JP2000198779A - ３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法 - Google Patents
３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法Info
- Publication number
- JP2000198779A JP2000198779A JP11000398A JP39899A JP2000198779A JP 2000198779 A JP2000198779 A JP 2000198779A JP 11000398 A JP11000398 A JP 11000398A JP 39899 A JP39899 A JP 39899A JP 2000198779 A JP2000198779 A JP 2000198779A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- derivative
- alkylflavanone
- alkylflavanonol
- impurity
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 次の一般式（１）
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ
2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２の
アルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の
アルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換し
ていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原
子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされる３−アルキルフラバノノール誘導体を、３−ア
ルキルフラバノン誘導体を不純物として含む混合物から
塩基共存下で晶析することを特徴とする３−アルキルフ
ラバノノール誘導体の精製法。 【効果】 工業的に有利な精製法である。
2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２の
アルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の
アルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換し
ていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原
子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされる３−アルキルフラバノノール誘導体を、３−ア
ルキルフラバノン誘導体を不純物として含む混合物から
塩基共存下で晶析することを特徴とする３−アルキルフ
ラバノノール誘導体の精製法。 【効果】 工業的に有利な精製法である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、養毛・育毛剤とし
て有用な次の一般式（１）
て有用な次の一般式（１）
【０００２】
【化３】
【０００３】〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導
体の精製法に関する。
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導
体の精製法に関する。
【０００４】
【従来の技術】養毛・育毛剤として有用な化合物である
上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノ
ール誘導体の製造方法としては、特開平８−１５７４６
４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う
方法が挙げられる。
上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノ
ール誘導体の製造方法としては、特開平８−１５７４６
４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う
方法が挙げられる。
【０００５】
【化４】
【０００６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ
ものを示す〕
ものを示す〕
【０００７】すなわち、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン
類（４）とベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３
−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸
化水素で酸化し、カラムクロマトグラフィー精製の後、
晶析精製を行うことにより、目的とする３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されてい
る。
類（４）とベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３
−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸
化水素で酸化し、カラムクロマトグラフィー精製の後、
晶析精製を行うことにより、目的とする３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されてい
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記製造方法
では、精製法としてカラムクロマトグラフィーを用いて
おり、工業的に大量に精製・製造するには不向きである
という問題点があった。また、原料である３−アルキル
フラバノン誘導体（２）の溶解度が目的物である３−ア
ルキルフラバノノール誘導体（１）よりも低いため、工
業的に通常用いられる精製方法である晶析では、酸化反
応後に不純物として残存する原料の３−アルキルフラバ
ノン誘導体（２）を完全に除くことが困難であり、十分
に精製できないという問題点を有していた。従って、本
発明の目的は、このような問題がなく、３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）を工業的に有利に精製・製造
できる方法を提供することにある。
では、精製法としてカラムクロマトグラフィーを用いて
おり、工業的に大量に精製・製造するには不向きである
という問題点があった。また、原料である３−アルキル
フラバノン誘導体（２）の溶解度が目的物である３−ア
ルキルフラバノノール誘導体（１）よりも低いため、工
業的に通常用いられる精製方法である晶析では、酸化反
応後に不純物として残存する原料の３−アルキルフラバ
ノン誘導体（２）を完全に除くことが困難であり、十分
に精製できないという問題点を有していた。従って、本
発明の目的は、このような問題がなく、３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）を工業的に有利に精製・製造
できる方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（２）
（２）
【００１０】
【化５】
【００１１】〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体を
不純物として含む、次の一般式（１）
基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素
数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素
数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシ
ル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を
示す。〕で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体を
不純物として含む、次の一般式（１）
【００１２】
【化６】
【００１３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ
ものを示す〕で表わされる３−アルキルフラバノノール
誘導体を、塩基共存下で晶析することを特徴とする３−
アルキルフラバノノール誘導体の高純度精製法を提供す
るものである。
ものを示す〕で表わされる３−アルキルフラバノノール
誘導体を、塩基共存下で晶析することを特徴とする３−
アルキルフラバノノール誘導体の高純度精製法を提供す
るものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明において、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール
誘導体（１）は、それぞれ一般式（２）及び（１）で表
わされるものであるが、式中、Ｒ1 は炭素数１〜５の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が
好ましい。Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、炭素数１〜５の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に水素原子又
はメチル基が好ましい。
ラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール
誘導体（１）は、それぞれ一般式（２）及び（１）で表
わされるものであるが、式中、Ｒ1 は炭素数１〜５の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が
好ましい。Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、炭素数１〜５の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に水素原子又
はメチル基が好ましい。
【００１５】３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も
好ましいものは、式中のＲ1 及びＲ3 がメチル基であ
り、Ｒ 2 が水素原子である、３，４′−ジメチルフラバ
ノン及び３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノ
ンである。
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も
好ましいものは、式中のＲ1 及びＲ3 がメチル基であ
り、Ｒ 2 が水素原子である、３，４′−ジメチルフラバ
ノン及び３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノ
ンである。
【００１６】なお、本発明において原料となる３−アル
キルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発
明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いても良
く、これらの混合物を用いてもよい。
キルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉ
ｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発
明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いても良
く、これらの混合物を用いてもよい。
【００１７】本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）中の、３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）の含有量は、好ましくは３−アルキルフラバノン
誘導体（２）が０．１〜５０％、３−アルキルフラバノ
ノール誘導体（１）９９．９〜５０％程度含有するもの
を用いる。なお、３−アルキルフラバノン誘導体（２）
を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）には、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の他、３−ア
ルキルフラバノン誘導体（２）の酸化で生成するような
その他の不純物を含んでいてもよい。その他の不純物と
しては、例えば安息香酸、ケイヒ酸、サリチル酸、カテ
コールの各誘導体等が挙げられる。
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）中の、３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）の含有量は、好ましくは３−アルキルフラバノン
誘導体（２）が０．１〜５０％、３−アルキルフラバノ
ノール誘導体（１）９９．９〜５０％程度含有するもの
を用いる。なお、３−アルキルフラバノン誘導体（２）
を不純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）には、３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の他、３−ア
ルキルフラバノン誘導体（２）の酸化で生成するような
その他の不純物を含んでいてもよい。その他の不純物と
しては、例えば安息香酸、ケイヒ酸、サリチル酸、カテ
コールの各誘導体等が挙げられる。
【００１８】本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）は、後述するような３−アル
キルフラバノン誘導体（２）の酸化粗生成物をそのまま
用いてもよいし、水洗等の予備的精製を行ったものでも
よい。また、本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）は、乾燥したものでもよく、
また、水等の溶媒を含んだものでもよい。ただし、水を
含有する場合には、水の含有量が３５％以下程度である
ことが望ましい。
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）は、後述するような３−アル
キルフラバノン誘導体（２）の酸化粗生成物をそのまま
用いてもよいし、水洗等の予備的精製を行ったものでも
よい。また、本発明の晶析に用いる、３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）は、乾燥したものでもよく、
また、水等の溶媒を含んだものでもよい。ただし、水を
含有する場合には、水の含有量が３５％以下程度である
ことが望ましい。
【００１９】本精製法において、３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバ
ノノール誘導体（１）の製造方法は前記したように、特
開平８−１５７４６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャ
ーナル オブ メディシナルケミストリー）３３巻１９
４８頁（１９９０年）に記載の方法で、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）を中間体として得た後、これを酸
化する方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従っ
てｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアル
デヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮合する
か、又は無機塩基の存在下で縮合して、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）を塩基存在下、有機過酸化物又は
過酸化水素で酸化することにより、３−アルキルフラバ
ノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラ
バノノール誘導体（１）を得る方法が挙げられる。
ン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバ
ノノール誘導体（１）の製造方法は前記したように、特
開平８−１５７４６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャ
ーナル オブ メディシナルケミストリー）３３巻１９
４８頁（１９９０年）に記載の方法で、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）を中間体として得た後、これを酸
化する方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従っ
てｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアル
デヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮合する
か、又は無機塩基の存在下で縮合して、３−アルキルフ
ラバノン誘導体（２）を塩基存在下、有機過酸化物又は
過酸化水素で酸化することにより、３−アルキルフラバ
ノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラ
バノノール誘導体（１）を得る方法が挙げられる。
【００２０】上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常
の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。す
なわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、もしくは、
必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解した
後、本発明の晶析精製に供する。
の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。す
なわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、もしくは、
必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解した
後、本発明の晶析精製に供する。
【００２１】本発明の精製法は、３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバ
ノノール誘導体（１）を、塩基存在下で晶析することに
特徴がある。
ン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバ
ノノール誘導体（１）を、塩基存在下で晶析することに
特徴がある。
【００２２】本発明の晶析に用いる塩基としては、不純
物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の
水素を引き抜くことができ、３−アルキルフラバノン誘
導体（２）をより溶媒への溶解性のよいα−アルキルカ
ルコン誘導体にできる塩基であればよく、中でも、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の
金属アルコキシドが好ましく、特に水酸化カリウムが最
も好ましい。なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物は、フレーク、ペレット等の
固形物の形態で用いても、また、水溶液の形態（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度
の水溶液が市販されている）で用いてもよい。
物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の
水素を引き抜くことができ、３−アルキルフラバノン誘
導体（２）をより溶媒への溶解性のよいα−アルキルカ
ルコン誘導体にできる塩基であればよく、中でも、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の
金属アルコキシドが好ましく、特に水酸化カリウムが最
も好ましい。なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物は、フレーク、ペレット等の
固形物の形態で用いても、また、水溶液の形態（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度
の水溶液が市販されている）で用いてもよい。
【００２３】塩基の使用量は、用いる３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類・量等に
より変化するが、一般に３−アルキルフラバノン誘導体
（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール
誘導体（１）に対して０．０３〜１．０重量倍、好まし
くは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５
〜０．３重量倍程度用いる。
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類・量等に
より変化するが、一般に３−アルキルフラバノン誘導体
（２）を不純物として含む３−アルキルフラバノノール
誘導体（１）に対して０．０３〜１．０重量倍、好まし
くは０．０５〜０．５重量倍、より好ましくは０．０５
〜０．３重量倍程度用いる。
【００２４】本発明の晶析に用いる溶媒としては、不純
物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の
水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコ
ン誘導体を溶解できる溶媒であればよく、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−
ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４
以下のアルコール系溶媒、又は、これら炭素数４以下の
アルコール系溶媒と水との混合溶媒がより好ましく、そ
の中でも３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の
水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコ
ン誘導体の溶解度がよいことから、イソプロピルアルコ
ールと水の混合溶媒が最も好ましい。
物である３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の
水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコ
ン誘導体を溶解できる溶媒であればよく、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−
ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数４
以下のアルコール系溶媒、又は、これら炭素数４以下の
アルコール系溶媒と水との混合溶媒がより好ましく、そ
の中でも３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の
水素を引き抜くことにより生成するα−アルキルカルコ
ン誘導体の溶解度がよいことから、イソプロピルアルコ
ールと水の混合溶媒が最も好ましい。
【００２５】溶媒の使用量は、用いる３−アルキルフラ
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の
種類・量等によって変化するが、一般に、３−アルキル
フラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキ
ルフラバノノール誘導体（１）に対して１〜２０重量
倍、好ましくは１〜１０重量倍、より好ましくは２〜７
重量倍程度である。
バノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフ
ラバノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の
種類・量等によって変化するが、一般に、３−アルキル
フラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキ
ルフラバノノール誘導体（１）に対して１〜２０重量
倍、好ましくは１〜１０重量倍、より好ましくは２〜７
重量倍程度である。
【００２６】本発明の晶析では、溶媒に水を含有しても
しなくてもよいが、水を含有した場合の方が、目的物で
ある３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の回収率
がよい傾向があるので、好ましくは水を含有させた溶媒
を用いる。水を含有させる場合の水の使用量は、３−ア
ルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−
アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０１
〜１重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より
好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度である。なお、
晶析に用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不
純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）に水分が含有されている場合には、晶析溶媒に水
を添加しなくてもよい。
しなくてもよいが、水を含有した場合の方が、目的物で
ある３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の回収率
がよい傾向があるので、好ましくは水を含有させた溶媒
を用いる。水を含有させる場合の水の使用量は、３−ア
ルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−
アルキルフラバノノール誘導体（１）に対して０．０１
〜１重量倍、好ましくは０．０５〜０．５重量倍、より
好ましくは０．０５〜０．３重量倍程度である。なお、
晶析に用いる３−アルキルフラバノン誘導体（２）を不
純物として含む３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）に水分が含有されている場合には、晶析溶媒に水
を添加しなくてもよい。
【００２７】晶析の際に、塩基は最初から３−アルキル
フラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキ
ルフラバノノール誘導体（１）の溶液に加えておいても
よいが、塩基を高温で３−アルキルフラバノノール誘導
体（１）に作用させると、ｔｒａｎｓ−ｃｉｓ異性化等
の副反応が進行することがあるので、好ましくは、３−
アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３
−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基
水溶液を添加することで結晶を生成させて、晶析を行
う。
フラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキ
ルフラバノノール誘導体（１）の溶液に加えておいても
よいが、塩基を高温で３−アルキルフラバノノール誘導
体（１）に作用させると、ｔｒａｎｓ−ｃｉｓ異性化等
の副反応が進行することがあるので、好ましくは、３−
アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３
−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基
水溶液を添加することで結晶を生成させて、晶析を行
う。
【００２８】晶析温度は、用いる３−アルキルフラバノ
ン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバ
ノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類
・量、塩基水溶液の添加方法等によって変化するが、３
−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩
基水溶液を添加する場合は、好ましくは０〜６０℃、よ
り好ましくは３０〜５０℃で塩基水溶液を添加し、その
後好ましくは−４０〜３０℃、より好ましくは−３０〜
３０℃程度まで冷却して晶析を行う。また、３−アルキ
ルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アル
キルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基を最初
から加えておく場合は、好ましくは１０〜５０℃で加温
後、好ましくは−４０〜３０℃程度まで冷却して晶析を
行う。
ン誘導体（２）を不純物として含む３−アルキルフラバ
ノノール誘導体（１）の純度、溶媒の種類、塩基の種類
・量、塩基水溶液の添加方法等によって変化するが、３
−アルキルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩
基水溶液を添加する場合は、好ましくは０〜６０℃、よ
り好ましくは３０〜５０℃で塩基水溶液を添加し、その
後好ましくは−４０〜３０℃、より好ましくは−３０〜
３０℃程度まで冷却して晶析を行う。また、３−アルキ
ルフラバノン誘導体（２）を不純物として含む３−アル
キルフラバノノール誘導体（１）の溶液に、塩基を最初
から加えておく場合は、好ましくは１０〜５０℃で加温
後、好ましくは−４０〜３０℃程度まで冷却して晶析を
行う。
【００２９】上記操作により析出した結晶をろ過するこ
とにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を
純度よく得ることができるが、更に残存する不純物や晶
析で用いた塩基を除くために、水、アルコール系溶媒、
水−アルコール系溶媒の混合溶媒等及びこれらの２種以
上で１又は２回以上洗浄してもよい。ここで用いるアル
コール系溶媒として好ましいものとしては、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアル
コール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅ
ｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素
数４以下のアルコール系溶媒が挙げられ、このうちイソ
プロピルアルコールがより好ましい。
とにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を
純度よく得ることができるが、更に残存する不純物や晶
析で用いた塩基を除くために、水、アルコール系溶媒、
水−アルコール系溶媒の混合溶媒等及びこれらの２種以
上で１又は２回以上洗浄してもよい。ここで用いるアル
コール系溶媒として好ましいものとしては、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアル
コール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅ
ｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素
数４以下のアルコール系溶媒が挙げられ、このうちイソ
プロピルアルコールがより好ましい。
【００３０】このようにして得られた結晶を、必要に応
じ、常圧又は減圧下で乾燥することにより、３−アルキ
ルフラバノノール誘導体（１）を高純度で得ることがで
きる。
じ、常圧又は減圧下で乾燥することにより、３−アルキ
ルフラバノノール誘導体（１）を高純度で得ることがで
きる。
【００３１】本発明方法で精製した３−アルキルフラバ
ノノール誘導体（１）は養毛・育毛料として有用であ
り、高純度であるため、皮膚外用剤として、医薬品、医
薬部外品、化粧品等に有利に用いることができる。
ノノール誘導体（１）は養毛・育毛料として有用であ
り、高純度であるため、皮膚外用剤として、医薬品、医
薬部外品、化粧品等に有利に用いることができる。
【００３２】
【実施例】参考例 トランス−３，４′−ジメチル−
３−ヒドロキシフラバノンの製造：窒素雰囲気下、フラ
スコに２′−ヒドロキシプロピオフェノン１６８２ｇ
（１１．２mol）、４−メチルベンズアルデヒド１４１
３ｇ（１１．７６mol）、イソプロピルアルコール３３
６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ（１１．２mol）を仕込
み、ここに酢酸６７３ｇ（１１．２mol）を約１０分間
かけて滴下した。滴下終了後、更に８０〜９０℃で２４
時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を７０〜７５
℃まで冷却してトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンの種晶０．２５ｇを添加し、３０〜４０℃まで冷却し
てイオン交換水１４００ｇを加え、更に０〜１０℃まで
冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
５０％イソプロピルアルコール水溶液及び水で洗浄し、
減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチ
ルフラバノン２５０６ｇ（収率８８．７％）を得た。次
いで、ＳＵＳ３１６製反応槽に、上記で得られたトラン
ス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ
（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２
４ｇを仕込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液４
４．８８ｇ（ＫＯＨ：０．４mol）を添加した。次にこ
の混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブ
チルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０
mol）を約４時間かけて滴下した。４０〜５０℃で１時
間攪拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ
（ＫＯＨ：０．１５mol；初期添加分と合わせてＫＯ
Ｈ：０．５５mol）を約１時間かけて滴下した。滴下終
了後、更に４０〜５０℃で８時間攪拌した。次いで、こ
の反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３
ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶
をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥す
ることにより、シス−及びトランス−３，４′−ジメチ
ルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−
ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ
（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及
びトランス−３，４−ジメチルフラバノンを１７．４％
含有）を得た。
３−ヒドロキシフラバノンの製造：窒素雰囲気下、フラ
スコに２′−ヒドロキシプロピオフェノン１６８２ｇ
（１１．２mol）、４−メチルベンズアルデヒド１４１
３ｇ（１１．７６mol）、イソプロピルアルコール３３
６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ（１１．２mol）を仕込
み、ここに酢酸６７３ｇ（１１．２mol）を約１０分間
かけて滴下した。滴下終了後、更に８０〜９０℃で２４
時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を７０〜７５
℃まで冷却してトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンの種晶０．２５ｇを添加し、３０〜４０℃まで冷却し
てイオン交換水１４００ｇを加え、更に０〜１０℃まで
冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
５０％イソプロピルアルコール水溶液及び水で洗浄し、
減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチ
ルフラバノン２５０６ｇ（収率８８．７％）を得た。次
いで、ＳＵＳ３１６製反応槽に、上記で得られたトラン
ス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ
（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２
４ｇを仕込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液４
４．８８ｇ（ＫＯＨ：０．４mol）を添加した。次にこ
の混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブ
チルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０
mol）を約４時間かけて滴下した。４０〜５０℃で１時
間攪拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ
（ＫＯＨ：０．１５mol；初期添加分と合わせてＫＯ
Ｈ：０．５５mol）を約１時間かけて滴下した。滴下終
了後、更に４０〜５０℃で８時間攪拌した。次いで、こ
の反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３
ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶
をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥す
ることにより、シス−及びトランス−３，４′−ジメチ
ルフラバノンを不純物として含むトランス−３，４′−
ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ
（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０％、シス−及
びトランス−３，４−ジメチルフラバノンを１７．４％
含有）を得た。
【００３３】比較例１ トランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：フラスコ
に、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−
３−ヒドロキシフラバノン粗製物１０ｇ（ＨＰＬＣ純度
９２．９％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチル
フラバノンを４．４％含有）及びイソプロピルアルコー
ル５０ｇを仕込み、加熱溶解させた後、約２０℃まで冷
却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶をイ
ソプロピルアルコール１０ｇで洗浄後、減圧乾燥した
（回収率８０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析したと
ころ、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシ
フラバノンを９６．３％、シス−及びトランス−３，
４′−ジメチルフラバノンを３．１％含有していた。
ル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：フラスコ
に、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−
３−ヒドロキシフラバノン粗製物１０ｇ（ＨＰＬＣ純度
９２．９％、シス−及びトランス−３，４′−ジメチル
フラバノンを４．４％含有）及びイソプロピルアルコー
ル５０ｇを仕込み、加熱溶解させた後、約２０℃まで冷
却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶をイ
ソプロピルアルコール１０ｇで洗浄後、減圧乾燥した
（回収率８０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ分析したと
ころ、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシ
フラバノンを９６．３％、シス−及びトランス−３，
４′−ジメチルフラバノンを３．１％含有していた。
【００３４】比較例２〜９ 晶析／洗浄溶媒のイソプロピルアルコールを、表１に示
す溶媒に変更した以外は、比較例１と同様の方法で晶析
を行った。
す溶媒に変更した以外は、比較例１と同様の方法で晶析
を行った。
【００３５】
【表１】
【００３６】実施例１ トランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：フラスコ
に、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−
３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ
純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４′−ジメ
チルフラバノンを１７．４％含有）及びイソプロピルア
ルコール２５７．１ｇを仕込み、約５５℃付近で溶解さ
せた後、約４０℃まで冷却し、５０％水酸化カリウム水
溶液３４．２８ｇを滴下した。滴下終了後、この混合物
を約５℃まで冷却し、析出してきた結晶をろ取し、得ら
れた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２
８．６ｇで洗浄した（この晶析法を１法とする）。つい
で、脱塩基のために、水２５７．１ｇ、イソプロピルア
ルコール５１．４ｇと水２０５．７ｇ、及び水２５７．
１ｇで順次洗浄した（この脱塩基洗浄法をａ法とする）
後、減圧乾燥することにより、精製シランス−３，４′
−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（回
収率７２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。
ル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：フラスコ
に、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−
３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ
純度８２．０％、シス−及びトランス−３，４′−ジメ
チルフラバノンを１７．４％含有）及びイソプロピルア
ルコール２５７．１ｇを仕込み、約５５℃付近で溶解さ
せた後、約４０℃まで冷却し、５０％水酸化カリウム水
溶液３４．２８ｇを滴下した。滴下終了後、この混合物
を約５℃まで冷却し、析出してきた結晶をろ取し、得ら
れた結晶を８８％イソプロピルアルコール水溶液１２
８．６ｇで洗浄した（この晶析法を１法とする）。つい
で、脱塩基のために、水２５７．１ｇ、イソプロピルア
ルコール５１．４ｇと水２０５．７ｇ、及び水２５７．
１ｇで順次洗浄した（この脱塩基洗浄法をａ法とする）
後、減圧乾燥することにより、精製シランス−３，４′
−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（回
収率７２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。
【００３７】実施例２ トランス−３，４′−ジメチ
ル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：フラスコ
に、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−
３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ
純度９１．８％、シス−及びトランス−３，４′−ジメ
チルフラバノンを７．３％含有）、イソプロピルアルコ
ール２６５．７ｇ、及び５０％水酸化カリウム水溶液３
４．２８ｇを仕込み、加熱溶解後、約２０℃まで冷却し
た。次に、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗
浄した（この晶析法を２法とする）。次いで、脱塩基の
ために、２０％イソプロピルアルコール２５７．１ｇで
２回洗浄した（この脱塩基洗浄法をｂ法とする）後、減
圧乾燥することにより、精製トランス−３，４′−ジメ
チル−３−ヒドロキシフラバノン６９．４ｇ（回収率８
１．０％；ＨＰＬＣ純度９９．７％）を得た。
ル−３−ヒドロキシフラバノンの晶析精製：フラスコ
に、シス−及びトランス−３，４′−ジメチルフラバノ
ンを不純物として含むトランス−３，４′−ジメチル−
３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇ（ＨＰＬＣ
純度９１．８％、シス−及びトランス−３，４′−ジメ
チルフラバノンを７．３％含有）、イソプロピルアルコ
ール２６５．７ｇ、及び５０％水酸化カリウム水溶液３
４．２８ｇを仕込み、加熱溶解後、約２０℃まで冷却し
た。次に、析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を
８８％イソプロピルアルコール水溶液１２８．６ｇで洗
浄した（この晶析法を２法とする）。次いで、脱塩基の
ために、２０％イソプロピルアルコール２５７．１ｇで
２回洗浄した（この脱塩基洗浄法をｂ法とする）後、減
圧乾燥することにより、精製トランス−３，４′−ジメ
チル−３−ヒドロキシフラバノン６９．４ｇ（回収率８
１．０％；ＨＰＬＣ純度９９．７％）を得た。
【００３８】実施例３〜１８ 表２に示す条件以外は、実施例１又は２と同様の方法で
晶析を行った。なお、晶析条件及び塩基洗浄条件は、実
施例１又は２中の晶析法１法又は２法、及び、洗浄法ａ
法又はｂ法により行った。
晶析を行った。なお、晶析条件及び塩基洗浄条件は、実
施例１又は２中の晶析法１法又は２法、及び、洗浄法ａ
法又はｂ法により行った。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、養毛・育毛剤として有
用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）を高純度で、しかも工業的に有利に精製すること
ができる。
用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導体
（１）を高純度で、しかも工業的に有利に精製すること
ができる。
フロントページの続き (72)発明者 西澤 義則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 藤倉 芳明 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 Ｆターム(参考） 4C062 FF05 FF43
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式（２） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ
2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２の
アルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２の
アルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換し
ていてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原
子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされる３−アルキルフラバノン誘導体を不純物として
含む、次の一般式（１） 【化２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体を、塩
基共存下で晶析することを特徴とする３−アルキルフラ
