ES2204139T3 - Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol. - Google Patents
Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 y R2 representan de forma independiente un grupo seleccionado de entre: i) cicloalquilo- C3-8; (ii)hidrógeno; (iii) aril2-CHCH2-; (iv)Cicloalquil-C3-8-alquilo-C1-6; (v) Alquilo-C1-8; (vi)Aril-alquilo-C1-6-; (vii) NR4R5- alquilo-C1-6 (viii) Alquil-C1-6-CH(CH2OH)- (ix)Aril-alquil C1-5-CH(CH2OH)- (x) Aril-alquil C1-5-C(CH2OH) (xi)Cicloalquilo-C3-8 independientemente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos (CH2)pR6; (xii) H2NC(=NH)NH-AlquiloC1-6 o un grupo tal en el que un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con metilo y sales y solvatos del mismo.
Description
Derivados de
2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
químicos, procedimientos para su preparación, formulaciones
farmacéuticas que los contienen y su uso terapéutico.
La inflamación es una respuesta primaria a la
lesión tisular o a la invasión microbiana y se caracteriza por
adhesión leucocitaria al endotelio, diapedesis y activación en el
interior de tejido. La activación leucocitaria puede dar lugar a la
generación de especies de oxígeno tóxicas (como el anión peróxido) y
a la liberación de productos granulares (tales como peroxidasas y
proteasas). Entre los leucocitos circulantes se incluyen
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. En
diferentes formas de inflamación participan distintos tipos de
leucocitos infiltrantes, siendo el perfil concreto regulado por el
perfil de la molécula de adhesión, citoquina y la expresión del
factor quimiotáctico en el interior del tejido.
La función principal de los leucocitos es
defender al huésped de microorganismos invasores tales como
bacterias y parásitos. Una vez que se ha producido la lesión o la
infección tisular, se produce una serie de acontecimientos que
causan el secuestro local de leucocitos de la circulación hacia el
interior del tejido afectado. El secuestro leucocitario se controla
para permitir la destrucción ordenada y la fagocitosis de células
extrañas o muertas, seguido por la reparación tisular y la
resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, en los estados
de inflamación crónica, el secuestro suele ser inadecuado, la
resolución no se controla adecuadamente y la reacción inflamatoria
causa la destrucción tisular.
Estudios in vitro e in vivo
proporcionan pruebas que sugieren que los compuestos activos en el
receptor de adenosina A2a tienen acciones antiinflamatorias. Esto ha
sido revisado por Cronstein (1994). En estudios con neutrófilos se
muestra la existencia de una inhibición mediada por el receptor A2
de la generación de iones superóxido, la desgranulación, la
agregación y la adherencia (Cronstein y col., 1983 y 1985; Burkey y
Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz y col., 1988). Cuando se han
usado agentes selectivos para el receptor A2a sobre el receptor A2b
(por ejemplo, CGS21680), el perfil de la inhibición parece
consistente con una acción sobre el subtipo de receptor A2a
(Dianzani y col., 1994). Los agonistas de adenosina pueden también
disminuir (regular por disminución) otros tipos de leucocitos
(Elliot y Leonard, 1989; Peachell y col., 1989). En estudios
realizados con animales enteros se ha demostrado que los efectos
antiinflamatorios del metotrexato están mediados a través de
adenosina y de la activación del receptor A2 (Asako y col., 1993;
Cronstein y col., 1993 y 1994). La propia adenosina y los compuestos
que elevan los niveles circulantes de adenosina también exhiben
efectos antiinflamatorios in vivo (Green y col, 1991;
Rosengren y col., 1995). Además, niveles elevados de adenosina
circulante en seres humanos (como resultado de una deficiencia de
adenosina desaminasa) dan lugar a inmunosupresión (Hirschom,
1993).
En las solicitudes de patentes internacionales
números WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (Grupo Glaxo) se
describen ciertos derivados sustituidos de
4'-carboxiamido y 4'-tioamido
adenosina que son útiles para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias. Derivados 4'-carboxiamidoadenosina
sustituidos útiles en el tratamiento de la demencia se describen en
el documento AU 8771946 (Hoechst, Japón). Derivados
4'-hidroximetiladenosina sustituidos útiles en el
tratamiento de trastornos de la motilidad intestinal se describen en
los documentos EPA 423776 y EPA-423777 (Searle).
Derivados 4'- hidroximetiladenosina sustituidos útiles como
inhibidores de la agregación plaquetaria se describen en el
documento BE-768925 (Takeda). Derivados 4'-
hidroximetiladenosina y 4'-ésteres de los mismos que son útiles
como agentes antihipertensivos o tienen otra actividad
cardiovascular se describen en los documentos
US-4663313, EP 139358 y US 4767747 (Warner Lambert),
US 4985409 (Nippon Zoki) y US 5043325 (Whitby Research). Derivados
4'- hidroximetiladenosina útiles en el tratamiento de trastornos
autoinmunes se describen en el documento US 5106837 (Scripps
Research Institute). Derivados 4'- hidroximetiladenosina útiles como
agentes antialérgicos se describen en el documento
US-4704381 (Boehringer Mannheim). En el documento
DT-A-2621470
(Pharma-Waldhof) se describen genéricamente ciertos
derivados 4'-tetrazolilalquiladenosina que son
útiles en el tratamiento de trastornos cardíacos y circulatorios.
Otros derivados 4'- carboxiamidoadenosina útiles en el tratamiento
de trastornos cardiovasculares se describen en los documentos
US-5219840, GB 2203149 y GB 2199036 (Sandoz),
WO94/02497 (Dept. de salud de EE.UU.), US 4968697 y EP 277917 (Ciba
Geigy), US 5424297 (Univ. de Virginia) y EP 232813 (Warner Lambert).
Otros derivados 4'-carboxiamidoadenosina sin la
sustitución en la posición 2 del anillo de purina se describen en
los documentos DT 2317770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 y US
3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322
y JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO92/05177 y US 5364862 (Rhone
Poluenc Rorer), EP 66918 (Procter y Gamble), WO86/00310 (Nelson), EP
222330, US 4962194, WO88/03147 y WO88/03148 (Warner Lambert) y US
5219839, WO95/18817 y WO93/14102 (Lab UPSA). Derivados
4'-hidroximetiladenosina sin la sustitución en la
posición 2 del anillo de purina se describen en los documentos
WO95/11904 (Univ. de Florida). Derivados de adenosina
4'-sustituidos útiles como inhibidores de la
adenosina quinasa se describen en el documento WO94/18215 (Gensia).
Otros derivados de adenosina 4'-halometilos,
metilos, tioalquilmetilos o alcoximetilos se describen en los
documentos EP 161128 y EP 181129 (Warner Lambert) y US 3983104
(Schering). Otros derivados 4'-carboxiamidoadenosina
se describen en los documentos US 7577528 (NIH), WO91/13082 (Whitby
Research) y WO95/02604 (Departamento de salud de EE.UU.).
Baker y col. (1974) en Tetrahedron 30,
2939-2942 describen ciertos desoxinucleótidos que
contienen tetrazol en los que se descubrió que no tenían actividad
antiinfectiva. Otros derivados de adenosina que contienen tetrazol y
que muestran actividad como inhibidores de la agregación plaquetaria
se describen en Mester y Mester (1972),
Pathologie-Biologie, 20 (Suppl)
11-14. Ciertos derivados de ribosa que contienen
nitrilo se describen en Schmidt y col. (1974), Liebigs. Ann. Chem.
1856-1863.
Otras publicaciones incluyen: WO 98/16539 (Novo
Nordisk A/S), que describe derivados de adenosina para el
tratamiento de isquemia cerebral y miocárdica y de epilepsia; WO
98/01426 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.)
que trata de derivados de adenosina que poseen propiedades
antihipertensivas, cardioprotectoras, antiisquémicas y
antilipolíticas; y WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) que describe
derivados de adenina N,9-disusitituidos en los que
la sustitución se realiza en la posición 4'por oxazolilo o
isoxazolilo no sustituidos y el uso de tales compuestos para el
tratamiento de trastornos en seres humanos en los que participan
citocinas. El documento WO 98/28319 (Grupo Glaxo Limited) se publicó
después de la fecha prioritaria más temprana de esta solicitud y
describe derivados 4'-sustituidos tetrazol
2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.
En la actualidad, hemos descubierto un nuevo
grupo de compuestos con amplias propiedades antiinflamatorias que
inhiben el secuestro y activación de leucocitos y que son agonistas
del receptor de adenosina 2a. Por tanto, los compuestos tienen un
potencial beneficio terapéutico en proporcionar protección frente al
daño tisular inducido por leucocitos en enfermedades donde están
implicados leucocitos en el sitio de la inflamación. Los compuestos
de la invención pueden también representar una alternativa más
segura a los corticoesteroides en el tratamiento de enfermedades
antiinflamatorias, cuyos usos pueden verse limitados por sus
perfiles de efectos secundarios.
Más particularmente, los compuestos de esta
invención pueden mostrar un mejor perfil que los agonistas
selectivos de A2a conocidos con respecto a que generalmente no
tienen actividad agonista significativa en el receptor A3 humano.
Este perfil puede considerarse beneficioso, ya que los leucocitos
(por ejemplo, eosinófilos) y otras células inflamatorias (por
ejemplo, los mastocitos) también presentan receptores A3, y la
activación de estos receptores puede tener efectos proinflamatorios
(Kohno y col., 1996; Van Schaick y col., 1996). Incluso se ha
considerado que los efectos broncoconstrictores de la adenosina en
enfermos asmáticos pueden estar mediados por el receptor A3 de la
adenosina (Kohno y col., 1996).
