DE4128579A1 - Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis - Google Patents

Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis

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DE4128579A1 DE19914128579 DE4128579A DE4128579A1 DE 4128579 A1 DE4128579 A1 DE 4128579A1 DE 19914128579 DE19914128579 DE 19914128579 DE 4128579 A DE4128579 A DE 4128579A DE 4128579 A1 DE4128579 A1 DE 4128579A1
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triazolo
allergic rhinitis
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morpholinyl
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Burkhard Dr Blank
Hans Michael Dr Brecht
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)- 3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin und 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4h,7H-cyclopenta- [4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin zur Behandlung der allergischen Rhinitis.
Es konnte jetzt gezeigt werden, daß die oben genannten Verbindungen wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung von allergischen Reaktionen der Nasenschleimhaut (allergische Rhinitis) aufweisen.
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Arzneimittel, z. B. Corticoide oder Antihistaminika bekannt, die zur Verminderung der unangenehmen Begleiterscheinungen der allergischen Rhinitis verwendet werden; diese weisen jedoch in vielen Fällen unangenehme Nebenwirkungen auf. Antihistaminika können beispielsweise stark sedierend wirken.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis zur Verfügung zu stellen. Es war eine weitere Aufgabe ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)- 3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin bzw. von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4h,7H-cyclopenta- [4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin gelöst.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen, können bei perennialer Rhinitis wie auch bei saisonaler Rhinitis eingesetzt werden.
Von besonderem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäß genannten Verbindungen eine orale prophylaktische Behandlung der allergischen Rhinitis ermöglichen. Eine wirksame orale Dosis beträgt zwischen 10 und 100 mg 3×täglich, beispielsweise 3×10 mg, 3×40 mg oder 3×100 mg täglich.
Als besonders wirkungsvoll hat sich es erwiesen, wenn mit der Prophylaxe ca. 10-14 Tage vor Einsetzen der Pollensaison begonnen wird.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können aber auch therapeutisch zur Verminderung der Symptomatik bei allergischer Rhinitis angewendet werden.
Neben der oralen Applikation können die Verbindungen als Nasalspray appliziert werden, so z. B. als 0,3%ige wässerige Lösung - entsprechend 0,21 mg Wirkstoff pro Hub. Solche Lösungen werden üblicherweise mit Atriumchlorid isotonisch gestellt, mit Dihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat auf pH-6 eingestellt und enthalten ein Konservierungsmittel.
Am Beispiel des 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepins wurde in klinischen Untersuchungen an ca. 180 Probanden der eindeutige Nachweis erbracht, daß die Verbindung eine Verminderung der Symptomatik bei der allergischen Rhinitis bewirkt.
Die Verbindungen können oral, parenteral als Zäpfchen oder nasal verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 10 und 40 mg/Dosis.
Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und praktisch untoxisch sind, so weist beispielsweise die Substanz 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)- 3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin eine LD₅₀ von 1960 mg/kg p. o., die Substanz 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- [(4-morpholinyl)caerbonyl]-4H,7H-cyclopenta- [4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin eine LD₅₀ von 4600 mg/kg p. o. auf.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Tabletten, enthaltend 10 mg Substanz
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|10,0 mg
Maisstärke 57,0 mg
Milchzucker 48,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
120,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg
Beispiel 2 Dragees, enthaltend 5 mg Substanz
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|5,0 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Drageegewicht: 130 mg
Beispiel 3 Tabletten, enthaltend 50 mg Substanz
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen Polyvinyl­ pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt.
Beispiel 4 Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|50,0 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel 5 Suppositorien, enthaltend 50 mg Substanz
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|50,0 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel 6 Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit 70%ig 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.
Beispiel 7 Lösung, enthaltend 1 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|1 mg
Natriumchlorid 45 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung
Die Substanz wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.
Beispiel 8 Lösung, enthaltend 5 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|5 mg
Natriumchlorid 45 mg
Wasser ad 5 ml
Herstellung analog Beispiel 6.
Beispiel 9 Lösung, enthaltend 10 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|10 mg
Methylglucamin 35 mg
Glucofurol 1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer 250 mg
Wasser ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und die Wirksubstanz unter Rühren in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel 10 Lösung, enthaltend 20 mg Substanz pro 10 ml
Zusammensetzung
Substanz Web 2086|20,000 mg
Natriumchlorid 85,000 mg
Natriumdihydrogenphosphat×2 H₂O 0,925 mg
Dinatriumhydrogenphosphat×2 H₂O 1,320 mg
0,1 N NaOH ad pH 6
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung
Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune Ampullen abgefüllt.
Die Synthese von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin ist in der DE-OS 35 02 392, Beispiel 1, offenbart; die Synthese von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- [(4-morpholinyl)carbonyl]-4h,7H-cyclopenta-[4,5]thieno- [3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin ist in der europäischen Patentanmeldung 2 54 245, Beispiel 7, beschrieben.

Claims (8)

1. Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis.
2. Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin zur oralen prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis.
3. Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin zur oralen Prophylaxe der allergischen Rhinitis.
4. Nasalspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis enthaltend 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
5. Verwendung von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta [4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]trizolo[4,3-a][1,4] diazepin zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis.
6. Verwendung von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta [4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin zur oralen prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis.
7. Verwendung von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta [4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin zur oralen Prophylaxe der allergischen Rhinitis.
8. Nasalspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis enthaltend 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta [4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin.
DE19914128579 1991-08-28 1991-08-28 Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis Ceased DE4128579A1 (de)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0254245A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Boehringer Ingelheim Kg Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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