FI95708C - Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95708C FI95708C FI894867A FI894867A FI95708C FI 95708 C FI95708 C FI 95708C FI 894867 A FI894867 A FI 894867A FI 894867 A FI894867 A FI 894867A FI 95708 C FI95708 C FI 95708C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- methyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 164
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- -1 thioamide compound Chemical class 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 4
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 114
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 113
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 73
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 36
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 22
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UFGRQTFDXZTUMM-UHFFFAOYSA-N (3-but-1-ynylphenyl) hydrogen carbonate Chemical compound CCC#CC1=CC=CC(OC(O)=O)=C1 UFGRQTFDXZTUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQBUUAMEELZUED-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-oxo-3-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 KQBUUAMEELZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CKHDBDHHJXIWRP-UHFFFAOYSA-N [2-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl] hydrogen carbonate Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OC(O)=O CKHDBDHHJXIWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-ROUUACIJSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@](O)(C(=O)O)[C@@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- OTZXZTJDUFZCNC-ONEGZZNKSA-N (e)-3-cyclopropylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1CC1 OTZXZTJDUFZCNC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- QUDZELMKHAGEGK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-3-(2-chlorobenzoyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1SC(N)=C2C(=O)C1=CC=CC=C1Cl QUDZELMKHAGEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URXAFLNNQPPVFC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-(2-chlorobenzoyl)-6-(cyclopropanecarbonyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]propanamide Chemical compound CC(N)C(=O)NC=1SC=2CN(C(=O)C3CC3)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl URXAFLNNQPPVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YENKKCASHWWLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-[3-(2-chlorobenzoyl)-6-(cyclopropanecarbonyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]propanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)NC=1SC=2CN(C(=O)C3CC3)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl YENKKCASHWWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- PPZZCMKWRAVJDS-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CC1 PPZZCMKWRAVJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKAAZNVFUBIILJ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2-chlorobenzoyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound NC=1SC=2CN(C(=O)C3CC3)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl JKAAZNVFUBIILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PGYJQTDVXDWHTC-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1CC1 PGYJQTDVXDWHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLUQSRNJDSQETR-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetyl-3-(2-chlorobenzoyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-aminopropanamide Chemical compound CC(N)C(=O)NC=1SC=2CN(C(C)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl OLUQSRNJDSQETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LZTYEEBQWUSNDU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound S=C1C=NC=C2C=CSC2=N1 LZTYEEBQWUSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCRHJOLVFAFED-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(Cl)=O NOCRHJOLVFAFED-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWAAVPJNOLUDA-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)C1CC1 WOWAAVPJNOLUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFLUDJWIFUEJA-UHFFFAOYSA-N 1-cyanopropyl phenyl carbonate Chemical compound CCC(C#N)OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QBFLUDJWIFUEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCWOICEQYPTBM-UHFFFAOYSA-N 14-(2-chlorophenyl)-5-(cyclopropanecarbonyl)-12-methyl-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),13-trien-11-one Chemical compound N1C(=O)C(C)N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C=2CC3)=C1SC=2CN3C(=O)C1CC1 SFCWOICEQYPTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJJTEUWGHAVGT-UHFFFAOYSA-N 14-(2-chlorophenyl)-5-(cyclopropanecarbothioyl)-12-methyl-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),13-triene-11-thione Chemical compound N1C(=S)C(C)N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C=2CC3)=C1SC=2CN3C(=S)C1CC1 PMJJTEUWGHAVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LIZMZWFDPKUAOD-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCC#N LIZMZWFDPKUAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQZFPHZFSLMNE-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropan-2-yl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound N#CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 BKQZFPHZFSLMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CC1C(O)=O AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGNPEZYXVEDED-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C=N[CH]1 SJGNPEZYXVEDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutylnitrile Chemical compound OCCCC#N BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRIQFCJARAPHRI-UHFFFAOYSA-N Alginin Natural products COc1cc(O)c2C(=O)C(=C(Oc2c1O)c3ccc(OC4OC(C(O)C(O)C4O)C(=O)O)cc3)O SRIQFCJARAPHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIMBCMGCRVTPS-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(NC1)SC(=C2)C(=O)C3=CC=CC=C3Cl Chemical compound C1CC2=C(NC1)SC(=C2)C(=O)C3=CC=CC=C3Cl ZYIMBCMGCRVTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKXJIOQICWXKF-UHFFFAOYSA-N C1N=NC2=CC=CC=NN21 Chemical compound C1N=NC2=CC=CC=NN21 CKKXJIOQICWXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVINITOBOMDGFM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C#N)OC(=O)N1CCC2=C(C1)SC(=C2)C(=O)C3=CC=CC=C3Cl Chemical compound CC(C)(C#N)OC(=O)N1CCC2=C(C1)SC(=C2)C(=O)C3=CC=CC=C3Cl DVINITOBOMDGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVQZPMYJSYIHI-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 Chemical compound CCC(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 UBVQZPMYJSYIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKPYXNAMAKTOE-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 Chemical compound CCC(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PUKPYXNAMAKTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUFOWOODCBSVRL-UHFFFAOYSA-N but-3-ynyl 14-(2-chlorophenyl)-12-methyl-11-oxo-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),13-triene-5-carboxylate Chemical compound S1C=2CN(C(=O)OCCC#C)CCC=2C2=C1NC(=O)C(C)N=C2C1=CC=CC=C1Cl CUFOWOODCBSVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADJINBQXDIIOB-UHFFFAOYSA-N but-3-ynyl 2-amino-3-(2-chlorobenzoyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound NC=1SC=2CN(C(=O)OCCC#C)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl FADJINBQXDIIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFXWVSMEBPCBH-UHFFFAOYSA-N but-3-ynyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound OC1CCN(C(=O)OCCC#C)CC1 ANFXWVSMEBPCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVFUOQIWNMXHQ-UHFFFAOYSA-N but-3-ynyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C#CCCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 DAVFUOQIWNMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HXBCPBSHJYHXQV-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-cyclopropylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1CC1 HXBCPBSHJYHXQV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- JLMMMEDWRUVCEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(oxan-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCOCC1 JLMMMEDWRUVCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBCPBSHJYHXQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopropylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1CC1 HXBCPBSHJYHXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002912 morpholin-4-ylsulfonyl group Chemical group O1C([H])([H])C([H])([H])N(S(=O)(=O)[*])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XMZMVWOWQFMIKI-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetyl-3-(2-chlorobenzoyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-bromopropanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)NC=1SC=2CN(C(C)=O)CCC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl XMZMVWOWQFMIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N trans-2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
- 95708
ANALOGIAMENETELMÄ 1,4-DIATSEPIINIJOHDANNAISEN JA SEN FARMASEUTTISESTI SOPIVAN SUOLAN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee analogiamenetelmää 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseksi. Yhdisteellä ja suolalla on erinomainen lääketieteellinen vaikutus.
Tekniikan taso
Viime vuosina on verihiutaleita aktivoiva tekijä (sitä nimitetään tässä jäljessä yksinkertaisesti PAFiksi) herättänyt runsaasti huomiota ja sen liittyminen erilaisiin sairauksiin on nyt selvitetty. Nykyään oletetaan, että PAF ei osallistu pelkästään tulehduksiin, vaan liittyy myös sairauksiin DIC, endotoksiini-shokki, astma, haavaumat aineenvaihduntakanavissa, maksatulehdus ja elinsiirtojen yhteydessä esiintyvä hylkiminen. Lisäksi siihen on kiinnitetty huomiota eräänä allergisiin reaktioihin liittyvänä välittäjänä.
Näissä olosuhteissa on tutkittu yhdisteitä, joilla on anti-PAF-aktiivisuutta. Näiden yhdisteiden joukossa 1,4-diatsepiiniyhdis-te, jolla on anti-PAF-aktiivisuutta, on esitetty esimerkiksi japanilaisessa patenttihakemusjulkaisussa nro 63-33382. Kuitenkaan tyydyttävää anti-PAF-ainetta, joka sopisi esimerkiksi allergioihin, kuten astmaan, ei vielä ole kehitetty.
Sen mukaisesti on tutkimuksia jatkettu pitkään 1,4-diatsepiini-johdannaisten suhteen, joilla ei ole vain erinomainen PAF:ia inhiboiva vaikutus, vaan myös pitkä vaikutusaika.
Keksinnön yhteenveto
Pitkään on suoritettu intensiivisiä tutkimuksia edelläolevan tarkoituksen saavuttamiseksi, ja tuloksena tästä on havaittu, että tarkoitus voitiin saavuttaa 1,4-diatsepiinijohdannaisilla, jotka jäljessä on määritelty, tai niiden farmakologisesti sopivilla suoloilla. Tämä keksintö on tehty näiden havaintojen pohjalta.
Keksintö tarjoaa käyttöön triatsolo-1,4-diatsepiiniyhdisteen,- 2 - 95708 jolla on alla mainittu kaava ja sen farmakologisesti sopivan suolan.
R '--JS» S N
Y~a)"TOiJrN1<R' R” (jossa R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R3 esittää vetyatomia tai halo-geeniatomia, R4 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, X esittää
O
(a) seuraavan kaavan mukaista ryhmää -o-c- 0
II
-N-e- (b) kaavan l mukainen ryhmä, jossa Rs on vetyatomi tai R a alempi alkyyliryhmä, () (c) kaavan II mukaista ryhmää, -C-
Uli° (d) kaavan I mukaista ryhmää, (jossa R6 on alempi -u -i’ll alkyyliryhmä), υ 0
II
(e) kaavan -s- mukaista ryhmää, n on kokonaisluku 0-1, ii o ja Y esittää (1) sykloalkyyliryhmää, jolla voi olla substituentti tai substi-tuentteja, (2) sykloalkyylialkyyliä, (3) alkynyyliryhmää, ir (4) kaavan Cll3-c-(CH2) r mukaista ryhmää, jossa R7 on vety tai
CN
metyyli ja r on 0, 1 tai 2, 3 - 95708 (5) kaavan NC-(CH2 )P- mukaista ryhmää, (jossa p on kokonaisluku 1-6), (6) kaavan A-(CH2 )q- mukaista ryhmää, jossa A esittää ryhmää, joka on valittu pyridyyliryhmän, pyranyy li ryhmä ja morfolinoryh-män joukosta, ja q on kokonaisluku 0-6, (7) alkynyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa fenyyli-tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt mihin tahansa hiiliatomiin,
NC -/~V
(8) kaavan \—/ mukaista ryhmää, [<θ ) N-SOs-13- (9) kaavan u° mukaista ryhmää, (jossa Re ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia, alempaa al-kyyliryhmää, pyridyylimetyyliryhmää tai sykloalkyyliryhmää, tai Re ja R9 voivat olla liittyneet yhteen typpiatomin kanssa renkaan muodostamiseksi, ja B esittää fenyleeniryhmää tai alempaa alkyleeniryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, (10) kaavan ch-c-cn,mukainen ryhmä o (11) kaavan ·ο^Λ -cii, — hh-c -o—c«»-c-c-αι, - mukainen ryhmä o (12) kaavan -C-0-Cii,-c-c-cii. - mukainen ryhmä (13) kaavan fr'VcH = cii- mukainen ryhmä (14) kaavan mukainen ryhmä (15) alempi alkyyliryhmä tai (16) sykloalkyylialkenyyliryhmä, /~\ (17) \_/ , jossa s on 1 tai 2, (18) 0 -(CH2)t- , jossa t on 1 tai 2, ί19) 0^^)=CH- ' (20) aryylialkyyli, (21) aryylialkenyyli, - 95708 !\ 4 -(E) u- (22) I , jossa R on vety tai fenyyli, R11 RIO Rll on vety tai alempi alkyyli, E on alkenyleeni ja u on 0 tai 1, tai (23) / jossa G on alkenyleeni tai -J(CH2)k-, J on happi tai rikki, k on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun X on
O O
o \ o II
(a) Il , (b) , (c) Il tai (e) , -O-C- > -c- Il
R° O
Y on ryhmä, joka on valittu (l)-(14):n joukosta, ja kun X on OR° (d) -O-P- , Y on ryhmä (15), ja että kun n = 0, Y on kaavan
II
o (3) mukainen alkynyyliryhmä.
Keksinnön kaavassa on edullista, että X on (a), (b) tai (c). Edullisempaa on, että X on (c) -CO-.
On edullista, että n on 1, kun X on (a), (b) tai (c).
On edullista, että Y on yksi ryhmä kaavoista (1)-(16), edullisemmin (4), (3), (16) ja (2). Edullisimpia esimerkkejä Y:ksi ovat sykloalkyyli, erityisesti sellainen, jossa on 3-7 hiiliatomia, kuten syklopropyyli ja HC=C-C(CH3 )i -.
On edullista, että Rl on vety ja R3 on metyyli. Edullisilla yhdisteillä on kaava, jossa R3 on kloori, R1 on vety, R* on metyyli, n on 1 ja Y-X- ja R3 on määritelty yhdellä seuraavista yhdistelmistä:
Clla 0 1 11 n NC-C-O-C- 11
ClU .
Clla 0
I II
NC-C-O-C- CH3
Cll, 5 - 95708 n il q^CII=CII-C- il o
k II
/-Cll=cil-c- H
o K 11
/-(CU,) ,-C- H
o
O CII 3 NilC - H
o
Cll — c - CII jCII j0 — C — ch 0
II
NCCIUCII 3ClUOC — CH
6 95708 o O-c- ol o-l
Q
K 11 O- c ch3
Keksintö esittää edellämääritellyn yhdisteen ja sen suolan farmakologisen käytön. Keksinnössä farmaseuttinen koostumus sisältää farmakologisesti vaikuttavan määrän edellä määriteltyä yhdistettä tai sen suolaa, sekä farmakologisesti sopivan kantajan. Esitetään myös menetelmä sellaisen sairauden hoitama seksi, johon anti-PAF-aktiivisuus vaikuttaa, jossa menetelmässä annetaan farmakologisesti vaikuttava määrä edellä määriteltyä yhdistettä tai sen suolaa. Sairaus on allerginen sairaus kuten astma.
Yleiskaavan (I) mukaisilla 1,4-diatsepiinijohdannaisilla on hyvä PAF:ia inhiboiva vaikutus sekä hyvä pysyvyys ja ne ovat erittäin turvallisia.
7 - 95708
Sen mukaisesti keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön uudet 1,4-diatsepiinijohdannaiset tai niiden farmakologisesti sopivat suolat, joilla on hyvä anti-PAF-toiminta. Toinen keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Keksinnön vielä eräs tarkoitus on tarjota käyttöön aine, joka sisältää näitä yhdisteitä.
Keksinnön yhdisteissä (I) alempi alkyyliryhmä kaavoissa R1, R2 , R4 , Rs , R6 , R8 , R9 ja R1 1 on lineaarinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja näitä ovat esimerkiksi me-tyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyyli ryhmä , isobutyyliryhmä, sek.butyyliryhmä, tert.butyyliryhmä, pentyyliryhmä (amyyliryhmä), isopentyyliryhmä, neopentyyliryhmä, 1-metyylibutyyliryhmä, 2-metyylibutyyliryhmä, 1,2-dimetyylipro-pyyliryhmä, heksyyliryhmä, isoheksyyliryhmä, 1-metyylipentyyli-ryhmä, 2-metyylipentyyliryhmä, 3-metyylipentyyliryhmä, 1,1-dime-tyylibutyyliryhmä, 1,2-dimetyylibutyyliryhmä, 2,2-dimetyylibu-tyyliryhmä, 1,3-dimetyylibutyyliryhmä, 2,3-dimetyylibutyyliryh-mä, 3,3-dimetyylibutyyliryhmä, 1-etyylibutyyliryhmä, 2-etyylibu-tyyliryhmä, 1,1,2-trimetyylipropyyliryhmä, 1,2,2-trimetyylipro-pyyliryhmä, 1-etyyli-l-metyylipropyyliryhmä, l-etyyli-2-metyyli-propyyliryhmä tai vastaavat. Näistä edullisia ryhmiä ovat metyy-liryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä ja isopropyyliryhmä, joista metyyliryhmä on kaikkein edullisin.
Y:n esittämä sykloakyyliryhmä on sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, kuten esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syk-lopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli. Näistä syklopropyyli, syklobutyyli ja syklopentyyli ovat edullisimpia. Sykloalkyy-lillä voi olla substituentti, kuten metyyli.
Sykloalkyylialkyyliryhmä on ryhmä, joka on saatu edellä esitetystä sykloalkyyliryhmästä. Tyypillisiä esimerkkejä ovat syklo-pentyylimetyyli-/ syklopropyylimetyyli-, sykloheksyylimetyyli-ja sykloheksyylietyyliryhmät.
Sykloalkyylialkenyyliryhmä on ryhmä, joka on saatu edellä esitetystä sykloalkyylialkyyliryhmästä. Tyypillisiä ja edullisia ryhmiä ovat esimerkiksi seuraavien kaavojen mukaiset ryhmät: 8 - 95708 CH=CH- , ^>-CH = CH- .
y~CH = CH- . ^y>CH = CH-
Alkynyyliryhmä on ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja kolmoissi-dos missä tahansa kohdassa sitä. Tyypillisiä alkynyyliryhmiä ovat esimerkiksi CH=C-CHa-. CH=C-CH2-CH2-.
ch3 CH=C-CH2-CH2-CH2-, ch=c-ch2-ch2-ch2-ch2-. HC-CtC- , CHa CH^C-CH2-CH-. CH3-C=C-CH2-CH2-. ja CH3-C=C-CH2-.
Näistä CH=C-CH2-, CH=C-CH3-CH2-. CH=C-CH2-CH2-CH2- ja CH=C-CH2-CHa-CHa-CH2- ovat edullisimpia.
R7 Y:hyn kuuluvien ryhmien kaavassa (4) I R7 on 1 CH3-C-(CH_) - edullisimmin metyyliryhmä. | 1 n
CN
Kaavassa (5) p on 1-6, edullisesti 1-4.
Kaavassa (6) g on 0-6.
Kaavassa (7) alkynyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, jossa fenyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt ryhmän mihin tahansa hiiliatomiin, on esimerkiksi joku seuraavien kaavojen mukaisista ryhmistä Q Qrc=c- CH=C-CH- ^
CH-C~0 Q
CH = C ^ 9 - 95708
Kaavassa (9) R8 ja R9 voivat muodostaa renkaan yhdessä typpiato-min kanssa. Spesifisiä esimerkkejä renkaasta on annettu alla.
Ο O , Ό O O.O- 0R°
Kuten edellä on kuvattu, X:n esittäessä kaavan °
O
mukaista ryhmää Y on alempi alkyyliryhmä, edullisesti metyyli-tai etyyliryhmä.
Aryylialkyyliryhmiä ovat edullisesti bentsyyli, fenetyyli, bent-syyli, jossa on fenyylissä substituentti kuten alkyyli, kuten metyyli, ja halogeeni, kuten kloori, bromi ja fluori. Aryylial-kenyyliryhmiä ovat edullisesti seuraavat kaksi: £^-ch=ch- ^ch-_c- C H o Y:n ryhmä (22) käsittää edullisesti seuraavat kolme: tV — C H = C H - C H a Y:n ryhmä (23) käsittää edullisesti seuraavat kaksi: S-CH 2- ^^-CH=CH-
Keksinnon toteutuksessa edullisin X:n esittämä ryhmä on
O
kaavan (a) mukainen ryhmä -o-C- · Edullisempi ryhmä on kaa 0 van (b) esittämä ryhmä -H-C- ‘ Edullisesti käytetään i
Rc ,. - .95708 o
Il o ' kaavan (c) -c- tai kaavan (d) -O-r-
II
o esittämää ryhmää. Kun n = 0, saadaan hyviä tuloksia.
Tässä keksinnössä ensimmäisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat seuraavan kemiallisen rakennekaavan omaavat yhdisteet:
0 Γ N
Il S N
Y —0-C-N^|i γ \.R’ (A) R’
(>RI
jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja Y merkitsevät vastaavasti samoja ryhmiä kuin edellä määriteltiin, jolloin edullisin Y:n esittämä ryhmä R7 on kaavan CH3-C-(CH,) - esittämä ryhmä, jossa R7 on vety tai i 2 r
CN
metyyli, r on 0, 1 tai 2, kaavan NC-(CH3 )P- mukainen ryhmä, jossa p on kokonaisluku 1-6, tai alkynyyliryhmä. Edullisimmin R3 on halogeeniatomi, kuten klooriatomi, ja R4 on me tyyli ryhmä.
R «__M
o 'n
, 1 ^ s , K V
OLT V8' (B) 0-Ra jossa R1 , R2 , R3 , R4 ja Y merkitsevät vastaavasti samoja ryhmiä kuin edellä esitettiin, jolloin edullisin ryhmä Y:ksi on syklo- alkyyli, kuten syklopropyyli, alkynyyli, sykloalkyylialkyyli- ryhmä, sykloalkyylialkenyyliryhmä, kaavan f/~\ ru _u _
v L H = L H
. 95708 11 mukainen ryhmä, tai ryhmä, jota esittää kaava NC-(CHS )P , jossa p on kokonaisluku 1-6.
Yhdisteessä (B) on edullista, että Y on syklopropyyli, R4 on metyyli, R1 on metyyli, R2 on vety ja R3 on kloori.
Toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat kemiallisen rakenne-kaavan (C) mukainen yhdiste
0 Γ N
Il S N
ϊ-τ^Οί-Χ k (o v v Q-v jossa R1 , R2 , R3 , R4 , Rs ja Y merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on esitetty, jolloin edullisin Y:n esittämä ryhmä on kaa- van CHs-C- mukainen ryhmä, jossa R7 esittää vetyatomia i
CN
tai metyyliryhmää, kaavan NC-(CH2 )p-, jossa p on kokonaisluku 1-6, tai alkynyyliryhmä.
Kun tarkastellaan Rl :ä ja R2 :a keksinnön yhdisteryhmässä (I), on edullisinta, että R1 on vetyatomi ja R2 on alempi aikyyliryhmä, edullisesti metyyliryhmä. Tätä esittää tarkemmin seuraava yleiskaava fiVN" r > Y-(X)„-N YY VR- (D) €p • 95708 12 jossa Ra esittää alempaa alkyyliryhmää, R3 esittää vetyatomia tai halogeeniatomia, R* esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, X esittää 0
II
(a) kaavan -0-C- mukaista ryhmää, 0 (b) kaavan mukaista ryhmää, jossa Rs on vety- R5 atomi tai alempi alkyyliryhmä, 0 (c) kaavan ^ mukaista ryhmää, tai OR° i -0-P- - (d) kaavan H mukaista ryhmää, jossa R on alempi
O
alkyyliryhmä, Y on (1) sykloalkyyliryhmä, (2) sykloalkyylialkyy-liryhmä, (3) alkynyyliryhmä, R7 rii.-C- , (4) kaavan - I mukainen ryhmä, (jossa R on vetyatomi
CN
tai metyyliryhmä), (5) kaavan NC-(CH2 )P- mukainen ryhmä, (jossa p on kokonaisluku 1-6), (6) kaavan A-(CH2 )P- mukainen ryhmä, jossa A esittää ryhmää, joka on valittu pyridyyliryhmästä, pyranyyliryhmästä ja morfo-linoryhmästä, ja q on kokonaisluku 0-6), (7) alkynyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa fenyyli-ryhmä tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt mihin tahansa hiiliatomiin), «r -Γ\- (8) kaavan 1 ^ \ / mukainen ryhmä,
Re (9) kaavan RO ^ N-S02-B- mukainen ryhmä, (jossa R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, pyridyylimetyyliryhmää tai sykloalkyyliryhmää, tai Rb ja R9 voivat olla liittyneitä yhteen typpiatomin kanssa 13 - 95708 renkaan muodostamiseksi, ja B esittää fenyleeniryhmää tai alempaa alkyleeniryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, (10) kaavan ch«=c-ch,-mukainen ryhmä, o (11) kaavan mukainen ryhmä, o
/ \ H
(12) kaavan q^n-c-o-ch.-c-c-ch,- mukainen ryhmä, (13) kaavan ^^-cii = ch- mukainen ryhmä, (14) kaavan mukainen ryhmä, (15) alempi aikyyliryhmä, tai (16) sykloalkyylialkenyyliryhmä, sillä edellytyksellä, että kun X on 0 0 o o
I! Il II II
(a) -O-C-, (b) -N-C-, (c) -C-.tai (e) -S-,
I II
R3 O
Y on ryhmä valittuna (1)-(14):stä, ja kun X on OR® (d) -o-P- / Y on ryhmä (15), ja että kun n = 0, ΊΓ o Y on alkynyyliryhmä (3). Lisäksi Y käsittää edellä määritellyt ryhmät (17)-(23).
Edelläolevassa yleiskaavassa (D) R* esittää alempaa alkyyliryh-mää, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten R1 :n ja R2 :n määritelmässä on esitetty, ja on edullisimmin metyyliryhmä.
Edullisinta yhdistettä, jossa R* on metyyliryhmä, voidaan esittää seuraavalla yleisellä kaavalla (E)
Γ N
Ϊ-Ζ-Η YY VCH, (E) 14 - 95708
jossa Y, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, Z
0 O
esittää kaavan II tai II mukaista ryhmää.
-o-c- -c-
Edellä olevassa yleiskaavassa (E) edullisin tapaus on se, jossa R3 on halogeeniatomi. Edullisin halogeeniatomi on klooriatomi.
R4 on edullisesti alkyyliryhmä, ja edullisimmin metyyliryhmä.
RT
Y on edullisimmin kaavan .J mukainen ryhmä,
CN
jossa R7 on vety tai metyyli ja r on 0, 1 tai 2, kaavan NC-(CH2 )P- mukainen ryhmä, jossa p on kokonaisluku 1-6, sykloal-kyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, sykloalkyylialkenyyliryh mä, tai kaavan n-*, mukainen ryhmä.
0-”·“·
Erityisesti silloin, kun Z on kaavan _q-c- mukainen ryhmä, Y on edullisimmin alkynyyliryhmä, kuten esimerkiksi CHEC-CH2-. CH=C-CHa-CHa-, CH=C-CH2-CH2-CH2- tai CH=C-CH2-CH2-CH2-CH2-.
R7 kaavan CHs-C- mukainen ryhmä, jossa R7 merkitsee
CN
Saimaa kuin edellä on määritelty, tai kaavan NC-(CH2 )P - mukainen ryhmä, (jossa ptllä on sama merkitys kuin edellä on määritelty).
0
Kun Z on kaavan _q_ mukainen ryhmä, Y on edullisimmin sykloalkyyliryhmä, kuten syklopropyyli- tai syklobutyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, sykloalkyylialkenyyliryhmäalkynyyli ryhmä, kaavan C H = C H - mukainen ryhmä tai kaavan NC-(CH2 )p — mukainen ryhmä, jossa p on kokonaisluku 1-6.
Näillä yhdisteillä (E) ja erityisesti niillä yhdisteillä, joissa metyyliryhmä on liittynyt diatsepiinirenkaaseen, on odottamatto-masti parempi anti-PAF-toiminta kuin tunnetulla 1,4-diatsepiini-yhdisteellä, kuten jäljessä tullaan kuvaamaan.
15 - 95708 Tässä keksinnössä käytettyjä farmakologisesti sopivia suoloja käytetään tavallisesti vaarattomina suoloina, kuten esimerkiksi epäorgaaniset suolat, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit ja vastaavat, orgaaniset suolat, kuten asetaa-tit, maleaatit, sukkinaatit, metaanisulfonaatit ja vastaavat, ja aminohappojen, kuten alginiinin, asparagiinihapon, glutamiinin ja vastaavien suolat.
Keksinnön yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi molekyylissään ja niillä voi olla erilaisia eteerisiä isomeerejä. Keksinnön toteutuksessa yksittäiset isomeerit ja niiden seokset kuuluvat kaikki keksinnön piiriin. Esimerkiksi edellä määritellyssä yhdisteessä (D) on asymmetrinen hiili liittynyt Ra:han sen ollessa metyyli ja yhdisteellä on sen vuoksi stereoisomeerejä. Isomeerit voidaan saada tavallisen valmistusmenetelmän mukaan.
Lisäksi jotkut yhdisteet voivat muodostaa hydraatteja, jotka myös kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Keksinnön yhdisteet valmistetaan tavallisilla menettelytavoilla, joista tyypillisiä on kuvattu jäljessä.
Valmistusprosessi 1
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa O 0 ? Il X on kaavan (a) _o-c tai haavan (b) -N-C- R° mukainen ryhmä ja n = 1, Ϊ - X - 0 -0> ( Π ) «
R 4 ---N N
Γ N
_ S N
hO-T <R1 (m) /VR’ R3 16 - 95708 '
Γ N
π·) C)=N /^R! H’ jossa X, n, Y, R1 , R3 , R3 ja R* ovat vastaavasti merkitykseltään samoja kuin edellä on määritelty.
Kaavan (II) mukaiselle yhdisteelle ja kaavan (III) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan kondensointireaktio, jolloin saadaan yleisen kaavan (I') mukainen yhdiste, joka on yksi halutuista aineista.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisella tavalla joko ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on inertti reaktiolle ja joka on valittu kloroformin, tetrahydrofuraanin, dietyylieetterin, asetonin, bentseenin, tolueenin ja dimetyyliformamidin joukosta. Reaktiolämpötila on yleensä välillä huoneenlämmöstä 150°C:een ja edullisimmin välillä 100 - 130°C.
Ylläolevassa reaktiossa yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena, valmistetaan esimerkiksi seuraavan menetelmän mukaan.
γ—oh (rv)
Hal-X-0-^^ (V) 17 - 95708 ί y - χ - o (π) jossa Υ, X ja n merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty ja Hai esittää halogeeniatomia.
Ylläolevassa reaktiossa yleisen kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan kondensointireaktio yleisen kaavan (V) mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste.
Reaktio pitäisi edullisesti suorittaa emästen läsnäollessa, joita ovat amiinit, kuten trietyyliamiini, pyridiini ja vastaavat, alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaiiumhydridit ja vastaavat, ja alkali-metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat.
Tämä reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa. Esimerkkejä liuottimesta ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat, halogeenipohjäiset yhdisteet, kuten me-tyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat, bentseeniyhdisteet, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat, ja yhdisteet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat.
Valmistusprosessi 2 0
Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan II
“ C “ mukainen yhdiste ja n = 1, 0
Y — C —OH
( VI ) tai sen reaktiivinen happojohdannainen 18 - 95708 +
R 4 vtfS* N X
Γ N
^ S N -/ "Out kR1 (m> V=r r2 ζ^- R3 v R4 —N n
0 Γ N
II _ S N -Jf Y~c~0LT xRl (1Ί ^>N^R2 R3
Tarkemmin, yleisen kaavan (VI) mukaiselle karboksyylihapolle tai sen reaktiiviselle johdannaiselle ja yleisen kaavan (III) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan kondensointireaktio, jolloin saadaan yleisen kaavan (I") mukainen yhdiste, joka on yksi halutuista aineista.
Tämä konsensointireaktio suoritetaan tavallisella tavalla. Reaktiivisia johdannaisia ovat: happohalogenidit, kuten happoklori-dit, happobromidit tai vastaavat; happoatsidit; N-hydroksibent-sotriatsoli; aktiiviset esterit, kuten N-hydroksisukkiini-imidi; symmetriset happoanhydridit; sekahappoanhydridit alkalikarbo-naattien kanssa, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat.
Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla ilman liuotinta tai liuottimessa, joka ei osallistu reaktioon, esim. bentseeni, to-lueeni, ksyleeni, tetrahydrofuraani, kloroformi, hiilitetraklo-ridi, dimetyyliformamidi tai vastaava, jolloin tapahtuu esimerkiksi dehalogenointireaktio. Parempia tuloksia saadaan, kuten reaktio suoritetaan epäorgaanisten happojen läsnäollessa, kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, 19 - 95708 kaustinen sooda ja vastaavat, tai orgaanisten emästen läsnäollessa, kuten trietyyliamiini, pyridiini, pyramidiini, dietyyli-aniliini ja vastaavat.
Kun käytetään vapaita karboksyylihappoja, saadaan reaktiolle parempia tuloksia kondensoivan aineen, kuten disykloheksyylikar-bodi-imidin, 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin tai vastaavan läsnäollessa .
Valmistusprosessi 3 QRe yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan 0 mukainen yhdiste ja n = 1, 0R6 I- Υ-0-P-Hal {j rvn> + · R4 —-fss* N s
Γ N
-.A
"CX-tC k" ...
n1 R2 O-"*
V
R4 —N n OR6 V $ ' ^ S N ^ ,_0TCm )<r‘ (i“> il )=S/XR!
(>RS
20 - 95708 joissa Y, R1 , R3 , R3 , R4 ja R6 merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty, ja Hai esittää halogeeniatomia.
Yleisen kaavan (VII) mukaisen halogenidiyhdisteen ja yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida, jolloin saadaan yhdiste (I'''), joka on haluttu aine.
Reaktio on dehydrohalogenointireaktio, joka saadaan aikaan tavallisella tavalla kuumentamalla ilman liuotinta tai liuottimes-sa, joka ei osallistu reaktioon ja joka on valittu esimerkiksi bentseenin, tolueenin, ksyleenin, tetrahydrofuraanin, kloroformin, hiilitetrakloridin ja dimetyyliformamidin joukosta. Parempia tuloksia saadaan, kun reaktio suoritetaan epäorgaanisten suolojen läsnäollessa, kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja kaustinen sooda, tai orgaanisten emästen läsnäollessa, kuten trietyyliamiini, pyridiini, pyramidiini, dietyylianiliini ja vastaavat.
Valmistusprosessi 4
Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n = 0, Y — Hal (VH)
~T
R4 —N \ T N S N -4 ‘σρ<; ...
ζ\-ν . 95708 21
R4 —N N
Γ N
_ S N -j? '-CMlk" €>=n r! )-R’ joissa Y, R1 , R2 , R3 ja R4 merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty, ja Hai esittää halogeeniatomia.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisen halogenidiyhdisteen ja yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida, jolloin saadaan yhdiste (I''''), joka on haluttu aine.
Reaktio on dehydrohalogenointireaktio, joka saadaan aikaan tavallisella tavalla kuumentamalla ilman liuotinta tai liuottimes-sa, joka ei osallistu reaktioon, ja joka on valittu esimerkiksi bentseenin, tolueenin, ksyleenin, tetrahydrofuraanin, kloroformin, hiilitetrakloridin ja dimetyyliformamidin joukosta. Parempia tuloksia saadaan, kun reaktio suoritetaan epäorgaanisten suolojen läsnäollessa, kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja kaustinen sooda, tai orgaanisten emästen läsnäollessa, kuten trietyyliamiini, pyridiini, pyramidiini, dietyylianiliini ja vastaavat.
Edelläolevissa valmistusprosesseissa 1-4 käytetty lähtöyhdiste (III) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan menetelmän mukaan.
R * N \ s r n R N—/R1 C H 3 - C - N Y X .
\ Arj (IX) X: 'i' 22 - 95708
R4^!P T N
/R’ CPC A.· <) ^ Y=n £^J-R3 jossa Rl , R2 , R3 ja R4 merkitsevät vastaavasti samaa kuin edellä on määritelty.
Ylläolevassa reaktiossa yleisen kaavan (IX) mukaiselle tioami-diyhdisteelle suoritetaan hydrolyysireaktio yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisella tavalla, jolloin yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan saada kuumentamalla esimerkiksi natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin, natriumetoksi-din, natriummetoksidin, kaiiumetoksidin, kaiiummetoksidin tai vastaavan yhdisteen läsnäollessa. Reaktioon voidaan käyttää liuotinta, kuten esimerkiksi alkoholiliuotinta, kuten metyylialkoholi, etyylialkoholi tai vastaava, tetrahydrofuraani, dimetok-sietaani tai vesipitoinen liuotin.
Ylläolevalle lähtöyhdisteelle (III), jossa R1 on vetyatomi, RJ on metyyliryhmä ja R4 on me tyyli ryhmä, voidaan valmistusprosessia tarkemmin kuvata seuraavalla tavalla.
CH 3 C0-N Y Y
/rl (X) Π-R3
H
I ^0 (ensimmäinen vaihe) (Xi)
Br
V
23 - 95708
H J
x\.S N —^ CH3C0-N Y Y ycH, YY—1V0 / _f Br (XQ) YY-Ra (toinen vaihe) '¥ H 0 CH 3 CQ-N /Tj V VCH3 ~V NH2 (ΧΠ) o-·· (kolmas vaihe)
V
H /0 S .iV —^ \_CH3 JV^' (X!/) (y-r p2s5
V
(neljäs vaihe)
s H .S
Il N—^ CH 3-C-N J I ^)-CH3 (x1/) (>R3 24 - 95708
'V
(viides vaihe)
S Γ N
Il s J—< ch3-c-n V Y Vch3 YY-Y / (XVI)
'j—N
v (kuudes vaihe) CH3^Nx
Γ N
S /N—Y
H-N V Y Vch3 YY—Y / (xvd) - Y> v
Γ N S, N —K
H-N Y Y 7—CH3 Y Y Y / (M)
cP
• 95708 25 jossa merkki "*" esittää asymmetristä hiiliatomia ja (XVIII) esittää vastaavaa enantiomeeriä.
Edellä esitettyjä vaiheita voidaan lyhyesti kuvata seuraavalla tavalla.
(Ensimmäinen vaihe)
Kaavan (XI) mukaiselle 2-bromipropionyylibromidille suoritetaan kondensointireaktio yleisen kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa tavallisella tavalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (XII) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi tolueenin, bentseenin, ksyleenin tai vastaavan kaksifaasises-sa järjestelmässä (Schotten-Bauimann-olosuhteet) joko alkalihyd-roksidin, kuten natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin tai vastaavan, tai emäksen, kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumvety-karbonaatin tai vastaavan läsnäollessa.
Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa, joita ovat amiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini tai vastaavat, alkalihydroksidi, kuten natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi tai vastaava, tai aikaiihydridi, kuten natriumhydridi, kalium-hydridi tai vastaava, liuottimessa, joka ei osallistu reaktioon, kuten esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani, tetrahydrofu-raani, tolueeni, bentseeni, ksyleeni, dimetyyliformamidi tai vastaava.
(Toinen vaihe) Tässä vaiheessa ammoniakkikaasua johdetaan yleisen kaavan (XII) mukaiseen yhdisteeseen tavallisella tavalla, jolloin saadaan yhdiste (XIII).
Tämä reaktio tulisi edullisesti suorittaa alhaisissa lämpötiloissa, kuten esimerkiksi 30°C - 100°C.
Reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai käyttämällä sopivaa liuotinta, joka ei osallistu reaktioon ja joka on valittu eetterei- 95708 26 den, kuten tetrahydrofuraanin, dioksaanin ja vastaavien, etyyliasetaatin, kloroformin, metanolin, etanolin, pyridiinin ja dikloorietaanin joukosta.
(Kolmas vaihe) Tässä vaiheessa yleisen kaavan (XII) yhdisteelle suoritetaan dehydraatioreaktio tavallisella tavalla, jolloin tapahtuu syk-lisoituminen ja saadaan yleisen kaavan (XIV) mukainen yhdiste.
Kuvataan erityisesti eräs menetelmätapa- Yhdiste liuotetaan sopivaan liuottimeen, joka ei osallistu reaktioon, kuten esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksyleeni, pyridiini tai vastaava, johon lisätään yksi ekvivalentti happpokatalyyttiä, kuten etikkahappoa, silikageeliä tai vastaavaa. Samalla kun reaktion tapahtuessa syntyvää vettä poistetaan käyttämällä vedenpoistajaa tai Dean-Stark-laitteella, reaktiojärjestelmää kuumennetaan.
(Neljäs vaihe) Tämä vaihe on sellainen, jossa yleisen kaavan (XIV) mukaiseen yhdisteeseen lisätään fosforipentasulfidia, jotta tapahtuu reaktio ja syntyy yleisen kaavan (XV) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten pyridiini, dimetok-sietaani, diglymit, tetrahydrofuraani, tolueeni, bentseeni, ksyleeni tai vastaava. Reagenssi voi olla paitsi fosforipentasulfi-di, myös Lausonin reagenssi, (2,4-bis(4-metoksifenyyli-l,3-di-tia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi). Joissakin tapauksissa reaktio suoritetaan emäksen, kuten natriumvetykarbonaatin läsnäollessa.
(Viides vaihe) Tämä vaihe käsittää reaktion, jossa asetohydratsidin annetaan reagoida yleisen kaavan (XV) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin tapahtuu syklisoitumisreaktio, ja saadaan yleisen kaavan (XVI) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio suoritetaan kuumentamalla asetohydratsidia liuotti- 27 - 95708 messa, joka ei osallistu reaktioon, kuten esimerkiksi dioksaani, dimetoksietaani, diglymit tai vastaavat, tai ilman liuotinta. Vaihtoehtoisesti hydratsidihydraatin annetaan reagoida liuotti-messa, kuten metanoli tai etanoli, ja syntyneen hydratsidin annetaan reagoida etyyliortoasetaatin kanssa, jolloin saadaan haluttu tuote. Toisena vaihtoehtona hydratsidin annetaan reagoida asetyylikloridin tai etikkahappoanhydridin kanssa, ja saatu tuote dehydrataan halutuksi yhdisteeksi (XVI).
(Kuudes vaihe) Tämä vaihe on sellainen, jossa yleisen kaavan (XVI) mukainen yhdiste hydrolysoidaan tavallisella tavalla, jolloin saadaan yleisen kaavan (XVII) mukainen yhdiste.
Tämä reaktio tapahtuu tunnettujen menetelmätapojen mukaisesti. Esimerkiksi kuumentamalla kaiiumhydroksidin, natriumhydroksidin, natriumetoksidin, natriummetoksidin, kaliumetoksidin, kaliumme-toksidin tai vastaavan läsnäollessa saadaan yleisen kaavan (XVII) mukainen yhdiste.
Reaktioon voidaan käyttää liuottimia, kuten alkoholiliuottimet, kuten metyylialkoholi tai etyylialkoholi, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani, tai vesipitoiset liuottimet.
Erityinen esimerkki yleisen kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen saamiseksi yllä kuvatulla reaktiosarjalla esitetään Valmistus-esimerkissä, joka on tässä jäljessä ja jossa R3 on klooriatomi.
Yleisen kaavan (XVII) mukainen yhdiste on uusi yhdiste ja on tärkeä välituote lopullisten yhdisteiden saamiseksi, joilla on hyvä anti-PAF-aktiivisuus. Tarkemmin, lopullisella yhdisteellä, joka on valmistettu välituotteen avulla (t.s. yleisen kaavan (I) yhdisteet, joissa R1 on vetyatomi ja R2 on metyyliryhmä), on odottamattoman paljon korkeampi anti-PAF-aktiivisuus kuin tunnetulla 1,4-diatsepiiniyhdisteellä. Tässä mielessä yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteet, ja niistä ne, joissa R1 on vetyatomi ja R2 on alempi alkyyliryhmä, erityisesti metyyliryhmä, ovat erityisen arvokkaita välituotteina.
• 95708 28 Välituotteissa on asymmetrinen hiiliatomi ja siksi optisia isomeerejä on olemassa. Keksinnön toteutuksessa dl-tuotteet voidaan hajottaa optisesti aktiivisiksi tuotteiksi, jos halutaan.
Resoluutio voidaan suorittaa yleisen kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen vaiheessa, jossa resoluutioon voidaan käyttää optisesti hajottavaa ainetta, kuten (+) tai (-)-viinihappo, (+) tai (-)-kamferihappo, (+) tai (-)-dibentsoyyliviinihappo, (+) tai (-)-10-kamferisulfonihappo, (+) tai (-)-mantelihappo tai vastaava. Vaihtoehtoisesti yleisen kaavan (III) tai (IV) mukaisen yhdisteen vaiheessa resoluutio voi olla mahdollinen käyttäen optisesti hajottavaa ainetta, kuten dibentsoyyli-D-viinihappo tai di-bentsoyyli-L-viinihappo. Vielä vaihtoehtona, kun käytetään kolonnia optisten isomeerien resoluutioon, kuten esimerkiksi koraalista polyamidisilikageeli-HPLC:tä (eluaatti: tetrahydrofu-raani-heksaani), on resoluutio mahdollinen yleisen kaavan (XII-I), (XVII) tai (III) mukaisen yhdisteen vaiheessa.
Muut yhdisteet, kuin jotka on kuvattu menetelmissä niiden valmistamiseksi, voidaan saada samalla tavalla, vain vaihtamalla lähtöaineet.
Keksinnön vaikutuksia kuvataan tarkemmin kokeellisen esimerkin avulla.
Kokeellinen esimerkki PAF:n reseptorisitoutumiskoe ihmisen verihiutaleisiin (Menetelmä)
Verihiutaleet saadaan terveiltä miehiltä tavallisella tavalla ja suspendoidaan konsentraatioon 10® verihiutaletta/460 μΐ sitoutu-mispuskuriin (10 mM fosfaattipuskurisuolaliuosta (pH 7,0), sekä 0,1% (w/v) BSA ja 0,9 mM CaCl2 ). Verihiutaleet (108 ) 460 pl:ssa puskuria lisättiin polypropyleeniputkiin ja esi-inkuboitiin koe-yhdisteiden (20 μΐ) kanssa vorteksoinnin jälkeen 6 minuuttia 37°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 20 μΐ 3H-PAF:n sitoutumispusku-riliuosta (lopullinen 3H-PAF-konsentraatio 0,6-1 nM) putkiin, joita sitten inkuboitiin 6 minuuttia. Sitoutumisreaktio pysäytettiin lisäämällä 3 ml jääkylmää pesuliuosta (suolaliuos, joka . 95708 29 sisältää 0,1% (w/v) BSA). Verihiutaleet eristettiin vakuumisuo-datuksella lasisuotimille (Whatman GF/C). Lasisuodattimen kuivauksen jälkeen sillä oleva radioaktiivisuus mitattiin tuikelas-kurissa nestetuikelaskimen avulla.
Inhiboitumis-% lasketaan seuraavan yhtälön mukaan ja IC-arvo määritetään interpoloimalla kuvasta.
Inhiboitumis-% = <kokonaissitoutuminen) - (kokonaissitoutuminen yhdisteen kanssa) (kokonaissitoutuminen) - (ei-spesifinen -sitoutuminen) kokonaissitoutuminen : sitoutumisen radioaktiivisuus ilman kylmää PAFsia tai koeyhdisteitä ei-spesifinen sitoutuminen : sitoutumisen radioaktiivisuus, kun läsnä on 10's M PAFsia Nämä tulokset on esitetty taulukossa I.
ei-speisifinen sitoutuminen : radioaktiivisuus (dpm) kun on in-kuboitu 10'5 M:n kanssa kylmää PAFsia.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Merkki osoittaa asymmetrisen hiiliatomin ja merkit ”( + )” ja "(-)” osoittavat spesifisen rotaation.
Kuten taulukossa 1 on esitetty, on ilmeistä, että näillä keksinnön yhdisteillä on anti-PAF-aktiivisuutta. Lisäksi on todettu, että yhdisteillä on suurempi ja pitempikestoinen anti-PAF-aktii-visuus, ja ne ovat turvallisempia kuin tunnetut yhdisteet. Niinpä tällä keksinnöllä on suuret meriitit.
Sen mukaisesti yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä kaikkia PAF:sta johtuvia sairauksia.
Tyypillisiä sairauksia, joihin yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisena ja ennaltaehkäisevänä aineena, ovat allergiset sairaudet, astma, verisuonitukos, aivohalvaus (aivoverenvuoto, ai- 30 - 95708 voverisuonitukos), sydänlihasinfarkti, (angina pectoris), ihmisen hajapesäkkeinen suonensisäinen koaguloitumissyndrooma (DIC), laskimon tukkotulehdus, munuaiskeräshepatiitti, anafylaktinen shokki, verenvuotoshokki ja vastaavat. Keksinnön yhdisteet ovat erityhisen käyttökelpoisia allergianvastaisina aineina ja anti-astmaattisina aineina.
Kun näitä yhdisteitä annetaan anti-PAF-aineena, niitä saattaa olla hyvä annostella tablettien, jauheen, rakeiden, kapseleiden, siirapin tai vastaavan muodossa. Vaihtoehtoisesti ne voidaan parenteraalisesti annostella peräpuikkoina, injektiolla, ulkoisena lääkkeenä tai tippana. Keksinnön tapauksessa yhdisteitä tulisi edullisesti käyttää oraalisena aineena.
Annostus voi riippua sairauden tyypistä, oireiden asteesta ja iästä. Kun näitä yhdisteitä annetaan oraalisesti, annokset 0,001 - 10 mg/kg, edullisesti 0,01 - 5 mg/kg, ovat suotavia.
Kun yhdisteet valmistetaan käytettäväksi oraalisesti ja parenteraalisesti, ne valmistetaan käyttäen tavallisia, farmaseuttisesti sopivia lisäaineita. Injektioita ja tippoja valmistettaessa lisätään perusaineosaan pH:n säätäjiä, puskuriliuoksia, stabilointiaineita ja liuotusaineita tarpeen vaatiessa. Seos voidaan tarpeen vaatiessa pakastekuivata annettavaksi injektioina ihon alle, lihakseen tai suoneen tai tippana.
Taulukko 1 31 - 95708
Koeyhdiste PAF:n reseptorisitoutumiskoe IC50 UM)
CH3—^ Ns CH3 Γ N
! S
I II kJ-Λ ; 0.0033 CH3 0 Yli O-”
CH3--^!k Γ .N
NC-(CH2)3-0-C-N^ri Y\
Il ) 0.0027 0 YYn CH3— Γ N _ S N -J' HC = C-(CHa)a-0-C-N^ri Y \
Il ; - 0.0035 0 AN’
An CH3 —^ N..
Γ N _ S N' / \ ;-C-N 'rl Y \ y il ) 0.0018
0 /=N
f_V Cl - 95708
Taulukko 1 jatkuu 32 CH3-«y?Ns /yCsC_c_nisrN-f W II kAA ) 0.00056
0 )=N
C>ci • CH3—
Γ N
HC = C-(CH2) 4-Ö-C-N ΎΓ Y\
Il kAA ) 0.00022
0 · >=N
€rci / CH3— Γ n C2Hs-OC-CH2-0-C-N^if γ \
Il k_A-\ / 0.00074
0 >=N
Q-Cl CH3--^ik Γ u HC = c- (CH2) ,-0-c-N'^ri ν' \
Il kAA / CH3 0. 0015
D >=N
Q-CI
Taulukko 1 jatkuu 33 - 95708 CH3--^Nx
Γ N
NC- (CH2) 3-0-C-N Υί γ \ I! >-CH3 0.0044
0 __yN
CY
CH3-^Nx CH3 0 \ N
NC-C-O-C-N 1 Y X/-CH3 I kYA_ / 0.5 ch3 v Y=n Q-ci (-) CH3^Nx ch3 o Tn 1 11 /νΥχΤΎ NC-C-O-C-N Y Y A-CH3 I k Λ-γ_ / . 0.0031
CH3 ^ Y=N
O-c (+) CH3^Nx
0 Γ N
11 n-Y
CH = C-CH3CH20-C-N Y Y /—ch3 kJ-A / o. 082 (>C, (-)
Taulukko 1 jatkuu ,4 95708 34
0 T N
11 N~Y
chsc-ch2ch2o-c-n Y Y ^ch3 YLY_ / 0. 00034 (+> CHa^fk kW* Ö-Cl (-) Q ch3^Nx
YiY/Y™’ ^ k/—\ / · 0.0028 _Ί=Ϊ\ 0-Cl ( + ) 35 - 95708
Esimerkit
Seuraavassa kuvataan keksinnölle tyypillisiä esimerkkejä, joita ei kuitenkaa tulisi pitää tätä keksintöä rajoittavina.
Jäljessä tullaan esittämään (A) esimerkit 1-77 ja valmistusesimerkit 1-29, (B) esimerkit 78-104 ja valmistusesimerkit 30-34.
On huomattava, että lähtöyhdisteiden tai -aineiden valmistus kuvataan Valmistavina esimerkkeinä.
Esimerkki 1 6- (2-Kloorifenwlil-3-(l-svano-l-metwlietoksikarbonwlii-ll-metwli-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4/ .3' :4.51tienor3.2-f 1-Γ1.2,41triatsolor4,3-alfl#4ldiatsepiini CH3—
CHa 0 V N
I II S S -47 “-c-QLir ) ch3 V=n ' €^ci (1) l-Svano-1-metwlietwlifenwlikarbonaatin synteesi ch3 o NC-C-O-C-Q —Qf CH3 1,40 g (9 mmol) fenyylikloroformaattia tiputettiin pyridiiniliu-oksean (20 ml), jossa oli 0,85 g (10 mmol) asetonisyanohydrii-niä, jäillä jäähdyttäen, ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, liuotin tislattiin pois ja sen 36 - 95708 jälkeen jäännös liuotettiin klorfonniin/ pestiin N vetykloridi-hapolla ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Saatu tuote puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin : etyyliasetaat-ti:n-heksaani = 1:49), jolloin saatiin kvantitatiivisesti haluttu tuote värittömän kiinteän aineen muodossa.
(2 ) 6-{2-Kloorifenwli1 -3- (l-svano-1-metwlietoksikarbonwlil- ll-metwli-2.3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4f ,3' :4,51tienor3,2-f 1-Γ1,2,41triatsolor4,3-alΓ1.4Idiatseoiinin synteesi
CH3 0 Γ N
I 11 ^ S N
NC-C-O-C-iQY -ij CH a /
Q-CI
0,15 g 1-syano-l-metyylietyylifenyylikarbonaattia ja 0,15 g 6-(2-kloorifenyyli)-1l-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3 ' : 4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4 Jdiatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin liueta täysin, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin 120°C:-ssa höyryn lämpötilassa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen voitiin puhdistamalla silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin : kloroformi:metanoli = 99:1) saada 0,18 g haluttua tuotetta amorfisena. 1 Ή-NMR (90MHz. CDC13) δ 1.77(6H,s), 1.80 - 2.20(2H,m), 2.68(3H.s), 3.10 -3.60(2H.m). 4.22(lH.m), 4.50 - 4.88(2H.m), 5.60(lH,m).
7.35(4H,m) • FABMS (M+H+) m/z:481 37 - 95708
Esimerkki 2 6- f 2-Kloorifenwli) -3-( 3-svanopropoksikarbonwli^-ll-metwli- 2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridof 41.3' :4.51tienoT 3.2-f1Γ1.2.41-triatsolor4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3-—
0 \ N
Il . S N
ncch2ch2ch2o —c ~ΟίίΓ^Λ d-"'1 (1) 3-Svanopropwlifenwlikarbonaatin synteesi 0 NCCHaCHaCHaO -C -o 1,50 g fenyylikloroformaattia tiputettiin kloroformiliuokseen (20 ml), jossa oli 0,85 g 4-hydroksibutyronitriiliä ja 1,50 g pyridiiniä, jäissä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois, ja sen jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin : etyyliasetaatti:n-heksaani = 3:17), jolloin saatiin 1,20 g haluttua tuotetta.
(2) 6 - f 2-Kloorifenwli) - 3- ( 3-svanopropoksikarbonwli) -ll-metw-li-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ' . 3 ': 4,51 tienof 3.2-.f 1Γ1.2.41 — triatsoloF4.3-alf 1.4ldiatsepiinin synteesi CH3-—
0 Γ N
Il ^ S N-/ ncch2ch2ch2o-c γ Λ ό~° • 95708 38 0,11 g 1-syanopropyylifenyylikarbonaattia ja 0,13 g 6-(2-kloori-fenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ' ,3' :4,5]-tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin täysin liueta, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin höyryn lämpötilassa 110°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen puhdistamalla silikagee-lipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 49:1) voitiin saada 0,10 g haluttua tuoetta.
• 1H-NMR (90MHz, CDCls) <5 1.41 - 1.80(m, 2H), 1-80 - 2.17(m, 2H), 2.22 - 2.52(m,2H), 2.60(S , 3H) , 2.80 - 5.76(m, 6H) , 4.20(t. J = 7Hz, 2H) , 7.30(m, 4H) • FABMS (M+H+) m/z:481
Esimerkki 3 3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli’> -6- (2-kloorifenvvli i-11-metwli- 2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 * . 3': 4.51 tienof 3, 2-f Ί f 1,2,4 1-triatsolor4,3-alΓ1,4Idiatsepiini CH3 —^ N ^
0 \ N
Il _ S N
CH^C-CH2CH:0-C\ Q-ci (1) 3-Butvnwlifenwlikarbonaatin synteesi 0 CH = C — CHaCHaO — C -0 -^) 1,70 g fenyylikloroformaattia tiputettiin dikloorimetaaniliuok-seen (20 ml), jossa oli 0,70 g 3-butyn-l-olia ja 1,50 g pyridii- . 95708 39 niä, jäillä jäähdyttäen ja sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Kun reaktio oli kokonaan tapahtunut, reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois, ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (elu-ointiliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:49), jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä kvantitatiivisella saannolla.
(2) 3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli ^-6-( 2-kloorifenvvlipropoksikar-bonwli^ -ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ' , 3 ' : 4,5 1 -tienof 3.2-f1Γ1.2.41triatsolof4,3-alΓ1,4Idiatsepiinin synteesi
0 Γ N
Il ^ S' N
CH»C-CHaCHaO-C r Λ d- ή 0,10 g 3-butynyylifenyylikarbonaattia ja 0,18 g 6-(2-kloori-fenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a)[l,4]diatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin täysin liueta, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin 110°C:n lämpötilassa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen voitiin silikageelipylväskromatograf iällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 99:1) puhdistamalla saada 0,17 g haluttua tuotetta.
• Ή-NMR (90MHz. CDCls) <5 1.60 - 2.16(m, 2H). 1.94 (s .3H) . 2.50(dt. J = 2Hz, 7Hz . 2H), 2.66(s, 3H), 2.86 - 5.74(m, 6H). 4.17(t, J=7Hz, 2H). 7.29(m. 4H) • MS m/z(Pos. Gab):466(M+H)+ • 95708 40
Esimerkki 4 6 - f 2-Kloorifenwli\ -3- f 2-svanoetwliaminokarbonwli ^ -ll-metwli- 2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 * , 3 ': 4 .51 tienof 3. 2-fΊ f 1,2,4Itri-atsolo Γ 4,3-a1Γ1,41diatsepiini CH3—
\ N
H S N -~x/ NCCH2CH2N-C-Ν^Ύ|' γ Λ, •0 ^~V=N / (1) N- (2-svanoetwli^karbamaatin synteesi 0
NC-CtUCHjil -c -o H
1,40 g fenyylikloroformaattia tiputettiin dikloorietaaniliuok-seen (20 ml), jossa oli 0,70 g 3-aminopropionitriiliä ja 1,20 g trietyyliamiinia, jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia.
Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: etyyliasetaatti :n-heksaani = 1:9), jolloin saatiin 1-,30 g haluttua tuotetta.
(2) 5- (2-Kloorifenwlil -3-( 2-svanoetwliaminokarbonwli^ -11-me-twli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridof 4^3^4,51 tienof 3. 2-f1-f1,2,41triatsolof4,3-alΓ1,4ldiatsepiinin synteesi • 95708 41 CHa-—
Γ N
H S N
NCCH2CH2N-C-N^(i Y j Q-Cl .
0,09 g N-(2-syanoetyyli)karbamaattia ja 0,18 g 6-(2-kloorifenyy-li)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ', 3 ':4,5 ] tieno[3,2- f] [ 1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin kloroformiin ja annettiin liukenemisen tapahtua täysin, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Saatua seosta sekoitettiin 140°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen voitiin puhdistamalla silikageeli-pylväskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 19:1) saada 0,12 g haluttua tuotetta.
• 1H-NMR (90MHz, CDC13) 5 ; 1.45 - 2.23(m, 2H), 2.60(t, J=7Hz. 2H), 2.64(s.3H). 2.SO -5.69(m, 9H), 7.29(m. 4H) • MS m/z(Pos, Fab ):466 (M + H)+
Esimerkki 5 6 - ( 2-Kloorifenwli) - ll-metwli-3 - (2-propvnwli)-2.3.4,5-tetra-hydro-8H-pyridof 4',3':4,51tienof 3,2-f1 f 1„2,4)triatsolof 4.3-al-Γ1.4Idiatsepiini
CH,-^NS Γ N
X/~)==N 7 C>ci „ «708 30 mg natriumhydridiä lisättiin dimetyyliformamidiliuokseen (20 ml), jossa oli 0,12 g 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia, huoneenlämmössä, jonka jälkeen sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunti. Taas lisättiin 60 mg 3-bromipropyyniä huoneenlämmössä ja sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä, seos uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen poistamalla liuotin ja puhdistamalla silikageelipylväskromatografiällä (elu-ointiliuotin: kloroformi:metanoli = 98,5:1,5) saatiin 20 mg haluttua tuotetta.
• 1H-NMR (90MHz. CDC13) δ 1.52 - 2.12(m, 2H), 2.25(t, J=2Hz, 1H), 2.16 - 2.84(m,2H), 2.66(s, 3H) , 3.45(d, J = 2Hz,2H), 3.74(m, 2H), 3.90 - 4.40, 5.20 -5.76(2m, 2H), 7.27(m. 2H) • MS m/z:407
Esimerkki 6 6- (2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3-svklopropaanikarbonwli-ll-me-twli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridof 4 ^3^4,5ltienof 3.2-f 1Γ1.2,41 triatsolor4,3-alΓ1> 4Idiatsepiini CH3—
0 Γ N
.11 S N -j? ^c-0iY ) d’· 90 mg syklopropaanikarbonyylikloridia liuotettiin 4 ml:aan N-dimetyyliformamidia, ja tähän tiputettiin N,N-dimetyyliformami-diliuos (6 ml), jossa oli 150 mg 6-(2-kloorifenyyli)-11-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]tri-atsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia ja 210 mg trietyyliamiinia, -60°C:ssa ja sekoitettiin sellaisenaan 30 minuuttia. Kun liuotin - 95708 43 oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästetty natriumvetykar-bonaatin vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu tislaamalla, ja saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuotin: MeOH:CH2Clj = 1:99), jolloin saatiin 140 mg otsikon yhdistettä (saanto 79%).
• ’H-NMR (90MHz, CDC13) <5 : 0.4 - 1.3 (m,4H) , 1.4 - 2.7(m, 3H), 2.67(s,3H), 2.S -5.8(m, 6H), 71. - 7.6(m, 4H), • MS m/z (Pos, Fab): 438(M+H)+
Esimerkki 7 6-f 2-Kloorifenvvli^-3-svklopropaanikarbonwli-8,11-dimetyyli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridor4^3^4.51 tienoT3.2-f 1Γ1,2,4 1-triatsolo Γ 4,3-a1Γ1.41diatsepiini s s Tv 100 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-syklopropaanikarbonyyli-ll-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno(3,2-f][1,2,4 ]-triatsolo[4,3-a](1,4Jdiatsepiinia liuotettiin 4 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia, johon lisättiin 54 mg natriumhydridiä (55%) ja 0,5 ml metyylibromidia, ja tämän jälkeen sekoitettiin 1 tunti huoneenlämmössä. Reaktio pysäytettiin lisäämällä vetä ja liuos neutraloitiin etikkahapolla. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 20 ml:11a dikloorimetaa-nia. Liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja sen jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatograf iällä (400 mesh, 10 g), jolloin saatiin 44 · 95708 otsikon yhdiste.
• 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 0.55 - 1.15 (m, 4H), 1.45 - 2.5(m. 3H), 2.10(d, J=6.8 Hz,3H) , 2.66(s , 3H), 2.8 - 4.8(ra,3H), 4.26(q. J=6.8Hz, 1H), 4.8 -5.2(m,lH), 7.05 - 7.65(m,4H) • MS m/z(Pos. Fab): 452(M+H)+
Esimerkki 8 6- (2-Klooritenvvli) -3-sinnamowli-ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ',3':4. 51tienor3,2-f1 f 1,2,41triatsoloH,3-alΓ1.4 1-diatsepiini CHa —^ N ^
0 \ N
11 _ S N
^C1 80 mg sinnamoyylikloridia liuotettiin 8 ml:aan Ν,Ν-dimetyyli-formamidia, ja tähän tiputettiin 4 ml N,N-dimetyyliformamidi-liuosta, jossa oli 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia ja 160 mg trietyyli-amiinia, jonka jälkeen sekoitettiin sellaisenaan. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästetty natriumvetykar-bonaatin vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin suodatettiin ja kun liuotin oli poistettu tislaamalla, saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuo-tin: MeOHsCHsCls = 1:99), jolloin saatiin 11 mg otsikon yhdistettä (saanto 68%).
MS m/z(Pos. Fab): 500(M+H)+
Esimerkki 9 „ 95708 45 6-(2-Kloorifenwli^-3-svklobutaanikarbonwli-ll-metyvli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 '.3' :4. 5ltienor 3.2-f) f 1,2,4Itriatsolof 4,3-alΓ1.41-diatsepiini
C H a —^ N N 0 \ N
)=N
0-C1 50 mg syklobutaanikarboksyylihappoa, 70 mg 1-hydroksibentso-triatsolimonohydraattia ja 150 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]-triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia liuotettiin 8 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia, johon lisättiin 100 mg N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, ja tämän jälkeen sekoitettiin noin 10 minuuttia ja sekoitettiin 4°C:ssa yön yli. Sen jälkeen, kun vielä oli sekoitettu noin 1 tunti huoneenlämmössä, poistettiin liukenematon aine suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Lisättiin kyllästetty natriumvetykarbonaatin vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Saatu liuos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, ja jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskroma-tografia (kehitysliuotin: MeOH:CH2Cl2 = 1:99), jolloin saatiin 180 mg haluttua yhdistettä (saanto 98%). 1 ’H-NMR (90MHz. CDC13) <5 : 1.4 - 2.5(m, 9H), 2.67(s, 3H), 2.8 - 5.9(m.6H). 7.1 -7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. Fab): 452(M+H)+ 46 95708
Esimerkki 10 6-( 2-Kloorifenwli^-3-dietwlifosforo-ll-metwli-2.3.4,5-tetra-hvdro-8H-pyrido Γ 4 /, 3 '; 4,51 tieno Γ 3.2-f Π 1.2.41 triatsoloΓ 4,3-a1-Γ1.41diatsepiini CH3—.^Nx
0 Γ N
Il S H-Y
CH3CH3Q Y ) CH3CH20 Vs n o-» 100 mg 6-(2-kloorifenyyl i) “11 -metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-py-rido[4' ,3' :4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]-diatsepiinia liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja 1 mitään trietyyliamiinia, lisättiin 100 mg dietyylikloorifosfaattia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Reaktioliuos lisättiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin konsentroimalla alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväs-kromatograf iällä (kehitys liuot in: CHjOH:CHaCl2 = 5:95), jolloin saatiin 100 mg haluttua yhdistettä (saanto 72%).
• MS(FAB)(M+H)+ = 506 • NMR (90MHz): 1.28(t, 6H. J = 8.0) , 1.44 - 2.20(m. 2H). 2.69(s, 3H) . 3.70 -4.60(m,9H) , 5.33 - 5.72(m.lH), 7.12 - 7.48(m,5H)
Esimerkki 11 3- ( 3-Butvnyylioksikarbonwlil-6-( 2-kloorifenvvli)-8 . ll-dimetw-li-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridof 4' .3':4 .5)tienoΓ 3,2-f 1Γ1.2.4 1-triatsolof 4.3-aT f 1.4ldiatsepiini 47 95708
CHa—^Ns 0 \ N
Il S N
CH-C-CH,CHa0-C-Q[Y y_c^ /“N 7
Liuokseen, jossa oli 57 mg 3-(3-butynyylioksikarbonyyli)-6-(2-kloorifenyyli-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4' ,3':4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia liuotettuna dimetyyliformamidiin (2 ml), lisättiin 28 mg nat-riumhydridiä (55%) ja 0,2 ml metyylibromidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti.
Vettä lisättiin liuokseen reaktion pysäyttämiseksi ja liuos neutraloitiin etikkahapolla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 10 ml:11a dikloorimetyleeniä ja sitten 20 ml:11a dikloorimetyleeniä. Liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin poistettiin, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (400 mesh, 10 g, eluointiliuo-tin: metanoli:dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 24 mg haluttua yhdistettä.
• NMR (90MHz, CDC13): 7.4(5H,Ar), 4.9(1H,d,J=18Hz, N-CHa[C-2]).
4.5(lH.d,J=18Hz,N-CH2(C-2]). 4.2(1H,m.Ce-H).
4.1(2H.t,J=8Hz,O-CHs). 2.7(3H,s). 2.5(2H,dt.J=1, 7HzE-CH2).
2.1(3H,d.J=7Hz CHCH-), 3.0 - 2.0(5H,m)
Esimerkki 12 6-(2-Kloorifenyyli) -8 , ll-dimetwli-3-f 3-svanopropoksikarbonw-li^-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridoΓ4',3':4,51tienof 3,2-f1 f 1,2.41-triatsolof 4,3-alΓ1,4Idiatsepiini 95708 48 ch3 —
0 Γ N
Il s N -/ NCCH2CH,CH,OC-fQ( ^ y_CH;)
Liuokseen, jossa oli 62 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-(3-syanopropok-sikarbonyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia liuotettuna 2 ml:aan dimetyyliformamidia huoneenlämmössä, lisättiin 34 mg natriumhydridiä (55%) ja 0,2 ml metyylibromidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Vettä lisättiin liuokseen reaktion pysäyttämiseksi ja liuos neutraloitiin etik-kahapolla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 10 ml:11a dikloorimetyleeniä ja sitten 20 ml:11a di-kloorimetyleeniä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä (400 mesh, 10 g, eluointiliuotin: metanoli: dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 21 mg haluttua tuotetta.
• NMR (90MHz, CDC13): 7.4(5H,Ar), 4.9(lH.d,J=lSHz. N-CHs(C-2]), 4.5(lH.d.J=18Hz.N-CH2[C-2]), 4.2(1H.m.Cs-H) , 4.1(2H,t,J = 8Hz,0-CH3) , 2.7(3H,s). 2.4(3H,d.J = 7Hz) , 2.1 (3H,d, J = 7Hz CHCH_g) , 3.0 - 2.0(6H.m)
Esimerkki 13 6-f 2-Kloorifenwli^-8.8-dietwli-3-( 3-svanopropoksikarbonwli^-ll-metwli-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 '. 3 ': 4.51 tienof 3.2-f 1 -Γ1.2,4)triatsolof 4.3-a)f 1,4ldiatsepiini 43 95708 CH3-
0 Γ N
II . S N
NCCHaCHaCHaOC-N^j' γ \ . CH 2 C H 3 /= N CHaCHa 0-c,
Liuokseen, jossa oli 69 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-(3-syanopropok-sikarbonyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettuna 2 ml saan dimetyyliformamidia huoneenlämmössä, lisättiin 10 mg natriumhydridiä (55%) ja 0,03 ml metyylibromidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia.
Ohutkerroskromatografia ilmaisi, että läsnä oli lähtöyhdistettä ja kahta uutta tuotetta, jotka olivat monoetyylituote ja dietyy-lituote. Sen mukaisesti lisättiin vielä 10 mg natriumhydridiä ja 0,03 ml etyylibromidia ja sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen liuokseen lisättiin vettä reaktion pysäyttämiseksi ja liuos neutraloitiin etikkahapolla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös uutettiin 10 ml s 11a dikloorimetyleeniä ja sitten 20 ml:11a dikloorimetyleeniä. Liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin poistettiin, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (400 mesh, 13 g, eluointiliuo-tin: metanoli:dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 41 mg haluttua yhdistettä.
NMR (90MHz. CDCls): 7.4(5H,Ar) , 4.9(1H.d,J = 18HZ, N-CH2[C-2]).
4.5(lH,d,J=18Hz,N-CHs[C-2]), 4.1(2H.t.J=8Ha.0-CHa), 2.7(3H,s,CH3). 2.0 - 2.7(10H,n). 1.3(6H,t,J=7Hz,CHsCHg)
Esimerkki 14 3- (3-Butvnwlioksikarbonwli) -6- (2-kloorifenwli) -8,8-dietwli-11-metyyli-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 *,3':4.51tienoT3.2-f1-Γ1# 2,41triatsolo Γ 4,3-a1Γ1,41-diatsepiini 50 95708
H3C—^Νν o \ N
11 ^ S N -Jf ch = c-ch2ch2o-c-0|^V Tth.ch, Ö-n
Esimerkin 12 yleinen menettelytapa toistettiin käyttäen 65 mg 3-(3-butynyylioksikarbonyyli)-6-(2-kloorifenyyli)-11-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f] - [ 1,2,4 ] -triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia, jolloin saatiin 23 mg haluttua tuotetta.
• NMR (90MHz, CDC13): 7.4(5H,Ar), 4.9(1H,d,J=18Hz, N-CHa[C-2]).
4.5(lH,d,J = 18Hz.N-CHa(C-2]) , 4.1(2H,t.J=8Ha,0-CHa) .
2.7(3H,s,CH3), 2.0 - 2.7(8H,n,CH2CHΞ and CH3CH3), 1.3(6H,t,J=7Hz,CH2CH3)
Esimerkki 15 6-( 2-KloorifenwlH -3- f l-svano-l-metwlietoksikarbonyvli^-7,11-dimetwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyrido Γ 4 * . 3' :4.51 tieno Γ 3.2-fl-Γ1,2,41 triätsoloΓ 4.3-alΓ1.4ldiatsepiini
CH3 CH3 CH3-~=*K
\ / o Γ s C II S N -Jf /cor 0,24 g natriumhydridiä (60%) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,12 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 0,37 ml metyylibromidia ja se- • 95708 51 koitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli täysin tapahtunut/ lisättiin vettä ja sen jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen ja konsentroinnin jälkeen saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluoin-tiliuotin: kloroformi:metanoii = 99:1), jolloin saatiin 0,19 g haluttua tuotetta.
• 1H - NMR (90MHz, CDC13) <5 : 1.76(s ,6H) , 1.80 - 2.20(m,2H), 2.10(d,3H), 2.66(s.3H), 3.0 -3.9(m ,2H) , 4.24(q.lH). 4.3 - 4.9(m,2H). 7.35(m,4H).
FABMS[M+H+] m/z: 495
Esimerkit 16-71
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin edellä-olevassa esimerkissä.
Esimerkki 16 6- (2-Kloorifenwli) -3-f l-svano-1-metwlietoksikarbonwli) -8.8. ll-trimetwli-2.3,4,5-tetrahvdro-8H-Pvridor4 ' . 3 ' :4,51-tienof 3,2-f1Γ1.2,41triatsolof 4.3-alf 1,4ldiatsepiini CH3 CHo CH3—
\ / 0 Γ N
,C_ Il S N
°-z-»CLX VH’ 7 CH3
Ct C1 - ’H-NMR (90MHz, CDCla) δ : 1.8(s,6H), 2.8(s,3H), 3.1(s,3H), 3.0 - 3.9(m,4H).
3.8(s,3H), 4.4 - 4.9(m,2H), 7.4(m,4H) 6-(2-Kloorifenwli^ -3-svklopropwlimetwliaminokarbonwli-ll- metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4 ' . 3 ' :4,51 tieno Γ 3,2-f 1 - Γ1,2,41triatsolor4.3-alΓ1,4Idiatsepiini 95708 52
Esimerkki 17 C H 3 —N \ ·
0 Γ N
H S N
J>— ch2nhc-n^|| γ \ d-« • 1H-NMR (90MHz. CDCls) <5 : 0.04 - 0.32(m,2H), 0.36 - 0.60(m,2H). 0.70 - 1.16(m,lH). 1.52 - 2.17(m,2H), 2.66(s,3H), 2.84 - 5.85(m.7H).
3.04(dd,J=6Hz,7Hz.2H), 7.32(m.4H) • FABMS(M+H+) m/z:467
Esimerkki 18 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (1-etvnwlisvklohekswliaminokarbonwli \ -ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3': 4,51 tienoΓ 3.2-f 1-Γ1.2,41triatsolor4,3-alf 1.4Idiatsepiini /-n CH,—
Ilo Γ N
>< Il ^ S S CH —C N — C - N if Y \ n / 1 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 53 -95708 1.12 - 2.24(m ,12H), 2.37(s.lH), 2.80 - 5.76(m.7H), 7.29(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z:519 Esimerkki 19 6- (2-Kloorifenwli) -3- (5-svanopentvvliaminokarbonvvli) -11-metw-li-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pvridor4'.3':4.51tienor 3.2-f1Γ1.2.41-triatsolof 4.3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3-^Nn
0 Γ N
11 ^ S fi HC (CH,) ,i(HC — Μ ^ γ \ / • 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.28 - 2.16(m,8H), 2.32(t,J=7Hz,2H), 2.81 - 5.68(m.9H), 7.29(ra,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 508 Esimerkki 20 6-( 2-Kloorifenwli ^ -3- ( 4-syanofenwliaminokarbonwlil -11-metw-li-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyrido Γ 4'.3 f:4,51tienof3,2-f1Γ1.2.41-triatsolof 4.3-al(1,4ldiatsepiini ^ C H a —N N ^
'-O-i-'-otW
fCa
'H-NMR (90MHz. CDCla) 5 : \_I L
1.55 - 2.18(m,2H), 2.67(s,3H). 3.80 - 5.70(m.6H). 7.32(m.4H), 7.47(m.4H), 8.40(br,S,1H) • FABMS(M + H+) m/z: 514 54 95708
Esimerkki 21 6- (2-Kloorifenwli)-3-(3-svanopentwliaminokarbonwli) -11-metw-li-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ' , 3 ': 4,51tieno|· 3.2-fin,2,41-triatsoloT 4,3-alΓ1,4ldiatsepiini
C H a —-,-== N N
0 ' β
Il II S
• 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.43 - 2.17(m,2H), 2.63(s,3H). 3.04 - 5.68(m.6H). 7.05 -7.72(m,8H) • FABMS(M+H+) m/z: 514 Esimerkki 22 6- (2-Kloorifenyvli \ -3- ( 3-etvnwlifenwliaminokarbonwli^-ll-me-twli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-Pvridof 4' .3':4«51tienor3,2-f1-Γ1.2,41triatsolo Γ 4,3-a1 f 1.41diatsepiini CH3—
Γ X
0 J II S N
CH-c-^^ji-c-QQ' \ f\- C l • ' H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.40 - 2.40(m,2H), 2.66(s,3H), 3.01(s,lH), 3.05 -5.08(m,6H), 6.64(br.s,1H), 6.88 - 7.48(m.8H) • FABMS(M+H+) m/z: 513 55 95708
Esimerkki 23 6-f 2-Kloorifenwli^-ll-metwli-3-{morfolin-4-wli^karbonwli- 2.3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4',3':4,51tienoT3.2-f1Γ1.2,4 Ί-triatsolo Γ4,3-a1 f 1,41diatsepiini
0 Γ N
r~\ 11
'w’-'-QuO
• ' H-NMR (90MHz, CDCla) <5 : 1.32 - 2.44(m,2H), 2.66(s.3H), 2.92 - 5.80(m.6H). 3.21(t,J=6Hz,4H), 3.63(t,J=6Hz,4H). 7.29(m.4H) • FABMS(M+H+) m/z: 483
Esimerkki 24 6- ( 2-Kloorifenwli) -3- (1-etvnwlisvklopentvyliaminokarbonwli ^ -1l-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ4*,3';4.51tienof 3,2-f1-Γ1.2,41triatsolof4.3-a1Γ1.41diatsepiini /—i C H o -—öss N \
() 0 \ H
X · I! S N X
CH = C 0 - C -N^Jj γ Λ - 1H-NMR (90MHz, CDC13) δ : 1.40 - 2.44(m,10H), 2.56(s.lH). 2.67(s.3H). 2.90 -5.80(m,6H), 7.29(ra,4H) - FABMS(M+H+) m/z: 506 6-( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3-( fenwlietyvlikarbonwli ^ - 2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyrido f 4', 3':4,51tienof 3,2-f1Γ1,2,41- triatsolof 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini 56 95708
Esimerkki 25
θ ’- C H ---N N
0-c-c-lQtV‘Y
W^C1 • 'H-NMR (90MHz. CDC13) 5 : 1.67 - 2.40(m,2H), 2.68(s,3H), 3.04 - 5.80(m,6H), 7.12 - 7.60(m,9H) • FABMS(M+H+) m/z: 498 Esimerkki 26 6- ( 2-Kloorifenwli^ -3- (1. l-dimetwli-2-propvnwlioksikarbonw-li^-ll-metwli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 * , 3 * :4.51 tienoi 3.2-f1Γ1.2.41triatsoloT4.3-alΓ1.4Idiatsepiini C H 3 —N ..
CH3 0 \ I II S N -j? CH = C-C-0-CY| \f \ l*. 7 (5-π • 'H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.40 - 2.18(m,2H), 1.68(s,6H), 2.53(s,lH), 2.67(s,3H), 2.90 - 5.76(m,6H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H") m/z:480 57 95708
Esimerkki 27 6-f 2-Kloorifenwlil-ll-metwli-3-( l-metwli-2-propvnwlioksikar-bonwli^-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pyrido[4 ' ,3' :4.5ltienor3.2-f 1 -f1.2,41triatsolo Γ 4.3-alΓ1.41diatsepiini C H 3 —N x ch3 o \,n
i II ^ S N
CH = C-CH-0-e-S^|| Y Λ 0C1 • 1H-NMR(90 MHz, CDCla) δ : 1.38 - 2.32(m,2H), 1.50(d,J=7Hz,3H), 2.45(d,J=2Hz,1H), 2.6 6(s,3 H), 2.88 - 5.70(m,6H), 5.34(dq,J = 2Hz,7Hz,1H) , 7.2 S (m , 4 H ) • FABMS (M+H+) m/z:466 Esimerkki 28 6-( 2-Kloorifenwli^-ll-metwli-3-f 1-metyyli-3-butvnwlioksikar-bonvvli^-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 1. 3' i 4.51tienof 3,2—f 1 — Γ1.2,41triatsoloT 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CHa-
• CHa 0 \ N
I II S N
CH^C-CHa-CH-O-C—N^jf Y Λ 1 H-NMR (90 MHz. CDC13) <5 : 1.30(d,J=7Hz,3H), 1.50 - 2.60(m,5H), 2.66(s.3H), 2.88 5.72(m,7H), 7.29(m,4H) - FABMS (M+H+) m/z:480 6-f 2-Kloorifenwli Ϊ -ll-metwli-3-(2-peiytwlioksikarbonwli')- 2.3.4. 5-tetrahvdro-8H-pyridof 4',3':4 ,51tienoΓ 3,2-f1Γ1.2.41- triatsolor4.3-alΓ1.4ldiatsepiini 58 95708
Esimerkki 29
0 Γ N
I! S N -J? CH.CH.C· C-CH;0C-Q| ]Γ Λ cd • ' H-NMR( 90 MHz. CDC13) <5 : 1.13(d,J=7Hz,3H), 1.54 - 2.36(m.2H). 2.25(tq.J=2Hz. 7Hz, 2H)· 2.67(s,3H), 2.84 - 5.76 (m,6H). 4.66(t,J=2Hz,2H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:480 Esimerkki 30 6 - (2 -Kloori f enwl i) -11 -metwl i-3 - ( 3- pentynyyl ioksikarboiryyli) - 2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridof 4 ', 3': 4 ,51 tieno Γ 3,2-firi.2,41-triatsolof 4,3-alf 1.4ldiatsepiini CH3~^Nv
0 Γ N
I! ^ S N-/. CH3C^CCH3CH3QC~?fjff Y j td 1 - FABMS (M+H+) m/z:480 1H-NMR(90 MHz. CDC12) <5 : 1.50 - 2.20(m.2H), 1.74(t.J = 2Hz.3H) . 2.42(m,2H), 2.66(s,3H). 2.90 - 5.70(m.6H). 4.11(t.J=7Hz.2H), 7.30(m.4H) 59 95708
Esimerkki 31 6-(2-Kloorifenwli^-3-f 2-(imidatsol-l-vvliTetoksikarbonvvlil-ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridoΓ4 ' , 3 ' : 4,51tienoC3,2-fl-Γ1.2,41triatsolof 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini
C H ----..-5== N N
0 \ N
H ^ .S.
N N — CH2CH2QC — N Ύί ίΓ \ V=/ ) d-> • 1H-NMR(90 MHz, CDCI3) 5 : 1.50 - 2.19(m,2H), 2.66(s,3H), 2.80 - 5.80(m,10H), 6.70 -6.92(m,1H), 6.92 - 7.06(m,lH), 7.12 - 7.54(m, 1H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:508 Esimerkki 32 6 - (2 -Kloori f enwl i) -11 -metwl i-3-(2,3,5.6 -tetrahvdroDvran- 4 -vv-li loksikarbonwli-2.3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ',3 ' :4. 5~ltieno-f 3,2-f1Γ1,2,41triatsolof4.3-alf 1.4Idiatsepiini
C H 3 —N x 0 \ N
/—\ Π S N 1 ’H-NMR(90 MHz. CDC13) δ '· 1.40 - 2.12(m , 6H) , 2.67(s,3H), 2.84 - 5.68 (m , UH) .
7.29(ra,4H) • FABMS (M+H+) m/z:498 60 · 95708
Esimerkki 33 6-( 2-ΚΐοοΓίίβηνν1ϊ ^-3-( 5-heksvnwlioksikarbonvyli ^-11-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridoΓ 4 ' , 3': 4,51 tienoΓ 3.2-f1Γ1.2,41-triatsolo Γ 4,3-a1Γ1,41 diatsepiini C H 3 ——N \
0 \ N
11 ^ S N ^ CH — C —CHa^QC-N^|fY j 0"ci • 1 H-NMR(90 MHz, CDCls) <5 : 1.20 - 2.32(m,6H), 1.94(t,J=2Hz,1H), 2.21(dt,J=2Hz,7Hz,2H), 2.66(s.3H), 2.84 - 5.76(m,6H), 7.28(m,4H) • FABMS (M+H1) m/z:494 Esimerkki 34 6- (2-Kloorifenwli)-3-( 3-svano-l-oksopropwli Ϊ -11-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridor4 1 .3':4.51tienoΓ3,2-f1Γ1,2,41-triatsolor 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini C H 3 —^ N ^
0 Γ N
il S N
NCCHaCHjC-N^ri Y \ 2 2 ’ H-NMR(90 MHZ. CDCla) <5 : 1.16 - 2.38(m,2H). 2.42 -2.79(m.4H). 2.67(s,3H). 3.20 5.72(m,6H), 7.31(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:451 61 95708
Esimerkki 35 6- (2-Kloorif enwlil -3- ( 2-svano-l-oksoetvvli'i - ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4',3':4,51tienoT 3,2-f]Γ1,2,41triatsoloT 4,3-a1Γ1.41diatsepiini . CH3—
ο Γ N
«CCH3C-QiS]f^^( Ö-C1 • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.60 - 2.35(m,2H), 2.66(s,3H), 3.20 - 5.76(m.8H), 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:437 Esimerkki 36 6- ( 2-Kloorifenwli ^ - 3- ( 3-svanopropoksikarbonwli ^ -ll-metwli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridor 4'.3';4,5ltienof3,2-f1Γ1,2.41-triatsolo Γ 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3—
0 Γ N
Π - S N
NCCHaCHaCHaOClY^ \ A- Cl \_/ ’ H-NMR (90 MHz, CDCla) <5 : 1.41 - 1.80(m,2H), 1.80 - 2.17(m.2H), 2.22 - 2.52(m,2H), 2.66(s,3H) , 2.86 - 5.76(ra,6H), 4.20(t,t = 7Hz , 2H). 7.30(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:481 62 95708
Esimerkki 37 6- (2-Kloorifenvvli1-ll-metvvli-3- (l-okso-4-pentyyli) -2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido r 4 ' . 3': 4,51 tienof 3,2-_f 1Γ1,2,41 triat^olof.jb^ ai f1.41diatsepiini CHo—
Q Γ N
Il S N .γ CH^C-CH.CH.C-N^ff Y \ • 1 H-NMR(90 MHz, CDCls) «5 : 1.54 - 2.18(m,2H), 1.96(m,lH), 2.44 - 2.65(m.4H), 2.71(s ,3H), 2.88 - 5.76(m,6H). 7.42(m,4H) • FABMS (M+H+) m/z:450
Esimerkki 38 6-( 2-Klooritenwli) -1 l-metwli-3- (l-proparqwlipiperidin-4-wli loksikarbonwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-Pvridof 4'.3':4.51 -tienor 3,2-firi.2.41 triätsoloΓ 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini
0 Γ N
/—\ Il S N
CH=CCHa-^ )-0C-N^jf γ \ <$rn 1 1H-NMR (90 MHz, CDC13) <5 : 1.4 - 2.9(m,llH). 2.25(t,lH), 2.7(s,3H), 3.3(d,2H), 3.0 -3.9(m,2H), 4.0 - 4.9(m,1 + 2H), 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m.4H) • MS m/z(Pos. FD):535 „ · ^5708
Esimerkki 39 6-(2-Kloorifenwlii-3-svklohekswlioksikarbonwli-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridof 4 ', 3 ': 4 f 5 ItienoT 3,2-f 1 Γ1.2,41-triatsolof4,3-alΓ1,4]diatsepiini C H --------- N \
0 Γ N
Ο^-οώτ'Τ V»7 C1 • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.2 - 2.3(ra,12H), 2.7(s,3H). 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 -4.8(m,1+1+2H), 5.4 - 5.8(m,lH). 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):496
Esimerkki 40 6-(2 -Kloor if enwl i) - 3 -s vkloheks wl ietoks ikarbonwl i -11 -metyyli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvrido (4^3^4.51 tieno Γ3.2—fl Γ1,2,41 — triatsoloi4.3-alf1,4Idiatsepiini
C H 3 —^ N X
0 Γ N
/-χ 11 S N
(Jy CHaCHaQC-,f^jf γ } rN' σ - 1H-NMR(90 MHz, CDCI3) δ : 0.6 - 2.7(m,17H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 -4.4(m,1+2H), 4.4 - 4.8(m,2H), 5.4 - 5.8(m,lH), 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):538 95708 64
Esimerkki 41 6-( 2-Kloorifenwli) -3-svklopropwlimet.oksikarbonwli-ll-ittetwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridor4 1 .3':4,51tienor3.2-f1Γ1,2,41-triatsolor4.3-alΓ1.4ldiatsepiini „ CHa--^
^ « ·· S
t>- CHaOC-.N'^j]' γ \
^ VN
σ • ’H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 0.2 - 2.0(m,7H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m.2H). 3.8 - 4.0(d , 2H) , 4.4 - 4.8(m.1+ 2H), 5.4 - 5.8(m.lH). 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):468
Esimerkki 42 6- (2-Kloorifenwli) -3-svklohekswlimet.oksikarbonwli-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyrido f 4',3':4.5ltienoT 3,2-f1Γ1,2,41-triatsolor 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3—
0 T N
/—\ 11 _ S N
O”cKi0c-CMl) 1 H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 0.8 - 2.2(m,13H), 2.7(s.3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 3.7 -4.0(d,2H), 4.1 - 4.8(m,1+2H), 5.4 - 5.8(m.lH), 7.4(m.4H) • MS m/z(Pos. FAB):510 m 95708
Esimerkki 43 6- (2-Kloorifenwli^ -ll-metyyli-3-( 4-pvridwlikarbonwli ^ - 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridor4',3 ' :4.51tienor 3,2-f1Γ1.2.41-triatsolof 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini C H 3 —N ^
0 Γ N
/-\ Il S N
#-c-COT ) ό5" • 1 H - NMR ( 90 MHz, CDCla) <5 : 1.4 - 2.5(m,2H), 2.67(s.3H), 3.1 - 3.75(m.2H), 3.9 -5.8(m,4H), 7.0 - 7.7(m.6H), 8.4 - 8.8(m,2H) • MS m/z(Pos. FAB):475
Esimerkki 44 6 - f 2-Kloorifenwli> -3-svklohekswlimet:vvlikarbonvvli-ll-metvvli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4',3':4,51tienor3.2-f1 f 1.2.41-triatsolo Γ 4,3-a1Γ1,4ldiatsepiini
CH 3 N N
0 \ N
fin S N -/
n.t -QÖQ
. σ" • 1H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 0.6 - 2.4(m,13H), 2.16(d, J=6.5Hz. 2H), 2.67(s.3H), 2.8 -5.9(m,6H). 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. Fab):494(M+H)+
Esimerkki 45 66 9 5 7 0 8 6-f 2-Kloorifenwli) -3-svkloheksaanikarbonwli-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridof 4 ' , 3':4,51tienor 3,2-f1Γ1,2,41-triatsoloT 4,3-alΓ1,4Idiatsepiini CH,~^Nn
0 Γ N
J>y ci • 'H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 0.7 - 2.7(m,13H), 2.67(s.3H), 2.8 -5.8(m,6H), 7.1 -7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB):480(M+H)1
Esimerkki 46 6- (2-Kloorif enyyli) -ll-metwli-3- (3-pvridwlikarbonwli) - 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyridoΓ4'.3';4.511ieno r3.2-flil.2,41-triatsolor4,3-alΓ1,4Idiatsepiini
0 Γ N
n _ S N-/ i' i n tir'1 • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.4 - 2.6(m,2H), 2.66(s.3H). 2.8 - 6.0(m,6H), 7.1 8.0(m,6H), 8.4 - 8.8(m,2H) • MS m/z(Pos. FAB):475(M+H)+ 67 95708
Esimerkki 47 3- Γ 4 ' - (morfolin-4-wli-sulfonvvli) f enwliaminokarbonwli 1 -6- f 2-kloorifenwli^ -ll-metwli-2.3 Λ . 5-tetrahydro-8H-pyrido-Γ 4',3':4,51tieno Γ 3,2-f1f 1,2,41triätsolof 4.3-airi.41diatsepiini
n n ^---- ^N
0 0 \ N
0 Vr .ri_ c c 1 • ’H-NMROO MHz, CDC13) δ : 1.80 - 2.20(ra,4H), 2.63(s,3H), 2.80 - 3.08(ra,4H), 3.24 -3.90(ra,9H), 4.60 - 4.90(m,2H), 7.20 - 7.42(m,4H), 7.45 -7.68(m,4H), 7.75(brs.lH) • MS:m/z 638 Esimerkki 48 3- Γ 4 ' - (N-piperidinosulfonyvlil fenwliaminokarbonwlil-6-( 2-kloo-rifenwli)-ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-Pvridor4' .3' ;4.51-tienoT 3.2-f 1Γ1.2,41triatsolof4,3-alΓ1,4ldiatsepiini
0 o CHa^rNNN
o H
0-c, 1 ’H-NMR(90 MHz, CDC13ι δ : 1.10 - 2.30(m,10H), 2.64(s.3H), 2.75 - 3.10(m,4H), 3.30 -4.30(m,2H), 4.60 - 4.92(m.2H). 7.15 - 7.40(m,4H), 7.42 -7.60(m,4H), 7.72(brs.lH) • MS : rn/z 636 68 95708
Esimerkki 49 3-Γ4 '-(N-imidatsovvlisulfonwli> fenwliaminokarbonwli1-6-(2- kloorifenwli) -ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyrido- Γ4',3':4,51tienor 3,2-f1Γ1.2,4ltriatsolof 4,3-alf 1,4ldiatsepiini C H 3—
0 0 \ N
Il /—\ Il .S N
nwns^Q>-nh-c-n^Y Λ 0 ^=N /
Oc> 1H-NMR(90 MHz, CDC1S) <5 : 1.60 - 2.40(m,4H), 2.70(s,3H), 3.75 - 4.30(m,2H), 4.40 - 5.00(m,2H), 7.00 - 7.50(m,12H) • MS:m/z 619
Esimerkki 50 3-Γ4 'sulfamowli^ fenvvliaminokarbonvvlil-S-^-kloorifenvvlil-ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ' ,3' :4,51tienor3.2-»f 1-Γ1,2.4 λtriatsolo Γ4,3-a1Γ1.41diatsepiini
CH2 .K 0 0 Γ N
H a NS Λθ)- j G ^ Ο- Π • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.40 - 2.20(m,4H), 2.62(s,3H), 3.60 - 4.40(ra,2H), 5.10 -5.50(ra,2H), 7,10(s.2H). 7.30 - 7.60(m,4H), 7.62(ABq,4H,J=9.0Hz), 8.95(s,lH) • MS:m/z 568 69 9 5 7 0 8
Esimerkki 51 3- Γ 4 ' - (N. N' -dietwliaminosulf onwli) fenwliaminokarbonwli 1 -6-(2-kloorifenwli^ -ll-metwli-2,3.4, 5-t.etrahvdro-8H-pvrido-Γ 4',3':4,51tienoT 3,2-f1Γ1.2.41triatsoloΓ 4.3-alf 1,4Idiatsepiini CHa—^N\
0 0 Γ N
CH3CH2 11 II IN-/
0 >=N
• 1H-NMR(90 MHz, CDC12) δ : l.lCHt, 6h,J=7.2H), 1.70 - 2.30(m.4H), 2.62(s.3H), 3.16(q,4H,J=7.2Hz), 3.40 - 4.20(m.2H). 3.55 - 3.60(m.2H).
7.18 - 7.40(m,4H), 7.54(ABq,4H,J=9.0Hz), 7.70(s,lH) • MS:m/z 624 Esimerkki 52 3-Γ4 '-(N-svkloheksvyliaminosulfonwlil fenwliaminokarbonwlil-6-(2-kloorifenwli^ -ll-metwli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ 4'. 3':4.5Ttienor3.2-f1 f 1.2,41triatsoloΓ 4,3-a1Γ1,4Idiatsepiini
0 0 ^ ^3 —y ^N
0 / a- • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 0.80 - 2.20(m,14H), 2.64(s,3H), 2.80 - 4.30(m,3H). 4.60 -4.30(m,3H), 4.60 - 4.90(m,2H), 5.05(d,1H,J=7.2Hz), 7.20 -7.40(m,4H). 7.56(ABq,4H,J=9.0Hz), 7.76(s,lH) • MS:m/z 650 70
Esimerkki 53 95708 3- Γ4 ' - (2 "-pyridwlimetwliaminosulfonwli) fenwliaminokarbonw-lil-6-(2-kloorifenwli^ - ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ4'.3':4.5Ίtienof 3.2-f1Γ1.2,41triatsolo Γ 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini C H 3 —^ N ^
0 0 \ ' N
ΓοΓΐ Π /—\ II S N —'V
CH 2 N HS -(O)- N H — C — N ^rf Y \ s Ϊ ^ ^ 0-ci • 1H-NMR(90 MHz, CDCls) δ : 1.60 - 2.20(m,4H), 2.72(s.3H). 3.60 - 4.50(m,6H), 6.50 -6.72(m,2H), 7.00 - 7.70(m,llH), 8.11 - 8.28(m,lH) • MS m/z:659
Esimerkki 54 3- Γ 3- (N-pjperidinosulfonwli)propwlioksikarbonwli 1 -6- (2-kloo-rifenwlil -ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3 ' : 4,51 -tienoT 3.2-f 1 Γ1.2.4 1 triatsoloΓ 4.3-al Γ1.4 Idiatsepiini CH __ 0 0 \ /—\ I! .1 ^ S \_/ r NS — CH2CH2CH2OC ~ "1 .V'· x—' n · 1_j ‘ 1 Ό
0 ~ N
rVci 1 1H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.40 - 2.30(m,12H), 2.70(s,3H), 2.95(t,2H,J=7,2Hz), 3.10 - 3.40(m,4H), 3.50 - 4.20(m,2H), 4.22(t,2H,J=7.2Hz), 4.42 - 4.82(m,2H), 7.20 - 7.50(m.4H) • MS:m/z 603 τι . 95708
Esimerkki 55 3— Γ 3— f N-morfolinosulfonwli) -propwlioksikarbonyyli 1-6-(2-kloo-rifenwliT -ll-metwli-2,3 ,4 .5-tetrahvdro-8H-pyridor4 ',3':4,51-tienoT 3,2-f Ί Γ1.2,4 triatsoloΓ 4.3-a1 n,41diatsepiini CH3—
0 0 \ N
/ v II II _ S N
\ 7NS—CHaCHaCHaOC j
Cl • 1H-NMR(90 MHz, CDCla) 5 : 1.60 - 2.40(m,6H) , 2.70(s,3H), 2.98(t,2H,J = 7.2Hz) , 3.60 -3.90(m,4H), 2.80 - 4.40(m,2H), 4.22(t,2H,J=7.2Hz), 4.40 -4.84(m.2H), 7.20 - 7.50(m,4H) • MS:m/z 605 Esimerkki 56 3- Γ 4 '-f N-morf olinosulfonyvli^ fenwlioksikarbonwlil-6-ί 2-kloori-£enwli^-ll-metwli-2.3,4.5-tetrahvdro-8H-pyridof4/ ,3' :4.51-tienoT 3.2-f 1 f 1.2.41triatsoloΓ4.3-alΓ1.4ldiatsepiini
0 0 Γ N
li /-Λ II . S li ^// -Qijr Λ 1 1H-NMR(90 MHz, CDCI3) δ : 1.60 - 2.40(m,4H), 2.74(s,3H), 2.80 - 3.10(m,4H), 3.60 -3.80(m,4H), 3.10 - 5.10(m,4H), 4.90 - 7.60(m.8H) • MS :m/z 639 72 95708
Esimerkki 57 6- ( 2-Kloorifenwli^-3-( 2~svanoetwlimetwliamino\karbonwli-ll-metyyli-2.3.4 ,5-tetrahvdro-8H-pyridor4', 3 ' ; 4,51tienor 3,2-fl-Γ1,2,41triatsolo Γ 4,3-a1 f 1,41diatsepiini
CH3—~^Nn 0 Γ N
Il S N ^// NCCHaCHaN — C-s y Λ ch3 d- • 1H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 1.57 - 2.22(m,2H), 2.61(t,J=7Hz.2H). 2.67(s,3H), 2.94(s,3H). 3.00 - 5.80(m.6H), 3.43(t,J=7Hz.2H), 7.31(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 480
Esimerkki 58 6-( 2-Kloorif enwli) -3- (1-etvnwli-l-svklohekswlioksi-l-kar-bonwli-ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro»8H-pvridoΓ4, .3';4.51-tienof 3,2-f1 f 1.2.41triatsoloΓ4.3-alΓ1 14Ίdiatsepiini QC H 3 —N %
0 \ N
II S
CH — C D-C-N"^(i Y Λ
€>CI
• ‘H-NMR(90 MHz. CDC1S) <5 : 1.04 - 2.35(m,12H), 2.59(s,lH), 2.67(s,3H), 2.78 -5.78(ra.6H). 7.30(m.4H) • FABMS(M+H+) m/z: 520 73
Esimerkki 59 95708 6-( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- (l-fenyyli-2-propynwlioksikar-bonwli^-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridor4',3':4,51tienof3,2-f 1 -Γ1.2,41triatsolo Γ4,3-a1 f 1,4 Ί diatsepiini C H 3 N ^
U° \ N
CH — C — CHOC — Ν'γ Y
y1 // Λ LTC1 • 'H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.63 - 2.30(m,2H), 2.57(d.J=2Hz,1H). 2.65(s,3H), 2.97 -5.71(m,6H), 6.35(d,J=2Hz,lH), 7.11 - 7.64(m,9H) • FABMS(M+H+) m/z: 528 Esimerkki 60 6-(2^>Kl·oori£enwli^-3-(2-svanoetoksi^karbonwli-ll-metwl·i- 2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4' , 3':4,51tienor3.2-firi.2.41-triatsolo f 4,3-a1Γ1.41diatsepiini
C K 3 --cs? N N
0 Γ N
11 ^ s n NCCHaCH.aQC Y \ 1H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.40 - 2.34{m,2H), 2.66(s,3H). 2.70(t,J=7Hz,2H), 2.79 - 5.76(m,6H), 4.28(t,J=7Hz,2H), 7.30(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 467 74 95708
Esimerkki 61 6- (2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- (2-propynwli) -aminokarbonwli- 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyridof 4',3':4,5 1 tienor3,2-f1Γ1,2,4 1 -triatsolo Γ 4,3-a1 f 1,41diatsepiini
0 Γ N
CH = C — CH»NC-N^[ Y ^
cP
• ‘H-NMROO MHz, CDC13) δ : 1.56 - 2.08(m,2H), 2.19(d,J=2Hz,1H), 2.65(s,3H), 2.96 -5.70(dd,J=2Hz,7Hz,6H), 3.98(dd,J=2Hz,7Hz,2H), 4.83(t,J=7Hz,lH), 7.28(m,4H)) • FABMS(M+H+) m/z: 451
Esimerkki 62 3-( 2-Butvnwlioksikarbonwli) -6- f 2-kloorifenwli^-ll-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyridof 4',3';4 ,51tienof3.2-f1Γ1,2,4 1-triatsolof 4,3-alf 1.4ldiatsepiini CH 3 —N v.
0 Γ N
li S N
C H 3 C Ξ C C H 2 0 C - N γ \ k/1-Λ_ / 0-ci 1 1H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.43 - 2.15(m,2H), 1.84(t,J=2Hz,3H), 2.66(s.3H), 2.80 -5.74(m,6H), 4.64(q,J=2Hz,2H), 7.30(m,4H) • FABMS(M+H+) m/z: 466 75 95708
Esimerkki 63 6-12-Kloorif enwli) -ll-metwli-3- Γ 2- (2-pyridwli) etvyliaminokar-bonvyli) ]-2,3,4.5~tetrahvdro-8H-Pvridor4 ',3 ' :4,51tienoT 3,2-fΊ-Γ1.2,41triatsolor4.3-alΓ1,4ldiatsepiini CH3-
^ 0 Γ N
Π II S N
^n^ch2ch2nhc-N^jj γ Λ
tN
O-c • 1H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.46 - 2.25(m ,2H) , 2.65(s,3H), 2.76 - 5.76(m,6H), 2.92(t,J=7Hz,2H), 3.42 - 3.68(m,2H). 5.95 - 6.24(m,lH), 6.93 -7.39(m,6H), 7.40 - 7.66(m,lH). 8.25 - 8.40(m.lH) • MS m/z: 517 Esimerkki 64 6- (2-Kloorifenwli^ -3- Γ 2- (morf olin-4-wli) etvvliaminokarbo-nvyli) l~ll-metwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridof 4 ' .3' :4.51-tienoT 3.2-f1 f 1,2.4Itriatsolof 4.3-alΓ1,4ldiatsepiini CH3—
0 Γ N
I! _ S
o n-ch2ch2- N-c-N^|f γ Λ & • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.54 - 2.20 (m, 2H) , 2.30 - 258 (m,6H), 2.67(s,3H), 2.88 5.80(m,6H), 3.17 - 3.42(m,2H), 3.55 - 3.74(m,4H), 5.03 -5.19(m,1H), 7.30(ro,4H) • MS m/z: 525
Esimerkki 65 76 9 5 7 0 8 6-( 2-Kloorifenwlil-3-f 4- (morfolin-4-wlikarbonwlioksil-2-bu-tynwlioksikarbonyyli1-11-metyyli-2 >3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ4',3':4 ,51tienoT 3.2-f1Γ1.2,41triatsolof 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3—- 0 0 \ } r~\ il Π S N-/ 0X_— COCHaC ^ CCH2OC -N-J' j dt° • ’ H-NMR (90 MHz. CDCI3) <5 : 1.55 - 2.28(ra,2H) , 2.66(s.3H). 2.87 - 5.75(m,6H). 3.34 -3.54(m,4H). 3.54 - 3.72(m,4H). 4.75(s.4H). 7.30(s.4H) • MS m/z: 594
Esimerkki 66 6- f2-Kloorifenwlil -11-metyyli-3- f 4- f pvridin-2-wlimetw-liaminokarbonvvl joksi) -2-butvnwlioksikarbonwli 1 -2,3,4,5-tetra-hvdro-8H-Dvridor 4^3^4.5 ltienof 3.2-f 1Γ1.2,41 triatsolor4,3-a1-Γ1.4ldiatsepiini CH 3 —-
0 0 Γ N
V-CHa.NH-C-0-CHaC=C-CHaO-C — N ,1 if^ \ W / f3~ ci • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.6 - 2.2(m,2H), 2.70(s,3H), 3.00 - 5.75(m,6H).
4.46(d,J=5Hz.2H). 4.72(s,4H), 5.90 - 6.20(m,lH). 7.1 - 7.6(m,6H). 7.5 - 7.9(m.lH), 8.40 - 8.70(m.lH) • MS m/z: 615
Esimerkki 67 77 95708 6- (2-Kloorifenwli \ -ll-metwli-3 - M-pentynyvlioksikarbonyyli) - 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-Pvridor4',3':4,51tienor3,2-f1 f 1,2,41-triatsolor4,3-alΓ1,4ldiatsepiini C H a —N \
0 T N
il S N -J/ - CH=CCHaCHaCH»QC-,N ψ \ . d" • ’H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.52 - 2.08(m,4H), 1.92(t,J=2Hz.1H), 2.08 - 2.40(m,2H), 2.66(s,3H), 2.84 - 5.72(m,6H), 4.17(t,J=7Hz,2H), 7.29(m,4H) • MS m/z: 479
Esimerkki 68 6- (2-Kloorifenwli \ - ll-metwli-3 - (2-propvnwlioksikarbonwli) - 2.3.4.5- t:etrahvdro-8H-Pvridof4, ,3' :4,51tienor3#2-f 1Γ1,2,41-triatsolor4,3-al f 1,4 ^diatsepiini o "’'T11"1 1 H-NMR (90 MHZ. CDC13 ) <5 : 1.6S - 2.15(m,2H). 2.50(t.J=3Hz.1H), 2.62(s,3H), 2.85 -5.79(m,6H). 4.65(d.J=3Hz.2H). 7.40(m,4H) • MS m/z: 451 ’8 95708
Esimerkki 69 6-(2-Kloorifenyyli\ -ll-metwli-3-\2-(pyridin^-y^ ^ ,etoksikar-bonyylil-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridor4f, 3 '; 4,5 jtienor 3.2-fl-Γ1.2.41triatsoloΓ4.3-a1Γ1,41diatsepiini
Ipl S - . \ N •S^C^CH.OC ~| J IrH
/=N ' dc 1 H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.64 - 2.25(m ,2H) , 2.50 - 5.74(m,6H), 2.7l(s>3H), 2.90(t,J=7HZ,2H), 3.91(t,J=7Hz, 2H), 6.86 - 7.80(m,7H). 8.36 -8.76(m,1H) • MS m/z: 518
Esimerkki 70 6 - f 2»Kloorif enwli) -ll-metwli-3- f tetrahvdropvran-2-wli) -metok-sikarbonwli^-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4' ,3' :4,51tienof3.2-f1Γ1.2.41triatsoloΓ 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini C H 3 N \
0 Γ N
Q-CH>oc-!Qyr \ V=N ' CH1 1H-NMR(90 MHz, CDCla) <5 : 1.12 - 2.32(m,SH), 2.66(s,3H), 2.92 - 5.72(m.llH).
7.30(m,4H) • MS m/z: 499
Esimerkki 71 79 9 5 7 0 8 6-( 2-Kloorifenwli)-ll-metyvli-3-r2-(morfolin-2-wi i )-ot-.oksikar-bonwlil-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4 ' , 3 ': 4,5 ltie>nr>p -¾ f 2-f l-f1,2,4ltriatsolor4.3-alΓ1,41diatsepiini C H 3 —czz· N v
0 Γ N
~'· ii _ S N
0. N — CHaCHaOC — N γ' \ '—1 k s—/' ^ '= v / 0~c> • 1H-NMR(90 MHz. CDCI3) <5 : 1.54 - 2.24(m,2H), 2.36 - 2.64(m.6H). 2.68(s.3H). 3.04 -5.84(m.6H), 3.52 - 3.80(m.4H). 4.24(t.J=7Hz.2H). 7.39(m.4H) • MS m/z: 526
Valmistava esimerkki 1 6-Asetwli-2-( 2-bromipropionwliamino 1-3- (2-kloorihentsowlil - 4,5,6,7-tetrahvdro-tieno f 2,3-CIpvridiini H /0 ch=con^YV' Vch = ^ v\r
Ch> 13,3, g tolueenia ja 3,66 litraa vettä lisättiin 600 g:aan 2-amino-3- (2-klooribentsoyyli) - 6-asetyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tie-no[2,3-C]pyridiiniä, ja lisättiin vielä 301 g natriumvetykarbo-naattia. Saimalla kun liuos kuumennettiin 60eC:een, siihen tiputettiin 301 ml 2-bromipropionyylibromidia. Lisättiin vielä 170 g natriumvetykarbonaattia ja 170 ml 2-bromipropionyylibromidia, so 95708 joiden tarkoitus oli täydentää reaktion tapahtuminen. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, lisättiin 500 g natriumvety-karbonaattia, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin. Vesi-faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla, jonka jälkeen yhdistettiin orgaanisen faasin kanssa, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin 800 g haluttua tuotetta.
• ' H-NMR (90 MHz. CDC13) <5 : 1.7 - 2.4(m ,2H) , 1.99(d, J=7.2Hz. 3H). 2.06 ja 2.i2fkukin S, yht. 3H), 3.25 - 3.7(m,2H), 4.41(q, J = 7.2Hz.
1H), 4.4 - 4.8(m ,2H), 7.0 - 7.5(m,4H)
Valmistava esimerkki 2 6-Asetwli-2- ( 2-aminopropionwliaminol -3- (2-klooribentsowli) - 4.5.6.7-tetrahvdro-tieno Γ2,3-C1pvridiini H 0 N—€ CH3C0N Y Y VCH3
lJLJy' ,C
Q-a (prosessi A) 841 g 6-asetyyli-2-(2-bromipropionyyliamino)-3-(2-klooribentso-yyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 0,72 litraan dikloorietaania ja 1,08 litraan etyyliasetaattia, ja tähän johdettiin ammoniakkikaasua -10eC:ssa. Seoksen annettiin reagoida autoklaavissa 100°C:ssa 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, ylimääräinen ammoniakkikaasu poistettiin ja reaktioliuos kaadettiin 3N HCl-liuokseen jäillä jäähdyttäen. Kun seos oli uutettu etyyliasetaatilla, vesifaasi neutraloitiin kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ja uuttaminen toistettiin 81 95708 kloroformilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 636,8 g haluttua yhdistettä.
• 'H-NMR (90 MHz, CDC13) <5 : 1.48(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.6 - 2.3{m,4H), 2.07 ja 2.l2('<ukin S, yht-3H), 3.25 - 4.0(m,3H), 4.35 - 4.75(m,2H), 7.0 - 7.6(m ,4H) (prosessi B) 10 g 2-amino-3-(2-klooribentsoyyli)-6-asetyyli-4,5,6,7-tetrahyd-ro-tieno(2,3-C)pyridiiniä liuotettiin 150 ml:aan kloroformia huoneenlämmössä. 17 g alanyylikloridihydrokloridia lisättiin vähän kerrassaan liuokseen 1 tunnin kuluessa huoneenlämmössä samalla sekoittaen. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin seokseen 150 ml vettä. Sekoitusta suoritettiin 30 minuuttia. Vesi-faasi otettiin pois. Kloroformissa oleva faasi käsiteltiin 150 ml:11a vettä uuttamista varten. Kaksi vesifaasia kerättiin yhteen ja pestiin kloroformilla. Vesifaasi neutraloitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Saatu seos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi, ja saatiin 10,1 g haluttua yhdistettä keltaisen jauheen muodossa.
Valmistava esimerkki 3 8-Asetwli-5- (2-kloorifenwli \ -3-metyyli-6,7,8,9-tetrahvdro-1H.3H-pvridof 4'.3':4,5ltienof 3.2-f1Γ1.4ldiatsepin-2-oni H β J—'< CH3CQN^Jj |( ^ ^v-CH3 <5-n 95708 82 636,8 g 6-asetyyli-2-(2-aminopropionyyliamino)-3-(2-klooribent-soyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 2,3 litraan tolueenia, 637 ml:aan pyridiiniä ja 94,3 ml:aan etikkahappoa, ja palautusjäähdytettiin päivä ja yö poistaen samalla vettä reaktiojärjestelmästä. Kun reaktioliuos oli poistettu tislaamalla, lisättiin bentseeniä, jonka jälkeen jäähdytettiin ja saadut kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 300 g haluttua tuotetta.
• 'H-NMR(90 MHz. CDCla) <5 : 1.3 - 2.6(m ,2H) , 1.76(d,J = 6.8Hz.3H), 2.06 ja 2.12(kukin S, yht . 3H), 2.8 - 4.1(m,2H), 3.87(q,J=6.8Hz,1H), 4.1 -5.1(m ,2H). 7.1 - 7.5(m.4H). 9.0 - 9.5(bs.lH)
Valmistava esimerkki 4 3-Metyyli-5-(2-kloorifenyYli)-8-tioasetwli-6.7,8,9-tetrahvdro-1H.3H-pyrido Γ 4'.3':4,51tienof 3,2-f 1Γ1,41diatsepin-2-tioni CHJ-C-N'''ySyN"~^CH3 0-ci 288 g 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-8-asetyyli-6,7,8,9-tetrahyd-ro-ΙΗ,3H-pyrido[4 *,3':4,5]tieno[3,2-f][1,4]atsepin-2-onia liuotettiin 3 litraan dimetoksietaania, johon lisättiin 186 g nat-riumvetykarbonaattia ja 364 g fosforipentasulfidia, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3 tuntia. Reaktioliuos suodatettiin Celiten läpi, jonka jälkeen liuotin tislattiin kerran alipaineessa. Metanolia ja dikloorimetaania lisättiin saatuun jäännökseen pieninä erinä adsorboimista varten silikagee-liin, jonka jälkeen kuivattiin ja puhdistettiin kuivalla pylväs-kromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 83 95708 98:2), jolloin saatiin 300 g haluttua tuotetta.
Valmistava esimerkki 5 6- (2-Kloorifenwli^ -3-tioasetwli-8 . ll-dimetwli-2.3,4,5-tetra-hvdro-8H-pyridor 4^3^4,51tienoΓ 3.2-f 1Γ1.2.41 triatsolor 4,3-al-Γ1,41diatsepiini
l _ O
CH.-C-H^VY
O-'1 4,81 g 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli-8-tioasetyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-ΙΗ,3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,4]diatsepin-2-tionia liuotettiin 70 ml saan dioksaania, tähän lisättiin 660 mg aseto-hydratsidia, jonka jälkeen kuumennettiin 100eC:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seos konsentroitiin alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorime-taanismetanoli = 98:2), jolloin saatiin 750 g haluttua tuotetta.
Valmistava esimerkki 6 6 - (2-Kloorifenwli^ -8 , ll-dimetwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido-Γ 4'.3':4,51tieno r3.2-flfl,2,4ltriatsolor4.3-alΓ1.41diatsepiini
CHo^fK
0"Ci 84 95708 281 g 6-{2-kloorifenyyli)-8,ll-dimetyyli-3-tioasetyyli-2,3,4,5-tetrahyd.ro-8H-pyrido[ 4 ', 3 ' : 4,5 ] tieno[ 3,2-f ] [1,2,4 ] triatsolo[ 4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 1 litraan metanolia, tähän lisättiin 0,81 litraa 4N natriumhydroksidia, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä. Jäähdytyksen jälkeen reaktioliu-oksesta poistettiin suola ja uutettiin kloroformilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuo-tins dikloorimetaanismetanoli = 95:5), jolloin saatiin 142 g haluttua yhdistettä.
• 'H-NMR(90 MHz. CDCla) 5 : 1.1 - 2.3(m,3H), 2.10(d,J=6.8Hz,3H), 2.45 - 3.3(m,2H).
2.66(s ,3H), 3.85 - 4.1(m.2H). 4.26(q,J = 6.8Hz,1H) . 7.1 -7.6(m.4H) • MS m/z(Pos. Fab): 384(M+H)*
Valmistava esimerkki 7 (-)-6-(2-Kloorifenvvli^-8,ll-dimetwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4',3':4,51tienoT3, 2-f1Γ1,2,41triatsolor 4,3-alf 1,4Idiatse-piini OÖCH~VCK· <>“ 86 g (±)-6-(2-kloorifenyyli)-8,ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3 ' :4,5)tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]-diatsepiinia ja 45,86 g dibentsoyyli-D-tartraattia liuotettiin lämmittämällä 980 ml:aan etanolia ja 365 ml:aan vettä, ja annettiin seistä huoneenlämmössä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jonka jälkeen ne vapautettiin käyttämällä laimeata natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uuttamal- 85 95708 la kahdesti dikloorimetaanilla. Saatu orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 11,0 g haluttua yhdistettä.
Lisäksi suodokselle, josta tartraatti jo kerran oli otettu talteen suodattamalla, suoritettiin edellä esitetty käsittely, jolloin saatiin 11,3 g haluttua yhdistettä.
• [ α ]ίψ -23.5° (C = 1, EtOH)
Valmistava esimerkki 8 f+) -6- (2-Kloorif envvli ) -3- (l-svano-1-metwlietoksikarbonwli) - S.ll-dimetwli^.S^.S-tetrahvdro-SH-pvridof^ ,3' :4.51 tienoO. 2-f1Γ1# 2,41triatsolo Γ4,3-a1Γ1.41diatsepiini 00CV“· 0-C1
Samalla tavalla kuin valmistavassa esimerkissä 7 käytettiin di-bentsoyyli-L-viinihappoa halutun yhdisteen saamiseksi.
• [ a ]s§ +17.56° (00.02. EtOH)
Esimerkki 72 ( + )-6-(2-Kloorifenvvli)- 3-f l-svano-1-metwlietoksikarbonwli)-8 , ll-dimetwli-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 ' , 3 '; 4,51 tienor 3,2-f1Γ1.2,4ltriatsolof4,3-alΓ1,4 ~)diatsepiini 86 95708 CH,^Nv CH3 0 \ l 1 11 NC-C-O-C-N ^ V J— CH3 ch3 "%=/ 0-c‘ 5 g (-)-6-(2-kloorifenyyli)-8,ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro--8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][1,2,4Jtriatsolo[4,3-a][1,4]— diatsepiinia liuotettiin dikloorimetaaniin, johon sitten lisättiin 5 g 1-syano-l-metyylietyylifenyylikarbonaattia, jonka jälkeen reaktion annettiin tapahtua 100°C:ssa 4 tuntia poistaen samalla liuotin tislaamalla. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, saatu jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluointi-liuotin: kloroformi:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 2,7 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDCla) δ : 1.76(s,6H), 1.80 - 2.20(m,2H), 2.10(d,3H), 2.66(s.3H).
3.0 - 3.9(m,2H), 4.24(q,lH), 4.3 - 4.9(m,2H), 7.35im,4H) • FABMS [ M + H + ] 481 • [a +17.56° (C = 0.0 2 , EtOH )
Esimerkki 73 (+ ) -3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli^ -6-(2-kloorifenwliW8, 11-dime-twli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ', 3 ': 4 ,51 tieno[ 3.2 — f 1 — f 1.2.41triatsolo Γ 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini o r n n λ .s^i-Λ CH =C-CH = CH3D-C-N J Y f—CH, 0-0 87 95708 8H-py:rido[ 4 ', 3': 4,5 ] tieno[3,2-f] [1,2,4 ] triatsolo[4,3-a] [1,4] — diatsepiinia liuotettiin dikloorimetaaniin, johon lisättiin 5 g 3-butynyylifenyylikarbonaattia, jonka jälkeen annettiin reagoida 100eC:ssa 4 tuntia tislaten liuotinta samalla pois. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, saatu jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 1,6 g haluttua yhdistettä.
• Ή-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 7.4(5H,Ar), 4.9(1H,d,J=18Hz,N-CH2[C-2]), 4.5(1H, d, J=18Hz, N-CHa[C-2]), 4.2(1H,n,Ce-H), 4.1(2H,t, J=8Hz,0-CH2), 2.7(3H,s), 2.5(2H,dt,J=lHz,7Hz,E-CH2), 2.1(3H.d.J=7Hz.CMCHs), 3.0 - 2.0(5H,n) • [ a )¾ +17.0° (C = l, CHCls)
Esimerkki 74 (+) -6- f 2-Kloorifenwli \ -3-svklopropaanikarbonwli-8.11-dimetw-li-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-Pvridof 4'. 3 f: 4 .5ltienof3,2-fin.2,4l-triatsoloT 4,3-alf 1.4ldiatsepiini
P, ^ N
1 Jf Y / -i:h, H n W “ι 5 g (-)-6-(2-kloorifenyyli)-3-syklopropaanikarbonyyli-8,ll-dime-tyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-[1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 70 ml saan dikloorimetaania, johon sitten lisättiin 1,42 g trietyyliamii-nia, jonka jälkeen seokseen tiputettiin 1,44 g syklopropaanikar-bonyylikloridia jäillä jäähdyttäen. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktioliuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös puh- 88 95708 distettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 98:2), jolloin saatiin 4,2 g haluttua yhdistettä.
• ’H-NMR (90 MHz, CDCla) <5 : 0.55 - 1.15(m ,4H), 1.45 - 2.5(m,3H), 2.10(d,J = 6.8Hz,3H) , 2.66 ( s , 3H) , 2.8 - 4.8(m.3H), 4.26 ( q , J = 6.8Hz , 1H)4.8 -5.2(m ,1H), 7.05 - 7.65(m,4H) • MS m/z(pos,Fab): 452(M+H)+ [ cr ) +4.97° (OI. EtOH) • [ a ]*§ +14.91° (OI, CHCla)
Seuraavassa kuvataan muita menetelmiä edellisissä esimerkeissä saatujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Valmistava esimerkki 9 1-(Svano-1-metvvlietoks ikarbonvvli\-4-hvdroks ipiperidi ini CH3 '0 I II r\
NC-C-O-C-N^J}—OH
CH3 50 g 1-syano-l-metyylietyylifenyylikarbonaattia ja 25 g 4-hyd-roksipiperidiiniä kuumennettiin 130°C:ssa. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, saatu tuote puhdistettiin silikageelipylväskro-matograifalla (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 1:1 -1:2 - 0:1), jolloin saatiin 50,5 g haluttua yhdistettä.
- 'H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.26 - 2.10(m,5H),.1.80(s,6H), 2.96 - 3.35(m,2H), 3.60 -4.15(m.3H)
Valmistava esimerkki 10 89 95708 1- (Svano-l-metwlietoksikarbonwli ^-4-piper idoni ch3 q I M / \ NC-C-0-C-N^y=0 CH3 5.06 ml dimetyylisulfoksidia tiputettiin vähän kerrallaan -78°C:ssa liuokseen, jossa oli 4,15 ml oksalyylikloridia dikloo-rimetaanissa (50 ml), johon sitten tiputettiin dikloorimetaani-liuosta, jossa oli 5,05 g l-(l-syano-l-metyylietoksikarbonyyli)- 4-hydroksipiperidiiniä. Kun tässä lämpötilassa oli sekoitettu 1 tunti, lisättiin 16,57 ml trietyyliamiinia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Reaktioliuos suodatettiin, pestiin vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja saatu jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: etyyliasetaatti:n-heksaani = 1:9), jolloin saatiin 3,9 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz. CDC13) <5 : 1.80(s ,6H), 2.48(t,J = 7Hz,4H). 3.74(t.J = 7Hz,4H)
Valmistava esimerkki 11 2- Amino- 3- (2-kloor ibentsowl i \ -6- f 1-svano-1 -metvvl ietoks ikarbo-nvvl i)-4,5.6.7-tetrahvdro-1ieno Γ 2,3-C1pvridiini ch3 o ! Il NH, »t-cor.
<>C1 1.6 ml trietyyliamiinia lisättiin seokseen, jossa oli 3,9 g yh- 90 95708 distettä, joka oli saatu valmistavassa esimerkissä 10, 0,6 g rikkiä, 3,3 g 2-kloorisyanoasetofenonia ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyli-formamidia 40°C:ssa ja sekoitettiin 60°C:ssa 3 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 5,0 g haluttua yhdistettä.
• ’H-NMROO MHz, CDC13) δ : 1.60 - 1.95(m,2H), 1.75(s,6H), 3.40(m,2H), 4.32(m,2H), 7.10 - 7.50(m,6H)
Valmistava esimerkki 12 2- (2-Bromipropionwliamino^ -3- (2-klooribentsowli^ -6- (1-svano-l-metwlietoksikarbonwli^ -4,5,6,7-tetrahvdro-tienof 2,3-Clpyridii- ni
CH 3 0 H JS
NC|o-c{li o λ 3 CH3 ^ Br w~cl 4,6 g 2-bromipropionyylibromidia tiputettiin seokseen, jossa oli 5,0 g valmistavassa esimerkissä 11 saatua yhdistettä, 2,1 g nat-riumvetykarbonaattia, 50 ml vettä ja 200 ml tolueenia 60°C:ssa.
Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etyyliasetaattia, ja vesi-faasi poistettiin. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 6,0 g haluttua yhdistettä.
• lH-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.76(s,6H), 1.88(m,2H), 2.00(d, J=7Hz, 3H), 3.24 -3.60(m,2H), 4.20 - 4.68(m,2H), 4.62(q, J=7Hz, 1H), 7.00 -7.50(m,4H) 91 95708
Valmistava esimerkki 13 2- ( 2-Aminopropionwliamino^ -3- (2-klooribentsowli^ -6- (1-svano-l-metwlietoksikarbonwli) -5,6,7,8-tetrahvdro-tienor2,3-Clpyridii-ni CH3 0 H .0
I II
NC-C-O-C-N Y Y Ych3
Cr = - 6,0 g valmistavassa esimerkissä 12 saatua yhdistettä liuotettiin 50 ml saan etyyliasetaattia, ja seokseen johdettiin ammoniakkia -20°C:ssa 2 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin suljetussa putkessa 100°C:ssa 5 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktiotuote uutettiin 2N vetykloridihapolla ja saatu vesifaasi neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla, ja kyllästettiin sen jälkeen natriumkloridilla ja uutettiin kloroformilla. Kun seos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,7 g haluttua yhdistettä. 1 ’H-NMR(90 MHz, CDC13) δ : 1.51(d, J=7Hz.3H), 1.50 - 2.04(m,2H), 1.78(s.6H). 3.28 -3.60(m,2H). 3.62 - 3.96(m,lH), 4.50(m,2H), 7.20 - 7.54(m,4H)
Valmistava esimerkki 14 3- Metwli-5- ( 2-kloorifenwli^ -8-(l-svano-1-metwlietoksikarbo-nwli^-6.7.8.9-tetrahvdro-lH.3H-pvridor4'.3': 4,5ltienof2.3-el-Γ1.41diatsepin-2-oni 95708 92 CH3 0 Η Λ
I II /^S
NC-C-O-C-N jj | ^CH3 cn3 ~S==n fVci
Seosta, jossa oli 0,4 g valmistavassa esimerkissä 13 saatua yhdistettä, 0,7 g fosforipentasulfidia, 0,4 g natriumvetykarbo-naattia ja 40 ml 1,2-dimetoksietaania, palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, liuotin tislattiin pois, ja metanolia lisättiin, jonka jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja konsentroimalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformismetanoli = 99:1), jolloin saatiin 0,3 g haluttua yhdistettä .
- 1H-NMR(90 MHZ. CDCla) δ : 1.50 - 2.0(m,2H), 1.76(s.6H). 1.92(d.J=7Hz.3H). 3.0 -4.0(m.2H). 4.0 - 4.3(m,1H), 4.3 - 5.0(m.2H). 7.1 - 7.6(m,4H)
Esimerkki 75 3-(l-Svano-1-metwlietoksikarbonwlH-6-( 2-kloorifenwli^-8,11-dimetwli-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4^3^4,51 tienof 3,2—fl — Γ1.2,41triatsolo Γ4,3-a1 f 1,4ldiatsepiini CH3^N^
CH3 0 \ N
NC-C-O-C-N γ Y γ-CH.
CH3 V=N
fVn 0,3 g valmistavassa esimerkissä 14 saatua yhdistettä ja 0,3 g asetohydratsidia liuotettiin 20 mitään 1,4-dioksaania ja palau- 93 95708 tusjäähdytettiin 3 tuntia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (eluointiliuotin: kloroformi:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 0,20 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz. CDC13) δ : 1.76(s,6H), 1.80 - 2.20(m,2H), 2.10(d,3H), 2.66(s .3H).
3.0 - 3.9(m,2H), 4.24(q,lH), 4.3 - 4.9(m,2H), 7.35(m,4H)
Valmistava esimerkki 15 N- f 3-Butvnwlioksikarbonvvlil -4-hvdroksipiperidiini 0 H / N.
CH=CCH2CH20-C-N^Jr-0H
10.0 g:aa 3-butynyylifenyylikarbonaattia ja 5,8 g:aa 4-hydroksi-piperidiiniä kuumennettiin ilman liuotinta 100eC:ssa 30 minuuttia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, käytettiin silikageeli-pylväskromatografiaa (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 1:1 - 1:2) puhdistamiseen ja saatiin 10,6 g haluttua yhdistettä .
• 1H-NMR (90 MHz. CDC13) <5 : 1.16 - 2.1(m,5H), 1.98(t.J=2Hz.1H), 1.42(dt,J=2Hz,7Hz,2H). 2.9 - 3.5(m.2H). 3.6 - 4.1(m,3H), 4.15(t,J = 7Hz, 2H)
Valmistava esimerkki 16 N-f 3-Butvnwlioksikarbonwli^-4-piperidoni 0 CH =CCH2CH20-C-N^>=0 25 ml oksalyylikloridia lisättiin 500 ml:aan dikloorimetaania, ja tähän tiputettiin vähän kerrallaan 41 ml dimetyylisulfoksidia 95708 94 typpivirrassa lämpötilassa -50°C - -70°C. Sen jälkeen 10,3 g N-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4-hydroksipiperidiiniä liuotettiin 50 ml s aan dikloorimetaania, ja sen jälkeen se tiputettiin vähän kerrallaan reaktioseokseen. Lopuksi tiputettiin 120 ml trietyy-liaraiinia, ja sen jälkeen nostettiin lämpötila vähän kerrallaan huoneenlämpöön. Reaktioliuokseen pantiin kyllästettyä suolaliuosta/ uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla/ jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin käyttämällä silikageelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 3:1)/ jolloin saatiin 8,9 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDCla) δ : 2.0(t,J=2Hz,1H), 2.3 - 2.8(m.6H), 3.76(t,J=7Hz.4H), 4.21(t,J=7Hz, 2H)
Valmistava esimerkki 17 2-Amino-3- (2-klooribentsowli) - 6- f 3-butvnwlioksikarbonwli) - 4.5.6,7-tetrahvdro-tienoi 2,3-ClPvridiini 0 il CH =CCH2CH2Q-C-N if ¥ kJ-Kp d-" 7,4 g N-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4-piperidonia, 1,21 g rikkiä ja 61,5 g 2-kloorisyanoasetofenonia liuotettiin 25 ml saan dime-tyyliformamidia, ja tähän lisättiin edelleen 3,5 ml trietyyli-amiinia, ja sen jälkeen sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunti. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, käytettiin puhdistukseen silikageelipylväskromatograf iaa (eluointiliuotin: dikloorimetaani: metanoli = 99:1), jolloin saatiin 11,2 g haluttua yhdistettä.
95 9 5 7 0 8 • Ή-NMR(90 MHz. CDCla) δ : 1.64 - 1.90(m,2H), 1.96(t,J = 2Hz.1H). 2.3 - 2.7(t,J = 2Hz, 7Hz, 2H), 3.4(t,J = 7Hz,2H), 4.14(t,J = 7Hz. 2H), 4.3 -4.5(m,2H). 7.0 - 7.5(m,6H)
Valmistava esimerkki 18 2-< 2-Bromipropionwliamino^ -3- (2-klooribentsowli) -6- ( 3-butynyy-lioksikarbonvvli^ - 4,5,6,7-tetrahvdro-tienor2,3-Clpyridiini 0 H .0 ,ii ^ s «—<; CH —CCHaCHa0-C-N (f | V-CH.
Q-c, 1,35 g 2-amino-3-(2-klooribentsoyyli)-6-(3-butynyylioksikarbo-nyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 20 ml:aan dioksaania, tähän lisättiin 0,33 g pyridiiniä ja sen jälkeen tiputettiin 0°C:ssa 0,90 g 2-bromipropionyylibromidia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktioseos pantiin veteen, uutettiin dikloorimetaanilla ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaanisheksaani = 1:1 - 1:0), jolloin saatiin 1,19 g haluttua yhdistettä.
- 1H-NMR(90 MHZ. CDCla) S : 2.02(t,J=7Hz,3H), 1.7 - 2.2(m.3H), 3.5(dt,J=2Hz, 7Hz.
2H), 3.44(t,J=7Hz,2H), 4.16(t,J=7Hz, 2H) , 4.4 - 4.8(m,3H), 7.0 - 7.5(m,5H)
Valmistava esimerkki 19 95708 96 2-( 2-Aminopropwliamino^ -3- (2-klooribentsowli) -6- ( 3-butvnwli-oksikarbonwli^-4,5.6,7-tetrahvdro-tienor 2,3-Clpvridiini
0 H O
II .S 'N— CH = CCH2CH3O — C-N Y VCH, N H 2 0-n 1/16 g 2-(2-bromipropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-C]pyri-diiniä liuotettiin 36 ml:aan etyyliasetaattia, ja tähän lisättiin ammoniakkikaasua jäähdyttäen, ja sen jälkeen kuumennettiin suljetussa putkessa 100°C:ssa. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, seos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Seos pestiin IN vetykloridihapolla, jonka jälkeen vesi-faasi neutraloitiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Saatu orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (eluointiliuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 0,36 g haluttua yhdistettä.
• 1H - NMR (9 0 MHz. CDC13) <5 : 1.5(t,J=7Hz.3H). 1.6 - l.S(brs,2H), 1.8 - 2.1(m.3H), 2.52(dt.J=2Hz.7Hz.2H). 3.44(t,J=7Hz.2H), 3.76(q,J=7Hz,1H).
4.16 (t, J = 7Hz , 2H) . 4.5 - 4.64(m,2H), 7-1 - 7.7(m.5H)*
Valmistava esimerkki 20 3-Metwli-5-( 2-kloorifenwli^-6-( 3-butvnwlioksikarbonwli^-6,7, 8,9-tetrahydro-lH,3H-pvridor4',3 ' : 4,51tienor 3,2-f1 f 1,41-diatsepin-2-oni g, 95708 0 H .0 CH=CCH,CHa0-C-N | j VCH,
^ W
Ö',, .
0,36 g 2-(2-aminopropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-(3-butynyylioksikarbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro[2,3-C]pyridiiniä liuotettiin 10 ml:aan tolueenia ja 0,8 ml:aan pyridiiniä, ja tähän lisättiin 0,18 ml etikkahappoa, jonka jälkeen palautus-jäähdytettiin poistaen jäijelläolevaa vettä. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, tolueeni tislattiin pois alipaineessa ja di-kloorimetaania lisättiin tislattuun reaktioliuokseen, jonka jälkeen pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipylväskromatografiaa (eluoin-tiliuotin: dikloorimetaanismetanoli = 100:0 - 97:3), jolloin saatiin 0,22 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDC13) 5 : 1.76(d.J = 7Hz,3H) , 1.6 - 2.2(m,3H). 2.5(dt.J = 2Hz,7Hz.2H) , 2.9 - 4.0(m .2H) , 3.86(q,J = 7Hz,1H) . 4.17(t.J = 7Hz. 2H), 4.3 -4.9(m ,2H) , 7.0 - 7.6(m.5H)
Valmistava esimerkki 21 3-Metyyli-5- (2-kloorifenwli) -8-f 3-butvnwlioksikarbonwliT -6,7,8,9-tetrahvdro- 1H, 3H-Pvridof 4 ',3':4 ,51 tienoT 3,2-fΊ Γ1,41-diatsepin-2-tioni 0 H Λ
•Il /X.S
CHsCCHaCHaO-C-N Yj VCH3 „ 95708 0,21 g 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-8-(3-butynyylioksikarbonyy-li)-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f][l,4]-diatsepin-2-onia liuotettiin 10 ml saan dimetoksietaania, ja tähän lisättiin 0,11 g natriumvetykarbonaattia ja 0,22 g fosfori-pentasulfidia, jonka jälkeen kuumennettiin 80°C:ssa 3 tuntia.
Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin dikloorimetaania ja meta-nolia, ja seos suodatettiin, jonka jälkeen saatuun suodokseen lisättiin silikageeliä ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Silika-geelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: dikloorimetaani: metanoli = 99:1) käytettiin puhdistukseen, ja näin saatiin 0,15 g haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 1.12 - 2.00(m,2H). 1.73(d,J = 7Hz,3H), 2.12(t.J = 2Hz.1H).
2.40(dt.J=2Hz,7Hz.2H), 2.64 - 3.80(m,2H). 4.01(q,J=7Hz.1H).
4.02(t,J=7Hz, 2H), 4.10 - 4.76(m.2H), 7.28(m.2H)
Esimerkki 76 3- ( 3-Butvnwlioksikarbonwli \-S-( 2-kloorif enwli) -8,1 l-dimetyy-li-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-Dvridor 4 '. 3 's 4,51tienof 3,2-f1 f 1,2,41-triatsolor4.3-alΓ1.4Idiatsepiini o r n
Il S -N—^ CHeCCHaCHaO-C-N Y Ϊ VCH3 Q-Cl 100 mg asetohydratsidia lisättiin 150 mg saan 3-metyyli-5-(2-kloorifenyyli)-8-(3-butynyylioksikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3's4,5]tieno[3,2-f] [ 1,4]diatsepin-2-tionia, ja tähän lisättiin edelleen 2 ml dioksaania, jonka jälkeen kuumennettiin 130°C:ssa 3 tuntia tislaten liuotinta pois. Reaktion „ 95708 tapahduttua saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipyl-väskromatografiaa (eluointiliuotin: dikloorimetaani:metanoii = 98:2), jolloin saatiin 80 mg haluttua yhdistettä.
7.5(4H,Ar), 4.9(lH,d,J=18Hz,N-CH2[C-2:]).
4.5(lH,d,J=18Hz,N-CH2[C-2:]). 4.2(1H,m,Ce-H), 4.1(2H,t,J=8Hz,O-CH2), 2.7(3H,s), 2.5(2H.dt,J=1Hz,7Hz.
= -CHz) . 2.K3H, d.J=7Hz,CHCH) . 3.0 - 2.0(5H.m)
Valmistava esimerkki 22 l-Svklopropaanikarbonwli-4-hvdroksipiperidiini )hL.Q-oh 20 g 4-hydroksipiperidiiniä liuotettiin 400 ml:aan dikloorime-taania, ja tähän lisättiin 24 g trietyyliamiinia. -60eC:ssa lisättiin vielä 100 ml dikloorimetaaniliuosta, joka sisälsi 20,7 g syklopropaanikarbonyylikloridia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silika-geelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: dikloorietaani), jolloin saatiin 32 g haluttua yhdistettä (saanto 96%). 1
Valmistava esimerkki 23 1H-NMR(90 MHz. CDC13) δ : 0.55 - 1.55(m,4H), 1.15 - 2.15(m.5H) . 2.4(bs.lH). 2.8 -3.55(m.2H). 3.65 - 4.3(m.3H) 95708 100 l-Svklopropaanikarbonwli-4-piperidoni 0 K 11
Vc-N )=0 66 g oksaalikloridia liuotettiin 500 ml saan dikloorietaania, ja tähän tiputettiin vähän kerrallaan 61 g dimetyylisulfoksidia -67°C:ssa. 44 g l-syklopropaanikarbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä liuotettuna 200 ml saan dikloorimetaania tiputettiin ylläolevaan liuokseen -67eC:ssa. -67°Csssa lisättiin vielä 131 g trietyyli-amiinia, ja sen jälkeen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Saatu suola poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin kerran, jonka jälkeen siihen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Lisäksi vesi-faasi uutettiin kloroformilla ja kuivattiin samanaikaisesti. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös puhdistettiin käyttäen silikageelipylväskromatografiaa (eluointiliuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 3:7), jolloin saatiin 33 g haluttua yhdistettä (saanto 76%).
• 1 H-NMR(90 MHz, CDC13) <5 : 0.65 - 1.2(m,4H), 1.6 - 2.0(m.lH). 2.49(t.J = 6.1Hz.4H) .
3.91(t, J = 6.1Hz,4H)
Valmistava esimerkki 24 2-Amino-3- (2-klooribentsowli) -6-svklopropaanikarbonwli- 4,5.6,7-tetrahvdro-tienor2.3-ClPvridiini 0
Q-CI
ιοί 95708 33 g l-syklopropaanikarbonyyli-4-piperidonia, 6,3 g rikkiä ja 25,5 g 2-kloorisyanoasetofenonia liuotettiin 330 ml saan N,N-di-metyyliformamidia, ja tähän lisättiin 20 g trietyyliamiinia 60°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut, liuotin tislattiin pois alipaineessa ja metanolia lisättiin saatuun jäännökseen sen ki-teyttämiseksi. Kiteet suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 49,4 g haluttua yhdistettä (saanto 69%).
• ’H-NMR(90 MHz, CDCI3) <5 : 0.55 - 1.15(m,4H), 1.4 - 2.0(m.3H), 3.35 - 3.75(m,2H).
4.3 - 4.7(m ,2H), 7.0 - 7.7(m,4H)
Valmistava esimerkki 25 2- (2-Bromipropionwliamino) -3-f 2-klooribentsowli \ -6-svklopro-paanikarbonwli-4,5,6,7-tetrahvdro-tieno Γ 2,3-C lpyridiini 0 H .0 kc-CöTo /CH5 sr Br
On 450 ml tolueenia ja 150 ml vettä lisättiin 21,83 gsaan 2-amino- 3- (2-klooribentsoyyli) -6-syklopropaanikarbonyyli-4,5,6, 7-tetra-hydro-tieno[2,3-C]pyridiiniä. 10,16 g natriumvetykarbonaattia lisättiin vielä, ja tähän lisättiin 9,5 ml 2-bromipropionyyli-bromidia kuumentaen 50-60°C;een. Lisäksi reaktion täydentämiseksi lisättiin natriumvetykarbonaatin vesiliuosta (10,6 g natriumvetykarbonaattia ja 150 ml vettä) ja 5 ml 2-bromipropionyylibro-midia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etyyliasetaattia ja reaktioliuos pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 29,9 g haluttua yhdistettä (kvantitatiivisella saannolla).
• 1H-NMR(90 MHz, CDCls) <5 : 0.55 - 1.2(m ,4H) . 1.6 - 2.2(m,3H). 1.99(d,J = 7.2Hz,3H), 102 95708 3.35 - 3.8(m,2H) , 4.45 - 4.85(m,2H). 4.61(q,J = 7.2Hz,1H) . 7.0 -7.6(ra,4H)
Valmistava esimerkki 26 2- {2-Aminopropionwliamino) -3- ( 2-klooribentsowli) -6-svklopro-paanikarbonvyli-4,5,6,7-tetrahvdro-tieno Γ2,3-CIpyridiini O-Cl 23,04 g 2-(2-bromipropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-syklopropaanikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno [2,3-C] pyri-diiniä liuotettiin 65 ml:aan 1,2-dikloorietaania ja 65 ml:aan etyyliasetaattia, johon sitten johdettiin ammoniakkikaasua -15°C:ssa 1 tunti. Tämä liuos pantiin suljettuun putkeen ja annettiin reagoida 110°C:ssa 2 tuntia. Reaktion täydentämiseksi liuokseen johdettiin ammoniakkia -15°C:ssa 30 minuuttia suljetussa putkessa, jossa reaktion annettiin jatkua 110eC:ssa 1,5 tuntia. Jäillä jäähdytyksen jälkeen reaktioliuos siirrettiin jäillä jäähdytettyyn 2N vetykloridihappoon, johon lisättiin etyyliasetaattia, ja tästä kerättiin talteen syntynyt vesifaasi. Natriumkarbonaattia lisättiin vesifaasiin jäillä jäähdyttäen, niin että pH säädettiin arvoon 8, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen suodatettiin ja konsentroitiin ja saatiin 12,97 g (saanto 64%) haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(90 MHz, CDCls) δ : 0.45 - 1.2(m,4H), 1.48(d.J=7.2Hz.3H). 1.4 - 2.4(m.3H).
3.35 - 3.85(m,2H), 3.74(q,J=7.2Hz,1H). 4.45 - 4.85(m.2H).
7.0 - 7.7(m,4H) 103 9 5 7 0 8
Valmistava esimerkki 27 5-/ 2-Kloorifenvyli) -8-svklopropaanikarbonwli-3-metwli-6.7,8,9-tetrahvdro-lH,3H-pyridor4',3';4,51 tienof 3,2-f 1 f 1.41diatsepin-2-oni
0 H A
K 11 —\ 1>c-OlT / 6-'' 12,95 g 2-(2-aminopropionyyliamino)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-syklopropaanikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[ 2,3-C ]pyri-diiniä liuotettiin 260 ml:aan tolueenia ja 90 ml:aan pyridiiniä, ja tähän lisättiin sitten 5,4 g etikkahappoa, ja kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 tuntia. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, bentseeniä lisättiin ja saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 2,96 g haluttua yhdistettä. Emäliu-okselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (eluointi-liuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 4:6), jolloin saatiin 3,84 g haluttua yhdistettä. 1 1H-NMR(90 MHz. CDC13) 5 : 0.5 - 1.25(m .4H) , 1.3 - 2.3(m,3H), 1.75(d.J = 6.5Hz.3H).
2.8 - 5.25(m,5H), 7.0 - 7.65(m,4H)
Valmistava esimerkki 28 5- (2-Kloorifenwli}-8-svklopropaanitiokarbonwli-3-metvyli-6,7,8,9-tetrahvdro-lH,3H-Pvridor4'.3':4.51tienoT 3.2-firi,4l-diatsepin-2-tioni 104 95708
S H />S
/>-C-N J_Y VCH3
^ JV=N
O-ci 2,92 g 5-(2-kloorifenyyli)-8-syklopropaanikarbonyyli-3-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-lH,3H-pyrido[4 ' ,3' :4,5]tieno[3,2-f] [1,4] — diatsepin-2-onia suspendoitiin 60 ml taan 1,2-dimetoksietaania, ja tähän lisättiin 1,78 g natriumvetykarbonaattia ja 3,92 g fos-foripentasulfidia, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 4 tuntia. Reaktioliuos suodatettiin Celiten läpi ja suodatinkakku pestiin riittävästi 30% metanoli-dikloorimetaanil-la ja yhdistettiin suodokseen. Yhdistetty suodos konsentroitiin ja sille suoritettiin silikageelipylväskromatografia (eluointi-liuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 1,03 g haluttua tuotetta (saanto 33%).
• ’H-NMR(90 MHz, 10%CD30D-CDCl3) δ : 0.8 - 1.55(m,4H), 1.6 2.75(m,3H), 2.00(d,J=6.1Hz,3H), 3.2 - 5.2 ja 5.6 - 6.2 ( kukin m, yht.SH). 7.2 - 7.8(m.4 H) • MS m/z(Pos. FAB): 446(M+H)~
Valmistava esimerkki 29 6- (2-Kloorifenwli^ -3-svklopropaanitiokarbonwli-8, ll-dimetwli- 2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4'.3';4.5ItienoT 3.2-f Hl.2,41-triatsolof 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini {Vei 105 95708 1,00 g 5-(2-kloorifenyyli)-8-syklopropaanitiokarbonyyli-3-metyy-li-6,7,8,9-tetrahydro-lH, 3H-pyrido[4 ', 3' :4,5]tieno[3,2-f] [1,4]-diatsepin-2-tionia liuotettiin 40 raitaan dioksaania, ja tähän lisättiin 0,17 g asetohydratsidia, jonka jälkeen sekoitettiin ympäristön lämpötilan ollessa 90°C 10 tuntia ja 120°C:ssa 1 tunti. 0,17 g asetohydratsidia lisättiin vielä, jonka jälkeen sekoitettiin 120°C:ssa 1 tunti, jotta reaktio tapahtui. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, jäännökselle suoritettiin silika-geelipylväskromatografia (eluointiliuotin: dikloorimetaani:meta-noli = 99:1), jolloin saatiin 280 mg haluttua yhdistettä (saanto 27%) .
• ‘H-NMR(90MHz, CDC13) <5 : 0.75 - 1.75(m ,4H), 1.75 - 2.6(m.3H), 2.10(d.J = 6.8Hz,3H) , 2.67(s ,3H) , 3.2 - 4.6(m,2H), 4.26(q,J = 6.8Hz,1H) . 4.65 - 5.4 ja 5.55 - 6.0(kukin m, yht. 2H), 7.0 - 7.65(m,4H)
Esimerkki 77 6- f 2-Klooritenvyli \ -3-svklopropaanikarbonwli-8. ll-dimetwli-2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridof4, ,3' :4.51tienor3,2-f 1Γ 1,2,41 — triatsolor4,3-al f 1,4ldiatsepiini n ch5^nx >'OX>c" Ö-"' 100 mg 6-(2-kloorifenyyli)-3-syklopropaanitiokarbonyyli-8,ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ',3' :4,5]tieno[3,2-f]-[l,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania, ja tähän lisättiin 10 ml 4N vetykloridihappoa, jonka jälkeen edelleen lisättiin sekoittaen 1 ml vesiliuosta, joka sisälsi 30 mg natriumnitriittiä. Liuos jäähdytettiin jäillä ja lisättiin natriumkarbonaattia pH:n säätämiseksi arvoon 8, 106 95708 jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja konsentroidulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (eluointiliuotin: dikloo-rimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 69,9 mg haluttua yhdistettä (saanto 72%).
• 'H-NMR( 90MHz, CDC13) <5 : 0.55 - 1.15(m,4H), 1.45 - 2.5(m,3H), 2.10(d,J = 6.8Hz.3H) .
2.66(s ,3H) , 2.8 - 4.8(m,3H). 4.26(q,J=6.8Hz,1H), 4.8 - 5.2 (m.lH). 7.05 - 7.65(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)+
Esimerkki 78 3- Γ 2- {Tetrahvdropvran-4-wli) oksietwli 1 oksikarbonwli—6 — f 2- kloorifenwli^ -ll-metwli-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido- Γ4 ' ,3’ :4,5 1 tienof 3.2-f 1 Γ1,2,4 1 triatsoloT 4,3-al f 1.4 Idiatsepiini
CH3^Nx 0 \ N
Q-o-(ch2) ,-ο-ϋ-Ν^^γ8 G-n • ‘H-NMR(90MHz. CDC1a) o : 1.30 - 2.40(m,6H). 2.68(s.3H). 2.80 - 5.70(m,15H), 7.20 -7.54(m,4H)
Esimerkki 79 6-( 2-Kloorifenwli^ -S-syklohekswlietoksikarbonwli-ll-metwli-2,,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3 ' :4,51tienoT 3.2-fl f 1,2,4 1 -triatsolor 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini 107 95708 C H 3 N \
0 \ N
<^)-(CHa)a-0-ON II V ) " & • ’H-NMR(90MHz, CDC13) <5 : 0.6 - 2.3(m,15H),. 2.7(s.3H) . 3.0 - 4.0(m,2H). 4.0 -4.4(m ,1 + 2H), 4.4 - 4.8(m,2H), 5.4 - 5.8(ra,lH), 7.4(m,4H) MS ro/z(Pos. FAB): 524
Esimerkki 80
0 T N
II
CH^C-(CH,)<-0-C-N^Y ^ • Ή-NMR(90MHz. CDC1S) δ : 1.20 - 2.32(m,6H) , 1.94(t,J = 2Hz.1H) , 2.21(dt.J = 2Hz . 7Hz , 2H). 2.66(s,3H) , 2.84 - 5.76(m.6H). 4.08(t,J = 7Hz.2H) .
7.28(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 495(M+H+)
Esimerkki 81 CH3-^Nx
0 \ N
NC-(CHa) ,-Q-C-N^Jjl Y ^ 95708 108 • 1H-NMR(90MHz, CDC13) δ : 1.40 - 2.21(m,6H), 2.37(t.J=7Hz,2H). 2.67(s,3H), 2.92 -5.80(m,6H), 4.11(t,J=7Hz,2H), 7.31(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 494(M+H+)
Esimerkki 82 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (l-svanoetoksi) karbonvyli-ll-metvvli- 2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4 ' , 3'; 4 .5ItienoT 3,2-f1Γ1,2,41-triatsolof 4.3-alΓ1,41diatsepiini o "t") nc-ch-o-c-n^y^"·^ CH3 0-n 109 95708 CH3-^Nx okyyj - 'H-NMR(90MHz, CDC13) <5 : 1.5 - 2.5(m,8H), 2.7(s,3H), 3.0 - 4.0(m,2H), 4.0 -4.9(ra, 1+1+2H), 5.4 - 5.8(m.lH), 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 468
Esimerkki 84 6-1 (2-Kloorifenvyli^ -3-(,2-metwli-2-svanopropwlioksi^ -karbonw-li-ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4 1 , 3 1: 4,5Itienof 3.2-f1Γ1.2.41triatsolo f 4,3-a1 f 1.4 Ί diatsepiini
CHa-^Nx CH3 0 \ N
I II S N^f NC-C-CH2-C-N Y Y λ CH3 fVn 6- (2-Kloorifenwli^ -ll-metwli-3-(2-metwlisvklohekswlioksikar- bonwlil -2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor4'.3':4 .5Tt.ienor3.2-f 1 - Γ1.2,41triatsoloΓ 4,3-alΓ1,41diatsepiini ’H-NMR( 90MHz. CDC13) <5 : 1.35(s,3H), 1.45(3,3H), 1.75(m,lH), 2.12(m,lH), 2.70 ( s , 3H) , 3.25(01,1H), 3.90(ra,lH), 4.08(s.2H), 4.22(m,lH), 4.55(m,1H). 4.56(m,lH), 5.62(m,lH), 7.30 - 7.45(m.4H) • MS m/z(Pos. FAB): 495(M+)
Esimerkki 85 no 95708 CH 3 \
IH3 0 \ N
V=N
(Yci 6-(2-Kloorifenwli^-ll-nietwli-3- (3-metwlisvklohekswlioksikar-bonwli^-2.3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4' .3' :4.51 tienof 3,2-f 1 -Γ1,2,4ltriatsolor4,3-a1f 1,4Idiatsepiini
CH3 0 N
O°-c-0QT ^
V=N
0-c, 6-( 2-Kloorif enwli \ -11-metyyli-3- (4-metwlisvklohekswlioksikar-bonwlil -2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4^3^4,51 tienof 3,2-f 1 -Γ1.2,4ltriatsoloT 4,3-alΓ1,4ldiatsepiini CH3-^Nx n /Λ-π
Ylläolevilla yhdisteillä oli kaikilla samat NMR-arvot, jotka on esitetty alla.
111 95708 - 'H-NMR(90MHz, CDC13) δ : 0.7 - 1.0(d,3H), 1.0 - 2.2(m,11H), 2.7(s,3H), 3.0 -4.0(m,2H), 4.0 - 4.9(m,1+1+2H), 5.3 - 5.8(m,lH), 7.4(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 510 Valmistava esimerkki 30 3-Svklopropwlipropionihappo 0 K 11
J>-(CK2) 2-C-OH
100 ml metanolia, 100 ml tetrahydrofuraania ja 2 g 10% palladium-hiiltä (joka sisälsi 50% vettä) lisättiin 5,06 g:aan etyy-li-3-syklopropyyliakrylaattia, ja hydrausreaktiota suoritettiin yön yli normaalissa lämpötilassa ja paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 20 ml metanolia, 20 ml tetrahydrofuraania, 10 ml vettä ja 7 g natriumhydroksidia ja sekoittamista suoritettiin 80eC:ssa 3,5 tuntia. Liuotin tislattiin pois, ja lisättiin vettä, jonka jälkeen pestiin etyyliasetaatilla. Saatuun vesifaasiin lisättiin vetykloridihapon vesiliuosta jäillä jäähdyttäen pH:n säätämiseksi arvoon 3, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin, ja kun liuotin oli poistettu tislaamalla, saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehi-tysliuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 1,80 g haluttua yhdistettä.
m 95708
Esimerkki 86 6-( 2-Kloorifenwli^-3-( 3-svkloproDwli^propionWli^-»ll-dimetw-li-2.3.4.5-tetrahydro-8H-Pvrido f 4'. 3 ·: 4.51 tieno Γ 3.2-flΓ1.2.41- φ triatsolor4.3-aln.4ldiatsepiini o CHa^N\
[><CM
Q=u 50 mg 3-syklopropyylipropionihappoa, 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-1 l-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4', 3':4,5]tieno[3,2-f]-[l,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diatsepiinia ja 60 mg 1-hydroksi-bentsotriatsolimonohydraattia liuotettiin 8 ml:aan Ν,Ν-dimetyy-liformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg N, N'-disykloheksyylikar-bodi-imidiä jäillä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu noin 10 minuuttia, seosta sekoitettiin vielä yön yli 4°C:ssa. Sen jälkeen sitä sekoitettiin huoneenlämmössä noin 1 tunti, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois. Tislattuun tuotteeseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuo-tin: dikloorimetaanismetanoli = 99 :1 ), jolloin saatiin 100 mg haluttua yhdistettä. 1 ’H-NMR(90MHz, CDCla) «5 : 0.7 - 1.05(m,3H), 1.05 - 2.4(m,6H), 2.27(t, J=7Hz,2H), 2.67(s ,3H), 2.8 - 5.9(m,6H), 7.1 - 7.55(m,4H) • MS m/ziPos. FAB):
Esimerkki 87 113 95708 6- (2-Kloorifenwli) -3-sinnamowli) -ll-metwli-2 ,3,4.5-tetrahvd-ro-8H-pvridor4',3';4,5ItienoΓ3,2-f1Γ1,2,41triatsolof 4.3-f1Γ1.41-diatsepiini ^-CH=CH-C-N/VSyN'^ 0-ci 80 mg sinnamoyylikloridia liuotettiin 8 ml:aan N,N-dimetyyli-formamidia, ja tähän tiputettiin 4 ml N,N-dimetyyliformamidi-liuosta, jossa oli 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido14 ', 3 ':4,5]tieno[3,2-f ] [1,2,4] — triatsolo[4,3-a] [l,4]diatsepiinia ja 160 mg trietyyliamiinia -60°C:ssa, jonka jälkeen sekoitettiin tällaisena 30 minuuttia.
Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois. Saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuo-tin: metanoli: dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 110 mg haluttua yhdistettä (saanto 68%).
- ’H-NMR(CDC13) <5 : 1.2 - 2.6(m,2H), 2.48(s ,3H), 2.8 - 5.9(m,6H). 6.74(t, J = 15.1Hz,1H), 7.1 - 7.7(m,9H), 7.64(d,J=15.1Hz , 1H) • MS m/z(Pos. FAB): 500(M+H)+
Esimerkki 88 6- (2-Kloorif enwli) -1 l-metyyli-3- (2-metyylisvklopropaanikarbo-nyyli )-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pyrido Γ 4 f, 3 ': 4,51 tieno Γ 3.2-f1-Γ1.2,41triatsoloT 4,3-alΓ1.41diatsepiini 114 95708 CH3 —
0 \ N
c h 3 ~y=/ fVn 50 mg 2-metyylisyklopropaanikarboksyylihappoa/ 130 mg 6-(2-kloo-rifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4/5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia ja 70 mg 1-hydroksibentsotriatsolimonohydraattia liuotettiin 8 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin jäillä jäähdyttäen 90 mg Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, jonka jälkeen sekoitettiin noin 10 minuuttia. Sen jälkeen sekoittamista jatkettiin 4eC:ssa yön yli ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen suoritettiin saadulle jäännökselle silikageelipylväskromatografia (kehitysliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 120 mg haluttua yhdistettä (saanto 76 %).
• 'H-NMR(CDC13) 5 : 0.4 - 0.72(m,1H), 0.72 - 1.0(m,lH), 1.26(s.3H), 1.4 -2.4(m,2H), 2.68(s ,3H), 2.9 - 5.9(m,6H), 7.1 - 7.7(m,4H) - MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)+
Esimerkki 89 6- (2-Kloorif enwli) -1 l-metwli-3-f enwliasetwli-2,3,4,5-tetra-hvdro-8H-pvridor 4',3 * :4 .5ItienoT 3,2-f1Γ1.2 «4ltriatsolof 4,3-a1-Γ1,4Idiatsepiini us 95708 CHs-γίΝχ
y=N
O-n 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-py-rido[4' ,3':4,5]tieno[3, 2-f ][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4 Jdiatse-piinia ja 160 ml trietyyliamiinia liuotettiin 4 ml:aan N,N-dime-tyyliformamidia, ja tämä tiputettiin 5 ml:aan N,N-dimetyyliform-amidiliuosta, johon oli liuotettu 60 mg fenyylietikkahappoklo-ridia, -60°C:ssa. Kun reaktio oli tapahtunut, liuotin tislattiin pois reaktioliuoksesta, johon sitten lisättiin kyllästettyä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitysliuotin: dikloorimetaanismetanoli = 99:1), jolloin saatiin 110 mg haluttua yhdistettä (saanto 69%).
1 H-NMR (CDC1 s ) <5 : 1.0 - 2.6(m,2H), 2.61 ja 2.66(kukin s, yht. 3H). 2.8 6.0(m,6H) . 3.69 ia 3.77(kukin bs, yht. 2H). 6.8 - 7.7(m.9H) - MS m/z(Pos. FAB): 488(M+H)+
Esimerkki 90 6- (2-Kloorifenwli l-ll-metwli-3-C 3-metwlikrotonowli>-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridof 4’,3':4,51tienof3.2-f1Γ1.2.4ltriatsolof4,3-alΓ1,4ldiatsepiini 116 95708
0 T N
CHsn 11 ^ y=H /Λ-π 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-py-rido[4 ‘ ,3’ :4,5] tieno[ 3,2-f ] [ 1,2,4]triatsolo[4,3-a] [1,4]diatse-piinia ja 160 mg trietyyliamiinia liuotettiin 4 mliaan N,N-dime-tyylifonnamidia/ ja tämä tiputettiin 5 mlsaan N,N-dimetyyliform-amidiliuosta/ johon oli liuotettu 50 mg 3-metyylikrotonihappo-kloridia/ -60°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioliuos tislattiin pois, tähän lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesililiuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin myös pois, jonka jälkeen saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehitys1iuos: dikloorimetaanismetanoli = 99:1), jolloin saatiin 130 mg haluttua yhdistettä.
• 1H-NMR(CDC13) 5 : 1.0 - 2.5(m,8H), 2.70(s,3H). 2.8 - 5.9(m.6H).
6.73(bs,1H). 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 452(M+H)+
Esimerkki 91 6- ( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- ( (trans) -2-fenvvlisvklopro-paanikarbonwli-2.3,4,5-tetrahydro-8H-pvridor 4^3^4.51-tienor 3.2-f1Γ1.2.41triatsolof 4 , 3-aT f 1.41diatsepiini C3~ci 95708 117 70 mg (trans)-2-fenyyli-l-syklopropaanikarboksyylihappoa, 120 mg 6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-2/3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia ja 60 mg 1-hydroksibentsotriatsolimonohydraattia liuotettiin 12 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu noin 10 minuuttia, seosta sekoitettiin edelleen 4°C:ssa yön yli ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, lisättiin kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä sulfaatti poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (kehi-tysliuotin: dikloorimetaani:metanoli = 99:1), jolloin saatiin 160 mg haluttua yhdistettä.
• ’H-NMR(CDC13) δ : 1.4 - 2.8(m,6H), 2.66(s,3H), 2.8 - 5.8(m.6H), 6.5 -7.7(m,9H) • MS m/z(Pos. FAB): 514(M+H)+
Esimerkki 92 6 - (2-Kloorifenwli) - ll-metwli-3-(α-metwlisinnamowli) -2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyridor 4^3^4.51 tieno Γ 3,2 — fl 11,2,41 triatsolof 4.3-alΓ1.4Idiatsepiini CHa-^Nx oV-CÄ.^ ch 3 )=n fVn 1 1H-NMR(CDCls) δ : 1.7 - 2.5(m,2H). 2.14(d. J = 1.4Hz,3H), 2.72(s,3H). 2.8 - 5.9 (m.6H), 6.87(q,J=1.4Hz,lH), 7.0 - 7.7(m.9H) • MS m/z(Pos. FAB):
Esimerkki 93 118 95708 6- (2-Kloorifenwli)-ll-metwli-3-(4-pvridwlitio)asetwli- 2,3,4,S-tetrahydro-SH-pyridof 4 1 ,31 :4,51tienor3,2-f1 [1,2,41-triatsolor4.3-alΓ1.4ldiatsepiini ^ CH a ^
O
- ’H-NMRCCDaOD-CDCla) δ : 1.4 - 2.6(m.2H). 2.68(s,3H), 2.8 - 5.9 (m.6H).
3.82(bs,2H), 7.05 - 7.6(m.6H). 8.1 - 8.6(m,2H) • MS m/z(Pos. FAB): 521((M+H)+
Esimerkki 94 6-(2-Kloorifenwli)-ll-metwli-3-(3-fenwlipropionwlil-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pyrido f 4 f» 3 1:4,511ieno Γ3.2-flfl.2 .411riatsolo Γ4.3-a1Γ1.41diatsepiini o "“T"'·, 2 2 1H-NMR(CDC13) δ : 1.0 - 2.3(m,4H), 2.66(s,3H), 2.65 - 3.i5(m,2H), 2.8 -5.9(m,6H). 6.65 - 7.65(m,9H) • MS m/z(Pos. FAB): 502((M+H)+ 113 95708
Esimerkki 95 6- ( 2-Kloorifenwli) -ll-metwli-3- f 3- ( 3-Pvridwli) akrvlowli 1 - 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pvridor4',3':4,51tienoT 3,2-f1Γ1.2,41-triatsoloT 4,3-alΓ1,4ldiatsepiini o CJ,T"X« £3~ci • ’H-NMRiCDCla) <5 : 1.5 - 2.5(m,2H), 2.68(s,3H), 3.0 - 5.8(m.6H).
6.83(bd,J=15.5Hz,1H), 7.15 - 7.9(m,6H), 7.60(d,J=15.5Hz,1H), 8.3 - 8.5(m,1H), 8.64(bsflH) • MS m/z(Pos. FAB): 501((M+H)+
Esimerkki 96 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (3-svklohekswlipropionwli) -11-metwli- 2.3.4.5- tetrahvdro-8H-pyrido Γ4',3':4,5Ίtieno Γ 3.2-f1Γ1.2.41-triatsolo Γ 4.3-al f 1.4 ldiatsepiini CH3~^Nx 0-«ho 0-c, • 1H-NMR(CDC13) <5 : 0.6 - 2.5(m,15H), 2.28(bt.J=8Hz.2H), 2.66(s.3H). 2.8 -5.9(m,6H), 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 508((M+H)+
Esimerkki 97 120 95708 6-( 2-Kloorifenwli) -3-( 4-f luorifenwli) asetwli-ll-metwli- 2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pvrido Γ 4',3':4,51tieno Γ 3,2-f1Γ1.2,41 -triatsolo Γ 4.3-a1Γ1,41diatsepiini
V=N
fVn • ’H-NMR(CDC13) <5 : 1.0 - 2.4(m,2H), 2.66(s,3H), 2.8 - 5.9(m.6H), 3.65(bs,2H), 6.65 - 7.6(m,8H) • MS m/z(Pos. FAB): 506((M+H)+
Esimerkki 98 6-( 2-Kloorifenwli) -3- (4-svanobutanowli) - ll-metwli-2,3.4,5-tetrahvdro-8H-pvridor 4'.3':4,51tienof 3,2-f1 f 1,2,41triatsolor4,3-a 1Γ1.41diatsepiini 0 T J1 NC-(CH2) 3-C-N ΥΪ \
Vn w~ci • ’H-NMR(CDC13) Ö : 1.4 - 2.3(m,4H), 2.3 - 2.65(m.4H)( 2.67(s.3H). 2.8 -5.8(m,6H), 7.1 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 465((M+H)+
Valmistava esimerkki 31 121 95708
Etwlitetrahvdropvraani- Δ “1· e -asetaatti 0 ΓΛ .11 0 N=CH-C-0C2Hs 1,2 g (30 mmol) natriumhydridiä lisättiin 100 ml:aan dimetyyli-formamidiliuosta, jossa oli 6,72 g (30 mmol) dietyylifosfono-etyyliasetaattia jäillä jäähdyttäen, ja sekoitettiin 10 minuuttia. 2,5 g (25 mmol) tetrahydro-4H-pyran-4-onia lisättiin edelleen seokseen jäillä jäähdyttäen ja annettiin sitten palautua huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen sekoitettiin 80°C:ssa 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etyyliasetaattia, jonka jälkeen pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Seos konsentroitiin alipaineessa ja saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatogra-fia (eluointiliuotin: heksaani:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin 4,2 g haluttua yhdistettä vaalean keltaisena öljyisenä aineena.
• 1 H-NMR (CDC12) <5 : 1.3(t,J=7,2Hz,3H), 2.0 - 2.3(m,2H). 3.0(bs.2H). 3.8(t,J=5.4Hz,2H), 4.0 - 4.3(m.2H). 4.1(q,J=7.2Hz.2H).
5.6(bs,lH)
Valmistava esimerkki 32 E twl i-4 - tetrahvdropvranvvl iasetaatti 0 / \ 11 0 y—CH 2-C-OC 2 H s 122 95708 2,0 g etyylitetrahydropyran- Δ -asetaattia liuotettiin 50 ml:aan metanolia, ja tähän lisättiin 10% palladiumhiiltä, jonka jälkeen hydrattiin 3 tuntia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,6 g haluttua tuotetta.
• ’H-NMR(CDC13) 5 : 1.1 - 2.3(m,7H) , 1.3(t,J = 7.2Hz,3H), 3.2 -3.6(td,J=12,6Hz,2.9Hz,2H), 3.8 - 4.3(m,2H), 4.1(q,J=7.2Hz,2H)
Valmistava esimerkki 33 4 -Tet r ahvdropvr anvvl iet ikkahappo 0
O^KCHs-C-OH
20 ml metanolia, 10 ml vettä ja 1 g natriumhydroksidia lisättiin 0,9 g:aan etyyli-4-tetrahydropyranyyliasetaattia ja sekoitettiin 80°C:ssa 1 tunti. Liuotin poistettiin tislaamalla, ja lisättiin vettä. Kun oli pesty etyyliasetaatilla, lisättiin saatuun vesi-faasiin vetykloridihapon vesiliuosta pH:n 3 saavuttamiseksi, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,87 g epäpuhdasta haluttua yhdistettä. 1 lH-NMR(CDCl3) <5 : 1.0 - 2.4(m,5H), 2.28(bd,J = 6.5Hz,2H), 3.37(td,J-11.5HZ.2.9HZ.2H). 3.7 - 4.1(m.2H). 7.85(bs,lH)
Esimerkki 99 123 9 5 7 0 8 6- (2-Kloorifenwli^ -ll-metwli-3- (tetrahvdropyran-4-yvli^ -ase-twli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ' , 3 ':4.51 tieno Γ 3.2 — fl — f1.2,41triatsolor4.3-a1Q.4ldiatsepiini ch3^ik
o-c.,icdW
• 1 H-NMR(CDsOD-CDCls) <5 : 0.9 - 2.4(m,9H). 2.67(s.3H), 2.8 - 5.9 (m.lOH). 7.1 -7.5(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 496((M+H)+
Valmistava esimerkki 34
Tetrahvdropyran- Δ ° -etikkahappo 0
0^>=CH-C-0H
20 ml metanolia, 10 ml vettä ja 1 g natriumhydroksidia lisättiin 4, o 0,8 g:aan etyylitetrahydropyran- Δ -asetaattia ja sekoi tettiin 80°C:ssa 2 tuntia. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, vettä lisättiin seokseen, jonka jälkeen pestiin etyyliasetaatilla. Vetykloridihapon vesiliuosta lisättiin vesifaasiin sen tekemiseksi happamaksi, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla suolaa poistaen ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja liuotin tislattiin pois, jonka jälkeen jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia 124 95708 (kehitysliuotin: dikloorimetaani), jolloin saatiin 0,17 g haluttua yhdistettä (saanto 25%).
• 1H-NMR(CD3OD-CDCI3) 5 : 2.34(bt, J=5.4Hz, 2H), 2.98(bt.J=5.4Hz,2H), 3.5 -3.95(m,4H), 5.66(bs,1H), 8.45(bs,lH)
Esimerkki 100 6-/2-Kloorifenwli ^-ll-metwli-3-(tetrahvdropvran- Δ_ asetwli-2.3 Λ ,5-tetrahvdro-8H-pvridor4', 3': 4,51tienof 3,2-f1-Γ1.2,41triatsolo Γ 4,3-a1Γ1.41diatsepiini
CH3^Nx 0 \ N
/—\. 11 °v_/=ch"c"l jT T )
VN
f\- Cl 1 ’H-NMRiCDCla) δ : 1.4 - 2.5(m,2H), 2.1 - 2.41(m.2H). 2.41 - 2.8(m.2H).
2.67(s,3H), 2.8 - 5.9 (m.6H). 3.45 - 3.9(m.4H). 5.72(bs,lH), 7.15 - 7.5(m,6H) • MS m/z(Pos. FAB): 494((M+H)+
Esimerkki 101 6-( 2-Kloori fenyyli)-3-r (trans) -3-svklopropwliakrylowli 1 -11-metwli-2,3,4.5-tetrahvdro-8H-pvridor 4 ' , 3'14 ,5 )tienor 3.2-fl-Γ1.2,41triatsolof 4,3-a)Γ1,41diatsepiini 125 95708 CH a \
0 \ N
—CH=CH-C-N J_Y )
N
fVn • 'H-NMR(CDC13) 5 : 0.4 - 1.15(m,4H), 1.2 - 2.6(m.3H), 2.66(s,3H), 2.8 -6.0(m,6H), 6.13(d,J = 21.6Hz,lH) , 6.25(dd.J = 21.6, 14.4Hz.lH).
7.1 - 7.5(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 464((M+H)+
Esimerkki 102 6-( 2-Kloorifenwli)-3-Γ (trans )-3-svkloproPwli lakrvlowli-8,11-dimetwli-2.3.4,5-tetrahydro-8H-pyridof 4 ' . 3 ' ; 4 ,51 tienof 3,2—fl — Γ1.2,41triatsolof 4,3-a]Γ1,4Idiatsepiini Q CHa^Ns.
(1) Etwli- (trans) -3-svklopropwliakrvlaatin valmistus 0 K 11 />-CH=CH-C-0C2Hs 126 95708 38,38 g etyylidietyylifosfonoasetaattia liuotettiin 300 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 6,85 g 60% natrium-hydridiä 0°C:ssa, ja sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia ja tiputettiin 10 g syklopropaanialdehydiä 0°C:ssa.
Kun oli sekoitettu huoneenlämmössä 2 tuntia, lisättiin jäävettä, jonka jälkeen uutettiin eetterillä, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä poistettiin suodattamalla ja konsentroidulle jäännökselle suoritettiin silikagee-lipylväskromatografia (kehitysliuotin: etyyliasetaatti:heksaani = 2:98), jolloin saatiin 11,18 g haluttua yhdistettä trans-tuot-teena (saanto 60%).
• 'H-NMR(CDC13) <5 : 0.4 - 1.1(m,4H), 1.26(t,J=7.2Hz, 3H), 1.3 - 1.8(m,lH).
4.13(q,J=7.2Hz,2H), 5.82(d,J=15.5Hz,1H), 6.37(dd.J=15.5Hz, 10.lHz.lH) (2) f Trans \ -3-svklopropwliakrwlihapon valmistus 0 K 11
/>-CH=CH-C-0H
100 ml metanolia, 50 ml vettä ja 6,4 g natriumhydroksidia lisättiin 11,18 gsaan etyyli-(trans)-3-syklopropyyliakrylaattia, joka oli saadu edelläolevalla menetelmällä, ja annettiin reagoida 80eC:ssa 1,5 tuntia. Konsentroinnin jälkeen lisättiin konsentroitua vetykloridihappoa tekemään reaktioliuos happamaksi, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä sulfaatti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 8,82 g haluttua yhdistettä (saanto 99%).
127 95708 • 'H-NMRCCDCls) δ : 0.3 - 1.2(m,4H), 1.2 - 1.9(m,lH), 5.83(d,J = 15.1Hz,1H) , 6.47(dd,J=15.1Hz, 6.5HZ.1H), 9.06(bs,lH) (3) 6-(2-Kloorifenwli^-3-Γ (trans\ -3-svklopropyvli lakryloyyli-8 , ll-dimetwli-2.3.4.5-tetrahvdro-8H-pvridor4 ' , 3 ' :4.51tienor3,2-f 1Γ1,2,41triatsolo Γ 4,3-a1Γ1.41diatsepiini o CH3^N\
>=N
On 90 mg (trans)-3-syklopropyyliakryylihappoa, 120 g 1-hydroksi-bentsotriatsolimonohydraattia ja 240 mg 6-(2-kloorifenyyli)-8, ll-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4 ' ,3' :4,5]tieno[3,2- f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 12 mlsaan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 160 mg 1,3-disyklo-heksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 4eC;ssa 9 tuntia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Kon-sentroinnin jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaa-tin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä poistettiin suodattamalla ja saatu suodos konsentroitiin, jonka jälkeen saadulle jäännökselle suoritettiin silikageelipylväskromatografia (ke-hitysliuotin: liuotin:dikloorimetaani = 1:99), jolloin saatiin 240 mg haluttua yhdistettä (saanto 80%).
• ’H-NMR(CDCla) <5 : 0.4 - l.l(m.4H), 1.35 - 2.0(m,2H), 2.0 - 2.6(m,lH), 2.09(d,J=6.8Hz,3H), 2.65(s,3H), 2.8 - 4.1(m,2H), 4.1 -5.3(m,2H), 4.26(q,J = 6.8Hz,1H), 6.15(d,J = 19.8Hz , 1H) , 6.31(dd,J=19.8Hz,15.1Hz,1H), 7.1 - 7.55(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 478((M+H)+ 128 95708
Esimerkki 103 6-f 2-Kloorifenwli^-3-svklobutaanikarbonwli-8 ,ll-dimetwli- 2,3.4.5-tetrahvdro-8H-pyridor4',3':4,51tienof3.2-f1Γ1.2,41-triatsolor 4,3-alΓ1.4Idiatsepiini CHo^N\ <AoK^· f\-C1 40 mg syklobutaanikarboksyylihappoa ja 120 mg 6-(2-kloorifenyy-li)-8,1l-dimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinia liuotettiin 8 ml saan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 4°C:ssa 9 tuntia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Konsentroinnin jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin ja konsentroitiin, ja saadulle jäännökselle suoritettiin silika-geelipylväskromatografia (kehitysliuotin: metanoli:dikloori-metaani = 1:99), jolloin saatiin 120 mg haluttua yhdistettä (saanto 82%). 1 ,H-NMR(CDC13) δ : 1.2 - 2.8(m,8H), 2.09(d,J=6.8Hz,3H), 2.65(s,3H), 2.85 -3.8(m,3H), 3.8 - 4.6(m,2H), 4.25(q,J=6.8Hz,1H). 4.8 -5.3(m,1H). 7.0 - 7.6(m,4H) • MS m/z(Pos. FAB): 466((M+H)+ 129 95708
Esimerkki 104 6- (2-Kloorifenwli^ -3-svklopentaanikarbonwli-8·. 11-dimetwli- 2.3.4,5-tetrahydro-8H-pyrido f 4 ' , 3 ' :4 ,51tienof 3.2 — £ 1Γ1.2,4]-triatsolor 4,3-alΓ1.4ldiatsepiini CH3^Nx o-f-oYic,,
>=N
C3~ci 50 mg syklopentaanikarboksyylihappoa ja 120 mg 6-(2-kloorifenyy-li)-8,ll-dimetyyli-2/3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f][l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4Jdiatsepiinia liuotettiin 8 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja tähän lisättiin 80 mg 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 4eC:ssa 9 tuntia ja sitten huoneenlämmössä 1 tunti. Konsentroinnin jälkeen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Tämä suodatettiin ja konsentroitiin, ja saadulle jäännökselle suoritettiin silika-geelipylväskromatografia (kehitysliuotin: metanoli:dikloori-metaani = 1:99), jolloin saatiin 110 mg haluttua yhdistettä (saanto 73%). 1 ’H-NMRiCDCls) 5 : 1.1 - 2.1(m,8H), 2.10(d,J=6.8Hz.3H), 2.1 - 3.1(m,lH), 2.66(s ,3H). 3.1 - 4.0(m.2H), 4.0 - 5.3(m,2H), 4.26(q,J=6.8Hz,1H), 7.1 - 7.6(m,4H) - MS m/z(Pos. FAB): 480((M+H)+
Claims (15)
1. Analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisen triatsolo-l,4-diatse-piinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi , .-..K-Qlir’X.. m Cy=N " R1 }~ R3 R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R3 esittää vetyatomia tai halogeeniat-omia, R4 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, X esittää: 0 (a) ryhmää, jolla on kaava , v “L>“ 0 II (b) ryhmää, jolla on kaava -N-C- , jossa R5 esittää R1 vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, 0 (c) ryhmää, jolla on kaava _q_ , 0Re t -0-p- (d) ryhmää, jolla on kaava H , jossa R6 esittää 0 alempaa alkyyliryhmää), 11 -s- 11 (e) ryhmää, jolla on kaava o / n on kokonaisluku 0 tai 1 95708 131 ja Y on: (I) sykloalkyyliryhmä, jolla voi olla substituentti tai substi-tuentteja, (2) sykloalkyylialkyyli, (3) alkynyyliryhmä, R7 (4) ryhmä, jolla on kaava CH3-C-(CH2)r / 3ossa on t CN vety tai metyyli ja r on nolla, 1 tai 2, (5) kaavan NC-(CHz)p- mukainen ryhmä, (jossa p on kokonaisluku 1-6), (6) kaavan A-(CHz)^- mukainen ryhmä, jossa A esittää ryhmää, joka on valittu pyridyyliryhmän, pyranyyliryhmän ja morfolinoryhmän joukosta ja q on kokonaisluku 0-6), (7) alkynyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa fenyyli-ryhmä tai sykloalkyyliryhmä on liittynyt mihin tahansa hiiliatomiin) , (8) ryhmä, jolla on kaava "O . R^ (9) ryhmä, jolla on kaava N-SO^-R- , (jossa R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, pyridyylimetyyliryhmää tai sykloalkyyliryh-mää* tai R8 ja R9 voivat olla liittyneitä typpiatomiin renkaan muodostamiseksi, ja B esittää fenyleeniryhmää tai alempaa alky-leeniryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, (10) ryhmä, jolla on kaava ch-c-ch,-h^V 0 J-^ Il (II) ryhmä, jolla on kaava -ch.-hh-c-o-ou-c-c-ch,- 0 (12) ryhmä, jolla on kaava o^.K -c-o -ch,-c »c -ch, - (13) ryhmä, jolla on kaava ^\-ch=ch- (14) ryhmä, jolla on kaava 0-c-c- (15) alempi alkyyliryhmä, tai 95708 132 (16) sykloalkyylialkenyyliryhmä, (17) O^^-O- (CH2) s- / jossa s on 1 tai 2, / \ (18) 0χ_(CH2) t- / jossa t on 1 tai 2, (19) 0^)=CH- (20) aryylialkyyli, (21) aryylialkenyyli, -(E)u- (22) I , jossa R10 on vety tai. RIO RH fenyyli, Ru on vety tai alempi alkyyli, E on alkenyleeni ja u on nolla tai 1, tai (23) I g- , jossa G on alkenyleeni tai -J-(CH2)k, J on happi tai rikki, k on nolla, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun X on ° » B (a) 11 / (b) I / (c) _c_ tai (e) -s- / -°-c- l. 11 O Y on valittu ryhmistä (1)-(14) ja (16)-(23) ja kun X on OR° (d) -O-P- · Y on rytonä (15) ja että kun n = 0, Y on II O ryhmän (3) mukaisesti alkynyyliryhmä, tunnettu siitä, että: hydrolysoidaan yleisen kaavan (IX) mukainen tioamidiyhdiste, kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi: s «ya- ch’-"-(Vtn_5<"! <ixi /—N O-R. 95708 133 V=N Y\-R3 joissa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 1) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa
0. X on kaavan (a) _o-C- tai haavan (b) -N-C- Rs mukainen ryhmä ja n = 1, kondensoidaan kaavan (II) ja kaavan (III) mukaiset yhdisteet, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi: Ϊ-Χ-0-/Λ W (II) Γ N _ .s OLiCk*· >=N Rs O'** Ύ R 4---N V, Γ N (!') S N ’-"QLT ~£«· /=» {j-R = 95708 134 joissa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, 2) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistan»seksi, joissa X on kaavan O -C- mukainen yhdiste ja n = 1, kondensoidaan kaavan (VI) mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiivinen happojohdannainen ja kaavan (III) mukainen yhdiste, kaavan (I") mukaisen yhdisteen saamiseksi: 0 il Y-C-OH (VI) + Γ N ^ s HQLr vri (iii) N ^R2 (> R3
0. R'— ö-RS jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, 3) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on kaavan ORc -p- U mukainen yhdiste ja n = 1, 0 95708 135 annetaan yleisen kaavan (VII) mukaisen halogenidiyhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida, kaavan (I'") mukaisen yhdisteen saamiseksi, 0R6 I- Y — 0 — P — Hai (VII) II o + Γ N HOÖTN^Rl (III) ^“>N^R2 V Ί ' OR6 \ N i ^ S N '-TCtr k1, 0 )=N R2 J- V joissa substituentit merkitsevät samaa kuin edellä, ja Hai on halogeeniatomi, 4) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n = 0, annetaan yleisen kaavan (VIII) mukaisen halogenidiyhdisteen reagoida yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (I"") mukaisen yhdisteen saamiseksi, 95708 136 Y~Hal (VIII) + •oYi- >=rx v (III) Ο ι R,^rV d····» >=lN R2 R3 jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin yllä, ja Hai on haiogeeniatomi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siinä, että X on (a), (b) tai (c).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on (c) -C0-.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on joku ryhmistä (1) - (16).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on (c) -CO- ja n on 1.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on (a) -COO- ja n on 1.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 95708 137 siitä, että X on (b) -NRs-CO- ja n on 1.
8. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on sykloalkyyli.
9. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on sykloalkyyli, jossa on 3-7 hiiliatomia.
10. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on syklopropyyli.
11. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vety ja R2 on metyyli.
12. Minkä tahansa edellisen patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on vety, R2 on metyyli ja Y on sykloalkyyli.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on joku ryhmistä (4), (3), (16) ja (2).
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on HC=C-C(CH3)2-.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on kloori, R1 on vety, R4 on metyyli, n on 1, ja Y-X- ja R2 on määritelty jollakin seuraavista yhdistelmistä: 138 9 5 7 0 8 ch3 o 1 11 H NC-C-O-C - H ch3 CH, O I I! rH NC-C-O-C- Ln3 C«3 0 ' Il σΟΗ =CH — C - h 0 k II /-CH=CH-C- H 0 K II /MCHOa-C- h o rv. Il ch2nhc - H o II CH = C-CH2CH20 -C - ch3 0 II NCCHaCHaCHaOC - ch3 0 rv 1' >—C- H o·- oS- o C - CH3 95708 139
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27546088 | 1988-10-31 | ||
JP27546088 | 1988-10-31 | ||
JP29706888 | 1988-11-24 | ||
JP29706888 | 1988-11-24 | ||
JP31801688 | 1988-12-16 | ||
JP31801688 | 1988-12-16 | ||
JP33162288 | 1988-12-28 | ||
JP33162288 | 1988-12-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI894867A0 FI894867A0 (fi) | 1989-10-13 |
FI95708B FI95708B (fi) | 1995-11-30 |
FI95708C true FI95708C (fi) | 1996-03-11 |
Family
ID=27479049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI894867A FI95708C (fi) | 1988-10-31 | 1989-10-13 | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0367110B1 (fi) |
JP (1) | JP2756004B2 (fi) |
KR (1) | KR910009332B1 (fi) |
CN (1) | CN1036520C (fi) |
AT (3) | ATE183187T1 (fi) |
AU (1) | AU621413B2 (fi) |
CA (1) | CA2000985C (fi) |
DE (3) | DE68929049T2 (fi) |
DK (1) | DK540689A (fi) |
FI (1) | FI95708C (fi) |
HU (1) | HU217127B (fi) |
NO (1) | NO175259C (fi) |
NZ (1) | NZ231188A (fi) |
PH (1) | PH27461A (fi) |
PT (1) | PT92153B (fi) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
GB8907257D0 (en) * | 1989-03-31 | 1989-05-17 | Rech Et D Applic Scient Scras | New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents |
GB8907256D0 (en) * | 1989-03-31 | 1989-05-17 | Rech Et D Applic Scient Scras | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
AT394563B (de) * | 1990-05-09 | 1992-05-11 | Scras | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten |
DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
DE4107521A1 (de) * | 1991-03-08 | 1992-09-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue acylaminosubstituierte hetrazepine |
US5686479A (en) * | 1991-12-11 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Immunosuppressive drug |
TW219935B (fi) * | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5530141A (en) * | 1992-03-04 | 1996-06-25 | Center For Innovative Technology | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
US5463083A (en) * | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
US5648486A (en) * | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
US5358938A (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
DE69329550T2 (de) | 1992-07-13 | 2001-05-31 | Cytomed, Inc. | 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten |
ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
JP2523259B2 (ja) * | 1993-06-30 | 1996-08-07 | エスオーエンジニアリング株式会社 | フォ―ハ―ス内のガラス温度制御方法 |
US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US5750565A (en) | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
US6433167B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same |
FR2779652B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
US7738074B2 (en) | 2003-07-16 | 2010-06-15 | Asml Netherlands B.V. | Lithographic apparatus and device manufacturing method |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
EP2705039B1 (en) | 2011-05-04 | 2017-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
EP2721031B1 (en) | 2011-06-17 | 2016-01-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
US10092574B2 (en) | 2012-09-26 | 2018-10-09 | Valorisation-Recherche, Limited Partnership | Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof |
PT3157928T (pt) | 2014-06-20 | 2019-05-30 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de 2-((4s)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4h-benzo[c] isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
DE3778559D1 (de) | 1986-01-21 | 1992-06-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Thieno-1,4-diazepine. |
DE3724031A1 (de) | 1986-07-22 | 1988-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
PH30676A (en) | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
EP0268242B1 (en) * | 1986-11-17 | 1992-03-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
EP0368175A1 (de) * | 1988-11-06 | 1990-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. |
GB8911030D0 (en) * | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Scras | Hetrazepine derivatives |
CA2020806A1 (en) * | 1989-07-12 | 1991-01-13 | Karl-Heinz Weber | Thienodiazepine derivatives |
AT394563B (de) * | 1990-05-09 | 1992-05-11 | Scras | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten |
-
1989
- 1989-10-13 FI FI894867A patent/FI95708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 PH PH39380A patent/PH27461A/en unknown
- 1989-10-18 CA CA002000985A patent/CA2000985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-26 EP EP89119910A patent/EP0367110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-26 AU AU43761/89A patent/AU621413B2/en not_active Ceased
- 1989-10-26 DE DE68929049T patent/DE68929049T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-26 AT AT89119910T patent/ATE183187T1/de active
- 1989-10-26 AT AT94101416T patent/ATE234306T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-26 EP EP95111206A patent/EP0677524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-26 EP EP94101416A patent/EP0606103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-26 DE DE68929372T patent/DE68929372T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-26 AT AT95111206T patent/ATE213247T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-26 DE DE68929455T patent/DE68929455T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-27 NO NO894287A patent/NO175259C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-27 JP JP1281300A patent/JP2756004B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 NZ NZ231188A patent/NZ231188A/xx unknown
- 1989-10-30 HU HU895609A patent/HU217127B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 PT PT92153A patent/PT92153B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 DK DK540689A patent/DK540689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-31 KR KR1019890015723A patent/KR910009332B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-17 CN CN94100504A patent/CN1036520C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI95708C (fi) | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi | |
KR101901044B1 (ko) | 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 및 irak4 억제제로서의 그의 용도 | |
CA2741934C (en) | Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo a | |
KR102677015B1 (ko) | Bet 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
JP2024526295A (ja) | Kras g12d阻害剤及びその使用 | |
CA2907912A1 (en) | C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses | |
CA2812363A1 (en) | Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug | |
IL100449A (en) | History of N-Noble -1-) 4-Aminophenyl (-7 8-Methylenedioxy-H2-5 3-Benzodiazepine Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
US9346827B2 (en) | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use | |
US8962859B2 (en) | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use | |
WO1994021612A1 (en) | Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors | |
CZ20014178A3 (cs) | Nové deriváty a analogy galanthaminu | |
MXPA02004474A (es) | Agentes antibacterianos de acido carboxilico de naftiridina y quinolina. | |
HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JP2971901B2 (ja) | トリアゾロ―1,4―ジアゼピン系化合物 | |
JP2009544668A (ja) | ピリミジノンの誘導体及びそれらの医薬としての利用 | |
RU2117670C1 (ru) | Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения | |
DK171644B1 (da) | 2-Biheterocyklothiopenemderivater samt mellemprodukt til disses fremstilling | |
FI83085B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazo/1,2-a//1,2/diazepinderivat. | |
US5621103A (en) | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings | |
NO301072B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-1,4-diazepinforbindelser | |
CA3160368A1 (en) | Substituted imidazolecarboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
DD293587A5 (de) | Verfahren zur herstellung von triazol-1,4-diazepinverbindungen | |
Jaffar et al. | Preparation Of New 2-Iminohexahydro-1, 3-Thiazepine Derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: EISAI CO., LTD. |
|
MA | Patent expired |