Por tanto, de acuerdo con la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (I):
en la que R^{1} y R^{2} representan de forma
independiente un grupo seleccionado de
entre:
(i) cicloalquilo- C_{3-8};
(ii) hidrógeno;
(iii) aril_{2}-CHCH_{2}-;
(iv)
Cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-6};
(v)
Alquilo-C_{1-8};
(vi)
Aril-alquilo-C_{1-6-};
(vii) NR^{4}R^{5}-
alquilo-C_{1-6}
(viii)
Alquil-C_{1-6}-CH(CH_{2}OH)-
(ix) Aril-alquil
C_{1-5}-CH(CH_{2}OH)-
(x) Aril-alquil
C_{1-5}-C(CH_{2}OH)
(xi)
Cicloalquilo-C_{3-8}
independientemente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3)
grupos (CH_{2})_{p}R^{6};
(xii)
H_{2}NC(=NH)NH-AlquiloC_{1-6}
(xiii) un grupo de la fórmula
o un grupo tal en el que un átomo de carbono
metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con
metilo;
(xiv) Alquilo
C_{1-6}-OH
(xv)
Haloalquilo-C_{1-8};
(xvi) un grupo de fórmula
(xvii) arilo; y
(xviii)
-(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g}
ó
(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(aril-alquilo-C_{1-4}-)_{2-g};
R^{3} representa metilo, etilo, CH=CH_{2},
n-propilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3},
isopropilo, isopropenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo,
ciclopropilmetilo, ciclopropenilmetilo, ciclobutilo, ciclobutenilo,
halógeno(CH_{2})_{q}, -(CH_{2})_{h}Y
\hbox{(CH _{2} ) _{i} }H, -(CH_{2})_{h}COOCH_{3}, (CH_{2})_{h}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{h}CON(CH_{2})_{m}H((CH_{2})_{u}H), -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{0}H o -CH_{2}C
\hbox{((CH _{2} ) _{u} }
H)=NO(CH_{2})_{v}H;
Y representa O, S o
N(CH_{2})_{j};
a y b representan de forma independiente un
número entero de 0 a 4, siempre que a + b se encuentren dentro del
intervalo de 3 a 5;
c, d y e representan de forma independiente un
número entero de 0 a 3, siempre que c + d+ e de encuentre dentro del
intervalo de 2 a 3;
f representa 2 ó 3 y g representa un número
entero de 0 a 2;
p representa 0 ó 1;
q representa 2 ó 3;
h representa 2 ó 3;
i representa un número entero de 0 a 2 tal que h
+ i se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
j representa un número entero de 0 a 2 tal que h+
i + j se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
m y n representan de forma independiente un
número entero de 0 a 2 tal que m + n se encuentre en el intervalo de
0 a 2;
o representa un número entero de 0 a 2 tal que h
+ o se encuentre en el intervalo de 2 a 3;
u y v representan de forma independiente 0 ó 1,
de manera que u + v se encuentre en el intervalo de 0 a 1;
R^{4} y R^{5} representan de forma
independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
aril-alquilo C_{1-6} o
NR^{4}R^{5} juntos pueden representar pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o
alquilpiperazinil-C_{1-6}-N.
R^{6} representa OH, NH_{2}, NHCOCH_{3} o
halógeno;
R^{7} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1-6},
alquilarilo-C_{1-6} o
-CO-alquilo-C_{1-6};
X representa NR^{7}, O, S, SO o SO_{2};
siempre que cuando R^{3} represente metilo,
etilo o isopropilo, R^{1} y/o R^{2} independientemente debe
representar:
(a)
-(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g}
o
-(CH_{2})_{f}SO_{2}NHg(aril-alquilo
C_{1-4}-)_{2g}, donde f es 2 ó 3 y g es un
número entero de 0 a 2;
(b) cicloalquilo C_{3-8}
independientemente sustituido con uno o más grupos
-(CH_{2})_{p}NHCOCH_{3};
(c) un grupo de fórmula
o un grupo tal en el que un átomo de carbono
metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con
metilo;
(d) un grupo de fórmula
y sales y solvatos del
mismo.
Las referencias a alquilo
C_{1-6} incluyen referencias a un grupo de
hidrocarburo alifático que contiene 1 a 6 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada y puede estar saturado o
insaturado, aunque es preferible que sea saturado. Las referencias a
alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-5}, alquilo C_{2-4} y
alquilo C_{1-8} pueden interpretarse de forma
similar.
Las referencias a arilo incluyen referencias a
anillos aromáticos carbocíclicos mono y bicíclicos (por ejemplo,
naftilo y fenilo) y anillos aromáticos heterocíclicos que contienen
1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S
(por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, imidazolilo,
quinolinilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo), todos los cuales
pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por
alquilo-C_{1-6}, halógeno,
hidroxi, nitro, alcoxi-C_{1-6},
ciano, amino, SO_{2}NH_{2} o -CH_{2}OH.
Entre los ejemplos de cicloalquilo
C_{3-8} para R^{1} y R^{2} se incluyen grupos
alquilo monocíclicos (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo) y
grupos alquilo bicíclicos (por ejemplo, norbornilo tal como
exonroborn-2-il).
Entre los ejemplos de
(aril)_{2}CHCH_{2} para R^{1} y R^{2} se incluyen
Ph_{2}CHCH_{2} o un grupo tal en el que una o ambas fracciones
fenilo están sustituidas, por ejemplo con halógeno o
alquilo-C_{1-4}.
Entre los ejemplos de cicloalquil
C_{3-8}-alquilo
C-_{1-6} para R^{1} y R^{2} se
incluyen etilciclohexilo
Entre los ejemplos de alquilo
C_{1-8} para R^{1} y R^{2} se incluyen
-(CH_{2})_{2}C(Me)_{3},
-CH(Et)_{2} y
CH_{2}=C(Me)CH_{2}CH_{2}-.
Entre los ejemplos de
aril-alquilo C_{1-6} para R^{1}
y R^{2} se incluyen (CH_{2})_{2}Ph, CH_{2}Ph o uno en
el que Ph está sustituido (una o más veces) por halógeno (por
ejemplo yodo), amino, metoxi, hidroxi, -CH_{2}OH o
SO_{2}NH_{2}; -(CH_{2})_{2}piridinilo (por ejemplo
(CH_{2})_{2}piridin-2-il)
opcionalmente sustituido por amino;
(CH_{2})_{2}imidazolilo o este grupo en el que el
imidazolilo está N-sustituido por alquilo
C_{1-6} (especialmente metilo).
Entre los ejemplos de
R^{4}R^{5}N-alquilo C_{1-6}
para R^{1} y R^{2} se incluyen
etil-piperidin-1-il,
etil-pirrolidin-1-il-etil-morfolin-1-il,
-(CH_{2})_{2}NH(piridin-2-il)
y -(CH_{2})_{2}NH_{2}.
Entre los ejemplos de alquilo
C_{1-6}-CH(CH_{2}OH) para
R^{1} y R^{2} se incluyen Me_{2}CHCH(CH_{2}OH)-.
Entre los ejemplos de
aril-alquilo
C_{1-5}-CH(CH_{2}OH) para
R^{1} y R^{2} se incluyen PhCH_{2}CH(CH_{2}OH)-.
especialmente
Entre los ejemplos de
aril-alquilo
C_{1-5}-C(CH_{2}OH)_{2}
para R^{1} y R^{2} se incluyen
PhCH_{2}CCH_{2}OH)_{2}
Entre los ejemplos de cicloalquilo
C_{3-8} independientemente sustituidos por uno o
más grupos -(CH_{2})_{p}R^{6} (por ejemplo, 1, 2 ó 3
grupos) para R^{1} y R^{2} se incluyen
2-hidroxi-ciclopentilo y
4-aminociclohexilo (especialmente
trans-4-amino-ciclohexilo).
Entre los ejemplos de
H_{2}NC(=NH)NH-alquilo-C_{1-6}
para R^{1} y R^{2} se incluyen
H_{2}NC(=NH)NH(CH_{2})_{2}-
Entre los ejemplos de fórmula
para R^{1} y R^{2} se incluyen
pirrolidin-3-il,
piperidin-3-il,
piperidin-4-il o un derivado en el
que el nitrógeno del anillo está sustituido por alquilo
C_{1-6} (por ejemplo metilo) o bencilo,
tetrahidro-1,1-dioxo-hexahidro-1.lamda.6.tiopirano-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo y
1,1-dioxo-hexahidro-1.lamda.6-tiopiran-4-ilo.
Entre los ejemplos de grupos alquilo
C_{1-6}-OH para R^{1} y R^{2}
se incluyen -CH_{2}CH_{2}OH.
Entre los ejemplos de haloalquilo
C_{1-8} para R^{1} y R^{2} se incluyen
-CH_{2}CH_{2}Cl y
(CH_{3})_{2}ClC(CH_{2})_{3}-.
Entre los ejemplos de grupos de fórmula
para R^{1} y R^{2} se incluyen
2-oxopirrolidin-4-ilo,
2-oxo-pirrolidin-5-ilo
o un derivado en el que el nitrógeno del anillo está sustituido por
alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo) o
bencilo.
Entre los ejemplos de arilo para R^{1} y
R^{2} se incluyen fenilo opcionalmente sustituido por halógeno
(por ejemplo flúor, especialmente 4-flúor).
Entre los ejemplos de
alquilo-C_{1-6} para R^{7} se
incluye metilo y de alquilarilo C_{1-6} para
R^{7} se incluye bencilo. Entre los ejemplos de
CO-alquilo C_{1-6} para R^{7} se
incluye -COCH_{3}.
Entre los ejemplos de
alquilo-C_{1-5} para R^{3} se
incluye n-propilo y alilo. Un ejemplo de
cicloalquilo C_{3-4} para R^{3} incluye
ciclobutilo. Un ejemplo de
(CH_{2})_{h}O(CH_{2})_{f}H para R^{3}
incluye -(CH_{2})_{2}OMe. Entre los ejemplos de alquilo
C_{2-4} sustituidos con halógeno o hidroxi se
incluyen -(CH_{2})_{2}Cl, -(CH_{2})_{2}OH y
-(CH_{2})_{3}OH.
Se prefiere que R^{1} y R^{2} no representen
ambos hidrógeno.
Se prefiere que R^{1} represente
aril_{2}CHCH_{2}, alquilo C_{1-8}, hidrógeno o
aril-alquilo C_{1-6}.
Particularmente se prefiere que R^{1} represente
Ph_{2}CHCH_{2}, CH(Et)_{2}, hidrógeno o
feniletilo, especialmente Ph_{2}CHCH_{2}.
Se prefiere que R^{2} represente
R^{4}R^{5}N-alquilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6}, aril-
alquilo C_{1-5} CH(CH_{2}OH)-,
aril-alquilo C_{1-6} o
CH(CH_{2}OH)-alquilo
C_{1-6}.
Se prefiere particularmente que R^{2}
represente
(CH_{2})_{2}(piperidin-1-il),
2-(1-metil-H^{1}-imidazol-4-il)etilo,
1S-hidroximetil-2-feniletilo,
feniletilo o
1S-hidroximetil-2-metil
propilo, especialmente
-(CH_{2})_{2}(piperidin-1-il).
Se prefiere que R^{3} represente alquilo
C_{1-3} (incluyendo n-propilo y
2-propenilo), ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
-(CH_{2})_{2}OCOCH_{3},
-(CH_{2})_{2-3}OH o
(CH_{2})_{2}halógeno. Más preferiblemente R^{3}
representa n-propilo, 2-propenilo,
ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3}
o -(CH_{2})_{2-3}OH.
Se prefiere particularmente que R^{3}
represente -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3},
-(CH_{2})_{2}OH o (CH_{2})_{3}OH,
especialmente
-(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2}OH, más especialmente -(CH_{2})_{2}OH.
-(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2}OH, más especialmente -(CH_{2})_{2}OH.
Se prefiere que R^{4} y R^{5} de forma
independiente representen hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o arilo o que NR^{4}R^{5} juntos
representen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo,
azepinilo, piperazinilo o N-metilpiperazinilo;
Se prefiere que X represente NR^{7}, O, S o
SO_{2}, particularmente NR^{7} o SO_{2}, especialmente
NR^{7}.
Se prefiere que a y b representen 2 o que a
represente 1 y b represente 2.
Se prefiere que R^{7} represente hidrógeno.
Se prefiere que p represente 0. Se prefiere que q
represente 2. Se prefiere que h represente 2. Se prefiere que i
represente 0 ó 1, especialmente 0. Se prefiere que j represente 1.
Se prefiere que m y n representen 0 ó 1. Se prefiere que o
represente 1. Se prefiere que u y v representen 0.
Se prefiere que R^{6} represente OH o NH_{2},
especialmente NH_{2}.
Se prefiere que c represente 0 y que d represente
2 y e represente 0 o que d represente 1 y e represente 1.
La representación de la fórmula (I) indica la
estereoquímica absoluta en las posiciones que rodean al anillo de
tetrahidrofurano. Cuando las cadenas laterales contienen centros
quirales, la invención se extiende a las mezclas de enantiómeros
(incluyendo mezclas racémicas) y de diastereoisómeros así como a
enantiómeros individuales. Generalmente se prefiere usar un
compuesto de fórmula (I) en forma de un único enantiómero
purificado.
También se proporciona un procedimiento para la
preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un correspondiente compuesto
de fórmula (II)
en la que L representa un grupo saliente o un
derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula
R^{2}NH_{2} o un derivado protegido del
mismo;
(b) preparar un compuesto de fórmula (I) en el
que R^{1} representa hidrógeno reduciendo un compuesto de fórmula
(III)
o un derivado protegido del mismo;
o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) que
está protegido;
y cuando sea necesario o deseado, convertir un
compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otra sal del
mismo.
En el proceso (a), L representa un grupo saliente
como halógeno, por ejemplo, cloro o flúor. La reacción del proceso
(a) se llevará a cabo de forma general calentando los reaccionantes
hasta una temperatura de 50 a 150ºC en presencia de un disolvente
como DMSO. Preferiblemente también está presente para la reacción
una base orgánica, por ejemplo una amina orgánica trisustituida (tal
como diisopropiletilamina). En estas condiciones se prefiere
particularmente que Hal represente flúor (en especial cuando R^{1}
representa hidrógeno) puesto que la reacción tiende a transcurrir
rápidamente con una alta eficacia.
En el proceso (b), la reacción de reducción puede
realizarse mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo sobre Pd/C
en condiciones normales.
En el proceso (c), ejemplos de grupos protectores
y los medios para su eliminación se pueden encontrar en TW Greene
"Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley y Sons,
1991). Entre los grupos protectores de hidroxilo adecuados se
incluyen alquilo (por ejemplo metilo), acetal (por ejemplo,
acetonida) y acilo (por ejemplo, acetilo o benzoílo) que pueden
eliminarse mediante hidrólisis, y arilalquilo (por ejemplo,
bencilo), que puede eliminarse mediante hidrogenolisis catalítica.
Entre los grupos protectores de amina adecuados se incluyen
sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo
benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y
arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden eliminarse mediante
hidrólisis o hidrogenolisis, como sea adecuado.
Entre las sales adecuadas de los compuestos de
fórmula (I) se incluyen sales fisiológicamente aceptables, tales
como sales de adición de ácidos derivadas de ácidos orgánicos o
inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos,
1-hidroxi-2-naftoatos,
mesilatos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos,
succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos y maleatos, y, si es
adecuado, sales de bases inorgánicas tales como sales de metales
alcalinos, por ejemplo sales de sodio. Otras sales de los compuestos
de fórmula (I) incluyen sales que pueden no ser fisiológicamente
aceptables pero que pueden ser útiles en la preparación de
compuestos de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los
mismos. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen
trifluoroacetatos y formiatos.
Entre los ejemplos de solvatos adecuados de los
compuestos de fórmula (I) se incluyen hidratos.
Tratando una base libre de fórmula (I) con un
ácido adecuado pueden obtenerse sales de adición de ácidos de
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) o un derivado
protegido de los mismos pueden prepararse mediante la reacción de un
compuesto de IV
o un derivado protegido del mismo con un
compuesto de fórmula R^{1}NH_{2}. L^{1} y L^{2} representan
de forma independiente un grupo saliente como halógeno, por ejemplo
cloro o flúor. Esta reacción se llevará a cabo preferiblemente en
presencia de una base tal como una base de amina orgánica (por
ejemplo, diisopropil etilamina) en un solvato tal como un alcohol
(por ejemplo isopropanol) a temperatura elevada (por ejemplo de
reflujo).
Los compuestos de fórmula (III) o un derivado
protegido de los mismos pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IIIA)
en la que L representa un grupo saliente tal
como halógeno, por ejemplo cloro o flúor, o un derivado protegido
del mismo, con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} en
condiciones
normales.
Los compuestos de fórmula (IIIA) o uno de sus
derivados protegidos, se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IV) o uno de sus derivados protegidos, con una
azida, pro ejemplo, azida de sodio en condiciones normales.
El compuesto de fórmula (IV) o un derivado
protegido del mismo puede prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (V)
en la que L representa un grupo saliente o un
derivado protegido del mismo, con una
2,6-dihalopurina, por ejemplo
2,6-dicloropurina.
Se prefiere usar el compuesto de fórmula (V) en
el que los grupos 2- y 3-hidroxilo de la ribosa
están protegidos, por ejemplo por acetilo. El grupo saliente L puede
representar OH, pero preferiblemente representa alcoxi
C_{1-6} (por ejemplo metoxi o etoxi), una fracción
éster (por ejemplo acetiloxi o benzoiloxi) o halógeno. El grupo L
preferido es acetiloxi. La reacción puede llevarse a cabo combinando
los reactivos en un disolvente inerte tal como MeCN en presencia de
un ácido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y DBU y calentando a,
digamos, 70-80ºC.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a
partir de un compuesto de fórmula (VI)
en la que alc representa alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo, tratando el compuesto
de fórmula (VI) con ácido trifluoroacético en agua, seguido por
reprotección, por ejemplo mediante reacción con anhídrido acético en
piridina.
Los compuestos de fórmula (V) en la que L
representa halógeno pueden prepararse a partir del correspondiente
1-alcohol o 1-éster tal como el acetato.
Generalmente, la reacción se producirá en tratamiento con HCl o HBr
anhidro. Los 1-yoduros pueden prepararse
directamente con tratamiento con yoduro de trimetilsililo y los
1-fluoruros pueden prepararse con tratamiento con
DAST. Por lo general será adecuado un disolvente inerte, por ejemplo
dietiléter, DCM, THF o CCI_{4}. Los compuestos de fórmula (VI)
pueden prepararse siguiendo el Esquema 1:
Las condiciones generales para las etapas
1-6 serán bien conocidas para aquéllos expertos en
la técnica. Asimismo se apreciará que los reactivos y las
condiciones establecidas en el Esquema 1 son como ejemplo y las
personas expertas en la técnica pueden conocer bien reactivos y
condiciones alternativos para conseguir la misma transformación
química. Por ejemplo, un alcohol alternativo, por ejemplo en la
Etapa 1 puede usarse alcohol alquilo C_{1-6} para
dar lugar a un grupo saliente alquiloxi C_{1-6}
diferente en compuestos de fórmulas (VII) y (VI). Asimismo, la etapa
1 puede modificarse en que el uso de HCl puede sustituirse con ácido
perclórico (HClO_{4}) y 2,2 dimetoxipropano o un cloruro de
acetilo alternativo (que tiene la ventaja de que mantiene un alto
rendimiento y de que evita el uso de sales de perclorato). En la
Etapa 3 se pueden usar condiciones de reacción alternativas, que
pueden emplear acetato de etilo, cloruro de tionilo y amoníaco
gaseoso (que tiene la ventaja de que evita los disolventes
clorinados y la síntesis del molesto pivaloato de amonio, impuro).
La etapa 4 también puede realizarse usando POCl3, TEA, DMF y acetato
de etilo en las condiciones de reacción (que evita el uso de DMAP
peligroso). Compuestos de fórmula (VII) en la que es deseable que
exista un grupo saliente además del OMe, pueden preparase por
analogía con el procedimiento descrito anteriormente para preparar
compuestos de fórmula (V). En la etapa 1, para proteger los grupos
hidroxi 2 y 3 de la ribosa pueden usarse grupos alternativos.
También hemos descubierto que puede ser deseable que la etapa 5 se
lleve a cabo usando azidotrimetilsilano y óxido de dibutilino en
tolueno.
Tras la etapa 6, el producto impuro puede
purificarse usando técnicas convencionales, y especialmente usando
condiciones para realizar una cromatografía ultrarrápida a presión
de nitrógeno. Hemos descubierto que las condiciones satisfactorias
incluyen cargar el producto impuro en un volumen mínimo de
diclorometano en una columna Keiselgel 60 (Merck 9385) y eluyendo
usando un sistema de gradiente de disolvente con acetato de etilo
(10-40%) en ciclohexano.
También se pueden preparar compuestos de fórmula
(II), y derivados protegidos de los mismos, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (V), o un derivado protegido del mismo, con un
compuesto de fórmula (VIII)
\newpage
en la que L representa un grupo saliente tal como
halógeno, por ejemplo cloro o flúor, opcionalmente seguido por una
reacción de desprotección o de desprotección y
reprotección.
Se prefiere usar compuestos de fórmula (V) en
forma protegida. n particular, se prefiere que al menos el grupo
hidroxi en la posición 2 de la ribosa está protegido como un grupo
éster, por ejemplo por acetilo o benzoílo, ya que esto tiende a
producir una mayor estereoselectividad en la reacción de
acoplamiento. Se prefiere que los grupos hidroxi en posición 2 y 3
están protegidos por acetilo. Previamente se describen grupos
salientes L adecuados. El grupo saliente L preferido es
acetiloxi.
Este procedimiento es particularmente preferido
cuando L representa flúor (y más especialmente cuando R^{1}
representa hidrógeno), ya que la reacción suele ser rápida y
eficiente y la reacción tiende a producir productos de elevada
cristalinidad.
El producto de esta reacción puede desprotegerse
si se desea en condiciones normales, por ejemplo con tratamiento con
alcohol (por ejemplo isopropanol) en condiciones levemente básicas
(por ejemplo en presencia de carbonato de potasio).
La reacción de compuestos de fórmula (V) (en
forma protegida) y compuestos de fórmula (VIII) puede llevarse a
cabo en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y,
opcionalmente, un agente siliante (por ejemplo BSA) en un disolvente
inerte tal como acetonitrilo, seguido por agua. Cuando L representa
halógeno, el ácido de Lewis puede, generalmente, no emplearse si se
usa un agente sililante.
Ciertos compuestos de fórmula (VIII) son
conocidos. Otros compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IX)
en la que L^{1} y L^{2} representan de forma
independiente un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro
o
flúor,
con R^{1}NH_{2} en condiciones normales.
Los compuestos de fórmulas R^{1}NH_{2},
R^{2}NH_{2} y IX o bien son conocidos o pueden prepararse
mediante procedimientos convencionales conocidos per se.
Como otro aspecto de la invención, también se
proporcionan nuevos procesos que pueden usarse para proporcionar
compuestos de fórmula (I) sin la condición.
Por tanto se proporciona un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (I) sin la condición, que
comprende
(d) hacer reaccionar un correspondiente compuesto
de fórmula (X)
con un compuesto de fórmula
(XI)
R^{3}-L (XI)
en la que L es un grupo saliente; o
(e) hacer reaccionar un correspondiente compuesto
de fórmula (XII)
con un compuesto de fórmula (V) o un derivado
protegido del
mismo.
Generalmente el proceso (d) tendrá lugar al
combinar los dos reactivos en presencia de una base débil, por
ejemplo K_{2}CO_{3} y un disolvente orgánico inerte, por ejemplo
DMF. Los grupos salientes L típicos incluyen halógeno (por ejemplo,
Br).
Generalmente el proceso (e) tendrá lugar en
presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y opcionalmente
un agente sililante (por ejemplo BSA) en un disolvente inerte como
MeCN seguido por preparación, por ejemplo con agua. Se prefiere que
L represente acetiloxi y que los dos grupos hidroxilo estén
protegidos como el éster de acetilo. Entonces, para generar el
compuesto de fórmula (I) será necesaria una etapa de desprotección
(usando una base débil, por ejemplo K_{2}CO_{3}).
Compuestos de fórmula (X) pueden prepararse
mediante procedimientos análogos a aquéllos descritos anteriormente
para la preparación de compuestos de fórmula (I). Cuando los
compuestos de fórmula (I) se preparan a través de análogos de los
compuestos de fórmulas (II), (III), (IIIA) y/o (IV) en las que
R^{3} se reemplaza por hidrógeno, tales compuestos están
preferiblemente protegidos en la posición N2 del tetrazol. Un grupo
protector adecuado es bencilo, que puede incorporarse tratando el
tetrazol sin proteger con un haluro de bencilo (por ejemplo, bromuro
de bencilo) en presencia de una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3}).
Un proceso ilustrativo para la preparación de compuestos de fórmula
(X) figura en el Esquema 2:
Los compuestos de fórmula (XI) son conocidos o se
pueden preparar mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden
prepararse, por ejemplo, siguiendo el Esquema 3:
Los procedimientos (d) y (e) son particularmente
adecuados para preparar el compuesto (2R, 3R, 4S,
5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol
y sales y solvatos del mismo, especialmente la sal de maleato.
Se prefiere el proceso (e).
El potencial de compuestos de fórmula (I) para
inhibir la función leucocitaria puede demostrarse, por ejemplo, por
su capacidad para inhibir la generación de iones superóxido
(O_{2}^{-}) por los neutrófilos estimulados por quimiotaxinas
tales como
N-formilmetionil-leucil-fenilalanina
(fMLO). De la misma manera, los compuestos de fórmula (I) tienen un
potencial beneficio terapéutico al proporcionar protección frente al
daño tisular inducido por leucocitos en enfermedades en las que
participan leucocitos en el sitio de inflamación.
Entre los ejemplos de estados patológicos en los
que los compuestos de la invención tienen efectos antiinflamatorios
potencialmente beneficiosos se incluyen las enfermedades del tracto
respiratorio, tal como el síndrome de dificultad respiratoria aguda
(SDRA), bronquitis (incluida la bronquitis crónica), fibrosis
quística, asma (incluidas las reacciones asmáticas inducidas por
alérgenos), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
enfisema, rinitis y shock séptico. Otros estado patológicos
relevantes incluyen enfermedades del tracto gastrointestinal tales
como enfermedades inflamatorias intestinales, incluida la enfermedad
inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Chron o colitis
ulcerosa), gastritis inducida por Helicobacter pylori y
enfermedades inflamatorias intestinales secundarias a la exposición
a radiación o a la exposición a alérgenos, gastropatía inducida por
fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Además, pueden usarse
compuestos de la invención para tratar enfermedades de la piel,
tales como psoriasis, dermatitis alérgica y reacciones de
hipersensibilidad y enfermedades del sistema nervioso central que
tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer y la esclerosis múltiple.
Otros ejemplos de estados patológicos en los que
los compuestos de la invención pueden tener efectos beneficiosos
incluyen alteraciones cardíacas como enfermedad vascular periférica,
lesión por reperfusión tras isquemia y síndrome hipereosinofílico
idiopático.
Compuestos de la invención que inhiben la función
linfocitaria pueden ser útiles como agentes inmunosupresores y, por
tanto, tener aplicación en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes, tales como la artritis reumatoide y la diabetes.
Asimismo, compuestos de la invención pueden ser
útiles para inhibir las metástasis.
Los expertos en la técnica apreciarán que las
referencias existentes en la presente invención al tratamiento se
extienden a la profilaxis así como al tratamiento de trastornos
establecidos.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula (I) son útiles en la medicina humana y
veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios.
Por tanto, como otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del
mismo fisiológicamente aceptable, para fabricar un medicamento para
el tratamiento de pacientes con trastornos inflamatorios
susceptibles de sufrir daño tisular inducido por leucocitos.
En otro aspecto adicional o alternativo, se
proporciona un procedimiento para el tratamiento de un ser humano o
un animal con una alteración inflamatoria, que es susceptible a
sufrir daño tisular inducido por leucocitos, comprendiendo dicho
procedimiento administra a dicho ser humano o animal una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
fisiológicamente aceptables.
Los compuestos según la invención pueden
formularse para su administración de cualquier forma conveniente y,
por tanto, también se incluyen dentro del alcance de la invención
composiciones farmacéuticas para usar como tratamiento
antiinflamatorio, comprendiendo un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable junto con, si se
desea, uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente
aceptables.
Asimismo se proporciona un procedimiento para
preparar tal formulación farmacéutica que comprende mezclar los
ingredientes.
Los compuestos según la invención pueden, por
ejemplo, formularse para administración oral, bucal, parenteral,
tópica o rectal, preferiblemente para administración parenteral o
tópica (por ejemplo mediante aerosoles).
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral pueden contener excipientes convencionales,
tales como agentes ligantes, por ejemplo jarabes, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, goma de tragacanto, mucílago de almidón,
celulosa o polividona; agentes de relleno, por ejemplo lactosa,
celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico o
sorbitol; lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por
ejemplo almidón de patata, croscarmelosa sódica o glicolato sódico
de almidón; o agentes humectantes tales como lauril sulfato sódico.
Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para
administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo,
suspensiones acuosas o grasa, soluciones, emulsiones, jarabes o
elixires, o pueden presentarse como un producto seco para
reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales
tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol,
metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
grasos, propilenglicol o alcohol etílico; o conservantes, por
ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o
ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales
tamponadoras, saborizantes y/o agentes edulcorantes (por ejemplo,
manitol), según sea adecuado.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o píldoras formuladas de forma
convencional.
Los compuestos también pueden formularse como
supositorios, por ejemplo supositorios convencionales que contienen
bases como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos según la invención pueden también
formularse para su administración parenteral mediante inyección en
bolo o infusión continua y pueden presentarse en formas de
dosificación unitaria, por ejemplo como ampollas, viales, infusiones
de pequeño volumen o jeringuillas previamente preparadas, o en
envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones
pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones
en vehículos acuosos o no acuosos y pueden contener agentes de
formulación tales como antioxidantes, tampones, agentes
antimicrobianos y/o agentes reguladores de la tonicidad. Por otra
parte, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin
pirógenos, antes de usar. La presentación en forma de sólido seco
puede prepararse introduciendo en condiciones asépticas un polvo
estéril en contenedores estériles individuales o llenando cada
contenedor en condiciones de asepsia con una solución estéril y
después dejando secar en frío.
En la administración tópica como se usa en la
presente invención, incluimos la administración mediante insuflación
e inhalación. Entre los ejemplos de distintos tipos de preparación
para administración tópica se incluyen pomadas, cremas, lociones,
polvos, pesarios, nebulizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos
para usar en un inhalador o insuflador, soluciones para nebulización
o gotas (por ejemplo gotas nasales u oculares).
Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo,
formularse con bases acuosas o grasa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes y/o disolventes. De este modo, tales
bases pueden, por ejemplo, incluir agua y/o un aceite como parafina
líquida o un aceite vegetal como aceite de cacahuete o aceite de
ricino, o un disolvente como un polietilenglicol. Entre los agentes
espesantes que pueden usarse se incluyen parafina blanda, estearato
de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, cera
microcristalina y cera de abejas.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa o grasa y en general contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión,
agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por
ejemplo talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con
una base acuosa o no acuosa, comprendiendo también uno o más agentes
de dispersión, agentes solubilizantes o agentes de suspensión.
Las composiciones para nebulización pueden
formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o en
forma de aerosoles liberados desde envases presurizados con el uso
de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropano,
1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro
gas adecuado.
Los nebulizadores intranasales pueden formularse
con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales
como espesantes, sales tampón o ácidos o bases para ajustar el pH,
agentes reguladores de la isotonicidad o antioxidantes.
Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por
ejemplo, gelatina o blisters (envases alveolados) de, por ejemplo,
papel de aluminio laminado, para usar en un inhalador o insuflador,
que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y
una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las soluciones para inhalación por nebulización
pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes
tales como ácidos o bases, sales tampón, agentes reguladores de la
isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse mediante
filtración o calentando en una autoclave, o presentarse como un
producto no estéril.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden también usarse combinadas con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo agentes antiinflamatorios (tales como
corticoesteroides (por ejemplo propionato de fluticasona,
dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetonida de
triamcinolona o budesonida) o AINE (por ejemplo cromoglicato de
sodio) o agentes betaadrenérgicos (tales como salmeterol,
salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sales de los
mismos) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos,
antivirales).
Por tanto, la invención proporciona, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, junto con
otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo un agente
antiinflamatorio como un corticoesteroide o un AINE.
La combinación citada anteriormente puede
presentarse de forma conveniente para usar en forma de una
formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
antes junto con un diluyente o un vehículo de las mismas
fisiológicamente aceptables representan otro aspecto de la
invención.
Los componentes individuales de tales
combinaciones pueden administrarse sucesiva o simultáneamente, por
separado o como formulaciones farmacéuticas combinadas. Aquéllos
expertos en la técnica apreciarán con facilidad las dosis adecuadas
de loa agentes terapéuticos conocidos.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse de forma conveniente en cantidades de, por ejemplo,
0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01 a 100
mg/kg de peso corporal, 1 a 4 veces al día. Por supuesto, la dosis
exacta dependerá de la edad y estado del paciente y de la ruta
concreta de administración elegida.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser más eficaces, mostrar una selectividad mayor,
tener menos efectos secundarios, tener una mayor duración de acción,
estar más biodisponibles por la ruta preferida, mostrar menos
actividad sistémica cuando se administran mediante inhalación o
tener otras propiedades más deseables que otros compuestos similares
conocidos.
En particular, los compuestos de la invención
presentan la ventaja de que pueden exhibir una selectividad mayor
por el subtipo del receptor de adenosina 2a que para otros subtipos
de receptores de adenosina (especialmente los subtipos de receptores
A1 y A3) que otros compuestos conocidos hasta ahora.
Como otro aspecto de la invención, se
proporcionan ciertos compuestos como intermedios nuevos y
útiles.
Los compuestos de la invención pueden ser
sometidos a pruebas para determinar la actividad biológica in
vitro e in vivo, de acuerdo con las siguientes
detecciones:
(1) Actividad agonista frente a los subtipos de
receptores de adenosina 2a, 1 y 3.
La selectividad agonista de compuestos frente a
otros receptores de adenosina humanos se determina usando células
de ovario de hámster chino (OHC) en las que se ha producido la
transfección del gen para el receptor relevante de adenosina humana
siguiendo un procedimiento basado en el de Castanon y Spevak, 1994.
Asimismo se produce la transfección de las células de OHC con
elementos de respuesta con AMP cíclico que estimulan el gen de la
fosfatasa alcalina placentaria secretada (SPAP) (Wood, 1995). El
efecto de los compuestos de prueba se determina mediante sus efectos
sobre los niveles basales de AMPc (A2a) o sobre el AMPc estimulado
por forskolina (A1 y A\cdot, como reflejan los cambios en los
niveles de SPAP. Los valores CE_{50} para los compuestos se
determinan como una proporción respecto de los valores del agonista
no selectivo N-etil-carboxiamida
adenosina (NECA).
(2) Acumulación de eosinófilos inducida por
antígeno en cobayas sensibilizados
cobayas sensibilizados con ovoalbúmina reciben
dosis de mepiramina (1 mg/kg, por vía ip) para protegerlos frente a
un broncoespasmo anafiláctico. A continuación se administra un
compuesto de la invención por vía inhalada (30 minutos de
respiración de un aerosol del compuesto) justo antes de la prueba de
provocación con ovoalbúmina( 30 minutos de respiración de un aerosol
generado por una solución de 50 \mug/ ml de ovoalbúmina). Veinte
horas después de la prueba de provocación con ovoalbúmina, se
sacrifican los cobayas y se lavan los pulmones. Después se obtienen
los recuentos totales y diferenciales de leucocitos presentes en el
líquido de lavado broncoalveolar y se determina la dosis del
compuesto de prueba dando una reducción del 50% en la acumulación de
eosinófilos (DE_{50}) (Sanjar y col., 1992).
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La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos:
Cuando los productos se purificaron mediante
cromatografía de columna, "sílice ultrarrápida" se refiere al
gel de sílice para cromatografía, 0,040 a 0,063 mm de malla (por
ejemplo, Merck Art 9385), donde la elución de la columna se aceleró
aplicando presión de nitrógeno hasta 34 kPa. Cuando se usa
cromatografía en capa fina (TLC), se refiere a la TLC en gel de
sílice que usa gel de sílice de 5 x 10 cm placas F_{254} Por
ejemplo Merck Art 5719).
Cuando los productos se purificaron mediante HPLC
preparativa, ésta se llevó a cabo en una columna C 18 de fase
inversa (Dynamax de 2,54 cm), eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo (conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético) en agua
(conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético) y los compuestos
aislados como sus sales de trifluoroacetato a menos que se
especifique lo contrario.
Se llevó a cabo la cromatografía líquida de alto
rendimiento preparativa automatizada (HPLC autoprep.) usando una
columna Supelco ABZ + 5 \mum 100 mm x 22 mm d.i., eluyendo con una
mezcla de disolventes que consisten en i) 0,1% de ácido fórmico en
agua y ii) 0,05% de ácido fórmico en acetonitrilo, expresando el
eluyente como el porcentaje de ii) en la mezcla de disolventes, a
una velocidad de flujo de 4 ml por minuto. A menos que se indicara
lo contrario, se usó el eluyente como un gradiente de
5-95% durante 20 minutos.
Los sistemas de cromatografía líquida
espectroscopia de masas (CL/EM) usados:
CL/EM Sistema A: Una columna Supelco ABZ +, 3,3
cm x 4,6 mm d.i. con elución con disolventes: A: 0,1% v/v de ácido
fórmico + 0,077% p/v de acetato de amonio en agua y B: 95:5
acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de ácido fórmico. Se usó el siguiente
protocolo de gradiente: 100% A para 0,7 minutos; mezclas de A + B,
perfil del gradiente 0-100% B durante 3,5 minutos;
mantener a 100% B durante 3,5 minutos; volver a 0% B durante 0,3
minutos. Se empleó ionización negativa y positiva con
electropulverización.
CL/EM Sistema B: Una columna Supelco ABZ +, 5 cm
x 2,1 mm d.i. con elución con disolventes: A: 0,1% v/v de ácido
fórmico + 0,077% p/v de acetato de amonio en agua y B: 95:5
acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de ácido fórmico. Se usó el siguiente
protocolo de gradiente: 0-100% B durante 3,5
minutos; mantener a 100% B durante 1,5 minutos; volver a 0% B
durante 0,5 minutos. Se empleó ionización negativa y positiva con
electropulverización.
CL/EM Sistema C: Una columna Supelco ABZ +, 3,3
cm x 4,6 mm d.i. con elución con disolventes: A: 0,1% v/v de ácido
fórmico + 10 mmoles de acetato de amonio en agua y B: 95:5
acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de ácido fórmico. Se usó el siguiente
protocolo de gradiente: 100% A durante 0,7 minutos; mezclas de A +
B, perfil del gradiente 0-100% B durante 3,7
minutos; mantener a 100% B durante 0,9 minutos; volver a 0% B
durante 0,2 minutos. Se empleó ionización negativa y positiva con
electropulverización.
Intermedio
A
Este compuesto se prepara a partir de
2-tioxantina** a través de oxidación del grupo
mercapto por bromo y desplazamiento in situ por bromhidrato.
Para obtener información acerca de la oxidación y desplazamiento,
véase Beaman. A.G.; Gerster, J.F.; Robins, R.K., J. Org. Chem, 1962,
27, 986.1.
**Ellion, G.B.; Lange, H.L.; Hitchings, G.H., J.
Am. Chem. Soc., 1956, 78, 217.
Intermedio
B
Una mezcla de 10,0 g (46,5 mmoles) del
Intermedio A y 14,1 g (93,0 mmoles) de
L-fenilalaninol en 30 ml de
2-metoxietanol en un matraz de fondo redondo de 100
ml se calentó hasta el reflujo durante la noche (>12 h). La
mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y dio lugar a la
precipitación de sólidos. Se generó más precipitación al añadir 150
ml de agua. Tras agitar durante 1 hora, se filtró la suspensión y se
lavó el residuo con 50 ml de agua y se secó al vació para dar lugar
a 7,40 g (56%) del compuesto del título en forma de un sólido
amarillo. El producto fue una mezcla de dos tautómeros por ^{1}H
RMN. Se dejó reposar al filtrado y lavado combinados a temperatura
ambiente durante dos días. Se filtraron los sólidos resultantes y se
secaron para dar lugar a 1,12 g (8,4%) de producto en forma de un
sólido blanco. El rendimiento total fue de 64%. TLC (gel de sílice,
50% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,9;
2-bromohipoxantina Rf 0,6. EM (ES): m/z 284 (M -
1).
^{1}HRMN (tautómero principal, 300 MHz)
\delta 2,76-2,98 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,09 (br
s, 1H), 5,04 (2, 1H), 6,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H),
7,19-7,38 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,5
(s, 1H).
Intermedio
C
A una suspensión de 500 mg (1,75 mmoles) del
Intermedio B en 3,5 ml de DMF en un matraz de fondo redondo de 25 ml
se añadió de forma sucesiva 0,66 ml (7,02 mmoles) de anhídrido
acético, 5 mg (catalítico) de N,N-dimetilpiridina y
0,98 (7,02 mmoles) de trietilamina a temperatura ambiente. Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras templar la
mezcla con 15 ml de agua y agitar durante 2 horas, la suspensión se
filtró y el residuo se lavó con 10 ml de agua, se secó al vacío a
70-100ºC para dar lugar a 470 mg (73%) del compuesto
del título en forma de un polvo blancuzco. TLC (gel de sílice, 10%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,45. EM (ES):
m/z 368
(M - 1), 326 (M-1Ac); ^{1}HRMN (300 MHz) \delta 1,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,70 (br s, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
(M - 1), 326 (M-1Ac); ^{1}HRMN (300 MHz) \delta 1,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,70 (br s, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Intermedio
D
A 16,7 ml (179 mmoles) de oxocloruro de fósforo
en un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 2,27 ml (17,9
mmoles) de N.N-dimetilanilina a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos; después se
añadieron 4,40 g (11,9 mmoles) de 6-hidroxipurina
Intermedio C en dos porciones iguales durante 15 minutos. La mezcla
de calentó a reflujo durante 15 minutos. Tras enfriarla hasta la
temperatura ambiente, la mezcla se fue añadiendo lentamente a 550 ml
de agua helada agitando. La mezcla acuosa se neutralizó a pH 3,5
mediante adición de NaOAc sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} (2X)
acuoso, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró al
vacío. El aceite marrón resultante se sometió a cromatografía en gel
de sílice. La elución con MeOH 5-10% en
CH_{2}Cl_{2} dio lugar a 3,08 g (75%) del compuesto el
título en forma de un sólido de color marrón. TLC (gel de
sílice, 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf
0,50. EM (ES): m/z 344 (M - 1), 346 (M-1, isótopo);
^{1}HRMN (300 MHz) d 2,15 (s, 3H), 2,98 (m, 2H),
4,08-4,35 (m, 2H), 4,49 (m, 1H),
7,26-7,53 (m, 5H), 7,64(br s, 1H), 8,25 (s,
1H), 13,1 (s, 1H).
Intermedio
E
Se cargó un LINER de vidrio en un reactor de
presión Parr con 288 mg (0,834 mmoles) del Intermedio D y 25 ml
de
NH_{3} 2M en metanol. Se selló y calentó el reactor a 90-100ºC durante 16 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporaron al vacío el disolvente y el exceso de reactivo. A pesar de que la reacción fue incompleta, como indica la TLC, el aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice. La elución con 10-15% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} dio 48 mg(20%) del compuesto del título en forma de un sólido. Más elución rindió 156 mg (62%) de material de partida recuperado en la forma desacetilada. TLC (gel de sílice, 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,22; ^{1}HRMN (300 MHz) d 2,61-2,80 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 5,65 (d, J= 8,0 Hz), 6,41 (s, 2H), 6,99-7,26 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
NH_{3} 2M en metanol. Se selló y calentó el reactor a 90-100ºC durante 16 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporaron al vacío el disolvente y el exceso de reactivo. A pesar de que la reacción fue incompleta, como indica la TLC, el aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice. La elución con 10-15% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} dio 48 mg(20%) del compuesto del título en forma de un sólido. Más elución rindió 156 mg (62%) de material de partida recuperado en la forma desacetilada. TLC (gel de sílice, 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,22; ^{1}HRMN (300 MHz) d 2,61-2,80 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 5,65 (d, J= 8,0 Hz), 6,41 (s, 2H), 6,99-7,26 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
Intermedio
F
A un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 1
l de capacidad, equipado con un embudo, una termosonda y una entrada
de nitrógeno se añadió D-ribosa (50 g) y acetona
(400 ml). La mezcla se enfrió hasta -5ºC y después se añadieron
primero 2,2-dimetoxipropano (100 ml) y después ácido
perclórico (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y después se agitó durante un breve periodo. Se
añadió metanol (70 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la
noche. La solución de reacción de enfrió hasta h. 5ºC y se
añadieron, gota a gota, 95 ml de carbonato sódico al 30%. Se calentó
la mezcla y después se filtró. El residuo resultante se lavó con
acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró al vacío a h. 200
mbar hasta obtener 250 ml de volumen residual, se diluyó con acetato
de etilo (200 ml) y se volvió a concentrar hasta un volumen residual
de 170 ml. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y
se mezclaron y separaron las fases. La fase acuosa se lavó dos veces
con acetato de etilo (200 ml) y se separaron las capas. Los
extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un volumen
residual de 200 ml y se volvieron a diluir con acetato de etilo (200
ml) para proporcionar una solución de acetato de etilo de
6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol.
A un matraz de 2 l de fondo redondo de 3 bocas se
añadió la solución de acetato de etilo de
6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol,
6% de bicarbonato sódico (158 ml), bromuro de potasio (2,3 g) y
TEMPO (0,167 g). La mezcla de reacción se enfrió a -7ºC. Mientras
tanto, el bicarbonato sódico (6,8 g) se disolvió en
10-13% de hipoclorito sódico (400,5 ml). La solución
de blanqueo se añadió gota a gota durante h. 40 minutos, manteniendo
la temperatura por debajo e 15ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante h. 2 horas y se añadió una solución de sulfito sódico acuoso
al 10% (47 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos,
las fases se separaron y se ajustó el pH de la fase acuosa a un pH 2
con HCl 4M y se extrajo dos veces con acetato de etilo (225 ml). Se
concentraron los extractos de acetato de etilo al vacío para dar un
residuo blanco que se trituró con ciclohexano (90 ml). los sólidos
se filtraron y se secaron al vacío a 45ºC para proporcionar el
compuesto del título (33,6 g) (rendimiento de 46%
D-ribosa) en forma de un sólido blanco; p.f.
126-129ºC.
Intermedio
G
A un matraz de 500 ml de fondo redondo de 3
bocas se añadió el Intermedio F (20 g) y acetato de etilo
(160 ml) seguido por cloruro de tionilo (9,4 ml). La solución de
reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. Se añadió amoníaco
gaseoso (16 g) a una velocidad tal que la temperatura permanezca
entre 40-60ºC. Se añadió agua (120 ml). Se separaron
las capas y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo
(80 ml). Los lavados orgánicos combinados se concentraron al vacío
hasta secarlos. El residuo se trituró con ciclohexano (40 ml) y se
filtraron los sólidos. El residuo se lavó con ciclohexano (40 ml) y
se secaron los sólidos al vacío a 45ºC para proporcionar el
compuesto del título (16,7 g) (rendimiento de 83,9%) en forma de un
sólido de color marrón claro: p.f.= 134-136ºC; TLC
(95/5 cloroformo/metanol/\sim5 gotas. TFA por 50 ml/pulverización
de ácido fosfomolíbdico) rf= 0,49.
Intermedio
H
A un matraz de 22 l de fondo redondo de 3 bocas
se añadió el Intermedio G (643 g), acetato de etilo (7,72 l),
N,N-dimetilformamida (1,26 l) y trietilamina (2,15
l) seguido por cloruro de tionilo (9,4 ml). La solución de reacción
se enfrió hasta h. 0ºC y después se añadió oxicloruro de fósforo
(1,38 l) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por
debajo de 25ºC. la reacción se agitó durante una hora y media. Gota
a gota se añadió hidrógeno fosfato de potasio acuoso (20%, 6,5 l)
manteniendo la temperatura a o por debajo de 20ºC. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo
(3,5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con
hidrógeno carbonato potásico (3,5 l) y se concentró a un volumen
residual de h. 1l. Al aceite muy fluido se añadió carbón activado
(15 gramos) y se filtró la mezcla a través de celite (80 g). El
residuo se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se
concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (519 g)
(rendimiento de 88%) en forma de un aceite de color
rojizo-naranja: TLC (1:1 acetato de
etilo/ciclohexano; desarrollo de reactivo de ácido fosfomolíbdico)
rf= 0,73.
Intermedio
I
A un matraz de 3 l de fondo redondo de 3 bocas se
añadió el Intermedio H (200 g), tolueno (2 l),
azidotrimetilsilano (332 ml) y óxido de dibutiltin (24,9 g). La
mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 15 horas. La mezcla
de reacción se concentró al vacío hasta un volumen residual de h.
300 ml. Se añadió tolueno (1 l) y la solución se volvió a concentrar
hasta un volumen residual de h. 470 ml. Se añadieron tolueno (400
ml) y agua (19,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante alrededor de 2 horas. La mezcla se concentró para
proporcionar h. 250 ml de residuo. Se disolvió el residuo en tolueno
(800 ml) calentando y después se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante > 3 días. Los sólidos se filtran y
lavan dos veces con tolueno (250 ml). El producto se secó al vacío
para proporcionar el compuesto del título (135 g) (rendimiento de
55%) en forma de un sólido blanco: p.f. 130ºC.
Intermedio
J
A un matraz de 1 l de fondo redondo de 3 bocas se
añadió el Intermedio I (31,8 g), carbonato potásico (12,7 g)
y acetona (238 ml). Con una jeringuilla se añadió yoduro de etilo
(14,1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 42ºC durante
2,5-3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y después se añadió ciclohexano (238 ml). El
precipitado resultante se filtró y el residuo se lavó tres veces con
ciclohexano (65 ml). El filtrado se concentró a un volumen residual
de 195 ml y después se volvió a diluir con ciclohexano (238 ml). La
solución de ciclohexano se enfrió a 0-5ºC durante 3
días y el sólido cristalino resultante (producto de alquilación N1)
se filtró y se lavó tres veces con ciclohexano (65 ml). Los
filtrados combinados de concentraron al vacío para proporcionar el
producto del título de grado intermedio en forma de un aceite. El
aceite se disolvió en ciclohexano (200 ml) a 60ºC y la solución se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El sólido
cristalino resultante se filtró y se lavó tres veces con ciclohexano
(65 ml). El filtrado combinado se concentró para proporcionar el
producto del título en forma de un aceite de color amarillo: TLC
(1:1 acetato de etilo/hexanos; visualización del reactivo ácido
fosfomolíbdico) rf= 0,68.
Intermedio
K
A un matraz de fondo redondo se añadió el
Intermedio J (5,0 g). A la probeta se añadió una solución de
cloruro de acetilo (0,73 g) en metanol (50 ml) y la solución de
reacción de calentó hasta el reflujo a una presión de 300 mbar. La
reacción se destiló durante un periodo de 8-9 horas
y durante este tiempo se añadió metanol (135 ml) en porciones para
reponer el volumen de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se añadió piridina (15 ml). La
mezcla se concentró al vacío y se volvió a diluir con piridina. A la
solución de piridina se añadió acetato de etilo (25 ml) y anhídrido
acético (6,6 g) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta
5-10ºC y se añadió gota a gota ácido sulfúrico de
aproximadamente 2M (h. 45 ml) durante 20 minutos manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con ácido sulfúrico de aproximadamente 0,7 M (h. 25
ml). La capa orgánica de lavó con bicarbonato sódico saturado y
salmuera y después se concentró al vacío para proporcionar un aceite
de color amarillo claro que se disolvió en 50 ml de acetato de
etilo. Se añadieron anhídrido acético (3,04 g) y ácido sulfúrico
concentrado (0,65 g) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC
durante h. 3,5 horas. La reacción se templó con solución de
bicarbonato sódico saturado (25 ml). La capa orgánica se concentró
al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,1 g)
(rendimiento de 82%) en forma de un aceite de color amarillo: TLC
(1:1 acetato de etilo/hexanos; visualización de reactivo ácido
fosfomolíbdico) rf= 0,44.
Intermedio
L
A una mezcla de 65 mg (0,19 mmoles) del
Intermedio K y 45 mg (0,16 mmoles) del Intermedio E en
2,5 ml de MeCN en un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron
de forma sucesiva 88 ml (0,36 mmoles) de
N,O-bis(trimetilsilil)_{a}cetamida y
34 ml (0,19 mmoles) de trimetilsilil trifluorometanosulfonato a
temperatura ambiente. La suspensión amarilla se calentó hasta el
reflujo y se convirtió en una solución amarillo oscuro. Tras ser
calentada a reflujo durante 5 horas, la mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se templó con 2 ml de KHCO_{3} al 10'% y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X8 ml). Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con salmuera al 10% ( 3ml) y se evaporaron al
vacío. La espuma amarilla resultante se sometió a cromatografía en
gel de sílice. La elución con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} dio 70
mg (78%) del compuesto del título en forma de un sólido. A
pesar de la baja pureza El material se usó en la siguiente etapa sin
más purificación. TLC (gel de sílice, MeOH al 10% en
CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,54.
Una mezcla de 70 mg (0,12 mmoles) del
Intermedio L y 20 mg (0,15 mmoles) de K_{2}CO_{3} anhidro
en 5 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas. La mezcla se evaporó hasta casi deshidratarla, se diluyó con
2 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El
producto bruto resultante se sometió a cromatografía en gel de
sílice. La elución con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} dio 24,5 mg
(41%) del compuesto del título en forma de un sólido,
TLC (gel de sílice, MeOH al 10% en
CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,35.
Intermedio
1
A una solución agitada del Intermedio 10 (10 g,
41,3 mM) en dimetilformamida (50 ml) en nitrógeno se añadió
carbonato potásico (5,7 g, 41,3 mM) seguido por bromuro de bencilo
(6 ml, 49,6 mM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron
con agua, salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. El residuo,
obtenido tras la evaporación en condiciones de presión reducida se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice
y se eluyó con 20% de acetato de etilo/ciclohexano, dando lugar al
compuesto del título en forma de un sólido ceroso (2,98
g).
TLC SiO_{2} (20% de acetato de etilo en
ciclohexano) Rf= 0,45.
Intermedio
2
Al Intermedio 1 (2,98 g, 8,9 mM) se añadió una
mezcla de TFA/agua (40 ml/4 ml) a temperatura ambiente y se agitó
durante 1 hora. La mezcla se evaporó en condiciones de presión
reducida, se sometió a un proceso azeotrópico con tolueno (3 x 20
ml). El residuo se introdujo en diclorometano (100 ml) y se añadió
dimetilaminopiridina (catalítica) y trietilamina (40 ml, 356 mM). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió anhídrido acético (17 ml, 166
mM) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se evaporó la
mezcla en condiciones de presión reducida y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, se eluyó con 50% de
acetato de et/ciclohexano, proporcionando el compuesto del
título en forma de un aceite (2,44 g).
CL/EM Sistema A Rt= 3,39 minutos, m/z= 279
(MH+).
\newpage
Intermedio
3
A una solución agitada del Intermedio 2
(2,43 g, 6 mM) en nitrógeno en acetonitrilo (18 ml) se añadió
1,8-diazobicilo[5,4,0]undec-7-ene(1,35
ml, 9 mM) seguido por 2,6-dicloropurina (1,5 g). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió trimetilsilitriflato (1,87
ml, 10,2 mM) gota a gota durante 15 minutos, se dejó calentar hasta
20ºC y se agitó durante 38 horas. La mezcla de reacción se templó
con hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso (35 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml Se combinaron las fases
orgánicas y se lavaron con agua (50 ml), se secaron con sulfato de
magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
columna de sílice y se eluyó con 30% de acetato de
etilo/ciclohexano, dando lugar al compuesto del título en
forma de un aceite (2,36 g). CL/EM Sistema B Rt= 3,43 minutos, m/z=
535 (MH+).
Intermedio
4
A una solución agitada del Intermedio 3
(2,3 g, 4,3 mM) en nitrógeno en isopropanol (40 ml) se añadió
diisopropiletilenamina (1,12 ml, 6,5 mM) seguido por difeniletil
amina (1,02 g, 5,2 mM). la mezcla resultante se calentó hasta 50ºC
durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó en condiciones de
presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna de sílice y se eluyó con 50%
de acetato de etilo/ciclohexano, dando lugar al compuesto del
título en forma de un sólido blanco (2,9 g). CL/EM Sistema B Rt=
3,68minutos, m/z= 694 (MH+).
Intermedio
5
Una solución del Intermedio 4 (2,9 g, 4,2
mM) y 2-piperidinoetilamina (3 ml, 20,9 mM) en
dimetilsulfóxido (1 ml) en nitrógeno se calentó hasta 90ºC durante
72 horas. La mezcla se dejó enfriar y se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna de sílice eluida con 20% de metanol, 79% de
cloroformo y 1% de amoníaco, dando lugar al compuesto del
título en forma de un aceite (1,6g). CL/EM Sistema A Rt= 3,86
minutos, m/z= 702 (MH+).
Intermedio
6
Al 10% de paladio en carbono (1,6 g) en nitrógeno
se añadió una solución del Intermedio 5 (1,67 g, 2,38 mM) en etanol
(50 ml) seguido por formiato de amonio (0,72 g, 11,9 mM). La mezcla
se calentó hasta 50ºC durante 4 horas, se filtró a través de una
lámina de Harborlite®. El filtrado se evaporó en condiciones de
presión reducida para dar el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo claro (1,45 g). 612 (MH+).
Intermedio
7
A un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 1
l de capacidad, equipado con un embudo, una termosonda y una entrada
de nitrógeno se añadió D-ribosa (50 g) y acetona
(400 ml). La mezcla se enfrió hasta -5ºC y después se añadieron
primero 2,2-dimetoxipropano (100 ml) y después ácido
perclórico (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y después se agitó durante un breve periodo. Se
añadió metanol (70 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la
noche. La solución de reacción de enfrió hasta h. 5ºC y se
añadieron, gota a gota, h. 95 ml de carbonato sódico al 30%. Se
calentó la mezcla y después se filtró. El residuo resultante se lavó
con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró al vacío a h.
200 mbar hasta obtener 250 ml de volumen residual, se diluyó con
acetato de etilo (200 ml) y se volvió a concentrar hasta un volumen
residual de 170 ml. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua
(200 ml) y se mezclaron y separaron las fases. La fase acuosa se
lavó dos veces con acetato de etilo (200 ml) y se separaron las
capas. Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un
volumen residual de 200 ml y se volvieron a diluir con acetato de
etilo (200 ml) para proporcionar una solución de acetato de etilo de
6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol.
A un matraz de 2 l de fondo redondo de 3 bocas se
añadió la solución de acetato de etilo de
6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol,
6% de bicarbonato sódico (158 ml), bromuro de potasio (2,3 g) y
TEMPO (0,167 g). La mezcla de reacción se enfrió a -7ºC. Mientras
tanto, el bicarbonato sódico (6,8 g) se disolvió en
10-13% de hipoclorito sódico (400,5 ml). La solución
de blanqueo se añadió gota a gota durante h. 40 minutos, manteniendo
la temperatura por debajo de 15ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante h. 2 horas y se añadió una solución de sulfito sódico acuoso
al 10% (47 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos,
las fases se separaron y se ajustó el pH de la fase acuosa a un pH 2
con HCl 4M y se extrajo dos veces con acetato de etilo (225 ml). Se
concentraron los extractos de acetato de etilo al vacío para dar un
residuo blanco que se trituró con ciclohexano (90 ml). los sólidos
se filtraron y se secaron al vacío a 45ºC para proporcionar el
compuesto del título (33,6 g) (rendimiento de 46%
D-ribosa) en forma de un sólido blanco; p.f.
126-129ºC.
Intermedio
8
A un matraz de 500 ml de fondo redondo de 3
bocas se añadió el Intermedio 1 (20 g) y acetato de etilo
(160 ml) seguido por cloruro de tionilo (9,4 ml). La solución de
reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. Se añadió amoníaco
gaseoso (16 g) a una velocidad tal que la temperatura permanezca
entre 40-60ºC. Se añadió agua (120 ml). Se separaron
las capas y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo
(80 ml). Los lavados orgánicos combinados se concentraron al vacío
hasta secarlos. El residuo se trituró con ciclohexano (40 ml) y se
filtraron los sólidos. El residuo se lavó con ciclohexano (40 ml) y
se secaron los sólidos al vacío a 45ºC para proporcionar el
compuesto del título (16,7 g) (rendimiento de 83,9%) en forma de un
sólido de color marrón claro: p.f.= 134-136ºC; TLC
(95/5 cloroformo/metanol/5 gotas. TFA por 50 ml/pulverización de
ácido fosfomolíbdico) rf= 0,49.
Intermedio
9
A un matraz de 22 l de fondo redondo de 3 bocas
se añadió el Intermedio 2 (643 g), acetato de etilo (7,72 l),
N,N-dimetilformamida (1,26 l) y trietilamina (2,15
l). La solución de reacción se enfrió hasta h. 0ºC y después se
añadió oxicloruro de fósforo (1,38 l) a una velocidad tal que la
temperatura se mantuvo por debajo de 25ºC. La reacción se agitó
durante una hora y media. Gota a gota se añadió hidrógeno fosfato de
potasio acuoso (20%, 6,5 l) manteniendo la temperatura a o por
debajo de 20ºC. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
de nuevo con acetato de etilo (3,5 l). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron dos veces con hidrógeno carbonato potásico
(3,5 l) y se concentró a un volumen residual de h. 1l. Al aceite muy
fluido se añadió carbón activado (15 gramos) y se filtró la mezcla a
través de celite (80 g). El residuo se lavó con acetato de etilo
(100 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el
compuesto del título (519 g) (rendimiento de 88%) en forma de un
aceite de color rojizo-naranja: TLC (1:1 acetato de
etilo/ciclohexano; desarrollo de reactivo de ácido fosfomolíbdico)
rf= 0,73.
Intermedio
10
A un matraz de 3 l de fondo redondo de 3 bocas se
añadió el Intermedio 3 (200 g), tolueno (2 l),
azidotrimetilsilano (332 ml) y óxido de dibutiltin (24,9 g). La
mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 15 horas. La mezcla
de reacción se concentró al vacío hasta un volumen residual de h.
300 ml. Se añadió tolueno (1 l) y la solución se volvió a concentrar
hasta un volumen residual de h. 470 ml. Se añadieron tolueno (400
ml) y agua (19,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante alrededor de 2 horas. La mezcla se concentró para
proporcionar h. 250 ml de residuo. Se disolvió el residuo en tolueno
(800 ml) calentando y después se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante > 3 días. Los sólidos se filtran y
lavan dos veces con tolueno (250 ml). El producto se secó al vacío
para proporcionar el compuesto del título (135 g) (rendimiento de
55%) en forma de un sólido blanco: p.f. 130ºC.
A una solución del Intermedio 6 (0,06 g, 0,098
mM) en dimetilformamida (1 ml) se añadió carbonato potásico (0,023
g, 0,167 mM) seguido por 3-bromo propanol (0,031 ml,
0,147 mM) en un vial sellado (por ejemplo
Reacti-vial^{TM}), se agitó la mezcla de reacción
durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó en
condiciones de presión reducida y se purificó usando HPLC
preparativa (con una columna Capital ODS2-IK5 15 mm
x 20 mm d.i., en un gradiente de 30 minutos de acetonitrilo 5% a 95%
conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para producir, tras
secado en frío, el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (0,022 g). CL/EM Sistema A Rt= 3,59 minutos, m/z= 670
(MH+).
\newpage
El Ejemplo 2 se preparó de forma análoga
al Ejemplo 1, usando 1-bromopropano (0,013
ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el compuesto el
título en forma de un sólido blanco (0,026 g). CL/EM Sistema A
Rt= 3,76 minutos, m/z= 654 (MH+).
El Ejemplo 3 se preparó de forma análoga
al Ejemplo 1, usando 2-bromoetil acetato
(0,017 ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el
compuesto el título en forma de un sólido blanco (0,029 g).
CL/EM Sistema A Rt= 3,68 minutos, m/z= 698 (MH+).
EL Ejemplo 4 se preparó de forma análoga
al Ejemplo 1, usando (bromoetil)ciclopropano (0,0165
ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el compuesto el
título en forma de un sólido blanco (0,023 g). CL/EM Sistema A =
3,74 minutos, m/z= 666 (MH+).
Al Ejemplo 3 (0,01 g) en metanol en
nitrógeno se añadió una solución de metróxido de sodio (0,005 ml),
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se evaporó en condiciones de presión reducida y
se purificó usando HPLC preparativa, (usando una columna Capital
ODS2-IK5 15 mm x 20 mm d.i. en un gradiente de 30
minutos de 5% a 95% de acetonitrilo), dando el compuesto el
título en forma de una goma (0,006 g). CL/EM Sistema C = 2,54
minutos, m/z= 656 (MH+).
El Ejemplo 6 se preparó de forma análoga
al Ejemplo 1, usando
1-bromo-2-cloroetano
(0,012 ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el
compuesto el título en forma de un sólido blanco (0,004 g).
CL/EM Sistema A = 3,79 minutos, m/z= 674 (MH+).
El Ejemplo 7 se preparó de forma análoga
al Ejemplo 1, usando bromociclobutano (0,014 ml, 0,147 mM)
para dar, tras el secado en frío, el compuesto el título en
forma de un sólido blanco (0,008 g). CL/EM Sistema C = 2,76 minutos,
m/z= 666 (MH+).
El Ejemplo 8 se preparó de forma análoga
al Ejemplo 1, usando bromuro de alilo (0,014 ml, 0,147 mM) a
0ºC y después la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas para dar el
compuesto el título en forma de una goma clara (0,004 g).
CL/EM Sistema C Rt = 2,68 minutos, m/z= 652 (MH+).
\newpage
Los compuestos de los Ejemplos se probaron para
detectar (1) (actividad agonista frente a subtipos de receptor) y
los resultados obtenidos fueron los siguientes:
Ejemplo nº | A2a | A1 | A3 |
1 | 22,64 | 434,8 | >93 |
2 | 30,95 | 755,4 | >93 |
3 | 16,59 | 310,5 | >93 |
4 | 37,24 | 1318,09 | >93 |
5 | 10,54 | 159,5 | >94 |
6 | 24,05 | 411,9 | >97 |
7 | 22,98 | 597,82 | >95 |
8 | 26,38 | >6131 | >165 |
Los datos son los valores mínimos, ya que se
descubrió, después de las pruebas, que la preparación contiene una
impureza inactiva de alrededor de 20%.
Los valores que figuran en la tabla son valores
de CE_{50} como un cociente respecto de la NECA.
ABREVIATURAS | |
TMS | Trimetilsilil |
TFA | Ácido trifluoroacético |
DMF | N,N-dimetilformamida |
NECA | N-etilcarboxiamidaadenosina |
DMAP | 4-dimetilaminopiridina |
TEMPO | 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre |
TMSOTf | Trimetilsililtrifluorometilsulfonato |
DBU | 1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene |
BSA | Bistrimetilsililacetatmida |
DCM | Diclorometano |
DAST | Trifluoruro de dietilaminosulfuro |
Ph | Fenil |
CDI | Carbonilimidazol |
AINE | Fármacos antiinflamatorios no esteroideos |
Bn | Bencil |
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que R^{1} y R^{2} representan de forma
independiente un grupo seleccionado de
entre:
(i) cicloalquilo- C_{3-8};
(ii) hidrógeno;
(iii) aril_{2}-CHCH_{2}-;
(iv)
Cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-6};
(v)
Alquilo-C_{1-8};
(vi)
Aril-alquilo-C_{1-6}-;
(vii) NR^{4}R^{5}-
alquilo-C_{1-6}
(viii)
Alquil-C_{1-6}-CH(CH_{2}OH)-
(ix) Aril-alquil
C_{1-5}-CH(CH_{2}OH)-
(x) Aril-alquil
C_{1-5}-C(CH_{2}OH)
(xi)
Cicloalquilo-C_{3-8}
independientemente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3)
grupos (CH_{2})_{p}R^{6};
(xii)
H_{2}NC(=NH)NH-AlquiloC_{1-6}
(xiii) un grupo de la fórmula
o un grupo tal en el que un átomo de carbono
metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con
metilo;
(xiv) Alquilo
C_{1-6}-OH
(xv)
Haloalquilo-C_{1-8};
(xvi) un grupo de fórmula
\newpage
(xvii) arilo; y
(xviii)
-(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g}
o
(CH_{2})_{f}SO_{2}NHg(aril-alquilo-C_{1-4}-)_{2-g};
R^{3} representa metilo, etilo, CH=CH_{2},
n-propilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3},
isopropilo, isopropenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo,
ciclopropilmetilo, ciclopropenilmetilo, ciclobutilo, ciclobutenilo,
halógeno (CH_{2})_{q},
-
H, -(CH_{2})_{h}COOCH_{3}, (CH_{2})_{h}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{h}CON(CH_{2})_{m}H((CH_{2})_{u}H), -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{0}H o -CH_{2}C
\hbox{(CH _{2} ) _{h} }Y
\hbox{(CH _{2} ) _{i} }
H, -(CH_{2})_{h}COOCH_{3}, (CH_{2})_{h}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{h}CON(CH_{2})_{m}H((CH_{2})_{u}H), -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{0}H o -CH_{2}C
\hbox{((CH _{2} ) _{u} }H)=NO(CH_{2})_{v}H;
Y representa O, S o
N(CH_{2})_{j};
a y b representan de forma independiente un
número entero de 0 a 4, siempre que a + b se encuentren dentro del
intervalo de 3 a 5;
c, d y e representan de forma independiente un
número entero de 0 a 3, siempre que c + d+ e de encuentre dentro del
intervalo de 2 a 3;
f representa 2 ó 3 y g representa un número
entero de 0 a 2;
p representa 0 ó 1;
q representa 2 ó 3;
h representa 2 ó 3;
i representa un número entero de 0 a 2 tal que h
+ i se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
j representa un número entero de 0 a 2 tal que h+
i + j se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
m y n representan de forma independiente un
número entero de 0 a 2 tal que m + n se encuentre en el intervalo de
0 a 2;
o representa un número entero de 0 a 2 tal que h
+ o se encuentre en el intervalo de 2 a 3;
u y v representan de forma independiente 0 ó 1,
de manera que u + v se encuentre en el intervalo de 0 a 1;
R^{4} y R^{5} representan de forma
independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
aril-alquilo C_{1-6} o
NR^{4}R^{5} juntos pueden representar pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o
alquilpiperazinil-C_{1-6}-N.
R^{6} representa OH, NH_{2}, NHCOCH_{3} o
halógeno;
R^{7} representa hidrógeno,
alquilo-C_{1-6},
alquilarilo-C_{1-6} o
-CO-alquilo-C_{1-6};
X representa NR^{7}, O, S, SO o SO_{2};
siempre que cuando R^{3} represente metilo,
etilo o isopropilo, R^{1} y/o R^{2} independientemente debe
representar:
(a)
-(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g}
o
-(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(aril-alquilo
C_{1-4}-)_{2g}, donde f es 2 ó 3 y g es un
número entero de 0 a 2;
(b) cicloalquilo C_{3-8}
independientemente sustituido con uno o más grupos
-(CH_{2})_{p}NHCOCH_{3};
(c) un grupo de fórmula
o un grupo tal en el que un átomo de carbono
metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con
metilo;
(d) un grupo de fórmula
y sales y solvatos del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} no representan ambos
hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{1} representa
aril_{2}CHCH_{2}-, alquilo C_{1-8}, hidrógeno
o aril-alquil C_{1-6}-.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa
Ph_{2}CHCH_{2}-.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} representa
R^{4}R^{5}N-alquil C_{1-6}-,
aril-alquil-C_{1-6}-,
aril-alquil
C_{1-5}-CH(CH_{2}OH)-,
aril-alquilo C_{1}-C_{6} o
alquil-C_{1-6}-CH(CH_{2}OH)-.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} representa
-(CH_{2})_{2}(piperidin-1-ilo).
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} representa alquilo
C_{1-3}, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
-(CH_{2})_{2}OCOCH_{3},
-(CH_{2})_{2-3}OH o
-(CH_{2})_{2}-halógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{3} representa
n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo,
ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o
-(CH_{2})_{2-3}OH.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{4} y R^{5} representan de
forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o
arilo, o NR^{4}R^{5} juntos pueden representar pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o
N-metilpiperazinilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{6} representa OH o
NH_{2}.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que X representa NR^{7}, O, S o
SO_{2}.
12. Un compuesto de fórmula (I) que es:
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-(3-hidroxipropil)-2H-
tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-
il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
Éster
2-(5-{5R-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-3S,4R-dihidroxi-tetrahidro-
furan-2R-il }-tetrazol-2-il)-etilílico del ácido acético;
furan-2R-il }-tetrazol-2-il)-etilílico del ácido acético;
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-(2-hidroxietil)-2H-
tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2-cloro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-
purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-ciclobutil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-alil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-
tetrahidro-furan-3,4-diol;
tetrahidro-furan-3,4-diol;
o una sal o solvato de cualquiera de los
mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato de la misma
farmacéuticamente aceptables mezclado con uno o más diluyentes o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de fórmula (I) como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato
del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso como fármaco.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para fabricar un
medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, que comprende
(a) hacer reaccionar un correspondiente compuesto
de fórmula (II)
en la que L representa un grupo saliente o un
derivado protegido del
mismo,
con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} o un
derivado protegido del mismo, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12; o
(b) preparar un compuesto de fórmula (I) en el
que R^{1} representa hidrógeno reduciendo un compuesto de fórmula
(III)
o un derivado protegido del mismo, en el que
R^{2} y R^{3} son como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12;
o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) que
está protegido;
y, cuando se desee o se considere necesario,
convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otra
sal del mismo.
17. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, sin la condición que comprende
(a) hacer reaccionar un correspondiente compuesto
de fórmula (X)
con un compuesto de fórmula
(XI)
(XI)R^{3}-L
en la que L es un grupo saliente y R^{1},
R^{2} y R^{3} son como se definen en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12;
o
(b) hacer reaccionar un correspondiente compuesto
de fórmula (XII)
con un compuesto de fórmula (V) o un derivado
protegido del mismo, en el que R^{1} y R^{2} son como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17,
que es un procedimiento es para preparar el compuesto
(2R,3R,
4S,5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-etil-2H-tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol y solvatos y sales de los mismos.
4S,5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-etil-2H-tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol y solvatos y sales de los mismos.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
que comprende hacer reaccionar un correspondiente compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
o un derivado protegido del mismo, en la que L es
un grupo
saliente.
\newpage
20. Un compuesto de fórmula (II)
en la que L representa un grupo saliente y
R^{1} es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 12, y R^{3} representa n-propilo,
2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o
-(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido
de los
mismos.
21. Un compuesto de fórmula (III)
en la que R^{2} es como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y R^{3} representa
n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo,
ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o
-(CH_{2})_{2-3}OH.
22. Un compuesto de fórmula (IIIA)
en la que L representa un grupo saliente y
R^{3} representa n-propilo,
2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
-(CH_{2})_{2}
OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
23. Un compuesto de fórmula (IV)
en la que L^{1} y L^{2} representan de forma
independiente un grupo saliente y R^{3} representa
n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo,
ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o
-(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido
de los
mismos.
24. Un compuesto de fórmula (V)
en la que L representa un grupo saliente y
R^{3} representa n-propilo,
2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo,
-(CH_{2})_{2}
OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
25. Un compuesto de fórmula (VI)
en la que alk representa alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo, y R^{3} representa
n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo,
ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o
-(CH_{2})_{2-3}OH.
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