DE68904475T2

DE68904475T2 - Gewisse paf-antagonist/antihistamin-mischungen und verfahren.

Info

Publication number: DE68904475T2
Application number: DE8989304068T
Authority: DE
Inventors: Motasim M Billah
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1988-04-27
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1993-05-13
Anticipated expiration: 2009-04-25
Also published as: DK255190D0; IL90100A0; AU619555B2; IE891362L; KR900700136A; ZA893101B; EP0345931B1; WO1989010143A1; ES2044100T3; IL90100A; MY106956A; KR930009786B1; AU3578289A; CA1327316C; EP0345931A1; DE68904475D1; ES2044100T4; JPH0655673B2; ATE84724T1; EP0402422A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf synergistische Kombinationen gewisser Diaryltetrahydrofuran-, Diaryltetrahydrothiophen-, Triazolobenzodiazepin- oder Thienotriazolodiazepin-Derivate mit Antihistaminen und deren Verwendung zur Behandlung allergischer Reaktionen.
Verschiedene Mittler, die ein breites Spektrum hochwirksamer biologischer Aktivitäten besitzen, werden während allergischer Reaktionen freigesetzt. Bedeutend unter diesen Mittlern sind Histamin, Leukotriene und der Plättchen aktivierende Faktor (PAF).
Verbindungen, die die Wirkungen der Mittler verhindern, sind daher für die Behandlung allergischer Reaktionen von Interesse. Z.B. sind zahlreiche Antihistamine im Stand der Technik bekannt. Chlorpheniramin, Brompheniramin, Clemastin, Ketotifen, Azatadin, Loratadin und Terfenadin sind Beispiele für im Handel erhältliche, oder bald erhältliche Antihistamine.
Verschiedene Verbindungen sind als PAF Antagonisten offenbart worden. Z.B. Verbindungen der Formel Ia oder Ib
(worin R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie nachstehend definiert, sind)
sind als PAF Antagonisten in Science, Bd. 226, S. 1454 (1984) und in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-35 02 392 A1 offenbart worden.
Verbindungen der Formel II
(worin R¹², R¹³, Ar, Ar¹ und X wie nachstehend definiert, sind)
sind ebenfalls als PAF Antagonisten offenbart worden in Biftu et al., US-Patent Nrn. US-A-4 539 332 und US-A-4 595 693 und in der Europäischen Patentanmeldung Nr. EP-A-0 154 887
Antihistamine haben sich als nützlich bei der Behandlung bestimmter allergischer Erkrankungen erwiesen, wie jahreszeitlich bedingter Rhinits. Allerdings ist die Antihistamintherapie bei solch komplexen allergischen Erkrankungen wie Asthma unwirksam, was darauf hinweist, daß Histamin nur einer von mehreren Mittlern ist, die während der allergischen Antwort freigesetzt werden. In der Tat scheint bei Meerschweinchen der allergische Bronchialspasmus aus drei unterscheidbaren Komponenten zu bestehen, die getrennt durch Histamin, Leukotriene und PAF vermittelt werden.
PAF teilt mit Histamin die Fähigkeiten, Bronchialspasmen und Gefäßdurchlässigkeit zu verursachen. Zusätzlich induziert PAF unspezifische bronchiale Hyperreaktivität sowohl beim Menschen als auch beim Tier.
Touvay et al., offenbaren in der 6. internationalen Konferenz über Prostaglandine, Florenz, Italien, 3. bis 6. Juni 1986, S 914 BN 1267 und verwandte Verbindungen der allgemeinen Formel
die Antihistamin-Wirkung haben sollen. Die Darlegung erwähnt auch, daß "...die Assoziation dieser Dosis [10 mg/kg p.o.] von BN 1267 mit einer nicht-wirksamen Dosis eines spezifischen PAF-Rezeptor Antagonisten BN 52021 (-10% auf 2 mg/kg p.o.), die eine Stunde vor dem PAF- acether verabreicht wurde, dem Bronchialspasmus signifikant entgegenwirkte (-45% p< 0,01)". BN 52021 ist Ginkgolid B, mit der Struktur:
Obwohl wir gefunden haben, daß repräsentative Beispiele der obenstehenden PAF Antagonisten die PAF-induzierte Sterblichkeit verhindern, haben wir auch gefunden, daß sie keinen Schutz gegen den allergischen Tod (anaphylaktischer Schock) bei sensibilisierten Säugern bieten, wie z.B. mit Ovalbumin sensibilisierten Mäusen. Antihistamine wie Chlorpheniramin, Clemastin und Ketotifen lieferten nur teilweise Schutz gegen Ovalbumin-induzierte Sterblichkeit.

