JPH02191281A - 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＰＡＦ−拮抗活性を有する一般式なるチエツ
ートリアゾロ−１，４−ジアゼピン−２−カルボン酸ア
ミドの中間体に関する。この式Ｒ１は水素、場合によっ
てはハロゲン、好ましくはＣ１もしくはＳｒ、によって
、又はヒドロキシによって置換されていてもよい１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル
基、シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩
素もしくは臭素、を表わし； Ｒ２およびＲ５は同一でも又は異っていてもよく、水素
、１〜４個の炭素原子を有する直鎮状もしくは分枝状ア
ルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わすか、又は
２個の基Ｒ２およびＲ５は窒素原子と一緒になって、場
合によってはさらに窒素、酸素もしくはイオウ原子をペ
テロ原子として有していてもよい５−１６−もしくは７
−員環を表わし、そして二番目の窒素原子は場合によっ
ては１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましく
はメチル基、によって置換されていてもよく　　； Ｒ４はフェニルを表わし、但しフェニル環は好ましくは
２−位においてメチル、ハロゲン、好ましくは塩素もし
くは臭素、ニトロ又はトリフルオロメチルによって置換
されてもよく、又はＲ１はα−ピリジルを表わしてもよ
く；そして ｎは０．１．２．３．４．５．６．７、又は８のいずれ
か１つを表わす。

特に記述がなければハロゲンはハロゲン原子フッ素で塩
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つを表わす。

ｎが０．１又は２のいずれか１つを表わす一殺伐■なる
化合物、そして詳細にはｎ＝２の化合物が好ましい。

好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピノペイン
プロビル、ブチルおよびｔｅｒｔ・ブチル基である。

上記化合物は、常法にて、−殺伐 （式中Ｒ３およびＲ１は上記の定義と同じである）で表
わされる本発明の化合物である２−カルボン酸から、た
とえば ａ）カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存
在下に所望のアミンとの反応によって、ｂ）遊離酸を酸
ハロゲン化物又は酸無水物に変換し、続いて所望のアミ
ンと反応させることによって、得られることができる。

遊離酸とアミンとの反応はカルボジイミド、たとえばシ
クロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中にて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の温度で行われる。

アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる時に
は、アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によっては酸結合剤たと
えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
を添加して反応させる。

もしもアミンが液体であるなら、反応をさらにいずれの
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行ってもよい。

酸ハロゲン化物もしくは無水物を遊離酸から常法にてく
たとえば酸をハロゲン化チオニルと反応させることによ
って、又は酸のアルカリ金属塩を塩化アセチル又はクロ
ロホルム酸クロリドと反応させることによって、得ても
よい。

上記の方法を用いて、次の終末生成物が得られる： ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（
４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツーエタ
ン−１−カルボン酸モルホリド ２−　［４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロ
ピル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１゜２．４））リ
アゾロ　（４，３−ａ）　　（１，４）ジアゼピン−２
−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリド （４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
ェノ　（３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（
４，３−ａ〕（１，４］ジアゼピン−２−イル〕−カル
ボン酸モルホリド ［”４−　（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ　［３，２−ｆ：ｌ　　（１，２，４））リア
ゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツ
ーカルボン酸アミド ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）　　（１，２，４）トリアゾ
ロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツー
エタン−１−カルボン酸ジエチルアミド ８−　（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロ
ピル−６Ｈ−チェノ　Ｃ３，２−ｆ）［：１゜２．４］
）リアゾロ　（４，３−ａ）　　（１，４）ジアゼピン
−２−イル）−ｎ−オクタン−１−カルボン酸モルホリ
ド ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４１トリアゾロＣ
４，３−ａ）　　〔１，４）ジアゼピン−２−イルツー
エタン−１−カルボン酸Ｎ、Ｎ−ジー（２−ヒドロキシ
エチル）アミド ２−　（４−（２−クロロフェニル）７９−メチル−６
Ｈ−チェノ〔３，２−ｆ）　　（１，２，４）トリアゾ
ロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツー
エタン−１−カルボン酸メチルアミ　ド ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ［：３．　２−ｆ］　　［１，２，４）トリ
アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イル
〕−エタンー１−カルボン酸イソプロ、ピルアミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ〔３，２−ｆ）　　［：１．　２．　４］トリ
アゾロ［４，３−ａ〕　（１，４：ｌジアゼピン−２−
イルクーエタン−１−カルボン酸ジメチルアミド ２−Ｃ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）　　（１，２，４）トリアゾロ
Ｃ４，３−ａ）Ｃ１，４）ジアゼピン−２−イルツーエ
タン−１−カルボン酸Ｎ′−メチルービペラジド ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ［３，２−ｆ）　　〔１，２，４）トリアゾ
ロ１″４．３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イル〕
−エタンー１−カルボン酸ピロリシト ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）　　［１，２，４）トリアゾロ
（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルクーエ
タン−１−カルボン酸ピペリジド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−０６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ〕　（１゜２．４）
）リアゾロ　（４，３−ａ：］　　［”ｌ、４）ジアゼ
ピン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸ジエチルア
ミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−６Ｈ−チェノ　（
３，２−ｆ〕　（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
〕　（１，４）ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−
カルボン酸モルホリド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−プロモー６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）　　（１，２，４）トリアゾロ
［４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツーエ
タン−１−カルボン酸モルホリド ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−
６Ｈ−チェノ　［：３．２−ｆ］（１，２，４）トリア
ゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フェニル−９−メチル−６Ｈ−チェノ　（３
，２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ−（４，３−ａ）
（１，４）ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−　（４−（２−二トロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チエノー（３，２−ｆ）　　（１，２，４）トリア
ゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツ
ーエタン−１−カルボン酸モルホリ２−　Ｃ４−（２−
メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノー［３，
２−ｆ〕（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）（１
，４）ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン
酸モルホリド ２−　［４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−９
−メチル−６Ｈ−チエノー［３，２−ｆ）（１，２，４
））リアゾロ　Ｃ４，３−ａ）　　（１゜４〕ジアゼピ
ン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリド ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−
６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ〕　（１，２，４）トリア
ゾロ［４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツ
ーエタン−１−カルボン酸ジエチルアミド ２−　［４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−
６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾ
ロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イル〕−
エタン−１−カルボン酸ピペリジ２−　（４−（２−ク
ロロフェニル）−９−メトキシ−６Ｈ−チェノ　（３，
２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）（１
，４）ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン
酸Ｎ′−メチルビペラシト 一殺伐■で表わされる本発明の化合物は新規であり、こ
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。

