JP2576598B2 - 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 - Google Patents
光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、光学活性１−メチル−３−フェニルプロピ
ルアミンの製法に関するものである。
ルアミンの製法に関するものである。
＜従来の技術＞ 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミン
は、β−ブロッカー剤などの医薬品の合成原料として有
用な化合物であるが、化学的に合成された１−メチル−
３−フェニルプロピルアミンは、RS体であるので前記合
成原料とするには光学分割して光学活性なものにしなけ
ればならない。１−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ンの光学分割方法として、分割剤としてシス樟脳酸無水
物を用いる方法（Aust.J.Chem.,34，（３）665−670（1
981））、（2R,3R）−2,3−ジアセトキシコハク酸無水
物を用いる方法（Aust.J.Chem.,32，（２）2625−262
9、（1979））が知られている。
は、β−ブロッカー剤などの医薬品の合成原料として有
用な化合物であるが、化学的に合成された１−メチル−
３−フェニルプロピルアミンは、RS体であるので前記合
成原料とするには光学分割して光学活性なものにしなけ
ればならない。１−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ンの光学分割方法として、分割剤としてシス樟脳酸無水
物を用いる方法（Aust.J.Chem.,34，（３）665−670（1
981））、（2R,3R）−2,3−ジアセトキシコハク酸無水
物を用いる方法（Aust.J.Chem.,32，（２）2625−262
9、（1979））が知られている。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、前記の両方法はいずれも、１−メチル−３−
フェニルプロピルアミンと分割剤とを反応させアミドを
形成させて光学分割する方法であり、アミド形成反応と
アミド分解反応が必須となるため工業的に実用的でな
い。しかも両方法は収率が低い上に光学純度も低く、工
業的に実用化可能なレベルではない。そこで、本発明者
らは、光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ンの実用的な製造法の確立を目的として鋭意検討をかさ
ねた。
フェニルプロピルアミンと分割剤とを反応させアミドを
形成させて光学分割する方法であり、アミド形成反応と
アミド分解反応が必須となるため工業的に実用的でな
い。しかも両方法は収率が低い上に光学純度も低く、工
業的に実用化可能なレベルではない。そこで、本発明者
らは、光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ンの実用的な製造法の確立を目的として鋭意検討をかさ
ねた。
＜課題を解決するための手段＞ その結果、上記目的は光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニ
ルグリシンを分割剤として、（RS）−１−メチル−３−
フェニルプロピルアミンをジアステレオマー塩を経て光
学分割することによって達成されることがわかった。
ルグリシンを分割剤として、（RS）−１−メチル−３−
フェニルプロピルアミンをジアステレオマー塩を経て光
学分割することによって達成されることがわかった。
すなわち、本発明は光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニル
グリシンを分割剤として用い、該分割剤と（RS）−１−
メチル−３−フェニルプロピルアミンとの二種のジアス
テレオマー塩を生成せしめ、該二種のジアステレオマー
塩の溶解度差を利用して（RS）−メチル−３−フェニル
プロピルアミンを光学分割することを特徴とする光学活
性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法で
ある。
グリシンを分割剤として用い、該分割剤と（RS）−１−
メチル−３−フェニルプロピルアミンとの二種のジアス
テレオマー塩を生成せしめ、該二種のジアステレオマー
塩の溶解度差を利用して（RS）−メチル−３−フェニル
プロピルアミンを光学分割することを特徴とする光学活
性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法で
ある。
以下、本発明の構成を詳しく説明する。
本発明で用いる分割剤は、Ｎ−ベンゾイルフェニルグ
リシンであり、その（Ｄ）体および（Ｌ）体のいずれも
用いることができる。
リシンであり、その（Ｄ）体および（Ｌ）体のいずれも
用いることができる。
本発明において、原料として用いられる（RS）−１−
メチル−３−フェニルプロピルアミンは、（Ｒ）−１−
メチル−３−フェニルプロピルアミンと（Ｓ）−１−メ
チル−３−フェニルプロピルアミンとを等量含むラセミ
型混合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量
以上に含む混合物をも包含するものである。
メチル−３−フェニルプロピルアミンは、（Ｒ）−１−
メチル−３−フェニルプロピルアミンと（Ｓ）−１−メ
チル−３−フェニルプロピルアミンとを等量含むラセミ
型混合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量
以上に含む混合物をも包含するものである。
（RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの
光学分割は次の手順と条件で行なう。
光学分割は次の手順と条件で行なう。
まず、溶媒中で（RS）−１−メチル−３−フェニルプ
ロピルアミン１モルに対して0.1〜2.0モル、好ましくは
0.5〜1.0モル量の（Ｄ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリ
シンもしくは（Ｌ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン
を接触させる。
ロピルアミン１モルに対して0.1〜2.0モル、好ましくは
0.5〜1.0モル量の（Ｄ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリ
シンもしくは（Ｌ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン
を接触させる。
ここで使用する溶媒としては、１−メチル−３−フェ
ニルプロピルアミンとＮ−ベンゾイルフェニルグリシン
を溶解するとともに溶液中でこれらの化合物を化学的に
変質せしめることなく、かつジアステレオマー塩を析出
せしめるものであればよく、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール、
アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、トル
エンなどの有機溶媒またはこれらの混合溶媒を用いるこ
とができる。好ましく溶媒は、エタノール、酢酸エチル
である。
ニルプロピルアミンとＮ−ベンゾイルフェニルグリシン
を溶解するとともに溶液中でこれらの化合物を化学的に
変質せしめることなく、かつジアステレオマー塩を析出
せしめるものであればよく、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール、
アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、トル
エンなどの有機溶媒またはこれらの混合溶媒を用いるこ
とができる。好ましく溶媒は、エタノール、酢酸エチル
である。
（RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンに
前記分割剤を接触させる方法としては、上記した溶媒中
に（RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンお
よび分割剤を別個に溶解して混合してもよいし、また溶
媒中にそれらを順次溶解してもよい。さらにあらかじめ
（RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンと分
割剤とからつくった塩を該溶媒中に添加溶解してもよ
い。
前記分割剤を接触させる方法としては、上記した溶媒中
に（RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンお
よび分割剤を別個に溶解して混合してもよいし、また溶
媒中にそれらを順次溶解してもよい。さらにあらかじめ
（RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンと分
割剤とからつくった塩を該溶媒中に添加溶解してもよ
い。
次に、接触によって得られた溶液を冷却および／ある
いは濃縮する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が
晶析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から
析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の
範囲であればよく、目的に応じて適宜決められるが、通
常０℃から80℃の範囲で十分である。
いは濃縮する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が
晶析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から
析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の
範囲であればよく、目的に応じて適宜決められるが、通
常０℃から80℃の範囲で十分である。
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、過、遠心分
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの
母液をそのまま、または濃縮および／あるいは冷却して
易溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離
することもできる。
母液をそのまま、または濃縮および／あるいは冷却して
易溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離
することもできる。
かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法
で分離することによって、分割剤と（Ｒ）−１−メチル
−３−フェニルプロピルアミンまたは（Ｓ）−１−メチ
ル−３−フェニルプロピルアミンを分離・採取すること
ができる。
で分離することによって、分割剤と（Ｒ）−１−メチル
−３−フェニルプロピルアミンまたは（Ｓ）−１−メチ
ル−３−フェニルプロピルアミンを分離・採取すること
ができる。
ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえ
ば、水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水
溶液にアンモニアを添加し、これをクロロホルムなどの
有機溶媒で抽出すると（Ｒ）−１−メチル−３−フェニ
ルプロピルアミンまたは（Ｓ）−１−メチル−３−フェ
ニルプロピルアミンが有機溶媒層に抽出されてくるの
で、抽出後有機溶媒を留出することによって容易に光学
活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンを得るこ
とができる。
ば、水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが
適用できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水
溶液にアンモニアを添加し、これをクロロホルムなどの
有機溶媒で抽出すると（Ｒ）−１−メチル−３−フェニ
ルプロピルアミンまたは（Ｓ）−１−メチル−３−フェ
ニルプロピルアミンが有機溶媒層に抽出されてくるの
で、抽出後有機溶媒を留出することによって容易に光学
活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンを得るこ
とができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
なお、実施例中、光学純度は次のように測定したもの
を示す。
を示す。
光学純度の測定 １−メチル−３−フェニルプロピルアミンまたはジア
ステレオマー塩の0.2％水／メタノール溶液を調製し、
２％トリエチルアミンのアセトニトリル溶液0.1mlと0.4
％GITC（2,3,4,6,tetra−Ｏ−Acetyl−β−Ｄ−Glucopy
ranosyl isothiocyanate）のアセトニトリル溶液0.1ml
とを添加して混合した。30分室温で反応させたのち、0.
3％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液0.1mlで過剰の
GITCを分解したサンプルを次のHPLC条件で分析し、アミ
ンのe.e.％を求めた。
ステレオマー塩の0.2％水／メタノール溶液を調製し、
２％トリエチルアミンのアセトニトリル溶液0.1mlと0.4
％GITC（2,3,4,6,tetra−Ｏ−Acetyl−β−Ｄ−Glucopy
ranosyl isothiocyanate）のアセトニトリル溶液0.1ml
とを添加して混合した。30分室温で反応させたのち、0.
3％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液0.1mlで過剰の
GITCを分解したサンプルを次のHPLC条件で分析し、アミ
ンのe.e.％を求めた。
HPLC条件 カラム：μ−Bondasphere ５μ C18−100Å 3.9×150mm 移動相:0.05％H3PO4/メタノール＝53/47 1.1ml/min カラムT:40℃ UV:254nm 保持時間：（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピル
アミン 47.8min （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン 5
1.3min 実施例１ （RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン2.
98gと（Ｄ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン5.10gと
を酢酸エチル180mlとエタノール40mlの混合溶媒に50℃
で加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、６時間
後室温で析出結晶を別、乾燥して1.66gの白色の
（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン・
（Ｄ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン塩を得た。得
られた結晶の全量を水5mlに溶解し、28％アンモニア水
1.5mlを加えて、クロロホルム10mlで３回抽出した。ク
ロロホルム層は、飽和硫酸ナトリウム水10mlで洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留出して、0.
56gの（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ン（収率38％対（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロ
ピルアミン光学純度55.0％e.e.）を得た。
アミン 47.8min （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン 5
1.3min 実施例１ （RS）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン2.
98gと（Ｄ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン5.10gと
を酢酸エチル180mlとエタノール40mlの混合溶媒に50℃
で加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、６時間
後室温で析出結晶を別、乾燥して1.66gの白色の
（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン・
（Ｄ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン塩を得た。得
られた結晶の全量を水5mlに溶解し、28％アンモニア水
1.5mlを加えて、クロロホルム10mlで３回抽出した。ク
ロロホルム層は、飽和硫酸ナトリウム水10mlで洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留出して、0.
56gの（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ン（収率38％対（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロ
ピルアミン光学純度55.0％e.e.）を得た。
＜発明の効果＞ かくして、本発明によれば、（RS）−１−メチル−３
−フェニルプロピルアミンを極めて簡単な方法で収率よ
く、高い光学純度で光学分割することができる。また、
分割剤の光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシンは、
ジアステレオマー塩を酸またはアルカリで処理すること
により容易に回収でき、さらに回収された光学活性Ｎ−
ベンゾイルフェニルグリシンは、再使用が可能である。
−フェニルプロピルアミンを極めて簡単な方法で収率よ
く、高い光学純度で光学分割することができる。また、
分割剤の光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシンは、
ジアステレオマー塩を酸またはアルカリで処理すること
により容易に回収でき、さらに回収された光学活性Ｎ−
ベンゾイルフェニルグリシンは、再使用が可能である。
Claims (1)
- 【請求項１】光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン
を分割剤として用い、該分割剤と（RS）−１−メチル−
３−フェニルプロピルアミンとの二種のジアステレオマ
ー塩を生成せしめ、該二種のジアステレオマー塩の溶解
度差を利用して（RS）−１−メチル−３−フェニルプロ
ピルアミンを光学分割することを特徴とする光学活性１
−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20216688A JP2576598B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20216688A JP2576598B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0253755A JPH0253755A (ja) | 1990-02-22 |
| JP2576598B2 true JP2576598B2 (ja) | 1997-01-29 |
Family
ID=16453055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20216688A Expired - Fee Related JP2576598B2 (ja) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2576598B2 (ja) |
-
1988
- 1988-08-12 JP JP20216688A patent/JP2576598B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １９８６ １０４：１４９３６５ |
| Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８２ １８９（１９６３） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0253755A (ja) | 1990-02-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |