JP4397990B2 - ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、養毛・育毛剤として有用な次の一般式（１）
【０００２】
【化３】
【０００３】
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
養毛・育毛剤として有用な化合物である上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法としては、特開平８−１５７４６４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う方法が挙げられる。
【０００５】
【化４】
【０００６】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
【０００７】
すなわち、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸化水素で酸化し、カラムクロマトグラフィー精製の後、晶析精製を行うことにより、目的とする３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記製造方法では、精製法としてカラムクロマトグラフィーを用いており、工業的に大量に精製・製造するには不向きであるという問題点があった。また、原料である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の溶解度が目的物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）よりも低いため、工業的に通常用いられる精製方法である晶析では、酸化反応後に不純物として残存する原料の３−アルキルフラバノン誘導体（２）を完全に除くことが困難であり、十分に精製できないという問題点を有していた。
従って、本発明の目的は、このような問題がなく、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を工業的に有利に精製・製造できる方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次の一般式（２）
【００１０】
【化５】
【００１１】
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体を不純物として含む、次の一般式（１）
【００１２】
【化６】
【００１３】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体を、塩基共存下で晶析することを特徴とする３−アルキルフラバノノール誘導体の高純度精製法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明において、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、それぞれ一般式（２）及び（１）で表わされるものであるが、式中、Ｒ1 は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に水素原子又はメチル基が好ましい。
【００１５】
３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も好ましいものは、式中のＲ1 及びＲ3 がメチル基であり、Ｒ2 が水素原子である、３，４′−ジメチルフラバノン及び３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンである。
【００１６】
なお、本発明において原料となる３−アルキルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いても良く、これらの混合物を用いてもよい。
【００１７】
本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）中の、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の含有量は、好ましくは３−アルキルフラバノン誘導体（２）が０．１〜５０％、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）９９．９〜５０％程度含有するものを用いる。なお、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）には、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の他、３−アルキルフラバノン誘導体（２）の酸化で生成するようなその他の不純物を含んでいてもよい。その他の不純物としては、例えば安息香酸、ケイヒ酸、サリチル酸、カテコールの各誘導体等が挙げられる。
【００１８】
本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、後述するような３−アルキルフラバノン誘導体（２）の酸化粗生成物をそのまま用いてもよいし、水洗等の予備的精製を行ったものでもよい。また、本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、乾燥したものでもよく、また、水等の溶媒を含んだものでもよい。ただし、水を含有する場合には、水の含有量が３５％以下程度であることが望ましい。
【００１９】
本精製法において、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の製造方法は前記したように、特開平８−１５７４６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャーナル オブ メディシナルケミストリー）３３巻１９４８頁（１９９０年）に記載の方法で、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を中間体として得た後、これを酸化する方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従ってｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮合するか、又は無機塩基の存在下で縮合して、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を塩基存在下、有機過酸化物又は過酸化水素で酸化することにより、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得る方法が挙げられる。
【００２０】
上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。すなわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、もしくは、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解した後、本発明の晶析精製に供する。
【００２１】
本発明の精製法は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を、塩基存在下で晶析することに特徴がある。
【００２２】
本発明の晶析に用いる塩基としては、不純物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことができ、３−アルキルフラバノン誘導体（２）をより溶媒への溶解性のよいα−アルキルカルコン誘導体にできる塩基であればよく、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドが好ましく、特に水酸化カリウムが最も好ましい。なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物は、フレーク、ペレット等の固形物の形態で用いても、また、水溶液の形態（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度の水溶液が市販されている）で用いてもよい。
【００２３】
塩基の使用量は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類・量等により変化するが、一般に３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０３〜１．０重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度用いる。
【００２４】
本発明の晶析に用いる溶媒としては、不純物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコン誘導体を溶解できる溶媒であればよく、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４以下のアルコール系溶媒、又は、これら炭素数４以下のアルコール系溶媒と水との混合溶媒がより好ましく、その中でも３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコン誘導体の溶解度がよいことから、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒が最も好ましい。
【００２５】
溶媒の使用量は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類・量等によって変化するが、一般に、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して１〜２０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍、より好ましくは２〜７重量倍程度である。
【００２６】
本発明の晶析では、溶媒に水を含有してもしなくてもよいが、水を含有した場合の方が、目的物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の回収率がよい傾向があるので、好ましくは水を含有させた溶媒を用いる。水を含有させる場合の水の使用量は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０１〜１重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度である。なお、晶析に用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に水分が含有されている場合には、晶析溶媒に水を添加しなくてもよい。
【００２７】
晶析の際に、塩基は最初から３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に加えておいてもよいが、塩基を高温で３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に作用させると、ｔｒａｎｓ−ｃｉｓ異性化等の副反応が進行することがあるので、好ましくは、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基水溶液を添加することで結晶を生成させて、晶析を行う。
【００２８】
晶析温度は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類・量、塩基水溶液の添加方法等によって変化するが、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基水溶液を添加する場合は、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは３０〜５０℃で塩基水溶液を添加し、その後好ましくは−４０〜３０℃、より好ましくは−３０〜３０℃程度まで冷却して晶析を行う。また、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基を最初から加えておく場合は、好ましくは１０〜５０℃で加温後、好ましくは−４０〜３０℃程度まで冷却して晶析を行う。
【００２９】
上記操作により析出した結晶をろ過することにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を純度よく得ることができるが、更に残存する不純物や晶析で用いた塩基を除くために、水、アルコール系溶媒、水−アルコール系溶媒の混合溶媒等及びこれらの２種以上で１又は２回以上洗浄してもよい。ここで用いるアルコール系溶媒として好ましいものとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４以下のアルコール系溶媒が挙げられ、このうちイソプロピルアルコールがより好ましい。
【００３０】
このようにして得られた結晶を、必要に応じ、常圧又は減圧下で乾燥することにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を高純度で得ることができる。
【００３１】
本発明方法で精製した３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は養毛・育毛料として有用であり、高純度であるため、皮膚外用剤として、医薬品、医薬部外品、化粧品等に有利に用いることができる。
【００３２】
【実施例】
参考例 トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製造：窒素雰囲気下、フラスコに２′−ヒドロキシプロピオフェノン１６８２ｇ（１１．２mol）、４−メチルベンズアルデヒド１４１３ｇ（１１．７６mol）、イソプロピルアルコール３３６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ（１１．２mol）を仕込み、ここに酢酸６７３ｇ（１１．２mol）を約１０分間かけて滴下した。滴下終了後、更に８０〜９０℃で２４時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を７０〜７５℃まで冷却してトランス−３，４′−ジメチルフラバノンの種晶０．２５ｇを添加し、３０〜４０℃まで冷却してイオン交換水１４００ｇを加え、更に０〜１０℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を５０％イソプロピルアルコール水溶液及び水で洗浄し、減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン２５０６ｇ（収率８８．７％）を得た。
次いで、ＳＵＳ３１６製反応槽に、上記で得られたトランス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液４４．８８ｇ（ＫＯＨ：０．４mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を約４時間かけて滴下した。４０〜５０℃で１時間攪拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ（ＫＯＨ：０．１５mol；初期添加分と合わせてＫＯＨ：０．５５mol）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、更に４０〜５０℃で８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４−ジメチルフラバノンを１７．４％含有）を得た。
【００３３】
比較例１ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物１０ｇ（ＨＰＬＣ純度９２．９％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを４．４％含有）及びイソプロピルアルコール５０ｇを仕込み、加熱溶解させた後、約２０℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶をイソプロピルアルコール１０ｇで洗浄後、減圧乾燥した（回収率８０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析したところ、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンを９６．３％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを３．１％含有していた。
【００３４】
比較例２〜９
晶析／洗浄溶媒のイソプロピルアルコールを、表１に示す溶媒に変更した以外は、比較例１と同様の方法で晶析を行った。
【００３５】
【表１】
【００３６】
実施例１ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを１７．４％含有）及びイソプロピルアルコール２５７．１ｇを仕込み、約５５℃付近で溶解させた後、約４０℃まで冷却し、５０％水酸化カリウム水溶液３４．２８ｇを滴下した。滴下終了後、この混合物を約５℃まで冷却し、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗浄した（この晶析法を１法とする）。ついで、脱塩基のために、水２５７．１ｇ、イソプロピルアルコール５１．４ｇと水２０５．７ｇ、及び水２５７．１ｇで順次洗浄した（この脱塩基洗浄法をａ法とする）後、減圧乾燥することにより、精製シランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（回収率７２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。
【００３７】
実施例２ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．８％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを７．３％含有）、イソプロピルアルコール２６５．７ｇ、及び５０％水酸化カリウム水溶液３４．２８ｇを仕込み、加熱溶解後、約２０℃まで冷却した。次に、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗浄した（この晶析法を２法とする）。次いで、脱塩基のために、２０％イソプロピルアルコール２５７．１ｇで２回洗浄した（この脱塩基洗浄法をｂ法とする）後、減圧乾燥することにより、精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６９．４ｇ（回収率８１．０％；ＨＰＬＣ純度９９．７％）を得た。
【００３８】
実施例３〜１８
表２に示す条件以外は、実施例１又は２と同様の方法で晶析を行った。なお、晶析条件及び塩基洗浄条件は、実施例１又は２中の晶析法１法又は２法、及び、洗浄法ａ法又はｂ法により行った。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、養毛・育毛剤として有用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を高純度で、しかも工業的に有利に精製することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、養毛・育毛剤として有用な次の一般式（１）
【０００２】
【化３】
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
養毛・育毛剤として有用な化合物である上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法としては、特開平８−１５７４６４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う方法が挙げられる。
【０００５】
【化４】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
【０００７】
すなわち、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸化水素で酸化し、カラムクロマトグラフィー精製の後、晶析精製を行うことにより、目的とする３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記製造方法では、精製法としてカラムクロマトグラフィーを用いており、工業的に大量に精製・製造するには不向きであるという問題点があった。また、原料である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の溶解度が目的物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）よりも低いため、工業的に通常用いられる精製方法である晶析では、酸化反応後に不純物として残存する原料の３−アルキルフラバノン誘導体（２）を完全に除くことが困難であり、十分に精製できないという問題点を有していた。
従って、本発明の目的は、このような問題がなく、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を工業的に有利に精製・製造できる方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次の一般式（２）
【００１０】
【化５】
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体を不純物として含む、次の一般式（１）
【００１２】
【化６】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体を、塩基共存下で晶析することを特徴とする３−アルキルフラバノノール誘導体の高純度精製法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明において、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、それぞれ一般式（２）及び（１）で表わされるものであるが、式中、Ｒ1 は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に水素原子又はメチル基が好ましい。
【００１５】
３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も好ましいものは、式中のＲ1 及びＲ3 がメチル基であり、Ｒ2 が水素原子である、３，４′−ジメチルフラバノン及び３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンである。
【００１６】
なお、本発明において原料となる３−アルキルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いても良く、これらの混合物を用いてもよい。
【００１７】
本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）中の、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の含有量は、好ましくは３−アルキルフラバノン誘導体（２）が０．１〜５０％、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）９９．９〜５０％程度含有するものを用いる。なお、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）には、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の他、３−アルキルフラバノン誘導体（２）の酸化で生成するようなその他の不純物を含んでいてもよい。その他の不純物としては、例えば安息香酸、ケイヒ酸、サリチル酸、カテコールの各誘導体等が挙げられる。
【００１８】
本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、後述するような３−アルキルフラバノン誘導体（２）の酸化粗生成物をそのまま用いてもよいし、水洗等の予備的精製を行ったものでもよい。また、本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、乾燥したものでもよく、また、水等の溶媒を含んだものでもよい。ただし、水を含有する場合には、水の含有量が３５％以下程度であることが望ましい。
【００１９】
本精製法において、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の製造方法は前記したように、特開平８−１５７４６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャーナル オブ メディシナルケミストリー）３３巻１９４８頁（１９９０年）に記載の方法で、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を中間体として得た後、これを酸化する方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従ってｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮合するか、又は無機塩基の存在下で縮合して、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を塩基存在下、有機過酸化物又は過酸化水素で酸化することにより、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得る方法が挙げられる。
【００２０】
上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。すなわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、もしくは、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解した後、本発明の晶析精製に供する。
【００２１】
本発明の精製法は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を、塩基存在下で晶析することに特徴がある。
【００２２】
本発明の晶析に用いる塩基としては、不純物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことができ、３−アルキルフラバノン誘導体（２）をより溶媒への溶解性のよいα−アルキルカルコン誘導体にできる塩基であればよく、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドが好ましく、特に水酸化カリウムが最も好ましい。なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物は、フレーク、ペレット等の固形物の形態で用いても、また、水溶液の形態（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度の水溶液が市販されている）で用いてもよい。
【００２３】
塩基の使用量は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類・量等により変化するが、一般に３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０３〜１．０重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度用いる。
【００２４】
本発明の晶析に用いる溶媒としては、不純物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコン誘導体を溶解できる溶媒であればよく、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４以下のアルコール系溶媒、又は、これら炭素数４以下のアルコール系溶媒と水との混合溶媒がより好ましく、その中でも３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコン誘導体の溶解度がよいことから、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒が最も好ましい。
【００２５】
溶媒の使用量は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類・量等によって変化するが、一般に、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して１〜２０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍、より好ましくは２〜７重量倍程度である。
【００２６】
本発明の晶析では、溶媒に水を含有してもしなくてもよいが、水を含有した場合の方が、目的物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の回収率がよい傾向があるので、好ましくは水を含有させた溶媒を用いる。水を含有させる場合の水の使用量は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０１〜１重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度である。なお、晶析に用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に水分が含有されている場合には、晶析溶媒に水を添加しなくてもよい。
【００２７】
晶析の際に、塩基は最初から３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に加えておいてもよいが、塩基を高温で３−アルキルフラバノノール誘導体（１）に作用させると、ｔｒａｎｓ−ｃｉｓ異性化等の副反応が進行することがあるので、好ましくは、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基水溶液を添加することで結晶を生成させて、晶析を行う。
【００２８】
晶析温度は、用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類・量、塩基水溶液の添加方法等によって変化するが、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基水溶液を添加する場合は、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは３０〜５０℃で塩基水溶液を添加し、その後好ましくは−４０〜３０℃、より好ましくは−３０〜３０℃程度まで冷却して晶析を行う。また、３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基を最初から加えておく場合は、好ましくは１０〜５０℃で加温後、好ましくは−４０〜３０℃程度まで冷却して晶析を行う。
【００２９】
上記操作により析出した結晶をろ過することにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を純度よく得ることができるが、更に残存する不純物や晶析で用いた塩基を除くために、水、アルコール系溶媒、水−アルコール系溶媒の混合溶媒等及びこれらの２種以上で１又は２回以上洗浄してもよい。ここで用いるアルコール系溶媒として好ましいものとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４以下のアルコール系溶媒が挙げられ、このうちイソプロピルアルコールがより好ましい。
【００３０】
このようにして得られた結晶を、必要に応じ、常圧又は減圧下で乾燥することにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を高純度で得ることができる。
【００３１】
本発明方法で精製した３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は養毛・育毛料として有用であり、高純度であるため、皮膚外用剤として、医薬品、医薬部外品、化粧品等に有利に用いることができる。
【００３２】
【実施例】
参考例 トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製造：窒素雰囲気下、フラスコに２′−ヒドロキシプロピオフェノン１６８２ｇ（１１．２mol）、４−メチルベンズアルデヒド１４１３ｇ（１１．７６mol）、イソプロピルアルコール３３６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ（１１．２mol）を仕込み、ここに酢酸６７３ｇ（１１．２mol）を約１０分間かけて滴下した。滴下終了後、更に８０〜９０℃で２４時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を７０〜７５℃まで冷却してトランス−３，４′−ジメチルフラバノンの種晶０．２５ｇを添加し、３０〜４０℃まで冷却してイオン交換水１４００ｇを加え、更に０〜１０℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を５０％イソプロピルアルコール水溶液及び水で洗浄し、減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン２５０６ｇ（収率８８．７％）を得た。
次いで、ＳＵＳ３１６製反応槽に、上記で得られたトランス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液４４．８８ｇ（ＫＯＨ：０．４mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を約４時間かけて滴下した。４０〜５０℃で１時間攪拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ（ＫＯＨ：０．１５mol；初期添加分と合わせてＫＯＨ：０．５５mol）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、更に４０〜５０℃で８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４−ジメチルフラバノンを１７．４％含有）を得た。
【００３３】
比較例１ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物１０ｇ（ＨＰＬＣ純度９２．９％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを４．４％含有）及びイソプロピルアルコール５０ｇを仕込み、加熱溶解させた後、約２０℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶をイソプロピルアルコール１０ｇで洗浄後、減圧乾燥した（回収率８０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析したところ、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンを９６．３％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを３．１％含有していた。
【００３４】
比較例２〜９
晶析／洗浄溶媒のイソプロピルアルコールを、表１に示す溶媒に変更した以外は、比較例１と同様の方法で晶析を行った。
【００３５】
【表１】
実施例１ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを１７．４％含有）及びイソプロピルアルコール２５７．１ｇを仕込み、約５５℃付近で溶解させた後、約４０℃まで冷却し、５０％水酸化カリウム水溶液３４．２８ｇを滴下した。滴下終了後、この混合物を約５℃まで冷却し、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗浄した（この晶析法を１法とする）。ついで、脱塩基のために、水２５７．１ｇ、イソプロピルアルコール５１．４ｇと水２０５．７ｇ、及び水２５７．１ｇで順次洗浄した（この脱塩基洗浄法をａ法とする）後、減圧乾燥することにより、精製シランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（回収率７２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。
【００３７】
実施例２ トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：
フラスコに、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ純度９１．８％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノンを７．３％含有）、イソプロピルアルコール２６５．７ｇ、及び５０％水酸化カリウム水溶液３４．２８ｇを仕込み、加熱溶解後、約２０℃まで冷却した。次に、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗浄した（この晶析法を２法とする）。次いで、脱塩基のために、２０％イソプロピルアルコール２５７．１ｇで２回洗浄した（この脱塩基洗浄法をｂ法とする）後、減圧乾燥することにより、精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６９．４ｇ（回収率８１．０％；ＨＰＬＣ純度９９．７％）を得た。
【００３８】
実施例３〜１８
表２に示す条件以外は、実施例１又は２と同様の方法で晶析を行った。なお、晶析条件及び塩基洗浄条件は、実施例１又は２中の晶析法１法又は２法、及び、洗浄法ａ法又はｂ法により行った。
【００３９】
【表２】
【表３】
【発明の効果】
本発明によれば、養毛・育毛剤として有用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を高純度で、しかも工業的に有利に精製することができる。
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