0R,R‘\C 0 0 S K •f'2 /1/ kdeR^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný halogenem: nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, ® ®3’ fcteré mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík., přímý nebo rozvětvený alkylový nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba zbytky Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoři 5-,6- nebo 7-ělenný kruh, který jako další heteroatom obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry a přitom druhý atom dusíku může být popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,-35R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylear, nebo -pyridyl a n znamená číslo 0,1,2,3,4,5,6,7 nebo 8.2. Amid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kdeRp Rg a Rj mají výáe uvedený význam, znamená fenyl, 2-chlorfenyl nebo 2-bromfenyl a n mé hodnotu 1,2 nebo 3·
- 3. Amid kyseliny thieno-triazolo-1,4-diazepino-2karboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, kdeRj znamená vodík, přímou nebo rozvetvěnou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl, methoxy, chlor nebo brom,Rg a Rj znamenají vodík, methyl, ethyl, hydroxyethy! nebo spolu s atomem dusíku morfolin,R^ znamená 2-chlorfenyl nebo 2-bromfenyl a n má hodnotu 2.
- 4. Morfolid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9-methyl-6Hthieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepin-2-yl/ethan-1-karboxylové«
- 5· Diethylamid kyseliny 2-/4-/2-chlorfenyl/-9methyl-6H-thieno/3,2-f//1,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diazepin2-yl/-ethan-1-karboxylové.
- 6. Způsob výroby amidů kyseliny thieno-triazolo-1,4diazepino-2-karboxylové obecného vzorce I kdeR1 znamená vodík., přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen,Rg a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek nebo hydroxyalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba zbytky,γ Rg a R^ spolu s atomem dusíku tvoří 5-,6nebo 7-členný kruh, který popřípadě jako další heteroatom může obsahovat atom dusíku, kyslíku nebo síry a drafty atom dusíku může být popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,R^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo á -pyridyl a n má hodnotu 0,1,2,3,4,5,6,7 nebo 8, vyznačující se tím, že se odpovídající 2-karboxylová kyselina obecného vzorce III /11/OHO - C /CH2/n -R, kde zbytky R^ a R^ mají výše uvedený význam, a/ nechá reagovat s amin.em obecného vzorce III /111/ kde zbytky Rg ® ^3 výše uvedený význam, nebo že se b/ karboxylové kyselina obecného vzorce II obvyklým způsobem převede na halogeniď kyseliny' nebo anhydrid kyseliny a tento se pak nechá reagovat s odpovídajícím aminem obecného vzorce III.
- 7. Farmaceutický přípravky', obsahující jako účinnég látky sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s běžnými pomocnými látkami nebo nosiči.
- 8. Způsob výroby farmaceutických přípravků podle nároku 7, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I zpracují s obvyklými galenickýíai pomocnými látkami a/nebo nosiči na obvyklé farmaceutické dávkové formy.-389. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro výrobu léčiv s PAF-antagonistickým účinkem.
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro výrobu léčiv pro léčbu asthma bronchiale.
- 11. Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II /11/ kdeR^ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogene» nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, a znamená fenyl, kde fenylový kruh může být substituován jednou nebo vícekrát methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl a a mé hodnotu 1,2,3,4,5,6,7 a 8.
- 12. Způsob výroby thieno-triazolo-1,4-diazepino2-karboxylových kyselin obecného vzorce II-39HO ιCII o/11/ kdeRj znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxy, cyklopropyl, alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen aR^ znamená fenyl, kde fenylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylean, nebo C^-pyridyl a a znamená číslo 1,2,3,4,5,6,7 a 8, vyznačující se tím, že se a/ sloučenina obecného vzorce kde R4 a n mají výše uvedený význam a R znamená nižší alky lovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce-40R -CO - NH - NH2 kde Rj má výše uvedený význam a potom se zmýdelní, nebo b/ se sloučenina obecného vzorce zOR xc - /ch2íRj kde R, R^ a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceR^-COC1 nebo ζοοη·3 R. - C-OCHLOCHkde R1 má výáe uvedený význam a potom se zmýdelní.