バノノール誘導体の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00039899A JP4397990B2 (ja) | 1999-01-05 | 1999-01-05 | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00039899A JP4397990B2 (ja) | 1999-01-05 | 1999-01-05 | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000198779A true JP2000198779A (ja) | 2000-07-18 |
| JP4397990B2 JP4397990B2 (ja) | 2010-01-13 |
Family
ID=11472712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00039899A Expired - Fee Related JP4397990B2 (ja) | 1999-01-05 | 1999-01-05 | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4397990B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1962090A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-27 | Kao Corporation | Method for evaluating or screening hair growth-regulating agent |
| WO2013022003A1 (ja) * | 2011-08-09 | 2013-02-14 | 花王株式会社 | まゆ毛又はまつ毛用乳化化粧料 |
| WO2019131975A1 (ja) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 花王株式会社 | 難水溶性芳香族化合物含有組成物の製造方法 |
-
1999
- 1999-01-05 JP JP00039899A patent/JP4397990B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1962090A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-27 | Kao Corporation | Method for evaluating or screening hair growth-regulating agent |
| WO2013022003A1 (ja) * | 2011-08-09 | 2013-02-14 | 花王株式会社 | まゆ毛又はまつ毛用乳化化粧料 |
| JP2013053143A (ja) * | 2011-08-09 | 2013-03-21 | Kao Corp | まゆ毛又はまつ毛用乳化化粧料 |
| WO2019131975A1 (ja) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 花王株式会社 | 難水溶性芳香族化合物含有組成物の製造方法 |
| EP4032524A1 (en) | 2017-12-27 | 2022-07-27 | Kao Corporation | Method for producing composition containing hardly water-soluble aromatic compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4397990B2 (ja) | 2010-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2003014087A1 (fr) | Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone | |
| JPH1180149A (ja) | （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法 | |
| JP2011006379A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 | |
| JP2000198779A (ja) | ３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法 | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2000351776A (ja) | 光学活性ホモシステインチオラクトン塩の製造方法およびその中間体 | |
| JP3907787B2 (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| EP0985658B1 (en) | Process for producing l-valine benzyl ester p-toluenesulfonate | |
| JP4085199B2 (ja) | Ｏ，Ｏ−ジメチル−Ｏ−（ｐ−シアノフェニル）ホスホロチオエートの製造方法 | |
| JP2632952B2 (ja) | 光学分割法 | |
| JP2005538980A (ja) | イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトアミド類の調製方法 | |
| JP2004315535A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法 | |
| JP4193437B2 (ja) | 光学活性カルボン酸類 | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 | |
| JPH06100512A (ja) | ケト酸の製造方法 | |
| JP4827364B2 (ja) | ｐ−シアノフェノールの精製方法 | |
| JPS61178947A (ja) | アリ−ルアルキルケトンの製造方法 | |
| JP4052786B2 (ja) | ２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法 | |
| JP5843106B2 (ja) | ４−置換ピペリジン−２−カルボニトリル類の製造方法及び４−置換ピペリジン−２−カルボン酸類鉱酸塩の製造方法 | |
| JP4244304B2 (ja) | ビス含フッ素フタロニトリル誘導体の製造方法 | |
| JP2008308458A (ja) | ピリジンカルボニル化合物の製造方法 | |
| JP2003064039A (ja) | ｏ−シアノアニリン誘導体の製造方法 | |
| JP2002167381A (ja) | （±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の光学分割法 | |
| JP2001199980A (ja) | 光学活性ホモシステインチオラクトン塩の製造方法 | |
| JPH1135575A (ja) | ３−アルキル−３−クロロフラバノン誘導体及びその製造方法、並びにこれを用いる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050715 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050715 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090623 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090810 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091020 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091022 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121030 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131030 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |