JP2003137835A - （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品原料として有用な（Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸を、ラセ
ミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキ
サン酸から、高い光学純度かつ比較的高い収率で、効率
的に製造できる製造方法を提供する。 【解決手段】 ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フ
ェニルエチル）ヘキサン酸を、（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロ
キシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルア
ミンを用いて光学分割することを特徴とする、（Ｒ）−
３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン
酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗ＨＩＶ剤の有用
な合成中間体である（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２
−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年開発が進められている抗ＨＩＶ剤と
して有用な、下記式

【０００３】

【化１】

【０００４】で表されるＰＮＵ−１４０６９０の有用な
合成中間体として、下記式

【０００５】

【化２】

【０００６】で表される３−ヒドロキシ−３−（２−フ
ェニルエチル）ヘキサン酸が知られている。この３−ヒ
ドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸は不
斉炭素を１個有し、（Ｒ）体および（Ｓ）体が存在し、
通常の方法で合成したものはラセミ体（ラセミ−３−ヒ
ドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸）で
ある。そのうち下記式

【０００７】

【化３】

【０００８】で表される（Ｒ）体（（Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸）が、上
記合成中間体として好適に使用される。

【０００９】上記ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸より（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸を光学分割
する方法としては、従来、（−）−ノルエフェドリン
（（１Ｓ，２Ｓ）−ノルエフェドリン）を用いる方法が
報告されている（J. Org. Chem., Vol.63, No.21, 199
8, 7348-7356）。しかしながらこの方法では、９８％
ｅ．ｅ．以上の光学純度の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３
−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸を得るためには、
たとえば９２％ｅ．ｅ．で得られた（−）−ノルエフェ
ドリンとの塩を２回再結晶することが必要であり、工業
的に非効率である。また上記報告の中では、フェニルグ
リシノール、エフェドリン、スパルテイン、α−メチル
ベンジルアミンといった一般的に用いられるアミンを用
いても、効果的な光学分割ができなかったことが記載さ
れており、高い光学純度の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３
−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸を、比較的高い収
率で効率的に得ることのできる方法が求められている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題を
解決するためになされたものであり、その目的とすると
ころは、医薬品原料として有用な（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸を、ラセミ
−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサ
ン酸から、高い光学純度かつ比較的高い収率で、効率的
に製造できる製造方法を提供することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、下記式

【００１２】

【化４】

【００１３】で表される（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベ
ンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミンを
使用することで、ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸より、高い光学純度の
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸を、従来よりも格段に効率的に、比較的高い
収率にて製造できることを見出し、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明は以下のとおりである。

【００１４】（１）ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２
−フェニルエチル）ヘキサン酸を、（Ｒ）−Ｎ−パラヒ
ドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチ
ルアミンを用いて光学分割することを特徴とする、
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸の製造方法。 （２）（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエ
チル）ヘキサン酸と、（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベン
ジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミンとの
塩を、酢酸エチル、メタノール、２−プロパノール、エ
タノール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、
アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテ
ル、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランから選
ばれる１種または２種以上の溶媒（当該溶媒は、さらに
水を含んでいてもよい。）中で結晶化させることを特徴
とする、上記（１）に記載の方法。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。
本発明の製造方法は、ラセミ−３−ヒドロキシ−３−
（２−フェニルエチル）ヘキサン酸（以下、「当該ラセ
ミ−カルボン酸」ということがある。）から（Ｒ）−３
−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸
（以下、「当該（Ｒ）−カルボン酸」ということがあ
る。）を光学分割するのに、光学活性を有する、下記式

【００１６】

【化５】

【００１７】で表される（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベ
ンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン
（以下、「当該光学活性アミン」ということがある。）
を使用することを特徴とする。