Zusammenfassung der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß völliger, oder wenigstens erhöhter Schutz gegen allergische Reaktionen wie Antigen-induzierter Tod bei Säugern dadurch erreicht werden kann, daß solchen Säugern eine anti-allergisch wirksame Menge einer Kombination verabreicht wird, umfassend
(1) einen PAF Antagonisten
(a) der Formel Ia oder Ib
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat einer Verbindung Ia oder Ib, worin:
R¹ H, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Methoxy, Chlor oder Brom ist,
R²
oder Halogen darstellt,
R³ H, Chlor oder Brom bedeutet,
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Hydroxyalkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ausgewählt sein können, oder
R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5,6 oder 7-gliedrigen gesättigten Ring darstellen, wobei der Ring wahlweise ein weiteres Heteroatom oder eine weitere Heterogruppe enthält, die aus -O-, -S-, -NH- oder -N(CH&sub3;)- gewählt ist,
n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeutet,
R&sup6; H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder COOR' bedeutet,
R&sup7; H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluoromethyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino oder Dialkylamino bedeuten, worin jeder Alkylrest von Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamin oder Dialkylamino 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder
(b) der Formel II
worin:
X O, S, SO oder SO&sub2; ist,
R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogen-Niederalkyl mit 1 bis 6 Kolenstoffatomen, CONR¹&sup4;R¹&sup5;, Niederalkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, COR¹&sup4;, COOR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup4;, CH&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5;, CH&sub2;SR¹&sup4;, =O oder OR¹&sup5; darstellen,
Ar und Ar¹ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Pyrryl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, Cyclohexyl, Naphthyl oder eine Gruppe der Formel
darstellen,
R¹&sup4; und R¹&sup5; gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;
R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup0; gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -OCF&sub3;, -SCF&sub3;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -OCH&sub2;CO&sub2;R¹&sup4;, -SO&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5;, -CO&sub2;R¹&sup4;, -N(R¹&sup4;)SO&sub2;R¹&sup5;, COR¹&sup4;, NO&sub2; oder CN darstellen, oder R¹&sup6; und R¹&sup7;, und R¹&sup8;, R¹&sup8; und R¹&sup9; oder R¹&sup9; und R²&sup0; zusammen eine -OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;CH&sub2;O- oder -OCH&sub2;CH&sub2;NR¹&sup4; Brücke darstellen; und
(2) ein Antihistamin, das vorzugsweise aus Chlorpheniramin, Brompheniramin, Clemastin, Ketotifen, Azatadin, Loratadin, Terfenadin, Cetirizin, Astemizol, Tazifyllin, Levocabastin, Diphenhydramin, Temelastin, Etolatifen, Acrivastin, Azelastin, Ebastin, Mequitazin, und aus den Verbindungen 3-Amino-9, 13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin[WAL-801CL],
1-(2-Ethoxyethyl)-2-(4-methyl1-homopiperazinyl)benzimidazol[KB-2413],
2-(Dimethylamino)ethyl2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,2- f]-1,4-oxazepin-5(4H)thion[AHR-11325], oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung liefert demnach die synergistische Verwendung von PAF Antagonisten der Formeln Ia, Ib oder II (siehe oben) in Kombination mit einem Antihistamin zur Herstellung eines Medikaments bei der Allergiebehandlung.
Die vorliegende Erfindung zieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung in Betracht, die derartige synergistische Kombinationen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt und ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung.
In den Verbindungen der Formel Ia, ist R¹ vorzugsweise CH³ und R³ ist vorzugsweise Chlor oder Brom. R² ist vorzugsweise Br oder R&sup4;R&sup5;NCO(CH&sub2;)n. R&sup4; und R&sup5; werden vorzugsweise aus H, Methyl, Ethyl,oder Hydroxyethyl ausgewählt, oder R&sup4; und R&sup5; stellen zusammen Morpholin dar und n ist vorzugsweise 2.
In einer Form der Verwendung oder Zusammensetzung der Erfindung, wird die Verbindung der Formel Ia oder Ib ausgewählt aus:
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-methyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-isopropyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,- 4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-ethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Methyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäuremorpholid,
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionamid,
4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäuremorpholid, oder