Ｒはアルキル鎖の中に１〜８個の炭素原子を有するメチ
ルもしくはエチルアルキルカルボキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルを用いたなら、カルボキシ
ル基の１つをアミノケトンの段階でケン化後に切り離す
。

Ｒ，＝水素を得るには、出発物質としてギ酸ヒドラジド
と反応させて化合物（５）を製造する化合物（３）を用
いるか、又は式（４）なる化合物を０−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。

Ｒ，＝塩素もしくは臭素を得るためには、まず第一にＲ
＋＝水素の化合物をつくり、次にこれをピリジン中にて
塩素もしくは臭素と反応させる。

１−メトキシ化合物は、上述の如く塩素もしくは臭素化
合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって
得られる。

ｎが０を表わす化合物は、ＤＯ３２５０３２３５に記載
されている如く１位にカルボキシル基を有する化合物か
ら得られる：遊離酸をさらに上述の如く反応させる。

本発明の化合物から製造される一殺伐■で表わされる化
合物はＰＡＦ−拮抗活性を有する。

知られているように、ＰＡＦ　（血小板活性化因子）は
動物および人の原炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ）細胞によって解離される有力な脂質媒体として知
られているホスホリピドアセチル−グリセリル−エーテ
ル−ホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）である。これらの
細胞には炎症反応に含まれる主に好塩基性および中性好
性の頚粒球、大食細胞（血液右よび組織から）および血
小板が含まれる。

薬理学的試験では、ＰＡＦは気管支狭窄、血圧降下、血
小板凝集の引金および原炎症活性を呈する。

ＰＡＦのこれら実験的に立証し得る効果から、アナフィ
ラキシ−における、気管支喘息の病理生理学における、
そして概して炎症におけるこの媒体の考えられる作用に
ついて直接もしくは間接的な示唆を得ることができる。

ＰＡＦ拮抗物質は一方ではさらに動物および人における
この媒体の病理生理学的作用を明らかにするために、他
方ではＰＡＦが関係する病理学的状態および疾患を治療
するために必要である。ＰＡＦ拮抗物質の適用例として
は、気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および慢性の
気管支炎、気管支喘息）、又は腎臓の炎症過程（糸球体
腎炎）、アナフィラキシ−状態、粘膜および皮膚のアレ
ルギーおよび炎症（たとえば乾癖）ならびに敗血症、菌
体内毒素又は火傷によって引き起こされるショック状態
が挙げられる。

各ベンゾジアゼピンのＰＡＦ−拮抗活性は知られている
（たとえばイー、コーネッキー（ＩＫｏｒｎｅｃｋｉ）
等、サイエンス２２６．１４５４−１４５６　　（１９
８４））。これらの化合物は市販されているし、またト
ランキライザーおよび催眠剤として証明されているが、
それらの著しいＣＮＳ活性のため多くの場合、治療にＰ
ＡＦ拮抗物質として用いるのは適当でない。

一方一殺伐Ｉの化合物はいかなるＣＮＳ活性をも持たず
、一方ＰＡＦ拮抗活性は知られているベンゾジアゼピン
のそれよりも５０倍大きい。

薬理学的試験結果をここに示す： 式Ｉなるいくつかの化合物のＰＡＦ−拮抗活性を、麻酔
下モルモットにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制
およびＰＡＦ−誘発気管支狭窄の拮抗、麻酔下ラットに
おるけ血圧低下およびラットにおける皮膚ｖ！痕に関し
て調査した。さらに、これらの化合物を中枢神経系に対
しての考えられる副作用について試験した。ＬＤ、。を
さらに急性毒性の指標として測定した。

１、　インヴイトロにおける試験：血小板凝集阻害物質
のＰＡＦ−拮抗作用を測定するために、インウ゛イトロ
における人血小板のＰＡＦ−誘発凝集を用いる。血小板
に富む血しょう（ＴＲＰ）を得るため、血液を滞留して
いない静脈から、３．８％のクエン酸ナトリウム溶液を
含むプラスチック製注射器を用いて取り出す。血液に対
するクエン酸ナトリウム溶液の割合は１：９である。注
意深く混合した後、クエン酸塩加血液を２０分　１５０
Ｘｇ　（１２０Ｏｒｐｍ）で遠心分離する。血小板凝集
をボーン（Ｂｏｒｎ）およびクロス（Ｃｒｏｓｓ）によ
って開発された方法（ジー、ブイ、アール、ボーン（Ｇ
、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ）ｋよびエム、ジｚ−、ｙｏス（Ｍ
、ＪｏｏＣｒｏｓｓ）、ジュー。フィシオル、（Ｊ、　
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）１６８．１７８（１９６３））を
用いて測定し、そしてＰＡＦをＴＲＰへ凝集が始まるま
で常に撹拌しながら添加する。

被検物質を凝集が生じる２ないし３分前に１０μｌの容
量にて添加する。用いる溶媒は蒸留水、エタノールおよ
び（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかである。対
照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒である。最
初の吸収が記録された後（２ないし３分後）、凝集がＰ
ＡＦ　（５Ｘ１０−”Ｍ）で引き起こされる。