【００１８】このような本発明の製造方法によれば、上
記の当該光学活性アミンを使用することで、９０％ｅ．
ｅ．以上（好ましくは９３％ｅ．ｅ．以上、より好まし
くは９８％ｅ．ｅ．以上）の光学純度の当該（Ｒ）−カ
ルボン酸の塩を３０％以上（好ましくは４０％以上）の
収率で得ることができる。このように、本発明の製造方
法では、従来の（−）−ノルエフェドリンを用いた
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸の光学分割と比較して、同程度の光学純度を
有する（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエ
チル）ヘキサン酸の塩を、約１．３倍以上の収率で得る
ことができる。また後述するように、１回の再結晶を行
うだけで、９９％ｅ．ｅ．以上の従来と比較して格段に
高い光学純度の当該（Ｒ）−カルボン酸の塩を７０％以
上、好ましくは８０％以上という比較的高い収率で得る
ことができる。このような本発明の製造方法によれば、
当該（Ｒ）−カルボン酸の製造において、従来と比較し
て、工業的な効率性が格段に向上される。

【００１９】本発明の製造方法は、具体的には、当該ラ
セミ−カルボン酸と当該光学活性アミンとを溶媒中で混
合し結晶化（晶析）させることによって、当該（Ｒ）−
カルボン酸と当該光学活性アミンとの塩を得る。

【００２０】当該ラセミ−カルボン酸と当該光学活性ア
ミンとは、より高い収率と光学純度を経済的に得るとい
った観点から、１：０．５〜１：１．４（モル比）とな
るように混合させるのが好ましく、１：０．６〜１：
０．８（モル比）となるように混合させるのがより好ま
しい。当該光学活性アミンの使用量が、当該ラセミ−カ
ルボン酸１モルに対して０．５モル未満であると、光学
純度は向上する傾向にあるが、収率が低下する傾向にあ
るため好ましくない。また当該光学活性アミンの使用量
が、当該ラセミ−カルボン酸１モルに対して１．４モル
を超えると、塩の濾過性が悪化する傾向にあることに加
え、収率、光学純度の面では特に変化がなく、経済的に
無駄な傾向にあるため好ましくない。

【００２１】上記の当該ラセミ−カルボン酸と当該光学
活性アミンとの混合の際に使用される溶媒としては、例
えば酢酸エチル、メタノール、２−プロパノール、エタ
ノール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ア
セトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテ
ル、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランから選
ばれる１種または２種以上の溶媒が挙げられる。これら
溶媒は、水をさらに含有していてもよい。塩の収率、光
学純度、および安全性の観点からは、上記中でも特に、
酢酸エチル、メタノールおよび２−プロパノールから選
ばれる１種または２種以上の溶媒、あるいはこれらにさ
らに水を加えたものを使用するのが好ましい。上記溶媒
の使用量に特に制限はないが、より高い収率、より高い
光学純度で塩を得るためには、上記当該ラセミ−カルボ
ン酸１ｋｇに対して５Ｌ〜１５Ｌであるのが好ましく、
８Ｌ〜１１Ｌであるのがより好ましい。溶媒の使用量が
上記当該ラセミ−カルボン酸１ｋｇに対して５Ｌ未満で
あると、塩の生成時に加熱しても生じた塩を溶解させる
ことができず、光学純度が低下する傾向にあるため好ま
しくない。また溶媒の使用量が上記当該ラセミ−カルボ
ン酸１ｋｇに対して１５Ｌを超えると、塩の溶媒への溶
解量が増加し、収率が低下する傾向にあるため好ましく
ない。上記溶媒が混合溶媒である場合（水との混合物で
ある場合も含む）、従来公知の通常の任意の割合で混合
すればよい。

【００２２】上述の当該ラセミ−カルボン酸と当該光学
活性アミンとの混合は、通常、溶媒に当該ラセミ−カル
ボン酸を予め溶解させた溶液に、当該光学活性アミンを
添加することによって行う。この添加後に溶液を攪拌す
ると塩が析出するので、通常、５０℃〜１００℃に昇温
攪拌して、塩を溶解させる。この昇温攪拌によっても塩
の溶解が不充分である場合には、塩が溶解するまでさら
に溶媒を加えてもよい。ここでさらに加える溶媒として
は、上述した溶媒と同様のものを使用すればよい。

【００２３】当該（Ｒ）−カルボン酸と当該光学活性ア
ミンとの塩の結晶化は、たとえば、上記昇温攪拌の後、
塩が晶析するまで冷却して攪拌することにより行う。そ
の後、徐々に冷却していき、一定の温度（たとえば、２
５℃）でさらに攪拌した後、濾過して溶媒で洗浄して攪
拌することで、上述のごとき収率にて高い光学純度の当
該（Ｒ）−カルボン酸のアミン塩を得ることができる。

【００２４】塩が充分析出するまで徐々に冷却して攪拌
する際、晶析温度は、通常、５０℃以下、好ましくは０
℃〜３０℃であり、攪拌時間は、通常、０．５時間〜２
０時間である。

【００２５】濾過後洗浄に使用する溶媒としては、晶析
に用いた溶媒組成の溶媒が好ましい。なお、洗浄に使用
する溶媒の量は、特に限定されず、濾過物が充分洗浄で
きる程度であればよい。

【００２６】また、本発明の製造方法は、室温（２０
℃）〜５０℃で当該光学活性アミンの溶液を当該ラセミ
−カルボン酸の溶液に徐々に加えることで塩析出を徐々
に行い、次いで徐冷することで実現されてもよい。この
ような方法を採ると、上記の方法と比較して、塩を一度
完全に溶かす必要がないため、使用する溶媒の量を削減
できるというような利点がある。

【００２７】上記光学分割後に再結晶することによっ
て、さらに高い光学純度で当該（Ｒ）−カルボン酸のア
ミン塩を得ることができる。具体的には、上記光学分割
により得られた当該（Ｒ）−カルボン酸の塩を溶媒に混
合し、塩を溶解した後、徐々に冷却し、適当な温度で種
晶を加え、その後、徐々に冷却していき、一定の温度で
更に攪拌した後、濾過して溶媒で洗浄して乾燥すること
により、上記光学分割のみを行う場合よりもさらに高い
光学純度の上記当該（Ｒ）−カルボン酸のアミン塩を、
格段に高い収率にて得ることができる。本発明の製造方
法によれば、光学分割後に１回の再結晶を行うだけで、
格段に高い光学純度（９９％ｅ．ｅ．以上、好ましくは
９９．５％ｅ．ｅ．以上）の当該（Ｒ）−カルボン酸の
アミン塩を、比較的高い収率（７０％以上、好ましくは
８０％以上）で得ることができ、従来の（−）−ノルエ
フェドリンを用いた光学分割と比較して、工業的な効率
性が格段に向上される。

【００２８】再結晶に際して、当該（Ｒ）−カルボン酸
の溶解に用いる溶媒としては、上記光学分割において当
該ラセミ−カルボン酸を溶解したのと同様のものを使用
でき、好ましい溶媒についても同様である。これらの溶
媒の本反応における使用量は、特に制限はないが、高い
収率および高い光学純度を得ることができる点から、当
該（Ｒ）−カルボン酸の塩１ｋｇに対して８Ｌ〜２５Ｌ
であるのが好ましく、１２Ｌ〜２５Ｌであるのがより好
ましい。上記溶媒の使用量が当該（Ｒ）−カルボン酸の
塩１ｋｇに対して８Ｌ未満であると、塩が溶けにくくな
り、高い光学純度を得ることが困難になる、冷却時の攪
拌が困難になる傾向にあるため好ましくない。また上記
溶媒の使用量が当該（Ｒ）−カルボン酸の塩１ｋｇに対
して２５Ｌを超えると、溶解する塩の量が多くなり、収
率の低下を招く傾向にあるため好ましくない。

【００２９】上記溶媒に当該（Ｒ）−カルボン酸の塩を
混合後、通常５０℃〜１００℃の温度範囲に昇温し、塩
を溶解させる。

【００３０】当該（Ｒ）−カルボン酸の塩の溶解後、こ
の溶液を徐々に冷却し、適度な温度（たとえば、４０℃
〜６０℃）で種晶を加えて攪拌する。この攪拌の時間
は、通常、１０分間〜５時間程度である。さらに、６０
分間〜２４時間かけて、通常、０℃〜４０℃、好ましく
は０℃〜３０℃まで徐々に冷却する。