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäurediethylamid.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel Ia oder Ib
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäuremorpholid(WEB 2086),
8-Chloro-6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (Triazolam), oder
8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-3-triazol[4,3-a][1,2]-benzodiazepin (Alprazolam).
In einer weiteren Ausführungsform der Zusammensetzung der Erfindung ist der PAF Antagonist eine Verbindung der Formel IIa, IIb oder IIc:
worin X, R¹², R¹³, Ar und Ar¹ die oben definierte Bedeutung haben. Vorzugsweise stellen Ar und Ar¹ unabhängig voneinander 2,4-Dimethoxyphenyl oder 3,4,5-Dimethoxyphenyl dar. X ist vorzugsweise O oder S, stärker bevorzugt S. R¹² und R¹³ stellen vorzugsweise und unabhängig voneinander H oder CH&sub3; dar.
Geeignete Verbindungen der Formel II zur Verwendung in der vorliegenden Methode und Zusammensetzung umfassen:
2,5-Bis(3,4-dimethoxyphenyl)tetrahydrofuran,
2,5-Bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran,
2,5-Bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrothiophen, und
2-(3-Methoxy-5-methylsulfonyl-4-propoxyphenyl)-5(3,4,5- trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran, vorzugsweise in ihrer jeweiligen trans-Form. 3,4-Dimethylierte Formen solcher Verbindungen werden auch in Betracht gezogen. Eine bevorzugte Verbindung ist trans-2,5-Bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)-tetrahydrofuran (L-652,731).
Das in der Verwendung und Zusammensetzung der Erfindung eingesetzte Antihistamin ist vorzugsweise aus Chlorpheniramin, Ketotifen, Loratidin, Terfenadin, Clemastin oder Astemizol ausgewählt.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die Verbindungen der Formel Ia und Ib sind z.B. aus der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 35 02 392 A1 und den US-Patenten der Nrn. 3 987 052 und 3 980 790 bekannt, als auch die Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel II und die Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sind ebenfalls bekannt, z.B. aus den US-Patenten der Nrn. 4 595 693 und 4 539 322 und aus der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 154 887 A1.
Jedes beliebige Antihistamin kann in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Geeignete Antihistamine schließen ein:
Chlorpheniramin, Brompheniramin. Clemastin, Ketotifen, Azatadin, Loratidin, Terfenadin, Cetirizin, Astemizol, Tazifyllin, Levocabastin, Diphenhydramin, Temelastin, Etolatifen, Acrivastin, Azelastin, Ebastin, Mequitazin, und die Verbindungen
3-Amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin[WAL-801CL],
1-(2-Ethoxyethyl)-2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)benzimidazol[KB-2413],
2-(Dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,2-f]-1,4-oxazepin-5(4H)-thion[AHR 11325], oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz solcher Verbindungen.
Die Zusammensetzungen und die Verwendungen dieser Erfindung können zur Behandlung allergischer Erkrankungen herangezogen werden, wie bei jahreszeitlich bedingter Rhinitis, andauernder, vasomotorischer Rhinitis, akuter Urticaria, chronischer Urticaria, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, Hautjucken, Angio-Ödem, Bindehautentzündung, chronischer Bronchitis, systemischer Anaphylaxe, Serumkrankheit und bronchialem Asthma.
Ein charakteristisches Merkmal bei Asthma, das auch bei einigen Patienten mit chronischer Bronchitis und allergischer Rhinitis auftritt, ist die extreme Empfindlichekeit der Atemwege (Atemwegs-Hyperreaktivität) gegenüber physikalischen, chemischen und pharmakologischen Mitteln. Diese Patienten entwickeln einen höheren Grad an Bronchospasmus auf eine breitere Vielfalt der Stimuli hin als gesunde Personen. PAF verursacht nicht nur akute Bronchospasmen, sondern auch unspezifische anhaltende Atemwegs-Hyperreaktionen beim Menschen. Lungenentzündung wird als zentral bei dem Auftreten der Atemwegs-Hyperreaktivität angesehen. PAF ist ein bedeutender Mittler bei der Entzündung, und Histamin kann, aufgrund seiner Fähigkeit Gefäßdurchlässigkeit zu erzeugen, den durch PAF in Gang gesetzten Entzündungsprozess verschlimmern. Auf diese Weise kann PAF allein, oder in Verbindung mit Histamin, eine kritische Rolle in der Pathogenese von Asthma und verwandten Erkrankungen spielen. Offensichtlich konnte nach unseren Befunden PAF nicht nur die Wirksamkeit der Antihistamintherapie steigern, sondern zusätzlich neue Anwendungsmöglichkeiten für Antihistamine anbieten. Z.B. kann die kombinierte Verwendung von Anti-PAF und Antihistaminmitteln bei der Bekämpfung der zugrundeliegenden Ursache für Asthma hilfreich sein.
Die antiallergische Wirkung der Kombination von PAF Antagonisten und Antihistaminen der vorliegenden Erfindung kann durch die unten beschriebenen Versuche verdeutlicht werden:

PAF-induzierte Sterblichkeit bei Mäusen und Bewertung der in vivo Anti-PAF Aktivität verschiedener pharmakologischer Mittel:

Weiblichen Swiss-Webster CFW Mäusen (von Charles River), 5 bis 10 pro Gruppe, wurde in die Schwanzvene PAF in 0,5 ml Kochsalzlösung, die bovines Serumalbumin enthielt, injiziert, und der Tod wurde verzeichnet. PAF verursacht in Dosen von 100 ug/kg, 150 ug/kg und 200 ug/kg Sterblichkeit zu 0%, 60% beziehungsweise 100%, und der Tod trat innerhalb von 30 Minuten ein. L-652, 731 (A), WEB 2086 (B), Chlorpheniramin (C) und Ketotifen (D), 0,4%-ige Methylcellulosesuspension als Träger wurden intraperitoneal (0,5 ml) 30 Minuten vor der PAF-Injektion gegeben. Der Tod trat innerhalb einer Stunde nachdem die PAF Exposition verzeichnet war, ein, und die Ergebnisse werden in nachfolgender Tabelle I als %Letalität aufgeführt. Tabelle I Wirkungen verschiedener Antagonisten auf PAF-induzierte Letalität bei Mäusen Verbindunga Dosis (mg/kg) Anzahl der Tiere %Letalität a= Verbindungen, die i.p. 30 Minuten vor i.v. Exposition mit PAF (200 ug/kg) gegeben wurden. Tod wurde 1 Stunde nach Exposition verzeichnet.

Sensibilisierung von Mäusen und Einleiten des anaphylaktischen Todes:

Weibliche Swiss-Weber CF Mäuse (20 bis 30) von Charles River wurden 7 bis 14 Tage lang akklimatisiert. Die Tiere wurden durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer Kochsalzlösung sensibilisiert, die 1,6 mg Ovalbumin, adsorbiert an 100 mg Al(OH)&sub3;-Gel, enthielt. Zehn bis 15 Tage nach der Sensibilisierung wurde den Tieren, wenigstens sechs pro Gruppe, intravenös in die Schwanzvene 1,6 mg Ovalbumin in 0,5 ml Kochsalz gespritzt. 100% der sensibilisierten Tiere starb innerhalb 10 bis 20 Minuten.Injektion von Ovalbumin in normalen Mäusen verursachte keine Sterblichkeit.
Die Verbindungen L-652,731 (A), WEB 2086 (B), Chlorpheniramin (C), Ketotifen (D) und Clemastin (E) und die Kombinationen A+C, B+C, A+D, B+D, A+E und B+E wurden in 0,4%-igem Methylcelluloseträger suspendiert. Die Zusammensetzungen (in Dosen, die in der linken Spalte untenstehender Tabelle II aufgelistet sind) wurden intraperitoneal entweder einzeln, oder in angegebenen Kombinationen 30 Minuten vor der Exposition mit Albumin den sensibilisierten Mäusen verabreicht. Tod wurde 1 Stunde nach Exposition vermerkt. Die Ergebisse sind in untenstehender Tabelle II aufgelistet. Tabelle II Synergistischer Schutz vor anaphylaktischem Tod bei sensibilisierten Mäusen durch Kombinationen der Erfindung Behandlung Anzahl der Tierea %Überlebendea Kochsalzlösung a = Gesammelte Werte von fünf getrennten Experimenten.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß intravenöse Verabreichung von PAF (200 ug/kg) 100%-ige Sterblichkeit bei Mäusen hervorrief. PAF Antagonisten A und B, die intraperitoneal gegeben worden waren, erzeugten Schutz gegen PAF-induzierte Sterblichkeit mit ED&sub5;&sub0; Werten von 20 mg/kg beziehungsweise 1,5 mg/kg (Tabelle I). Weder Chlorpheniramin, Clemastin noch Ketotifen verursachten PAF-induzierte Sterblichkeit (Tabelle I).
Wenn sensibilisierte Tiere intravenös Ovalbumin exponiert wurden, starben fast 100% der Tiere innerhalb 10 bis 20 Minuten. Die Anti-PAF Mittel A und B, die intraperitoneal in Dosen der Höhe 50 mg/kg beziehungsweise 20 mg/kg gegeben worden sind, waren als Schutz vor dem Tod dieser Tiere völlig unwirksam (Tabelle II). Die Antihistamine Chlorpheniramin, Clemastin und Ketotifen in Einzelgaben, bewirkten signifikanten Schutz (Tabelle II). Dieser Schutz schwankte zwischen 30% und 70% in Abhängigkeit von der Verbindung, der Dosis und der Tiergruppe.
Wurde der PAF Antagonist A in einer unwirksamen Dosis gleichzeitig mit einer teilweise wirksamen Dosis von entweder Chlorpheniramin, Clemastin oder Ketotifen gegeben, erhielten die sensibilisierten Tiere vollständigen Schutz vor dem Antigen-induzierten Tod (Tabelle II). Ähnlicher synergistischer Schutz wurde beobachtet, wenn eine unwirksame Dosis des PAF Antagonisten B mit teilweise wirksamen Dosen eines einzelnen Antihistamins kombiniert wurde (Tabelle II).
Die Zusammensetzungen vorliegender Erfindung können verabreicht werden, indem der PAF Antagonist zusammen mit dem Antihistamin oder getrennt davon angewandt wird. Vorzugsweise wird die Form der Einzeldosierung eingesetzt. Die Dosierung des Antihistamins beträgt vorzugsweise von 35% bis 100% seiner normalen oder wirksamen Dosis (ED&sub5;&sub0;), stärker bevorzugt von 50% bis 100% der wirksamen Dosis des Antihistamins. Der PAF Antagonist wird vorzugsweise in einer Menge von 35% bis 200% von der für den PAF Antagonisten wirksamen Dosis (ED&sub5;&sub0;) verabreicht und stärker bevorzugt von 50% bis 150% der wirksamen Dosis. Z.B. hat die obige Verbindung B eine ED&sub5;&sub0; (p.o.) bei Meerschweinchen (PAF-induzierter Bronchospasmus) von 0,1 mg/kg. Ähnlich haben die obige Verbindung A und Alprazolam ED&sub5;&sub0; (i.v.) bei Meerschweinchen von 0,4 mg/kg beziehungsweise 3 mg/kg.
Die Zusammensetzungen können oral, i.v., usw. verabreicht werden und im allgemeinen in jeder beliebigen Art, in der die einzelnen Verbindungen verabreicht werden. Natürlich muß die Dosis gemäß der Wirksamkeit der einzelnen angewandten Verbindung angepaßt sein, der Art der Verabreichung und dem Urteil des behandelnden Arztes, das von Faktoren wie dem Grad und der Schwere des Krankheitszustands, dem Alter und dem Allgemeinzustand des behandelten Patienten abhängt.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können in Form von Einzeldosen wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Körnern, sterilen, parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen oder transdermalen Zusammensetzungen verabreicht werden. Solche Dosierungsformen werden in bekannter Weise nach Standardtechniken hergestellt.
Für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Verbindungen, die in dieser Erfindung beschrieben wurden, können die inerten, pharmakologisch annehmbaren Träger fest oder flüssig sein. Feststoffpräparate schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Kachets und Zäpfchen ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Stoffe darstellen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel oder Tabletten auflösende Mittel dienen können; sie können auch ein Verkapselungsmittel sein. In Pulvern stellt der Träger einen fein verteilten Feststoff dar, der mit dem fein verteilten Wirkstoff zusammengemischt ist. In den Tabletten ist der Wirkstoff mit dem Träger gemischt, der die erforderlichen Bindungseigenschaften in passender Menge besitzt und in der gewünschten Form und Größe verpackt ist. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5% bis 70% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacantha, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Die Bezeichnung "Präparat" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit dem Verkapselungsmaterial als Träger einschließen, die eine Kapsel liefert, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weiteren Träger) von dem Träger umgeben ist, der auf diese Weise mit dem Wirkstoff assoziiert ist. Ähnlich sind Kachets eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kachets und Kapseln können als feste Dosierungsformen als für die orale Verabreichung geeignet eingesetzt werden.
Für die Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und der Wirkstoff wird unter Rühren darin homogen verteilt. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen, wobei sie fest wird.
Flüssige Präparate schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel kann eine Lösung aus Wasser oder Wasser-Propylenglycol zur parenteralen Injektion dienen. Flüssige Präparate können auch die Form einer Lösung in Polyethylenglycol und/oder Propylenglycol sein, die Wasser enthalten kann. Wäßrige Lösungen, die für orale Verwendung geeignet sind, können durch Zugabe des Wirkstoffs in Wasser und durch Zugabe geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, stabilisierender, süßender, lösender und eindickender Mittel nach Wunsch hergestellt werden. Wäßrige Suspensionen, die für orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispersion des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosen Stoffen, z.B. natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose oder anderen gut bekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden.
Ebenso sind Feststoffpräparate eingeschlossen, die kurz vor Gebrauch in eine flüssige Präparatform überführt werden sollen, entweder für eine orale oder eine parenterale Verabreichung. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese besonderen Festformpräparate liegen meist in Einzeldosierungsform vor und als solche werden sie verwendet, um eine einzelne, flüssige Dosierungseinheit zu liefern. Alternativ kann ausreichend Feststoff vorliegen, so daß nach Überführung in die flüssige Form, viele einzelne Flüssigkeitsdosen erhalten werden können und vorbestimmte Volumina der flüssigen Präparatform mit einer Spritze, einem Teelöffel oder anderen volumetrischen Behältnissen abzumessen sind. Werden vielfache Flüssigdosen auf diese Weise hergestellt, ist es bevorzugt, die unbenutzte Menge der Flüssigdose bei niedriger Temperatur aufzubewahren (beispielsweise unter Kühlen), um eine mögliche Zersetzung zu verzögern. Festformpräparate, die in die Flüssigform überführt werden sollen, können zusätzlich zum Wirkstoff Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsstoffe, eindickende und lösende Mittel enthalten. Das angewandte Lösungsmittel für die Herstellung der Flüssigformpräparate kann sowohl Wasser, isotonisches Wasser, Ethanol, Glyzerin, Propylenglycol und ähnliches als auch Mischungen hieraus sein. Selbstverständlich wird das verwendete Lösungsmittel im Hinblick auf den Verabreichungsweg ausgewählt, so sind z.B. Flüssigpräparate mit einer großen Menge Ethanol nicht für die parenterale Verwendung geeignet.
Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Form der Einheitsdosierung vor. In solch einer Form ist das Präparat in Eizeldosen unterteilt, die die passende Menge an Wirkstoff enthalten. Die Form der Einzeldosen kann eine Präparatepackung sein, wobei die Packung getrennte Mengen des Präparats enthält, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Behältern oder Ampullen. Die Form der Einzeldosierung kann auch eine Kapsel, ein Kachet oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl jedes von ihnen in abgepackter Form sein.
Die Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, auch andere therapeutische Mittel enthalten.
Die Dosierungen können in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und den speziellen Verbindungen, die eingesetzt werden, variieren. Die Bestimmung der richtigen Dosierung in einer bestimmten Situation, liegt im Wissen der Fachwelt. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosierung in kleinen Schritten gesteigert, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Die gesamte tägliche Dosis kann nach Belieben geteilt und wenn gewünscht, portionsweise im Verlauf des Tages verabreicht werden.

Claims

1. Synergistische Verwendung eines PAF Antagonisten der nachstehenden Formeln Ia, Ib oder II in Kombination mit einem Antihistamin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergien, wobei der PAF-Antagonist die Strukturformel hat

(1) ein PAF-Antagonist

(a) der Formel Ia oder Ib

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Solvates der Verbindungen Ia oder Ib, worin:

R¹ H, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Methoxy, Chlor, oder Brom ist,

R²

oder Halogen bedeutet,

R³ H, Chlor, oder Brom bedeutet,

R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5, 6 oder 7- gliedrigen gesättigten Ring darstellen, wobei der Ring wahlweise ein weiteres Heteroatom oder eine weitere Heterogruppe enthält, die aus -O-, -S-, -NH- oder -N(CH&sub3;)-, gewählt wird,

n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeutet,

R&sup6; H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder COOR' bedeutet,

R&sup7; H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluoromethyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino oder Dialkylamino bedeuten, worin jeder Alkylrest von Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino oder Dialkylamino, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,

R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder

(b) der Formel II

worin:

X O, S, SO oder SO&sub2; ist,

R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogen-Niederalkyl mit 1 bis 6 Kolenstoffatomen, CONR¹&sup4;R¹&sup5;, Niederalkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, COR¹&sup4;, COOR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup4;, CH&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5;, CH&sub2;SR¹&sup4;, =O oder OR¹&sup5; darstellen,

Ar und Ar¹ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Pyrryl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, Cyclohexyl, Naphthyl oder eine Gruppierung der Formel

darstellen,

R¹&sup4; und R¹&sup5; gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup0; gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, -OR¹&sup4;, -SR¹&sup4;, -SOR¹&sup4;, -SO&sub2;R¹&sup4;, -OCF&sub3;, -SCF&sub3;, -NR¹&sup4;R¹&sup5;, -OCH&sub2;CO&sub2;R¹&sup4;, -SO&sub2;NR¹&sup4;R¹&sup5;, -CO&sub2;R¹&sup4;, -N(R¹&sup4;)SO&sub2;R¹&sup5;, COR¹&sup4;, NO&sub2; oder CN darstellen, oder R¹&sup6; und R¹&sup7;, R¹&sup7; und R¹&sup8;, R¹&sup8; und R¹&sup9; oder R¹&sup9; und R²&sup0; zusammen eine -OCH&sub2;O-, -OCH&sub2;CH&sub2;O- oder -OCH&sub2;CH&sub2;NR¹&sup4; Brücke darstellen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Antihistamin aus Chlorpheniramin, Brompheniramin, Clemastin, Ketotifen, Azatadin, Loratadin, Terfenadin, Cetirizin, Astemizol, Tazifyllin, Levocabastin, Diphenhydramin, Temelastin, Etolatifen, Acrivastin, Azelastin, Ebastin, Mequitazin, 3-Amino-9, 13b-dihydro-1H-dibenz- [c,f]imidazo[1,5-a]azepin, 1-(2-Ethoxyethyl)-2-(4-methyl- 1-homopiperazinyl)benzimidazol, 2-(Dimethylamino)ethyl- 2-3-dihydro-4methylpyrido-[3,2f]-1,4-oxazepin-5(4H)thion, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung ausgewählt ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF Antagonist eine Verbindung der Formel Ia ist, worin R¹ CH&sub3; ist; R³ Chlor oder Brom ist; und R² Brom oder R&sup4;R&sup5;NCO(CH&sub2;)n- ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel Ia oder Ib aus folgenden ausgewählt wird

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-1-methyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin,

1-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-1-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-1-isopropyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-1-ethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,

1-Methyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,

8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,

4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäuremorpholid,

4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3-,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionamid,

4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäuremorpholid, oder

4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäurediethylamid.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I 4-(2-Chlorphenyl)- 9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-propionsäuremorpholid ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF Antagonist eine Verbindung der Formel IIa, IIb oder IIc ist,

worin X, R¹², R¹³, Ar und Ar¹ die in Anspruch 2 definierte Bedeutung haben.

7. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF Antagonist aus

2,5-Bis(3,4-dimethoxyphenyl)tetrahydrofuran,

2,5-Bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran,

2,5-Bis (3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrothiophen, oder

2-(3-Methoxy-5-methylsulfonyl-4-propoxyphenyl)-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran ausgewählt wird.

8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in ihrer trans-Form vorliegt.

9. Synergistische pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zur Behandlung allergischer Reaktionen, umfassend eine antiallergisch wirksame Menge einer Kombination aus einem PAF-Antagonisten der Formel Ia, Ib oder II, wie in Anspruch 1 definiert, und einem Antihistamin.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie in Anspruch 9 gefordert, umfassend das Zusammenmischen eines PAF-Antagonisten, wie in einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 bis 8 definiert, einem Antihistamin und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.