- 13. Způsob výroby thieno-triazolo-t,4-diazepino-2karboxylové kyseliny obecného vzorce IIRj znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem nebo hydroxylem, cyklopropyl, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen aR^ znamená fenyl, kde fenylový kruh je jednou nebo vícekrát popřípadě substituováni methylem, halogenem, nitro nebo trifluormethylem, nebo -pyridyl, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce kde Rp R^ a n mají výše uvedený význam a R alkylovou skupinu, zmýdelní·
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853502392 DE3502392A1 (de) | 1985-01-25 | 1985-01-25 | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ410791A3 true CZ410791A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6260695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS914107A CZ410791A3 (en) | 1985-01-25 | 1991-12-27 | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4968794A (cs) |
EP (1) | EP0194416B1 (cs) |
JP (2) | JPH0633278B2 (cs) |
KR (1) | KR920010711B1 (cs) |
AT (1) | ATE42556T1 (cs) |
AU (1) | AU584663B2 (cs) |
CA (1) | CA1269373A (cs) |
CS (1) | CS254992B2 (cs) |
CZ (1) | CZ410791A3 (cs) |
DD (3) | DD263063A5 (cs) |
DE (2) | DE3502392A1 (cs) |
DK (2) | DK165323C (cs) |
ES (3) | ES8704949A1 (cs) |
FI (1) | FI86851C (cs) |
GR (1) | GR860189B (cs) |
HK (1) | HK75792A (cs) |
HU (2) | HU195821B (cs) |
IE (1) | IE58728B1 (cs) |
IL (1) | IL77702A (cs) |
MX (1) | MX9203258A (cs) |
NO (2) | NO164029C (cs) |
NZ (1) | NZ214926A (cs) |
PL (1) | PL144948B1 (cs) |
PT (1) | PT81898B (cs) |
SG (1) | SG44292G (cs) |
SU (1) | SU1402265A3 (cs) |
YU (2) | YU44280B (cs) |
ZA (1) | ZA86542B (cs) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
DE3778559D1 (de) * | 1986-01-21 | 1992-06-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Thieno-1,4-diazepine. |
DE3610848A1 (de) * | 1986-04-01 | 1987-10-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-diazepine |
PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
DE3745135C2 (de) * | 1986-10-21 | 1999-05-12 | Korth Ruth | Verwendung von hydrophilen Triazolothieno-diazepinen zur Behandlung von Arteriosklerose |
EP0268242B1 (en) * | 1986-11-17 | 1992-03-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
DE3725130C2 (de) * | 1987-07-29 | 1996-12-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken |
US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
CA1324863C (en) * | 1988-01-30 | 1993-11-30 | Minoru Moriwaki | Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
EP0338993A1 (en) * | 1988-04-21 | 1989-10-25 | Sandoz Ag | 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines |
US5334592A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-02 | Schering Corporation | Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods |
DE68904475T2 (de) * | 1988-04-27 | 1993-05-13 | Schering Corp | Gewisse paf-antagonist/antihistamin-mischungen und verfahren. |
CA1322367C (en) * | 1988-05-17 | 1993-09-21 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. | Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
US5468740A (en) * | 1988-10-31 | 1995-11-21 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
RU2117670C1 (ru) * | 1988-10-31 | 1998-08-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения |
FI95708C (fi) | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
EP0387613A1 (de) * | 1989-03-03 | 1990-09-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienodiazepine |
DE4010528A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
EP0532512B1 (en) * | 1990-05-31 | 1996-12-11 | Allergan, Inc. | Use of platelet activating factor antagonists as anti-pruritic agents |
DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
DE4128579A1 (de) * | 1991-08-28 | 1993-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis |
DE540767T1 (de) * | 1991-11-04 | 2001-10-25 | Ruth-Maria Korth | Behandlung und Vorbeugung von von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten |
TW219935B (cs) * | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
DE4200619A1 (de) * | 1992-01-13 | 1993-07-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-/3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl/-6h-thieno-/3,2-f//1,2,4/ triazolo/4,3-a//1,4/diazepin zur behandlung der dysmenorrhes |
GB9207645D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
WO1994004537A2 (en) * | 1992-08-20 | 1994-03-03 | Cytomed, Inc. | Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents |
US5288514A (en) * | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
US5302590A (en) * | 1992-12-18 | 1994-04-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4 |
KR970707131A (ko) * | 1994-11-08 | 1997-12-01 | 다께다 구니오 | 티에노피리딘 또는 티에노피리미딘 유도체 및 그의 용도(thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use) |
US6433167B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same |
NZ543741A (en) | 2003-05-30 | 2009-10-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
US7223167B2 (en) * | 2005-04-01 | 2007-05-29 | Cnh America Llc | Anti-wind wiper with adjustable extension |
JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | (3r,5r)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
US9638493B2 (en) | 2011-11-26 | 2017-05-02 | Orval E. Bowman | Pointing devices, apparatus, systems and methods for high shock environments |