【００３１】その後、一定の温度（たとえば、２０℃）
で更に攪拌し、濾過した後に溶媒で洗浄して乾燥する。
濾過洗浄に使用する溶媒としては、晶析に用いたのと同
様のものを用いるのが望ましい。

【００３２】得られた当該（Ｒ）−カルボン酸のアミン
塩は、常法により、当該（Ｒ）−カルボン酸と、当該光
学活性アミンとに分解することができる。例えば、当該
（Ｒ）−カルボン酸のアミン塩を、有機溶媒（たとえ
ば、酢酸エチル）中で、たとえば苛性アルカリ水溶液、
炭酸アルカリ水溶液または重曹水にて分解し、さらに、
たとえば塩酸、硫酸などの無機酸を用いて水層を酸性と
して有機溶媒で抽出することにより当該（Ｒ）−カルボ
ン酸を得ることができる。この場合、当該光学活性アミ
ンは、有機溶媒層から得ることができる。また、当該
（Ｒ）−カルボン酸のアミン塩を、有機溶媒（たとえ
ば、トルエン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、
あるいはこれらとヘプタンとの混合溶媒）中、酸（たと
えば、塩酸、硫酸などの無機酸など）で分解し、当該有
機溶媒で抽出することにより、当該（Ｒ）−カルボン酸
を得てもよい。この場合、当該光学活性アミンは、上記
アミン塩の分解に使用した酸の塩として得ることができ
る。

【００３３】上記のようにして、本発明の製造方法にて
得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニル
エチル）ヘキサン酸は、抗ＨＩＶ剤ＰＮＵ−１４０６９
０の合成中間体として、非常に有用であると考えられ
る。（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸からＰＮＵ−１４０６９０への誘導は、
たとえば上記文献（J. Org. Chem., Vol.63, No.21, 19
98, 7348-7356）に記載のように行えばよい。

【００３４】なお本発明の当該（Ｒ）−カルボン酸の製
造方法において原料となる当該ラセミ−カルボン酸は、
公知の化合物であり、従来公知の種々の方法によって得
られたものを好適に使用することができるが、本発明者
らが提案する以下の新規な方法によって得られたもので
あるのが好ましい。すなわち、まず非プロトン性有機
溶媒中、クロロトリメチルシランおよび銅化合物により
亜鉛を活性化させることで、本発明者らが新規に見出し
た活性化亜鉛を得、当該活性化亜鉛を使用して、ブロ
モ酢酸エチルと、１−フェニル−３−ヘキサノンとをレ
フォルマッキー反応させることによって、ラセミ−３−
ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸エ
チルを得、このラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸エチルを苛性アルカリもし
くはその水溶液にて加水分解し、その後酸処理を行う、
というようにして、ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２
−フェニルエチル）ヘキサン酸を製造する。以下、上記
〜の各工程について簡単に説明する。

【００３５】まずの工程では、非プロトン性有機溶媒
（たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、キシレ
ンなど）に懸濁した亜鉛にクロロトリメチルシランを加
えた後、混合液に銅化合物（たとえば、塩化銅、臭化
銅、沃化銅、酢酸銅、アセチルアセトナート銅（ＩＩ）
など）を加える、あるいは亜鉛と上記銅化合物を上記非
プロトン性有機溶媒に懸濁し、その混合物に対してクロ
ロトリメチルシランを滴下することによって、活性化亜
鉛を得る。当該の工程において、非プロトン性有機溶
媒は、亜鉛１ｇに対して３ｍＬ〜１０ｍＬ使用するのが
好ましい。またクロロトリメチルシランは、亜鉛１モル
に対して０．０１モル〜０．１モル使用するのが好まし
く、銅化合物は、亜鉛１モルに対して、０．００５モル
〜０．０５モル使用するのが好ましい。

【００３６】の工程のレフォルマッキー反応は、たと
えば、溶媒（たとえば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、もしくは上記エーテル類と上
記芳香族炭化水素類の混合溶媒など）中に、上記の工
程で得られた活性化亜鉛と１−フェニル−３−ヘキサノ
ンとを予め仕込んだ混合物に、ブロモ酢酸エチルを添加
する、あるいは上記溶媒中に予め仕込んだ活性化亜鉛に
１−フェニル−３−ヘキサノンとブロモ酢酸エチルとを
同時に添加することで実現される。上記レフォルマッキ
ー反応は、通常、２５℃〜１１０℃の温度範囲内で行わ
れる。このようなレフォルマッキー反応を経て、ラセミ
−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサ
ン酸エチルを得る。当該の工程において、活性化亜鉛
は１−フェニル−３−ヘキサノン１モルに対して１モル
〜１０モル用いるのが好ましく、またブロモ酢酸エチル
は１−フェニル−３−ヘキサノン１モルに対して１モル
〜５モル使用するのが好ましい。

【００３７】続くの工程では、上記の工程で得られ
たラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸エチルに、たとえば溶媒（ＴＨＦ、ジオ
キサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール
類）中で、苛性アルカリ（苛性ソーダ、苛性カリウム）
もしくはその水溶液を作用させる。この反応は、通常、
１５℃〜１００℃の温度範囲内で行われる。その後、得
られた３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘ
キサン酸のアルカリ金属塩の溶液を酸性にする、という
処理を施して、本発明の製造方法において原料として使
用するラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエ
チル）ヘキサン酸（当該ラセミ−カルボン酸）を得る。

【００３８】このような〜の工程を経ることで、従
来の一般的なラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェ
ニルエチル）ヘキサン酸の製造方法と比較して、高収率
で効率よく当該ラセミ−カルボン酸を得ることができ
る。したがって本発明の製造方法における原料をこのよ
うな工程を含有する方法にて得ることで、工業的な効率
がさらに向上される。この〜の工程を有する当該ラ
セミ−カルボン酸の合成方法は、参考例として後述す
る。

【００３９】また本発明の製造方法で使用される（Ｒ）
−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パ
ラトリルエチルアミンは、たとえば、既に特許第３０３
１０４８号において開示されている製造方法により得る
ことができる。その製造例についても、参考例として後
述する。

【００４０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説
明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲
を何ら限定するものではない。参考例１ ：ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸の合成 活性化亜鉛の作成 亜鉛１．０５ｇ（１６ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ５ｍＬに懸
濁させ、クロロトリメチルシラン０．１５ｍＬ（１．２
ｍｍｏｌｅ）を加えて室温（２５℃）で１５分間撹拌
し、さらに６７℃で１５分間加熱還流した。３５℃に冷
却後、アセチルアセトナート銅（ＩＩ）５０ｍｇ（０．
１９ｍｍｏｌｅ）を加え、さらに３０℃〜３５℃で１０
分攪拌して、活性化亜鉛を得た。 活性化亜鉛を用いたレフォルマッキー反応 上記で得られた活性化亜鉛のＴＨＦ懸濁液に１−フェ
ニル−３−ヘキサノン１．７６ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）と
ブロモ酢酸エチル２．０ｇ（１２ｍｍｏｌｅ）の混合物
を３０℃〜４０℃で５０分間かけて滴下した。４５℃〜
５０℃で３．５時間攪拌後、反応液に１０％塩酸を加え
て過剰の亜鉛を溶解した後、不溶物を濾去した。濾液を
分液後、有機層にトルエン１０ｍＬを加え、水、飽和重
曹水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン（酢
酸エチル：ヘプタン＝１：３））で精製した。得られた
精製物を、ＮＭＲにて分析し、ラセミ−３−ヒドロキシ
−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸エチルである
ことを確認した。ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸の合成 上記で得られたラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸エチル１９．７１ｇ（７
４．６ｍｍｏｌｅ）をメタノール４０ｍＬに溶解し、１
０％苛性ソーダ水３８ｇ（９５ｍｍｏｌｅ）を加えて２
５℃で４．５時間攪拌した。反応液に水２０ｍＬ、トル
エン２０ｍＬを加え、分液した。水層を再度トルエン１
０ｍＬで洗浄した後、水層を１０％塩酸で酸性にし、ト
ルエンで抽出した（２０ｍＬ×２）。酸性の水層を抽出
したトルエン層を合した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去すると、ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２
−フェニルエチル）ヘキサン酸が１５．５５ｇ（８８
％）得られた。

【００４１】参考例２ ：（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α−フェニル
−β−パラトリルエチルアミンの合成 メタノール９００ｍＬと、パラヒドロキシベンズアルデ
ヒド１９０．６ｇ（１．５６ｍｏｌｅ）を仕込み、これ
に（Ｒ）−（−）−α−フェニル−β−パラトリルエチ
ルアミン３３０ｇ（１．５６ｍｏｌｅ）を添加した。１
時間加熱還流後、０℃に冷却し、生じたベンジリデン体
の結晶を濾取した（乾燥前の重量：５０４．８ｇ）。結
晶をメタノール１．８Ｌに懸濁させ、１０℃以下で水素
化ホウ素ナトリウム４４．４ｇ（１．１７ｍｏｌｅ）を
固体で添加した。１９℃〜２４℃で２時間攪拌後、水９
００ｍＬを加え、生じた（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベ
ンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミンの
結晶を濾取した。さらに水２Ｌで洗浄後、乾燥し、
（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α−フェニル−
β−パラトリルエチルアミンを４８２．７ｇ得た。収率
は、（Ｒ）−（−）−α−フェニル−β−パラトリルエ
チルアミンに対して９７．４％であった。

【００４２】実施例１ ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸（５．０ｇ、純度：７１％、純量：３．５５
ｇ、１５．０ｍｍｏｌｅ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶
液に（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α−フェニ
ル−β−パラトリルエチルアミン（６．７ｇ、２１．２
ｍｍｏｌｅ）を加え、７０℃で溶解した。５５℃に冷却
後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル
−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩２ｍｇ
を加えた。同温度で５時間攪拌し、さらに２５℃に冷却
後生じた結晶を濾取したところ、９３％ｅ．ｅ．の光学
純度を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェ
ニルエチル）ヘキサン酸のアミン塩を、３．９５ｇ（４
６．５％）得た。上記結晶の光学純度は、以下の方法で
決定した。得られた結晶の一部を酢酸エチルに懸濁し、
飽和重曹水を加え攪拌溶解した。水層を分液して取り、
１０％塩酸で酸性とした後、トルエンで抽出した。トル
エン層にメタノールを加えた後、トリメチルシリルジア
ゾメタンを加えて室温（２５℃）で攪拌後、溶液を濃縮
した。残渣を２−プロパノールに溶解し、ＨＰＬＣ（固
定相；ダイセルキラルセル ＯＤ、移動相；１．５％
２−プロパノール／ヘキサン）で分析した。

【００４３】実施例２ ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸（４．８４ｇ、純度：７１％、純量：３．４
４ｇ、１４．５ｍｍｏｌｅ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）
溶液に（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α−フェ
ニル−β−パラトリルエチルアミン（３．２３ｇ、９．
８６ｍｍｏｌｅ）を加え、７０℃で溶解した。５５℃に
冷却後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニル
エチル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベン
ジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩２
ｍｇを加えた。同温度で５時間攪拌し、さらに２５℃に
冷却後生じた結晶を濾取したところ、９３％ｅ．ｅ．の
光学純度を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸のアミン塩を３．７８ｇ
（４６．５％）得た。

【００４４】実施例３ ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸（５．０ｇ、純度：７１．４４％、純量：
３．５７ｇ、１５．１２ｍｍｏｌｅ）と（Ｒ）−Ｎ−パ
ラヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリル
エチルアミン（６．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌｅ）を、２
−プロパノール（４０ｍＬ）に７０℃で溶解させ、５５
℃に冷却後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェ
ニルエチル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシ
ベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン
塩２ｍｇを加え、２５℃まで冷却した。冷却後、析出し
た結晶を濾取し、９０．９％ｅ．ｅ．の光学純度を有す
る（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸のアミン塩を４．３２ｇ（５１．６％）
得た。

【００４５】実施例４ ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸（５．０ｇ、純度：７１．４４％、純量：
３．５７ｇ、１５．１２ｍｍｏｌｅ）と（Ｒ）−Ｎ−パ
ラヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリル
エチルアミン（２．３５ｇ、７．４ｍｍｏｌｅ）を、２
−プロパノール（２７ｍＬ）に５０℃で溶解させ、同温
度で（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル
−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩２ｍｇ
を加え、２５℃まで冷却した。冷却後、析出した結晶を
濾取し、９２．７％ｅ．ｅ．の光学純度を有する（Ｒ）
−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサ
ン酸のアミン塩を２．８３ｇ（３３．８％）得た。

【００４６】実施例５ ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸（５．０ｇ、純度：７１．４４％、純量：
３．５７ｇ、１５．１２ｍｍｏｌｅ）と（Ｒ）−Ｎ−パ
ラヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリル
エチルアミン（２．３５ｇ、７．４ｍｍｏｌｅ）を、酢
酸エチル（５０ｍＬ）に７０℃で溶解させ、５５℃に冷
却後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエ
チル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジ
ル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩２ｍ
ｇを加え、２５℃まで冷却した。冷却後、析出した結晶
を濾取し、９５．６％ｅ．ｅ．の光学純度を有する
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸のアミン塩を３．１４ｇ（３７．５％）得
た。

【００４７】実施例６ ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸（５．０ｇ、純度：７１％、純量：３．５５
ｇ、１５．０ｍｍｏｌｅ）をメチルイソブチルケトン
（３０ｍＬ）とメタノール（２．５ｍＬ）からなる混合
溶媒（メチルイソブチルケトン−７．７ｖ／ｖ％メタノ
ール）に溶かし、（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル
−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン（３．２
９ｇ、１０．４ｍｍｏｌｅ）を加え、７０℃で溶解させ
た。６０℃に冷却後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−
（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラ
ヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエ
チルアミン塩２ｍｇを加え、５℃に冷却後生じた結晶を
濾取したところ、９７．２％ｅ．ｅ．の光学純度を有す
る塩を３．８３ｇ（４６．０％）得た。

【００４８】実施例７ ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸（５．０ｇ、純度：７１％、純量：３．５５
ｇ、１５．０ｍｍｏｌｅ）をメチルイソブチルケトン
（２５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）からなる混合溶媒
（メチルイソブチルケトン−１６．７ｖ／ｖ％メタノー
ル）に溶かし、（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−
α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン（３．２９
ｇ、１０．４ｍｍｏｌｅ）を加え、６０℃で溶解させ
た。５２℃に冷却後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−
（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラ
ヒドロキシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエ
チルアミン塩２ｍｇを加え、５℃に冷却後生じた結晶を
濾取したところ、９８．２％ｅ．ｅ．の光学純度を有す
る塩を３．３１ｇ（３９．８％）得た。

【００４９】実施例８ 実施例２で得た９３％ｅ．ｅ．の光学純度を有する
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α
−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩（１．０
ｇ）を７５℃で酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させた。
５５℃に冷却後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロ
キシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルア
ミン塩２ｍｇを加え、溶液を２５℃まで冷却し、生じた
塩を濾取したところ、９９．７％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−３
−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸
のアミン塩を０．７１ｇ（７１％）得た。

【００５０】実施例９ 実施例２で得た９３％ｅ．ｅ．の光学純度を有する
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α
−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩（２．２０
ｇ）を７５℃で酢酸エチル（２８ｍＬ）とメタノール
（１．５ｍＬ）の混合溶媒（酢酸エチル−５ｖ／ｖ％メ
タノール）に溶解した。得られた溶液を６０℃に冷却
後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル
−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩２ｍｇ
を加え、５℃まで冷却し、生じた塩を濾取したところ、
９９．７％ｅ．ｅ．の塩を１．６５ｇ（７５％）得た。

【００５１】実施例１０ 実施例２で得た９３％ｅ．ｅ．の光学純度を有する
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α
−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩（１．０３
ｇ）を７０℃で酢酸エチル（１０．８ｍＬ）とメタノー
ル（１．２ｍＬ）の混合溶媒（酢酸エチル−１０ｖ／ｖ
％メタノール）に溶解した。得られた溶液を６０℃に冷
却後、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエ
チル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジ
ル−α−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩２ｍ
ｇを加え、５℃まで冷却し、生じた塩を濾取したとこ
ろ、９９．７％ｅ．ｅ．の塩を０．７７ｇ（７５％）得
た。

【００５２】沸点：１４５．５℃〜１４６．０℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３２７１．４、２９６０．
８、１６１５．８、１５３８．５、１５２２．５、１４
５４．８、１３８９．０、１２７７．１、１２１４．
１、７０１．７ｃｍ^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），１．３５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６
２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２
Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，
ｓ），２．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ），
３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．
８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３７（１０Ｈ，ｍ）．

【００５３】実施例１１ 実施例２で得た９３％ｅ．ｅ．の光学純度を有する
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）
ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α
−フェニル−β−パラトリルエチルアミン塩（１．２０
ｇ）を７０℃で２−プロパノール（１８ｍＬ）に溶解し
た。得られた溶液を５０℃に冷却後、（Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の
（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロキシベンジル−α−フェニル−
β−パラトリルエチルアミン塩２ｍｇを加え、２５℃ま
で冷却し、生じた塩を濾取したところ、９９．８％ｅ．
ｅ．の塩を０．９７ｇ（８０．８％）得た。

【００５４】実施例１２ 実施例１１で得た（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロ
キシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルア
ミン塩（１３．２２ｇ）を酢酸エチル（８０ｍＬ）、水
（３０ｍＬ）、重曹（４．４３ｇ）とともに４５℃で攪
拌した。有機層を分液して除いた後、水層に１０％塩酸
（１９ｍＬ）を加え、トルエン（４０ｍＬ）で抽出し
た。トルエン層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、トルエンを留去したところ、（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸が無色油状
物（５．３１ｇ、９４％）として得られた。

【００５５】

【外１】

【００５６】（ｃ＝０．４８６、ＭｅＯＨ）

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５−１．４７（２
Ｈ，ｍ），１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８４
−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｓ），２．
６５−２．７０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（３
Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ）．

【００５８】実施例１３ 実施例１１で得た（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸の（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロ
キシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルア
ミン塩（０．２ｇ）を、トルエン（２ｍＬ）に懸濁し、
１０％塩酸（０．５ｍＬ）を加えて２５℃で２０分間攪
拌した。反応液を濾過した後、濾液を分取し、トルエン
層を濃縮すると、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−
フェニルエチル）ヘキサン酸８０．７ｍｇ（９５％）が
得られた。

【００５９】

【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明に
よれば、医薬品原料として有用な（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸を、ラセミ
−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサ
ン酸から、高い光学純度かつ比較的高い収率で、効率的
に製造できる製造方法を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 板谷 信重 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AB84 AC83 AD15 AD33 BB14 BB15 BB16 BB17 BB21 BJ50 BN10 BS10

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ラセミ−３−ヒドロキシ−３−（２−フ
   ェニルエチル）ヘキサン酸を、（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロ
   キシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルア
   ミンを用いて光学分割することを特徴とする、（Ｒ）−
   ３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン
   酸の製造方法。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フ
   ェニルエチル）ヘキサン酸と、（Ｒ）−Ｎ−パラヒドロ
   キシベンジル−α−フェニル−β−パラトリルエチルア
   ミンとの塩を、酢酸エチル、メタノール、２−プロパノ
   ール、エタノール、アセトニトリル、メチルイソブチル
   ケトン、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピ
   ルエーテル、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフラ
   ンから選ばれる１種または２種以上の溶媒（当該溶媒
   は、さらに水を含んでいてもよい。）中で結晶化させる
   ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。