物質の効果を評価するため、最初の凝集波の最大値を用
いる。ＰＡＦによって引き起こされる最大吸収率（士最
大凝集×１００％）を、各試験混合物（二番目のチャン
ネル）を有し、且つ１００％値として用いられる平行（
ｐａｒａｌｌｅｌ）混合物（＝２−チャンネルアブレボ
メーター（ａｇｇｒｅｇｏ−ｍｅｔｅｒ）のチャンネル
の１つ中の対照混合物）において同様に試験する。試験
物質の影響下で得られた凝集値を１００％−とする。

各試験物質を１０−３ないし１０″″＠Ｍの濃度でｎ＝
４の無作為試験領域で、ＰＡＦ−誘発血小板凝集に対す
る何らかの阻害効果について調査する。

次に濃度活性曲線を３種の濃度を用いて描き、かつＩＣ
５ｏを測定する（５０％の凝集阻止濃度）。

−殺伐Ｉなる化合物のＩＣ値は０．１７と１．５μＭと
の間にわたる。２−　（４−（２−クロロフェニル）−
９−メチル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）［１，２，４
））リアゾロ　（４，３−ａ）　　（１゜４〕ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタンー１−カルボン酸ジエチルアミ
ドおよび２−　（４−（２−クロロ−フェニル）−９−
メチル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）　　（１，２，４
））リアゾロ〔４゜３−ａ）（１，４）ジアザピノ−２
−イル〕エタン−１−カルボン酸モルホリドは各々０．
７および０．１７のＩＣＳ。値を持ち、特に有力な化合
物であることが証明された。

体重３００ないし４５０ｇの自己呼吸をしている雄モル
モットに、ＰＡＦ　（３０ｎｇ／（ｋｇＸ分））の静脈
内注入１時間前に、試験物質又は対照賦形剤を経口投与
する。次に被検動物に２ｍｇ／ｋｇのウレタンを腹腔内
投与することによって麻酔を施し、その際頚静脈、頚動
脈および気管にカニユーレを挿入する。ＰＡＦ注入は対
照動物においては強い、そして長く持続する気管支狭窄
（呼吸容量、応諾窓よび抵抗によって測定される）、さ
らには血圧の低下を引き起ごす。およそフないし１０分
後に死亡する。上記のＰＡＦ拮抗物質を用いると、これ
らの呼吸＄よび血圧に対する作用ならびに死の初まりが
阻害される。必要とされる投与量は０．５ないし５ｍｇ
／ｋｇ（経口投与）から０．５ないし１．０■／ｋｇ（
静脈内投与）の範囲にわたる。

２．２．　　麻酔下ラットのＰＡＦ−誘発血圧低下に対
する拮抗 体重２００ないし２５０ｇのノルモトニック雄ウィスタ
ー系ラットに、２ＩＩ１ｇ／ｋｇのウレタンを腹腔内投
与することによって麻酔を施す。頚動脈および頚静脈に
カニユーレを挿入する。対照動物では、静脈内ＰＡＦ注
入（３０ｎ　ｇ／（ｋｇＸ分））は強力な、そして長く
持続する血圧降下を引き起こす。投与量によっては、０
．０１ないし０．５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲の上記化合
物を静脈注射（蓄積投与）することによって、これを転
換することができる。

本化合物をＰＡＦ注入開始前に経口もしくは静脈内投与
すると、投与量によっては、上記ＰＡＦ注大の低血圧作
用を阻害することができる。

２．３．　　ラットにおけるＰＡＦ−誘発皮膚鞭痕の拮
抗作用 （ビー、ピー、コエルザ−（Ｐ、　Ｐ、にｏｅｌｚｅｒ
）およびケー、エイチ、ウエール（に、　Ｈ，Ｗｅｈｒ
）　、アルツナイム、−フォルシュ（＾ｒｚｎｅｉｍ、
−Ｆｏｒｓｃｈ、）８．１８１　　（１９５８））によ
る修飾法）ＰＡＦの皮内注射は、ＰＡＦ−誘発による血
管の透過性増加を示唆する皮膚鞭痕を引き起こす。

体重２５０±２０ｇの雄ウィスター系ラットの腹壁をそ
る。次に１ｍｇ／ｋｇの１％トリパン青溶液を、動物へ
尾の静脈を通して注射する。中心ｌｉ！（線状白質）に
関して対称におよそ１．５ｃｍ離れた３点に、生理食塩
水又はＰＡＦ溶液０．１−中１２．５ないし２５、０　
ｍｇ／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶液を注射した
場所には何らの反応もみられないのに反して、ＰＡＦは
皮膚反応（鞭痕）を引き起こし、これはＰＡＦの投与量
によって異なる強さの青色を呈することにより確認でき
る。上記化合物を皮内投与により０．５ないし５μｇ／
部位（０，１ｒｎｌ中）の投与量を、又は０．２ないし
３■／　ｋｇの投与量を静脈内前処置によって同様に投
与することによって、このＰＡＦ−誘発皮膚反応を阻害
することができる。

３、　中枢神経系への作用 この型の構造を有する物質は、ＰＡＦ−拮抗作用を有す
る化合物として所望しない中枢神経作用を引き起こすこ
とが通常知られている。それゆえ、上記の化合物につい
てそれらの催眠および抗けいれん作用について、および
それらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠
作用を体重４００ないし４５０ｇのモルモットで試験す
る。

これらの物質の２００■／ｋｇ（経口投与）までの投与
量では、これらの動物に何らの催眠又は鎮静作用を生じ
させることはできなかった。抗けいれん作用はマウス（
体重２０〜２５ｇ）におけるベンテトラゾール拮抗作用
を用いて試験され得る（エム、アイ、グルツクマン（Ｍ
、　Ｉ、　Ｇ１ｕｃｋ＋ｎａｎ）、カレントセラビニ−
ティック・リサーチ（ＣｕｒｒｅｎｔＴｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　　７　：　７２１．１９
６５）。

これらの化合物の１００■／ｋｇ（経口投与）までの投
与量（ベンテトラゾール１時間前）では、この試験では
ベンテトラゾール（１２５ｍｇ／ｋｇｌ１１．ｍ内投与
、ＬＤ＋ｏｏ）が原因の死亡率には何らの影響もみられ
なかった。

マウス（体重２０ないし２５ｇ）における夜間運動性（
歩行）に対する作用は、ライトビーム（ｌｉｇｈｔ　ｂ
ｅａｍ）ケージの中で廂べることができる。

ライトビームが壊される回数を測定する。上記の化合物
の３００ｍｇ／ｋｇ経口投与までの投与量では、何らの
活性もみられなかった。

４、　マウスにふける急性毒性 経口投与後の平均致死量（ＬＤＳ。）は被検化合物とし
て３および４ｇ／ｋｇであった。静脈内投与後のＬＤｓ
ｏ値は４００ないし７００ｍｇ／ｋｇにわたった。

一殺伐Ｉなる新規化合物は温血動物へ局所的に、経口的
、非経口的に又は吸入によって投与され得る。該化合物
は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質的に
不活性な薬剤賦形剤と有効量の活性物質からなる組成物
、たとえば錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、ロゼン
ジ、散剤、液剤、懸濁剤、吸入用エアゾール剤、軟膏、
乳濁液剤、シロップ剤、受側等、中に入れられる。本発
明の化合物の有効投与量は経口投与では１と５０との間
、好ましくは３と２０ｇ＋ｇ／投与量との間、静脈内も
しくは筋肉内投与では０．Ｏｌと５０との間、好ましく
は０．１と１０ｍｇ／投与量との間である。

吸入には、０．０１ないし１．０、好ましくは０．１な
いし０．５％の活性物質を含む液剤を用いる。

次側は本発明を例証するものである。

例１ ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）　　〔１，２，４）トリアゾ
ロＣ４，３−ａ）［：１．４］ジアゼピン−２−イルク
ーエタン−１−カルボン酸上記化合物を次の手順で合成
した。

ン ５３．９ｇ（０，３モル）の０−クロロシアノアセトフ
ェノン、９．６ｇのイオウおよび１２０ｄのジメチルホ
ルムアミドを、６４．８ｇ　（０，３モル）のジカルベ
トキシーブチルアルデヒド（デー、テイワーナー、　　
（Ｄ、　Ｔ、Ｗａｒｎｅｒ）　、ジェー、アムケＡ、　
ササ（Ｊ、八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、７０．　３４７０
（１９４８）；Ｏｐ、９７℃、１０．１バール）と、撹
拌しながら、最初は環境温度で、しかし４５−５０℃ま
で温度を上げながら混合する。混合物を２ないし３時間
６０ないし７０℃で撹拌し、環境温度まで冷やしてから
４００−の水を添加する。

生じたチオフェン誘導体を２００ｒｒＬｌのメチル−ｔ
ｅｒｔ・ブチルケトンで３回抽出する。水洗および有機
層の乾燥後、これを蒸発させ、モして晶出残留物をイン
プロパツール／水（７：　３）から再結晶させる。

収量＋９０ｇ　（理論値の７４％）、ｍ、ｐ、９６−９
８℃。

−のジメチルホルムアミドと一緒に還流する。および５
０ｒｎｌまで蒸発させてから、モノカルボン酸の結晶を
得る。

収量：２０．５ｇ、精製酸は１７１−１’７３℃で融解
する。粗酸を１８時間、環境温度で、４００ｍｊｌ！の
無水メタノールと０．４−〇濃硫酸と一緒に撹拌する。

メタノールを蒸発させた後、残留物を氷上に注ぎ、塩化
メチレンで抽出し、そしてイソプロピルエーテルから再
蒸発させた後、１５ｇのエステル、ｍ、ｐ、８９−９Ｑ
℃を得る。

６３ｇ（０，１５モル）の上記化合物を２時間１２０ｄ
のエタノールおよび５０ｍｊ！の水中３２．５ｇの苛性
カリと一緒に還流する。混合物を減圧下に濃縮し、５０
ｍ７！の水で希釈し、モしてＨ（ｌで酸性とする。グリ
ース状の酸沈搬物を酢酸エチルで数回抽出する。抽出物
を乾燥させ、蒸発濃縮し、そして残留物を２時間３００
−のトルエンと３０チオフエン ２７．８ｇ（０，０９モル）の上記エステルを７００ｒ
ｎｌのトルエン中に懸濁させ、そして５７ｍｆの水中１
０ｇの重炭酸ナトリウムと混合する。

７、９　ｍｌのプロモアセチルロミドを徐々に４０ない
し５０℃で撹拌しながら添加し、混合物をさらに３０分
間撹拌する。これを水洗し、トルエンを乾燥させ、減圧
下に蒸発させ、そしてイソプロピルエーテルで晶出させ
る。

収量：３５−３７ｇ５ｍ、ｐ、１０４−１０６℃１６２
℃を得る ３５．８ｇ（０，０８モル）の上記ブロモアセチル化合
物を７００ｍ１’の酢酸エチル中にとかし、そして乾燥
アンモニアを環境温度で撹拌しながら、２ないし３時間
で導入する。混合物を１夜放置し、氷水で洗い、乾燥さ
せ、蒸発させ、そして２２−２５ｇの油状アミノ化合物
を得る。

１０ｇ（０，０３モル）の上記ジアゼピノンをｉ　ｏ　
Ｑｍｊｌ！のジグリム中にて６．８ｇの三硫化リンおよ
び５ｇの炭酸水素ナトリウムと一緒に、３時間７０−８
０℃で撹拌する。懸濁液を氷上に注ぎ、３０ないし４５
分間撹拌し、そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０
ｇのチオンを得る、ｍ、ｐ。

１８５−１８６℃。

ノン ２１．３ｇ　（０，０５６モル）の上記化合物を５００
ｍ１のトルエン中にとかし、２時間７５ｇのシリカゲル
と水分離器を用いて還流する。５１０２を吸引ろ取して
とり出し、ジアゼピンを熱メタノールで抽出する。メタ
ノールを蒸発させてから、１２−１５ｇのジアゼピン、
ｍ、ｐ、１５Ｑ−６，１ｇ（０，０１６モル）の上記イ
オウ化合物を１００ｒｒｄ！のテトラヒドロフラン中に
とかし、そして１ｇのヒドラジン水和物を添加後、３０
分間４５−５０℃で撹拌する。次に混合物を減圧下に蒸
発させる。５ないし５，２ｇの油状物が残留するのでこ
れをイソプロピルエーテル（ｍ、ｐ、１７５−１７７℃
）で晶出させる。

３５−のオルト酢酸エステル中にて８０℃まで加熱し、
かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒドラ
ジノ化合物から３ｇのトリアゾロジアゼピン、ｍ、　ｐ
、１１４−１１５℃、が得られる。

同じ化合物がチオンから酢酸ヒドラジドで得られる。

アルコール性−水性水酸化す）　ＩＪウム溶液中にてケ
ン化後、６．１　ｇのメチルエステルから　５．７−５
．８　ｇの遊離カルボン酸、ｍｌ）、１９６−１９８℃
が得られる。

参考例１ ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）　　（１，２，４］−トリア
ゾロ［４，３−ａ）　　〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル〕−エタンー１−カルボン酸モルホリ　ド ５．３ｇ（０，０１４モル）の２−　（４−（２−クロ
ロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ（３゜２−ｆ
ｌ　　（１，２，４））リアゾＯＣ４，３−ａ：１〔１
，４）ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン
酸、１．８ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢＴ）ふよび６０ｒｎｌの無水ジメチルホルムアミド
を１．２ｇ（０，０１４モル）のモルホリンと、撹拌し
ながら環境温度で混合し、精澄な溶液をつくる。次に、
０ないし５℃で、５ないし１０分間のうちに、３．５ｇ
の固形状ジシクロへキシル−カルボジイミドを添加し、
温度を０ないし１０℃にさらに６ないし８時間保持する
。沈でんしたジシクロへキシルウレアを吸引ろ取し、少
量の冷ジメチルホルムアミドで洗浄し、モしてろ液を減
圧下に蒸発濃縮する。残留物を塩化メチレン中にとかし
、５％のナトリウム溶液と氷水で洗浄し、有機層を蒸発
させて残留物を酢酸エチルを用いて晶出させる。

収量：５．２ｇ（理論値の８３．２％）無色結晶、ｃｎ
、９．１８９−１９０℃ ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）、δ＝２．６４（２ｔ。

−ＣＨ２−ｃｏ−）　　、２．７１　　（３Ｓ、ＣＨ３
）、３、１７　　（２ｔ、−ＣＨｚ）、３．３３−３．
８１　　（８ｍ。

モルホリン）　、４．９６　　（２ｓ、　　ＣＨｔ）、
６．４８（ｌ　Ｓ、チオ７ｚン）　、７．２８−７．６
０　（４ｍ。

アリール）。

実施例２ ２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロ
ピル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）−（１゜２．４））
リアゾロ（４，３−ａ）　　（１，４：ｌジアゼピン−
２−イルツーエタン−１−カルボン酸３８ｇ（０，１モ
ル）の７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ｏ−ク
ロロフェニル−チェノ＝１、　４−ジアゼピン−２−チ
オン（実施例１参照）ｍ、　ｐ、　　ＨＩ３−１８６℃
を１時間、５０ｍ１’のジオキサン中１１ｇのシクロプ
ロピルカルボキシル酸ヒドラジドと一緒に１時間還流す
る。蒸発させた後エーテルで粉砕すると３０ｇの赤色結
晶、ｍ、　ｐ。

１４８−１５０℃が残存し、これをＩ！！のトルエン中
にて１４０ｇのシリカケンの存在下に４時間、水分離器
を用いて加熱する。次に混合物を冷却し、吸引ろ取し、
そしてトリアゾロ化合物を熱メタノールで抽出する。２
４ｇの粘性油状物が抽出物からの残留物として残り、こ
の油状物を１時間、２５０ｒｎｌの２Ｎアルコール性水
酸化カリウム溶液中にて沸騰することによりケン化する
。常法にて処理し、１５−１８ｇのカルボン酸（ｍ、　
ｐ。

２２７−２３０℃）を得た。

参考例２ モルホリド １５ｇの２−　（４−（２−クロロフェニル）−９−シ
クロプロピル−６Ｈ−チェノ［：３，２−ｆｌ（１，２
，４］　　）リアゾＯ（４，３−ａ）　　（１゜４〕ジ
アゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸、の、
ｐ、２２７−２３０℃、から出発して、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドおよびモルホリンにより参考例１に記
載の方法を用いて題記化合物を得る。

収量：１５．Ｏｇ（理論値の８６．５％）　、ｍ、　ｐ
。

１５９−１６０℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）、δ＝０．９６−１゜４０
（４ｍ、　　シクロプロピＪｌ／−ＣＨｔ　　）、１．
９３−２．２８　　（１ｍ、　　シクロプロピル）２．
６４（２ｔ、ＣＨＩ−Ｃｏ−）　、３．１５　　（２ｔ
、　　ＣＨ２）、３．３１−３．７７　　（８ｍ、　モ
ルホリン）、４．９１（２ｓ、　ＣＨｔ　　　７　　！
！＞　８．４４　（ＩＳ、チオフェン）　、７．２２−
７．６０　　（４ｍ、　　アリール）。

実施例３ ジエチルマロネートとブロモアセトアルデヒドアセター
ルからは、文献から知られている方法によりジカルベト
キシプロピオンアルデヒド（８ｐ６．。、：９２−９５
℃）が得られ、後者は例１と同様にしてクロロシアノア
セトフェノンおよびイオウによって、相当する２−アミ
ノベンゾイルチオフェンに変換され得る。ケン化、脱カ
ルボキシル化およびメタノール／硫酸とのエステル化に
より２−アミノ−３−（０−クロロベンゾイル）−５−
（カルボメトキシ−メチル）−チオフェンが得られ、ブ
ロモアセチル化、アミノ化および環化によって相当する
ジアゼピノン、ｍ、ｐ、１８０−１８２℃が得られる。

これから得られるチオンは１８４−１８５℃で融解する
。チオンをヒドラジンで処理し、次にオルト酢酸エステ
ルと反応させて、メチルトリアゾロチエノーカルホキシ
レー）、ｆｉｔ、　ｐ、　　１３９−１４１℃を得、続
いてアルコール性水性水酸化カリウム溶液でのケン化に
よって遊離カルボン酸、山、ｐ、２５７−２５９℃が得
られる。

参考例３ ノー２−イル〕−メタンカルボン酸モルホリド２０ｇ（
０，０５４モル）のＣ４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−６Ｈ−チエノー〔３゜２−ｆ）　　（１，２
，４）　　トリアゾＯ（４，３−ａ〕［１，４）ジアゼ
ピン−２−イルクーメタンカルボン酸、５００ｒｎｌの
テトラヒドロフランおよび１０ｇの１．１′−カルボニ
ルジイミダゾールを１時間環境温度で撹拌し、そして清
澄になった溶液を０．０６モル（５，２ｇ）のモルホリ
ンと混合する。−夜環境温度で撹拌し、蒸発させ、塩化
メチレン中にとかし、重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そ
して３１０２のカラムを通してろ過した後、９．４ｇの
題記化合物、ｍ、ｐ、１４３−１４４℃を酢酸エチルか
ら再結晶させることによって得る。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　：δ＝２．７４（
３Ｓ。

ＣＨ，）、３．３６−３．８２　　（８ｍ、　モルホリ
ン）、３．８８　（２ｓ、　ＣＨ２−Ｃｏ）　、４．９
７　　（２ｓ。

ＣＨ，−７−環）、６．５１（ｉｓ、チオフェン）、７
．２５−７．６０　　（４ｍ、アリール）。

実施例４ シクロヘキサノンから出発し、文献（エル、クライセン
（Ｌ、Ｃ１ａｉｓｅｎ）　、バー、ドシュ、ケムゲス、
　　（Ｂｅｒ、ｄｔｓｃｈ、　　ｃｈｅｍ、　　Ｇｅｓ
、）　　４０゜（３９０７））から知られている方法を
用い、次にオシ添加分解に供されるエノールエーテルが
得られる（ブイ、シｓ　ミツ）’、　　（Ｖ、　Ｓｃｈ
ｍｉｄ　）　、ｌ：”−、グラフエン（Ｐ、Ｇｒａｆｅ
ｎ）、リービッグス７ン、ケＪＡ、　　（Ｌｉｅｂｉｇ
ｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、）　　６５６．　９７（１９６
２））。メチル５−ホルミルバレレートを得、これを上
述の如く反応させて２−アミノ−ベンゾイル−チオフェ
ン−２−プロパンカルボン酸エステルを得る。これから
得られるチオフェンジアゼピノンは１５２−１５３℃に
て融解する。

さらに例１ｆと同様にして三硫化リンと反応させて、チ
オン、ｍ、ｐ、１７６−１７８℃、を得る。

ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステルとの反応
により相当するエステルが得られ、これをアルコール性
水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸、ｍ、ｐ、
２５７−２５９℃、を得る。

参考例４ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）：δ　２．００（２ｍ。

ＣＨ２）、２．３７　　（２ｍ、　　ＣＨ２Ｃ０）　、
２．７１（３ｓ　ＳＣＨｓ）、２．８７　　（２ｍ、　
　ＣＨ２）、３．２６−３．８３（８ｍ、　モルホリン
）、４．９４（２Ｓ。

ＣＨ２ニア　−ＩＩ）　、６．４１　　（１ｓ、チオフ
ェン）、７．２４−７．６１　　（４ｍ、　アリール）
。

実施例５ モルホリド 参考例３と同様にして、１０ｇ（０，０２５モル）の３
−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−Ｈ
−チェノ［：３．２−ｆ］（１，２，４］トリアゾロ（
４，３−ａ）（１，４）−ジアゼピン−２−イルツープ
ロパン−１−カルボケトヲテトラヒドロフラン中にて、
モルホリンおよび１゜１′−カルボニルジイミダゾール
と反応させ、クロマトグラフィー処理をすると、１０．
５ｇ（理論値の８９％）の粘性、はぼ無色の油状物が得
られる。

上記化合物は、実施例４と同様にして市販のシクロヘプ
タノンから出発して相当するアルデヒド、ｔ）ｐ＋ｓ：
１１５　１２０℃、を経て得られ、メチルチェノトリア
ゾロ−１，４−ジアゼピン−２−ブタン−カルボキシレ
ート、ｍＪ、　１１９−１２１℃、は後者のケン化後に
得られ、１３３−１３４℃で融解する。

参考例５ ルー６−Ｈ−チェノ［３，２−ｆ〕［１，２，４１参考
例６ ホリド １５ｇ（０，０３６モル）の４−　（４−（２−クロロ
フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ（３゜２−ｆ）
（１，２，４）−トリアゾロ−〔４，３−ａ）（１，４
）−ジアゼピン−２−イルコニブタン−１−カルボン酸
を参考例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロへキ
シルカルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムア
ミド中にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物
として題記化合物が得られる（収量１３ｇ＝理論値の７
５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ’３）：δ　１．７２（４ｍ。

ＣＨ２ＣＨ２）　、２．８７　　（２ｍ、　ＣＨａＣＯ
）、２．７１　（３ｓ、　ＣＨ３）、２．８３　（２ｍ
、　ＣＨ２）、３．３０−３．７７　　（８ｍ、モルホ
リン）、４．９３（２ｓ、ＣＨ２７−環）、６．４１（
ｉｓ、チオフェン）　、７．２１−７．５８　（４ｍ、
アリール）。

ルホリド ４．４ｇ（０，００１モル）の２−　（４−（２−クロ
ロフェニル）−６−Ｈ−チエノー［３，２−ｆ）（１，
２，４））リアゾロＣ４，３−ａ）　　（１゜４〕−ジ
アゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホ
リド、ｍ、Ｉ）、１８８−１８９℃（例１９参照）、を
４４ｍ１のクロロホルム中にとかし、次に２ｒｎｌのピ
リジンと０．７艷の臭素を添加し、混合物を一夜環境温
度で撹拌する。明るい褐色の反応溶液を重炭酸ナトリウ
ム／水で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発
させる。エーテルを添加して３．１ｇ（理論値の６０％
）の題記化合物を明るい灰褐色結晶として得る、ｍ、　
ｐ。

１８１−１８２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’、）：δ＝２．６６（２ｔ。

ＣＨ２Ｃ０）　、３．１７　　（２ｔ、ＣＨ２）、３．
３１−３．７５（８ｍ、モルホリン）　、４．９５　　
（２Ｓ、ＣＨ２）　、６．４６（ｉｓ、チオフェン）　
、７．３０−７．５５（４ｍ、アリール）。

参考例７ ＣＨ２）　　、３．１１　　（２ｔ、ＣＨ２）、３．３
２−３．７７（８ｍ、　　モルホリン）、４．２７（３
ｓ。

ＣＨ３）　　、−４，８８（２Ｓ、　　ＣＨ２）、６．
３６（ＩＳ。

チオフェン）、７．３６（４ｓ、　アリール）。

参考例８ 酸モルホリド ２．６ｇ（０，５ミリモル）の参考例６の９−ブロモ化
合物を４００ｒｎｌのメタノール中３．７ｇの苛性カリ
の溶液と１時間５０−６０℃にて撹拌する。

メタノールを蒸発させた後、残留物を氷水で混合し、そ
して塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒
を減圧下に蒸発させる。残った残留物を酢酸エチルから
再結晶させて１．８ｇ（理論値の７６％）の題記化合物
、ｍ、　ｐ、　　１６３−１６４℃、を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｌ’）：δ＝２．６２（２ｔ。

４．６３ｇ（０，０１モル）の相当するカルボキシル酸
を参考例１の方法と同様にしてシクロへキシルカルボジ
イミドによりアミドに変換する。４．４ｇ（理論値の８
４．６％）の粘性油状物が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｌ’、）：δ＝１．１２−１．
１４　　（１２ｍ、　　（ＣＨ２）ｔ　）　、２．７２
　（３ｓ。

ＣＨ３）　、２．６８　　（２ｔ、　　ＣＨ２−Ｃ○）
、３．１５　　（２ｔ、　ＣＨ２）、３．３１−３．７
８　（８ｍ。

モルホリン）　、４．９０　　（２ｓ、　　ＣＨ２）、
６．４２（ＩＳ、チオフェン）、７．２５−７．６°Ｏ
（４ｍ。

アリール）。

カルボキシル酸の出発化合物はメチル９−ホルミル−ノ
ナンカルボキシレート、ｂ、ｐ、。。５１０１−１０４
℃、であり、これはアール、ニーボルフマン（ＲｏＡ、
　Ｖｏｌｋｍａｎｎ）等、ジェー、オーグ、ケム、　　
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）　　４８．　１７６７（
１９８３）によって得られる。

次の参考例（−殺伐Ｉの化合物）もまた上記の方法を用
いて得られる： 活性成分として一般式ｌなる化合物を用いるいくつかの
薬剤組成物例をここに挙げる。特に記載のない限り、部
は重量部である。

１、　錠剤 錠剤は次の成分を有する： 式！なる活性物質　　　　０．０２０部ステアリン酸　
　　　　　０．０１０部総計１．９２０部 製造 物質を知られている方法にて混合し、混合物を各々重量
１．９２．！ｉ＋で活性物質を２０■含む錠剤に圧縮す
る。

２、軟膏 軟膏は次の成分からなる： ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チエノー（３，２−ｆ）［１，２，４］トリアゾロ［
：４，３−ａ］（１，４〕ジアゼピン−２−イルツーエ
タン−１−カルボン酸モルホリド　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０　属２ネリパス軟膏（シエラックス（Ｓｃｈｅｒａ
ｘ）社製）　　　　　　　　　　　　　全量１０ｇ製造 活性物質を０．５ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を
１．Ｏｇづつ徐々に添加してゆき、しっかりと混和して
軟膏をつくる。０．５％軟膏が得られる。

基剤中の活性物質の分散を顕微鏡で光学的に調べる。

３、　クリーム剤 組成： ２−（４−（２−クロロフェニル）− ９−メチル−６Ｈ−チエノー（３，２−ｆ）−［１，２
，４］）リアゾロ〔４゜３−ａ）（１，４）ジアザ「ノ
ー２−イル〕−エタンー１−カルボン酸モルホリド　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０１ｎ９ネリパス軟膏（シエ
ラツクス社製）　全量　１０ｇ製造 活性物質を０．５ｇのクリーム基剤゛と研和し、残りの
塩基を徐々に乳棒で１．ＯＩづつ混和してゆく。

０．５％のクリーム剤が得られる。基剤中の活性物質の
分散を顕微鏡で光学的に調べる。

４、　アンプル液剤 組成： ａ）２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノー（３，２−ｒ：１−（１，２，４］トリ
アゾロ（４，３−ａ）（１，４）シアセビン−２−イル
ツーエタン−１−カルボン酸モルホリド　　　　　　　
　　　１．０ダ塩化ナトリウム　　　　　　　　　　４
５．０　！ｎ９注射用水　　　　　　　　　　　全量５
．Ｑｍｔｂ）２−［４−（２−クロロフェニル）−９−
メチル−６Ｈ−チエノー［３，２−ｒ）−（１，２，４
））リアゾロ（４，３−ａ）［１，４）ジアゼピン−２
−イル〕−二タンー１−カルボン酸モルホリド　　　　
　　　　５．０り塩化ナトリウム　　　　　　　　　　
４５．０ダ注射用水　　　　　　　　　　全量　５．Ｑ
ｍｌｃ）２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチ
ル−６Ｈ−チエノー（：３．２−ｆ〕−（１，２，４）
）リアゾロＣ４、３−ａ　：）［１，４）ジアゼピン−
２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリＹ　　　
　　　　　１．０り塩化ナトリウム　　　　　　　　　
　　９．０■注射用水　　　　　　　　　　　全量１．
９＋ｎｔ製造 活性物質をそれ自体の−で水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によって對をする。ア
ングル中には１１１９．５ダおよび１■の活性物質が含
まれる。

５、全開 各全剤中の成分： ２−（４−（２−クロロフェニル）− ９−メチル−６Ｈ−チエノー［３，２−ｆ）−［１，２
，４））リアゾロ［４，３−ａ：］〔１，４）ジアゼピ
ン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリド　
　　　　　　　ｉ、ｏ部ココアバターＣｍ−ｐ−３６−
５７℃＞　１２００．０部カルナウバ　ワックス　　　
　　　　　５．０部製造： ココアパターとカルナウバワックスを一緒に融解する。

４５°Ｃで活性物質を添加し、混合物を完全に分散する
まで攪拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、全
開を適当に梱包する。

６　吸入用液剤 組成： ａ）２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チエノー（３，２−ｆ）（１，２，４））リアゾ
ロ（４，３−ａ）（１，４］ジアゼピ／−２−イル〕エ
タンー１−カルボン酸モルホリド　　　　　　　　　５
００りＮａ　−ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　
　　５０　ｍ９塩化ペンデルコニウム　　　　　　　　
２５〜塩化ナトリウム　　　　　　　　　　８８０〜蒸
留水　　　　　　　　　　全量　１００１１１／製造 ９６チ量の水をまず入れ、次にＮａ−ＥＤＴＡ　％塩化
ペン曳デルコニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を
順次そこへ溶がしてゆき、清澄さ溶液が虫取されたら残
りの水を添加する。液を２０ｍ１容量の滴下バイアル中
に注ぐ。１投与量（２０滴、ｌ　ｍｌ　）は５ｑの活性
物質を含む。

ｂ）　　２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチ
ル−６Ｈ−チエノー（３，２−ｒ〕（１，２，４）トリ
アゾロ（４，５−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イル
ツーエタン−１−カルボン酸モルホリド　　　　　　　
　５００り塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　８２
０〜蒸留水　　　　　　　　　　　全量　１Ｑ［１ｍ／
製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを履次そごへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｍｊ）中に移す。溶液は２０Ｉ
ｎ９の活性物質を含む。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は水素、場合によってはハロゲンもしくは
   ヒドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又は
   シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シもしくはハロゲンを表わし、そして Ｒ＿４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、
   又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニト
   ロもしくはトリフルオロメチルによって置換されてよく
   、又はＲ＿４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
   か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は水素、場合によってはハロゲンもしくは
   ヒドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又は
   シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ又はハロゲンを表わし、そして Ｒ＿４はフェニル、但しフェニル環は、２−位において
   又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニト
   ロもしくはトリフルオロメチルによって置換されてよく
   、又はＲ＿４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
   か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸の製造において、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４およびｎは上記の定義と同じであり、そし
   てＲは低級アルキル基を表わす） なる化合物を、一般式 Ｒ＿１−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ＿２ （式中Ｒ＿１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させた後、脱エステル化を行うことを
   特徴とする上記化合物の製造方法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は水素、場合によってはハロゲンもしくは
   ヒドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又は
   シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ又はハロゲンを表わし、そして Ｒ＿４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、
   又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニト
   ロもしくはトリフルオロメチルによって置換されてよく
   、又はＲ＿４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
   か１つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸の製造において、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４およびｎは上記の定義と同じであり、そし
   てＲは低級アルキル基を表わす） なる化合物を、一般式 Ｒ＿１−ＣＯＣｌ又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させた後、脱エステル化を行うことを
   特徴とする上記化合物の製造方法。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素、場合によってはハロゲンもしくは
   ヒドロキシによって置換されていてもよい１〜４個の炭
   素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又は
   シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ又はハロゲンを表わし、そして Ｒ＿４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、
   又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニト
   ロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていて
   もよく、又はＲ＿４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１
   つを表わす） なるチエノートリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
   ルボン酸を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿４およびｎは上記の定義と同じであ
   り、そしてＲは低級アルキル基を表わす）なる化合物の
   脱エステル化によって製造する方法。