CR20230211A (es) | 2020-11-16 | 2023-07-13 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de ciclopentatiofen carboxamida como antagonistas del receptor del factor de activación de plaquetas |
US11992494B2 (en) | 2021-12-22 | 2024-05-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
DE2503235A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen |
US4201712A (en) * | 1975-07-16 | 1980-05-06 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines |
AU518438B2 (en) * | 1978-04-26 | 1981-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c-thieno-2,3-e-1,4-diazepines |
AU520063B2 (en) * | 1978-07-13 | 1982-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepines |
DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
DE3778559D1 (de) * | 1986-01-21 | 1992-06-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Thieno-1,4-diazepine. |
US4960770A (en) * | 1987-05-28 | 1990-10-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-alkyl thieno(triazolo)diazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
US4914096A (en) * | 1988-04-21 | 1990-04-03 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | 6-aryl-substituted-4H-thieno(2,3-e)(1,2,4)triazolo(3,4-c)(1,4)diazepines |
-
1985
- 1985-01-25 DE DE19853502392 patent/DE3502392A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-23 NO NO855260A patent/NO164029C/no unknown
-
1986
- 1986-01-16 SU SU864008368A patent/SU1402265A3/ru active
- 1986-01-20 EP EP86100656A patent/EP0194416B1/de not_active Expired
- 1986-01-20 DE DE8686100656T patent/DE3663028D1/de not_active Expired
- 1986-01-20 YU YU78/86A patent/YU44280B/xx unknown
- 1986-01-20 AT AT86100656T patent/ATE42556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 CS CS86452A patent/CS254992B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 FI FI860296A patent/FI86851C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 PL PL1986257602A patent/PL144948B1/pl unknown
- 1986-01-23 GR GR860189A patent/GR860189B/el not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 DD DD86286429A patent/DD263063A5/de unknown
- 1986-01-23 DD DD86311011A patent/DD265899A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 DD DD86311014A patent/DD265799A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 ZA ZA85542A patent/ZA86542B/xx unknown
- 1986-01-24 NZ NZ214926A patent/NZ214926A/xx unknown
- 1986-01-24 HU HU852044A patent/HU195821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 CA CA000500345A patent/CA1269373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-24 PT PT81898A patent/PT81898B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 DK DK036786A patent/DK165323C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 KR KR1019860000445A patent/KR920010711B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 JP JP61013605A patent/JPH0633278B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-24 IE IE20986A patent/IE58728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 HU HU86356A patent/HU193624B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 IL IL77702A patent/IL77702A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 AU AU52728/86A patent/AU584663B2/en not_active Ceased
- 1986-01-24 ES ES551198A patent/ES8704949A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-01-21 ES ES557343A patent/ES8802426A1/es not_active Expired
- 1987-01-21 ES ES557344A patent/ES8802523A1/es not_active Expired
- 1987-05-05 YU YU79987A patent/YU46049B/sh unknown
-
1988
- 1988-10-03 US US07/252,725 patent/US4968794A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1238305A patent/JPH0651704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 NO NO894640A patent/NO166646C/no unknown
-
1990
- 1990-06-15 US US07/539,416 patent/US5082839A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-11 US US07/774,683 patent/US5155103A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-27 CZ CS914107A patent/CZ410791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-06 DK DK92462A patent/DK46292D0/da not_active Application Discontinuation
- 1992-04-22 SG SG442/92A patent/SG44292G/en unknown
- 1992-06-24 MX MX9203258A patent/MX9203258A/es unknown
- 1992-10-01 HK HK757/92A patent/HK75792A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
AU594739B2 (en) | Thieno-1,4-diazepines | |
FI73430B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetracykliska t-butylimidazodiazepin-1-karboxylat. | |
KR101050700B1 (ko) | 칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도 | |
CS277445B6 (en) | Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them | |
EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
JPS64955B2 (cs) | ||
CZ417991A3 (en) | Annellated indole derivatives | |
US5116971A (en) | Substituted-1,4-diazepines | |
SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
WO2002004459A1 (en) | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) | |
JPS61115082A (ja) | 三環式ピリジン誘導体 | |
DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
HUT54162A (en) | Process for producing new substituted thienopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
PT100767A (pt) | Tetra-hidrobenzotienopiridinas e processo para a sua preparacao | |
WO2001003644A2 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
DE3624779C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsäureamiden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |