ES2204139T3 - Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol. - Google Patents

Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.

Info

Publication number
ES2204139T3
ES2204139T3 ES99931113T ES99931113T ES2204139T3 ES 2204139 T3 ES2204139 T3 ES 2204139T3 ES 99931113 T ES99931113 T ES 99931113T ES 99931113 T ES99931113 T ES 99931113T ES 2204139 T3 ES2204139 T3 ES 2204139T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
ethylamino
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99931113T
Other languages
English (en)
Inventor
David George Allen
Chuen Chan
Richard Peter Charles Cousins
Brian Cox
Joanna Victoria Geden
Heather Hobbs
Suzanne Elaine Keeling
Alison Judith Redgrave
Thomas Davis Roper Iv
Shiping Xie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9813538.7A external-priority patent/GB9813538D0/en
Priority claimed from GBGB9909482.3A external-priority patent/GB9909482D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2204139T3 publication Critical patent/ES2204139T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06Heterocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R1 y R2 representan de forma independiente un grupo seleccionado de entre: i) cicloalquilo- C3-8; (ii)hidrógeno; (iii) aril2-CHCH2-; (iv)Cicloalquil-C3-8-alquilo-C1-6; (v) Alquilo-C1-8; (vi)Aril-alquilo-C1-6-; (vii) NR4R5- alquilo-C1-6 (viii) Alquil-C1-6-CH(CH2OH)- (ix)Aril-alquil C1-5-CH(CH2OH)- (x) Aril-alquil C1-5-C(CH2OH) (xi)Cicloalquilo-C3-8 independientemente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos (CH2)pR6; (xii) H2NC(=NH)NH-AlquiloC1-6 o un grupo tal en el que un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con metilo y sales y solvatos del mismo.

Description

Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos químicos, procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso terapéutico.
La inflamación es una respuesta primaria a la lesión tisular o a la invasión microbiana y se caracteriza por adhesión leucocitaria al endotelio, diapedesis y activación en el interior de tejido. La activación leucocitaria puede dar lugar a la generación de especies de oxígeno tóxicas (como el anión peróxido) y a la liberación de productos granulares (tales como peroxidasas y proteasas). Entre los leucocitos circulantes se incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. En diferentes formas de inflamación participan distintos tipos de leucocitos infiltrantes, siendo el perfil concreto regulado por el perfil de la molécula de adhesión, citoquina y la expresión del factor quimiotáctico en el interior del tejido.
La función principal de los leucocitos es defender al huésped de microorganismos invasores tales como bacterias y parásitos. Una vez que se ha producido la lesión o la infección tisular, se produce una serie de acontecimientos que causan el secuestro local de leucocitos de la circulación hacia el interior del tejido afectado. El secuestro leucocitario se controla para permitir la destrucción ordenada y la fagocitosis de células extrañas o muertas, seguido por la reparación tisular y la resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, en los estados de inflamación crónica, el secuestro suele ser inadecuado, la resolución no se controla adecuadamente y la reacción inflamatoria causa la destrucción tisular.
Estudios in vitro e in vivo proporcionan pruebas que sugieren que los compuestos activos en el receptor de adenosina A2a tienen acciones antiinflamatorias. Esto ha sido revisado por Cronstein (1994). En estudios con neutrófilos se muestra la existencia de una inhibición mediada por el receptor A2 de la generación de iones superóxido, la desgranulación, la agregación y la adherencia (Cronstein y col., 1983 y 1985; Burkey y Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz y col., 1988). Cuando se han usado agentes selectivos para el receptor A2a sobre el receptor A2b (por ejemplo, CGS21680), el perfil de la inhibición parece consistente con una acción sobre el subtipo de receptor A2a (Dianzani y col., 1994). Los agonistas de adenosina pueden también disminuir (regular por disminución) otros tipos de leucocitos (Elliot y Leonard, 1989; Peachell y col., 1989). En estudios realizados con animales enteros se ha demostrado que los efectos antiinflamatorios del metotrexato están mediados a través de adenosina y de la activación del receptor A2 (Asako y col., 1993; Cronstein y col., 1993 y 1994). La propia adenosina y los compuestos que elevan los niveles circulantes de adenosina también exhiben efectos antiinflamatorios in vivo (Green y col, 1991; Rosengren y col., 1995). Además, niveles elevados de adenosina circulante en seres humanos (como resultado de una deficiencia de adenosina desaminasa) dan lugar a inmunosupresión (Hirschom, 1993).
En las solicitudes de patentes internacionales números WO94/17090, WO96/02553, WO96/02543 (Grupo Glaxo) se describen ciertos derivados sustituidos de 4'-carboxiamido y 4'-tioamido adenosina que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Derivados 4'-carboxiamidoadenosina sustituidos útiles en el tratamiento de la demencia se describen en el documento AU 8771946 (Hoechst, Japón). Derivados 4'-hidroximetiladenosina sustituidos útiles en el tratamiento de trastornos de la motilidad intestinal se describen en los documentos EPA 423776 y EPA-423777 (Searle). Derivados 4'- hidroximetiladenosina sustituidos útiles como inhibidores de la agregación plaquetaria se describen en el documento BE-768925 (Takeda). Derivados 4'- hidroximetiladenosina y 4'-ésteres de los mismos que son útiles como agentes antihipertensivos o tienen otra actividad cardiovascular se describen en los documentos US-4663313, EP 139358 y US 4767747 (Warner Lambert), US 4985409 (Nippon Zoki) y US 5043325 (Whitby Research). Derivados 4'- hidroximetiladenosina útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes se describen en el documento US 5106837 (Scripps Research Institute). Derivados 4'- hidroximetiladenosina útiles como agentes antialérgicos se describen en el documento US-4704381 (Boehringer Mannheim). En el documento DT-A-2621470 (Pharma-Waldhof) se describen genéricamente ciertos derivados 4'-tetrazolilalquiladenosina que son útiles en el tratamiento de trastornos cardíacos y circulatorios. Otros derivados 4'- carboxiamidoadenosina útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares se describen en los documentos US-5219840, GB 2203149 y GB 2199036 (Sandoz), WO94/02497 (Dept. de salud de EE.UU.), US 4968697 y EP 277917 (Ciba Geigy), US 5424297 (Univ. de Virginia) y EP 232813 (Warner Lambert). Otros derivados 4'-carboxiamidoadenosina sin la sustitución en la posición 2 del anillo de purina se describen en los documentos DT 2317770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 y US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 y JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO92/05177 y US 5364862 (Rhone Poluenc Rorer), EP 66918 (Procter y Gamble), WO86/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO88/03147 y WO88/03148 (Warner Lambert) y US 5219839, WO95/18817 y WO93/14102 (Lab UPSA). Derivados 4'-hidroximetiladenosina sin la sustitución en la posición 2 del anillo de purina se describen en los documentos WO95/11904 (Univ. de Florida). Derivados de adenosina 4'-sustituidos útiles como inhibidores de la adenosina quinasa se describen en el documento WO94/18215 (Gensia). Otros derivados de adenosina 4'-halometilos, metilos, tioalquilmetilos o alcoximetilos se describen en los documentos EP 161128 y EP 181129 (Warner Lambert) y US 3983104 (Schering). Otros derivados 4'-carboxiamidoadenosina se describen en los documentos US 7577528 (NIH), WO91/13082 (Whitby Research) y WO95/02604 (Departamento de salud de EE.UU.).
Baker y col. (1974) en Tetrahedron 30, 2939-2942 describen ciertos desoxinucleótidos que contienen tetrazol en los que se descubrió que no tenían actividad antiinfectiva. Otros derivados de adenosina que contienen tetrazol y que muestran actividad como inhibidores de la agregación plaquetaria se describen en Mester y Mester (1972), Pathologie-Biologie, 20 (Suppl) 11-14. Ciertos derivados de ribosa que contienen nitrilo se describen en Schmidt y col. (1974), Liebigs. Ann. Chem. 1856-1863.
Otras publicaciones incluyen: WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S), que describe derivados de adenosina para el tratamiento de isquemia cerebral y miocárdica y de epilepsia; WO 98/01426 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) que trata de derivados de adenosina que poseen propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, antiisquémicas y antilipolíticas; y WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) que describe derivados de adenina N,9-disusitituidos en los que la sustitución se realiza en la posición 4'por oxazolilo o isoxazolilo no sustituidos y el uso de tales compuestos para el tratamiento de trastornos en seres humanos en los que participan citocinas. El documento WO 98/28319 (Grupo Glaxo Limited) se publicó después de la fecha prioritaria más temprana de esta solicitud y describe derivados 4'-sustituidos tetrazol 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.
En la actualidad, hemos descubierto un nuevo grupo de compuestos con amplias propiedades antiinflamatorias que inhiben el secuestro y activación de leucocitos y que son agonistas del receptor de adenosina 2a. Por tanto, los compuestos tienen un potencial beneficio terapéutico en proporcionar protección frente al daño tisular inducido por leucocitos en enfermedades donde están implicados leucocitos en el sitio de la inflamación. Los compuestos de la invención pueden también representar una alternativa más segura a los corticoesteroides en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias, cuyos usos pueden verse limitados por sus perfiles de efectos secundarios.
Más particularmente, los compuestos de esta invención pueden mostrar un mejor perfil que los agonistas selectivos de A2a conocidos con respecto a que generalmente no tienen actividad agonista significativa en el receptor A3 humano. Este perfil puede considerarse beneficioso, ya que los leucocitos (por ejemplo, eosinófilos) y otras células inflamatorias (por ejemplo, los mastocitos) también presentan receptores A3, y la activación de estos receptores puede tener efectos proinflamatorios (Kohno y col., 1996; Van Schaick y col., 1996). Incluso se ha considerado que los efectos broncoconstrictores de la adenosina en enfermos asmáticos pueden estar mediados por el receptor A3 de la adenosina (Kohno y col., 1996).
Por tanto, de acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
1
en la que R^{1} y R^{2} representan de forma independiente un grupo seleccionado de entre:
(i) cicloalquilo- C_{3-8};
(ii) hidrógeno;
(iii) aril_{2}-CHCH_{2}-;
(iv) Cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-6};
(v) Alquilo-C_{1-8};
(vi) Aril-alquilo-C_{1-6-};
(vii) NR^{4}R^{5}- alquilo-C_{1-6}
(viii) Alquil-C_{1-6}-CH(CH_{2}OH)-
(ix) Aril-alquil C_{1-5}-CH(CH_{2}OH)-
(x) Aril-alquil C_{1-5}-C(CH_{2}OH)
(xi) Cicloalquilo-C_{3-8} independientemente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos (CH_{2})_{p}R^{6};
(xii) H_{2}NC(=NH)NH-AlquiloC_{1-6}
(xiii) un grupo de la fórmula
2
o un grupo tal en el que un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con metilo;
(xiv) Alquilo C_{1-6}-OH
(xv) Haloalquilo-C_{1-8};
(xvi) un grupo de fórmula
3
(xvii) arilo; y
(xviii) -(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g} ó (CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(aril-alquilo-C_{1-4}-)_{2-g};
R^{3} representa metilo, etilo, CH=CH_{2}, n-propilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3}, isopropilo, isopropenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclopropilmetilo, ciclopropenilmetilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, halógeno(CH_{2})_{q}, -(CH_{2})_{h}Y
\hbox{(CH _{2} ) _{i} }
H, -(CH_{2})_{h}COOCH_{3}, (CH_{2})_{h}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{h}CON(CH_{2})_{m}H((CH_{2})_{u}H), -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{0}H o -CH_{2}C
\hbox{((CH _{2} ) _{u} }

H)=NO(CH_{2})_{v}H;
Y representa O, S o N(CH_{2})_{j};
a y b representan de forma independiente un número entero de 0 a 4, siempre que a + b se encuentren dentro del intervalo de 3 a 5;
c, d y e representan de forma independiente un número entero de 0 a 3, siempre que c + d+ e de encuentre dentro del intervalo de 2 a 3;
f representa 2 ó 3 y g representa un número entero de 0 a 2;
p representa 0 ó 1;
q representa 2 ó 3;
h representa 2 ó 3;
i representa un número entero de 0 a 2 tal que h + i se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
j representa un número entero de 0 a 2 tal que h+ i + j se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
m y n representan de forma independiente un número entero de 0 a 2 tal que m + n se encuentre en el intervalo de 0 a 2;
o representa un número entero de 0 a 2 tal que h + o se encuentre en el intervalo de 2 a 3;
u y v representan de forma independiente 0 ó 1, de manera que u + v se encuentre en el intervalo de 0 a 1;
R^{4} y R^{5} representan de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6} o NR^{4}R^{5} juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o alquilpiperazinil-C_{1-6}-N.
R^{6} representa OH, NH_{2}, NHCOCH_{3} o halógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo-C_{1-6}, alquilarilo-C_{1-6} o -CO-alquilo-C_{1-6};
X representa NR^{7}, O, S, SO o SO_{2};
siempre que cuando R^{3} represente metilo, etilo o isopropilo, R^{1} y/o R^{2} independientemente debe representar:
(a) -(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g} o -(CH_{2})_{f}SO_{2}NHg(aril-alquilo C_{1-4}-)_{2g}, donde f es 2 ó 3 y g es un número entero de 0 a 2;
(b) cicloalquilo C_{3-8} independientemente sustituido con uno o más grupos -(CH_{2})_{p}NHCOCH_{3};
(c) un grupo de fórmula
4
o un grupo tal en el que un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con metilo;
(d) un grupo de fórmula
5
y sales y solvatos del mismo.
Las referencias a alquilo C_{1-6} incluyen referencias a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada y puede estar saturado o insaturado, aunque es preferible que sea saturado. Las referencias a alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{2-4} y alquilo C_{1-8} pueden interpretarse de forma similar.
Las referencias a arilo incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos mono y bicíclicos (por ejemplo, naftilo y fenilo) y anillos aromáticos heterocíclicos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, imidazolilo, quinolinilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo), todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por alquilo-C_{1-6}, halógeno, hidroxi, nitro, alcoxi-C_{1-6}, ciano, amino, SO_{2}NH_{2} o -CH_{2}OH.
Entre los ejemplos de cicloalquilo C_{3-8} para R^{1} y R^{2} se incluyen grupos alquilo monocíclicos (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo) y grupos alquilo bicíclicos (por ejemplo, norbornilo tal como exonroborn-2-il).
Entre los ejemplos de (aril)_{2}CHCH_{2} para R^{1} y R^{2} se incluyen Ph_{2}CHCH_{2} o un grupo tal en el que una o ambas fracciones fenilo están sustituidas, por ejemplo con halógeno o alquilo-C_{1-4}.
Entre los ejemplos de cicloalquil C_{3-8}-alquilo C-_{1-6} para R^{1} y R^{2} se incluyen etilciclohexilo
Entre los ejemplos de alquilo C_{1-8} para R^{1} y R^{2} se incluyen -(CH_{2})_{2}C(Me)_{3}, -CH(Et)_{2} y CH_{2}=C(Me)CH_{2}CH_{2}-.
Entre los ejemplos de aril-alquilo C_{1-6} para R^{1} y R^{2} se incluyen (CH_{2})_{2}Ph, CH_{2}Ph o uno en el que Ph está sustituido (una o más veces) por halógeno (por ejemplo yodo), amino, metoxi, hidroxi, -CH_{2}OH o SO_{2}NH_{2}; -(CH_{2})_{2}piridinilo (por ejemplo (CH_{2})_{2}piridin-2-il) opcionalmente sustituido por amino; (CH_{2})_{2}imidazolilo o este grupo en el que el imidazolilo está N-sustituido por alquilo C_{1-6} (especialmente metilo).
Entre los ejemplos de R^{4}R^{5}N-alquilo C_{1-6} para R^{1} y R^{2} se incluyen etil-piperidin-1-il, etil-pirrolidin-1-il-etil-morfolin-1-il, -(CH_{2})_{2}NH(piridin-2-il) y -(CH_{2})_{2}NH_{2}.
Entre los ejemplos de alquilo C_{1-6}-CH(CH_{2}OH) para R^{1} y R^{2} se incluyen Me_{2}CHCH(CH_{2}OH)-.
Entre los ejemplos de aril-alquilo C_{1-5}-CH(CH_{2}OH) para R^{1} y R^{2} se incluyen PhCH_{2}CH(CH_{2}OH)-. especialmente
6
Entre los ejemplos de aril-alquilo C_{1-5}-C(CH_{2}OH)_{2} para R^{1} y R^{2} se incluyen PhCH_{2}CCH_{2}OH)_{2}
Entre los ejemplos de cicloalquilo C_{3-8} independientemente sustituidos por uno o más grupos -(CH_{2})_{p}R^{6} (por ejemplo, 1, 2 ó 3 grupos) para R^{1} y R^{2} se incluyen 2-hidroxi-ciclopentilo y 4-aminociclohexilo (especialmente trans-4-amino-ciclohexilo).
Entre los ejemplos de H_{2}NC(=NH)NH-alquilo-C_{1-6} para R^{1} y R^{2} se incluyen H_{2}NC(=NH)NH(CH_{2})_{2}-
Entre los ejemplos de fórmula
7
para R^{1} y R^{2} se incluyen pirrolidin-3-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il o un derivado en el que el nitrógeno del anillo está sustituido por alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo) o bencilo, tetrahidro-1,1-dioxo-hexahidro-1.lamda.6.tiopirano-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo y 1,1-dioxo-hexahidro-1.lamda.6-tiopiran-4-ilo.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-6}-OH para R^{1} y R^{2} se incluyen -CH_{2}CH_{2}OH.
Entre los ejemplos de haloalquilo C_{1-8} para R^{1} y R^{2} se incluyen -CH_{2}CH_{2}Cl y (CH_{3})_{2}ClC(CH_{2})_{3}-.
Entre los ejemplos de grupos de fórmula
8
para R^{1} y R^{2} se incluyen 2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-pirrolidin-5-ilo o un derivado en el que el nitrógeno del anillo está sustituido por alquilo C_{1-6} (por ejemplo metilo) o bencilo.
Entre los ejemplos de arilo para R^{1} y R^{2} se incluyen fenilo opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo flúor, especialmente 4-flúor).
Entre los ejemplos de alquilo-C_{1-6} para R^{7} se incluye metilo y de alquilarilo C_{1-6} para R^{7} se incluye bencilo. Entre los ejemplos de CO-alquilo C_{1-6} para R^{7} se incluye -COCH_{3}.
Entre los ejemplos de alquilo-C_{1-5} para R^{3} se incluye n-propilo y alilo. Un ejemplo de cicloalquilo C_{3-4} para R^{3} incluye ciclobutilo. Un ejemplo de (CH_{2})_{h}O(CH_{2})_{f}H para R^{3} incluye -(CH_{2})_{2}OMe. Entre los ejemplos de alquilo C_{2-4} sustituidos con halógeno o hidroxi se incluyen -(CH_{2})_{2}Cl, -(CH_{2})_{2}OH y -(CH_{2})_{3}OH.
Se prefiere que R^{1} y R^{2} no representen ambos hidrógeno.
Se prefiere que R^{1} represente aril_{2}CHCH_{2}, alquilo C_{1-8}, hidrógeno o aril-alquilo C_{1-6}. Particularmente se prefiere que R^{1} represente Ph_{2}CHCH_{2}, CH(Et)_{2}, hidrógeno o feniletilo, especialmente Ph_{2}CHCH_{2}.
Se prefiere que R^{2} represente R^{4}R^{5}N-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril- alquilo C_{1-5} CH(CH_{2}OH)-, aril-alquilo C_{1-6} o CH(CH_{2}OH)-alquilo C_{1-6}.
Se prefiere particularmente que R^{2} represente (CH_{2})_{2}(piperidin-1-il), 2-(1-metil-H^{1}-imidazol-4-il)etilo, 1S-hidroximetil-2-feniletilo, feniletilo o 1S-hidroximetil-2-metil propilo, especialmente -(CH_{2})_{2}(piperidin-1-il).
Se prefiere que R^{3} represente alquilo C_{1-3} (incluyendo n-propilo y 2-propenilo), ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{2-3}OH o (CH_{2})_{2}halógeno. Más preferiblemente R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH.
Se prefiere particularmente que R^{3} represente -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{2}OH o (CH_{2})_{3}OH, especialmente
-(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2}OH, más especialmente -(CH_{2})_{2}OH.
Se prefiere que R^{4} y R^{5} de forma independiente representen hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo o que NR^{4}R^{5} juntos representen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-metilpiperazinilo;
Se prefiere que X represente NR^{7}, O, S o SO_{2}, particularmente NR^{7} o SO_{2}, especialmente NR^{7}.
Se prefiere que a y b representen 2 o que a represente 1 y b represente 2.
Se prefiere que R^{7} represente hidrógeno.
Se prefiere que p represente 0. Se prefiere que q represente 2. Se prefiere que h represente 2. Se prefiere que i represente 0 ó 1, especialmente 0. Se prefiere que j represente 1. Se prefiere que m y n representen 0 ó 1. Se prefiere que o represente 1. Se prefiere que u y v representen 0.
Se prefiere que R^{6} represente OH o NH_{2}, especialmente NH_{2}.
Se prefiere que c represente 0 y que d represente 2 y e represente 0 o que d represente 1 y e represente 1.
La representación de la fórmula (I) indica la estereoquímica absoluta en las posiciones que rodean al anillo de tetrahidrofurano. Cuando las cadenas laterales contienen centros quirales, la invención se extiende a las mezclas de enantiómeros (incluyendo mezclas racémicas) y de diastereoisómeros así como a enantiómeros individuales. Generalmente se prefiere usar un compuesto de fórmula (I) en forma de un único enantiómero purificado.
También se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (II)
9
en la que L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} o un derivado protegido del mismo;
(b) preparar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} representa hidrógeno reduciendo un compuesto de fórmula (III)
10
o un derivado protegido del mismo; o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido;
y cuando sea necesario o deseado, convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otra sal del mismo.
En el proceso (a), L representa un grupo saliente como halógeno, por ejemplo, cloro o flúor. La reacción del proceso (a) se llevará a cabo de forma general calentando los reaccionantes hasta una temperatura de 50 a 150ºC en presencia de un disolvente como DMSO. Preferiblemente también está presente para la reacción una base orgánica, por ejemplo una amina orgánica trisustituida (tal como diisopropiletilamina). En estas condiciones se prefiere particularmente que Hal represente flúor (en especial cuando R^{1} representa hidrógeno) puesto que la reacción tiende a transcurrir rápidamente con una alta eficacia.
En el proceso (b), la reacción de reducción puede realizarse mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo sobre Pd/C en condiciones normales.
En el proceso (c), ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación se pueden encontrar en TW Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley y Sons, 1991). Entre los grupos protectores de hidroxilo adecuados se incluyen alquilo (por ejemplo metilo), acetal (por ejemplo, acetonida) y acilo (por ejemplo, acetilo o benzoílo) que pueden eliminarse mediante hidrólisis, y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que puede eliminarse mediante hidrogenolisis catalítica. Entre los grupos protectores de amina adecuados se incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenolisis, como sea adecuado.
Entre las sales adecuadas de los compuestos de fórmula (I) se incluyen sales fisiológicamente aceptables, tales como sales de adición de ácidos derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, 1-hidroxi-2-naftoatos, mesilatos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos y maleatos, y, si es adecuado, sales de bases inorgánicas tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio. Otras sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales que pueden no ser fisiológicamente aceptables pero que pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen trifluoroacetatos y formiatos.
Entre los ejemplos de solvatos adecuados de los compuestos de fórmula (I) se incluyen hidratos.
Tratando una base libre de fórmula (I) con un ácido adecuado pueden obtenerse sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) o un derivado protegido de los mismos pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de IV
11
o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula R^{1}NH_{2}. L^{1} y L^{2} representan de forma independiente un grupo saliente como halógeno, por ejemplo cloro o flúor. Esta reacción se llevará a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como una base de amina orgánica (por ejemplo, diisopropil etilamina) en un solvato tal como un alcohol (por ejemplo isopropanol) a temperatura elevada (por ejemplo de reflujo).
Los compuestos de fórmula (III) o un derivado protegido de los mismos pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIA)
12
en la que L representa un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o flúor, o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} en condiciones normales.
Los compuestos de fórmula (IIIA) o uno de sus derivados protegidos, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) o uno de sus derivados protegidos, con una azida, pro ejemplo, azida de sodio en condiciones normales.
El compuesto de fórmula (IV) o un derivado protegido del mismo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
13
en la que L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo, con una 2,6-dihalopurina, por ejemplo 2,6-dicloropurina.
Se prefiere usar el compuesto de fórmula (V) en el que los grupos 2- y 3-hidroxilo de la ribosa están protegidos, por ejemplo por acetilo. El grupo saliente L puede representar OH, pero preferiblemente representa alcoxi C_{1-6} (por ejemplo metoxi o etoxi), una fracción éster (por ejemplo acetiloxi o benzoiloxi) o halógeno. El grupo L preferido es acetiloxi. La reacción puede llevarse a cabo combinando los reactivos en un disolvente inerte tal como MeCN en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y DBU y calentando a, digamos, 70-80ºC.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VI)
14
en la que alc representa alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, tratando el compuesto de fórmula (VI) con ácido trifluoroacético en agua, seguido por reprotección, por ejemplo mediante reacción con anhídrido acético en piridina.
Los compuestos de fórmula (V) en la que L representa halógeno pueden prepararse a partir del correspondiente 1-alcohol o 1-éster tal como el acetato. Generalmente, la reacción se producirá en tratamiento con HCl o HBr anhidro. Los 1-yoduros pueden prepararse directamente con tratamiento con yoduro de trimetilsililo y los 1-fluoruros pueden prepararse con tratamiento con DAST. Por lo general será adecuado un disolvente inerte, por ejemplo dietiléter, DCM, THF o CCI_{4}. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse siguiendo el Esquema 1:
Esquema 1
15
Las condiciones generales para las etapas 1-6 serán bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica. Asimismo se apreciará que los reactivos y las condiciones establecidas en el Esquema 1 son como ejemplo y las personas expertas en la técnica pueden conocer bien reactivos y condiciones alternativos para conseguir la misma transformación química. Por ejemplo, un alcohol alternativo, por ejemplo en la Etapa 1 puede usarse alcohol alquilo C_{1-6} para dar lugar a un grupo saliente alquiloxi C_{1-6} diferente en compuestos de fórmulas (VII) y (VI). Asimismo, la etapa 1 puede modificarse en que el uso de HCl puede sustituirse con ácido perclórico (HClO_{4}) y 2,2 dimetoxipropano o un cloruro de acetilo alternativo (que tiene la ventaja de que mantiene un alto rendimiento y de que evita el uso de sales de perclorato). En la Etapa 3 se pueden usar condiciones de reacción alternativas, que pueden emplear acetato de etilo, cloruro de tionilo y amoníaco gaseoso (que tiene la ventaja de que evita los disolventes clorinados y la síntesis del molesto pivaloato de amonio, impuro). La etapa 4 también puede realizarse usando POCl3, TEA, DMF y acetato de etilo en las condiciones de reacción (que evita el uso de DMAP peligroso). Compuestos de fórmula (VII) en la que es deseable que exista un grupo saliente además del OMe, pueden preparase por analogía con el procedimiento descrito anteriormente para preparar compuestos de fórmula (V). En la etapa 1, para proteger los grupos hidroxi 2 y 3 de la ribosa pueden usarse grupos alternativos. También hemos descubierto que puede ser deseable que la etapa 5 se lleve a cabo usando azidotrimetilsilano y óxido de dibutilino en tolueno.
Tras la etapa 6, el producto impuro puede purificarse usando técnicas convencionales, y especialmente usando condiciones para realizar una cromatografía ultrarrápida a presión de nitrógeno. Hemos descubierto que las condiciones satisfactorias incluyen cargar el producto impuro en un volumen mínimo de diclorometano en una columna Keiselgel 60 (Merck 9385) y eluyendo usando un sistema de gradiente de disolvente con acetato de etilo (10-40%) en ciclohexano.
También se pueden preparar compuestos de fórmula (II), y derivados protegidos de los mismos, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (VIII)
16
\newpage
en la que L representa un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o flúor, opcionalmente seguido por una reacción de desprotección o de desprotección y reprotección.
Se prefiere usar compuestos de fórmula (V) en forma protegida. n particular, se prefiere que al menos el grupo hidroxi en la posición 2 de la ribosa está protegido como un grupo éster, por ejemplo por acetilo o benzoílo, ya que esto tiende a producir una mayor estereoselectividad en la reacción de acoplamiento. Se prefiere que los grupos hidroxi en posición 2 y 3 están protegidos por acetilo. Previamente se describen grupos salientes L adecuados. El grupo saliente L preferido es acetiloxi.
Este procedimiento es particularmente preferido cuando L representa flúor (y más especialmente cuando R^{1} representa hidrógeno), ya que la reacción suele ser rápida y eficiente y la reacción tiende a producir productos de elevada cristalinidad.
El producto de esta reacción puede desprotegerse si se desea en condiciones normales, por ejemplo con tratamiento con alcohol (por ejemplo isopropanol) en condiciones levemente básicas (por ejemplo en presencia de carbonato de potasio).
La reacción de compuestos de fórmula (V) (en forma protegida) y compuestos de fórmula (VIII) puede llevarse a cabo en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y, opcionalmente, un agente siliante (por ejemplo BSA) en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, seguido por agua. Cuando L representa halógeno, el ácido de Lewis puede, generalmente, no emplearse si se usa un agente sililante.
Ciertos compuestos de fórmula (VIII) son conocidos. Otros compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IX)
17
en la que L^{1} y L^{2} representan de forma independiente un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o flúor,
con R^{1}NH_{2} en condiciones normales.
Los compuestos de fórmulas R^{1}NH_{2}, R^{2}NH_{2} y IX o bien son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos per se.
Como otro aspecto de la invención, también se proporcionan nuevos procesos que pueden usarse para proporcionar compuestos de fórmula (I) sin la condición.
Por tanto se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) sin la condición, que comprende
(d) hacer reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (X)
18
con un compuesto de fórmula (XI)
R^{3}-L (XI)
en la que L es un grupo saliente; o
(e) hacer reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (XII)
19
con un compuesto de fórmula (V) o un derivado protegido del mismo.
Generalmente el proceso (d) tendrá lugar al combinar los dos reactivos en presencia de una base débil, por ejemplo K_{2}CO_{3} y un disolvente orgánico inerte, por ejemplo DMF. Los grupos salientes L típicos incluyen halógeno (por ejemplo, Br).
Generalmente el proceso (e) tendrá lugar en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo TMSOTf) y opcionalmente un agente sililante (por ejemplo BSA) en un disolvente inerte como MeCN seguido por preparación, por ejemplo con agua. Se prefiere que L represente acetiloxi y que los dos grupos hidroxilo estén protegidos como el éster de acetilo. Entonces, para generar el compuesto de fórmula (I) será necesaria una etapa de desprotección (usando una base débil, por ejemplo K_{2}CO_{3}).
Compuestos de fórmula (X) pueden prepararse mediante procedimientos análogos a aquéllos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (I). Cuando los compuestos de fórmula (I) se preparan a través de análogos de los compuestos de fórmulas (II), (III), (IIIA) y/o (IV) en las que R^{3} se reemplaza por hidrógeno, tales compuestos están preferiblemente protegidos en la posición N2 del tetrazol. Un grupo protector adecuado es bencilo, que puede incorporarse tratando el tetrazol sin proteger con un haluro de bencilo (por ejemplo, bromuro de bencilo) en presencia de una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3}). Un proceso ilustrativo para la preparación de compuestos de fórmula (X) figura en el Esquema 2:
Esquema 2
20
Los compuestos de fórmula (XI) son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse, por ejemplo, siguiendo el Esquema 3:
Esquema 3
21
Los procedimientos (d) y (e) son particularmente adecuados para preparar el compuesto (2R, 3R, 4S, 5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol y sales y solvatos del mismo, especialmente la sal de maleato.
Se prefiere el proceso (e).
El potencial de compuestos de fórmula (I) para inhibir la función leucocitaria puede demostrarse, por ejemplo, por su capacidad para inhibir la generación de iones superóxido (O_{2}^{-}) por los neutrófilos estimulados por quimiotaxinas tales como N-formilmetionil-leucil-fenilalanina (fMLO). De la misma manera, los compuestos de fórmula (I) tienen un potencial beneficio terapéutico al proporcionar protección frente al daño tisular inducido por leucocitos en enfermedades en las que participan leucocitos en el sitio de inflamación.
Entre los ejemplos de estados patológicos en los que los compuestos de la invención tienen efectos antiinflamatorios potencialmente beneficiosos se incluyen las enfermedades del tracto respiratorio, tal como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), bronquitis (incluida la bronquitis crónica), fibrosis quística, asma (incluidas las reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, rinitis y shock séptico. Otros estado patológicos relevantes incluyen enfermedades del tracto gastrointestinal tales como enfermedades inflamatorias intestinales, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Chron o colitis ulcerosa), gastritis inducida por Helicobacter pylori y enfermedades inflamatorias intestinales secundarias a la exposición a radiación o a la exposición a alérgenos, gastropatía inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Además, pueden usarse compuestos de la invención para tratar enfermedades de la piel, tales como psoriasis, dermatitis alérgica y reacciones de hipersensibilidad y enfermedades del sistema nervioso central que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple.
Otros ejemplos de estados patológicos en los que los compuestos de la invención pueden tener efectos beneficiosos incluyen alteraciones cardíacas como enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión tras isquemia y síndrome hipereosinofílico idiopático.
Compuestos de la invención que inhiben la función linfocitaria pueden ser útiles como agentes inmunosupresores y, por tanto, tener aplicación en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide y la diabetes.
Asimismo, compuestos de la invención pueden ser útiles para inhibir las metástasis.
Los expertos en la técnica apreciarán que las referencias existentes en la presente invención al tratamiento se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de trastornos establecidos.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son útiles en la medicina humana y veterinaria, en particular como agentes antiinflamatorios.
Por tanto, como otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento de pacientes con trastornos inflamatorios susceptibles de sufrir daño tisular inducido por leucocitos.
En otro aspecto adicional o alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un ser humano o un animal con una alteración inflamatoria, que es susceptible a sufrir daño tisular inducido por leucocitos, comprendiendo dicho procedimiento administra a dicho ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptables.
Los compuestos según la invención pueden formularse para su administración de cualquier forma conveniente y, por tanto, también se incluyen dentro del alcance de la invención composiciones farmacéuticas para usar como tratamiento antiinflamatorio, comprendiendo un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable junto con, si se desea, uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
Asimismo se proporciona un procedimiento para preparar tal formulación farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos según la invención pueden, por ejemplo, formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica o rectal, preferiblemente para administración parenteral o tópica (por ejemplo mediante aerosoles).
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes ligantes, por ejemplo jarabes, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polividona; agentes de relleno, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol; lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de patata, croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón; o agentes humectantes tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o grasa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres grasos, propilenglicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales tamponadoras, saborizantes y/o agentes edulcorantes (por ejemplo, manitol), según sea adecuado.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o píldoras formuladas de forma convencional.
Los compuestos también pueden formularse como supositorios, por ejemplo supositorios convencionales que contienen bases como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos según la invención pueden también formularse para su administración parenteral mediante inyección en bolo o infusión continua y pueden presentarse en formas de dosificación unitaria, por ejemplo como ampollas, viales, infusiones de pequeño volumen o jeringuillas previamente preparadas, o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, tampones, agentes antimicrobianos y/o agentes reguladores de la tonicidad. Por otra parte, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de usar. La presentación en forma de sólido seco puede prepararse introduciendo en condiciones asépticas un polvo estéril en contenedores estériles individuales o llenando cada contenedor en condiciones de asepsia con una solución estéril y después dejando secar en frío.
En la administración tópica como se usa en la presente invención, incluimos la administración mediante insuflación e inhalación. Entre los ejemplos de distintos tipos de preparación para administración tópica se incluyen pomadas, cremas, lociones, polvos, pesarios, nebulizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para usar en un inhalador o insuflador, soluciones para nebulización o gotas (por ejemplo gotas nasales u oculares).
Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con bases acuosas o grasa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes y/o disolventes. De este modo, tales bases pueden, por ejemplo, incluir agua y/o un aceite como parafina líquida o un aceite vegetal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente como un polietilenglicol. Entre los agentes espesantes que pueden usarse se incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, cera microcristalina y cera de abejas.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o grasa y en general contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa, comprendiendo también uno o más agentes de dispersión, agentes solubilizantes o agentes de suspensión.
Las composiciones para nebulización pueden formularse, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles liberados desde envases presurizados con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.
Los nebulizadores intranasales pueden formularse con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como espesantes, sales tampón o ácidos o bases para ajustar el pH, agentes reguladores de la isotonicidad o antioxidantes.
Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisters (envases alveolados) de, por ejemplo, papel de aluminio laminado, para usar en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las soluciones para inhalación por nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácidos o bases, sales tampón, agentes reguladores de la isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse mediante filtración o calentando en una autoclave, o presentarse como un producto no estéril.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden también usarse combinadas con otros agentes terapéuticos, por ejemplo agentes antiinflamatorios (tales como corticoesteroides (por ejemplo propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetonida de triamcinolona o budesonida) o AINE (por ejemplo cromoglicato de sodio) o agentes betaadrenérgicos (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales).
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable, junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo un agente antiinflamatorio como un corticoesteroide o un AINE.
La combinación citada anteriormente puede presentarse de forma conveniente para usar en forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido antes junto con un diluyente o un vehículo de las mismas fisiológicamente aceptables representan otro aspecto de la invención.
Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse sucesiva o simultáneamente, por separado o como formulaciones farmacéuticas combinadas. Aquéllos expertos en la técnica apreciarán con facilidad las dosis adecuadas de loa agentes terapéuticos conocidos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse de forma conveniente en cantidades de, por ejemplo, 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, 1 a 4 veces al día. Por supuesto, la dosis exacta dependerá de la edad y estado del paciente y de la ruta concreta de administración elegida.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser más eficaces, mostrar una selectividad mayor, tener menos efectos secundarios, tener una mayor duración de acción, estar más biodisponibles por la ruta preferida, mostrar menos actividad sistémica cuando se administran mediante inhalación o tener otras propiedades más deseables que otros compuestos similares conocidos.
En particular, los compuestos de la invención presentan la ventaja de que pueden exhibir una selectividad mayor por el subtipo del receptor de adenosina 2a que para otros subtipos de receptores de adenosina (especialmente los subtipos de receptores A1 y A3) que otros compuestos conocidos hasta ahora.
Como otro aspecto de la invención, se proporcionan ciertos compuestos como intermedios nuevos y útiles.
Los compuestos de la invención pueden ser sometidos a pruebas para determinar la actividad biológica in vitro e in vivo, de acuerdo con las siguientes detecciones:
(1) Actividad agonista frente a los subtipos de receptores de adenosina 2a, 1 y 3.
La selectividad agonista de compuestos frente a otros receptores de adenosina humanos se determina usando células de ovario de hámster chino (OHC) en las que se ha producido la transfección del gen para el receptor relevante de adenosina humana siguiendo un procedimiento basado en el de Castanon y Spevak, 1994. Asimismo se produce la transfección de las células de OHC con elementos de respuesta con AMP cíclico que estimulan el gen de la fosfatasa alcalina placentaria secretada (SPAP) (Wood, 1995). El efecto de los compuestos de prueba se determina mediante sus efectos sobre los niveles basales de AMPc (A2a) o sobre el AMPc estimulado por forskolina (A1 y A\cdot, como reflejan los cambios en los niveles de SPAP. Los valores CE_{50} para los compuestos se determinan como una proporción respecto de los valores del agonista no selectivo N-etil-carboxiamida adenosina (NECA).
(2) Acumulación de eosinófilos inducida por antígeno en cobayas sensibilizados
cobayas sensibilizados con ovoalbúmina reciben dosis de mepiramina (1 mg/kg, por vía ip) para protegerlos frente a un broncoespasmo anafiláctico. A continuación se administra un compuesto de la invención por vía inhalada (30 minutos de respiración de un aerosol del compuesto) justo antes de la prueba de provocación con ovoalbúmina( 30 minutos de respiración de un aerosol generado por una solución de 50 \mug/ ml de ovoalbúmina). Veinte horas después de la prueba de provocación con ovoalbúmina, se sacrifican los cobayas y se lavan los pulmones. Después se obtienen los recuentos totales y diferenciales de leucocitos presentes en el líquido de lavado broncoalveolar y se determina la dosis del compuesto de prueba dando una reducción del 50% en la acumulación de eosinófilos (DE_{50}) (Sanjar y col., 1992).
Bibliografía
Asako H. Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, págs. 31-37;
Burkey TH, Webster, RO, (1993), Biochem. Biophys Acta 1175, págs. 312-318.;
Castanon MJ, Spevak W, (1994), Biochem. Biophys Res. Commun. 198, págs. 626-631;
Cronstein BN, Kramer SB, Weissmann G, Hirschhorn R, (1983), Trans. Assoc. Am. Physicians 96, págs. 384-91;
Cronstein BN, Kramer SB, Rosenstein ED, Hirschhorn R, (1985), Ann N.Y. Acad. Sci. 451, págs. 291-301.
Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1993), J. Clin. Invest. 92, págs. 2675-82;
Cronstein BN, Naime D, Ostad E, (1994), Adv. Exp. Med. Biol., 370, págs. 411-6;
Cronstein BN (1994), J. Appl. Physiol. 76, págs. 5-13;
Dianzani C, Brunelleschi S, Viano I, Fantozzi R, (1994), Eur. J. Pharmacol 263, págs. 223-226;
Elliot KRF, Leonard EJ, (1989), FEBS Letters 254, págs. 94-98;
Green PG, Basbaum AL, Helms C, Levine JD, (1991), Proc. Natl. Acad. Sci. 88 págs. 4162-4165;
Hirxchorn R, (1993), Pediatr. Res 33, págs. S35-41;
Kohno Y; Xiao-duo J; Mawhorter SD; Koshiba M; Jacobson KA. (1996). Blood 88 págs. 3569-3574;
Peachell PT, Lichtenstein LM, Schleimer RP, (1989), Biochem Pharmacol 38, págs. 1717-1725;
Richter J, (1992), J. Leukocyte Biol, 51, págs. 270-275;
Rosengren S, Bong GW, Firestein GS, (1995), J. Immunol. 154, págs. 5444-5451;
Sanjar S, McCabe PJ, Fattah D, Humbles AA, Pole SM, (1992), Am. Rev. Respir. Dis. 145, A40;
Skubitz KM, Wickman NW, Hammerschmidt DE, (1988), Blood 72, págs. 29-33;
Van Schaick EA; Jacobson KA; Kim HO; Ijzerman AP; Danhof M, (1996) Eur J Pharmacol 308, págs. 311-314:
Wood KV. (1995) Curr Opinion Biotechnology 6 págs. 50-58.
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos:
Ejemplos Detalles generales de los experimentos
Cuando los productos se purificaron mediante cromatografía de columna, "sílice ultrarrápida" se refiere al gel de sílice para cromatografía, 0,040 a 0,063 mm de malla (por ejemplo, Merck Art 9385), donde la elución de la columna se aceleró aplicando presión de nitrógeno hasta 34 kPa. Cuando se usa cromatografía en capa fina (TLC), se refiere a la TLC en gel de sílice que usa gel de sílice de 5 x 10 cm placas F_{254} Por ejemplo Merck Art 5719).
Cuando los productos se purificaron mediante HPLC preparativa, ésta se llevó a cabo en una columna C 18 de fase inversa (Dynamax de 2,54 cm), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético) en agua (conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético) y los compuestos aislados como sus sales de trifluoroacetato a menos que se especifique lo contrario.
Columna HPLC preparativa automatizada estándar, condiciones y eluyente
Se llevó a cabo la cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa automatizada (HPLC autoprep.) usando una columna Supelco ABZ + 5 \mum 100 mm x 22 mm d.i., eluyendo con una mezcla de disolventes que consisten en i) 0,1% de ácido fórmico en agua y ii) 0,05% de ácido fórmico en acetonitrilo, expresando el eluyente como el porcentaje de ii) en la mezcla de disolventes, a una velocidad de flujo de 4 ml por minuto. A menos que se indicara lo contrario, se usó el eluyente como un gradiente de 5-95% durante 20 minutos.
Sistema CL/EM
Los sistemas de cromatografía líquida espectroscopia de masas (CL/EM) usados:
CL/EM Sistema A: Una columna Supelco ABZ +, 3,3 cm x 4,6 mm d.i. con elución con disolventes: A: 0,1% v/v de ácido fórmico + 0,077% p/v de acetato de amonio en agua y B: 95:5 acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de ácido fórmico. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 100% A para 0,7 minutos; mezclas de A + B, perfil del gradiente 0-100% B durante 3,5 minutos; mantener a 100% B durante 3,5 minutos; volver a 0% B durante 0,3 minutos. Se empleó ionización negativa y positiva con electropulverización.
CL/EM Sistema B: Una columna Supelco ABZ +, 5 cm x 2,1 mm d.i. con elución con disolventes: A: 0,1% v/v de ácido fórmico + 0,077% p/v de acetato de amonio en agua y B: 95:5 acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de ácido fórmico. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 0-100% B durante 3,5 minutos; mantener a 100% B durante 1,5 minutos; volver a 0% B durante 0,5 minutos. Se empleó ionización negativa y positiva con electropulverización.
CL/EM Sistema C: Una columna Supelco ABZ +, 3,3 cm x 4,6 mm d.i. con elución con disolventes: A: 0,1% v/v de ácido fórmico + 10 mmoles de acetato de amonio en agua y B: 95:5 acetonitrilo:agua + 0,05% v/v de ácido fórmico. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 100% A durante 0,7 minutos; mezclas de A + B, perfil del gradiente 0-100% B durante 3,7 minutos; mantener a 100% B durante 0,9 minutos; volver a 0% B durante 0,2 minutos. Se empleó ionización negativa y positiva con electropulverización.
Ejemplo de procedimiento novedoso
Intermedio A
2-bromohipoxantina
Este compuesto se prepara a partir de 2-tioxantina** a través de oxidación del grupo mercapto por bromo y desplazamiento in situ por bromhidrato. Para obtener información acerca de la oxidación y desplazamiento, véase Beaman. A.G.; Gerster, J.F.; Robins, R.K., J. Org. Chem, 1962, 27, 986.1.
**Ellion, G.B.; Lange, H.L.; Hitchings, G.H., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 217.
Intermedio B
2-[(1S)-1-bencil-2-hidroxietil]amino-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona
Una mezcla de 10,0 g (46,5 mmoles) del Intermedio A y 14,1 g (93,0 mmoles) de L-fenilalaninol en 30 ml de 2-metoxietanol en un matraz de fondo redondo de 100 ml se calentó hasta el reflujo durante la noche (>12 h). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y dio lugar a la precipitación de sólidos. Se generó más precipitación al añadir 150 ml de agua. Tras agitar durante 1 hora, se filtró la suspensión y se lavó el residuo con 50 ml de agua y se secó al vació para dar lugar a 7,40 g (56%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. El producto fue una mezcla de dos tautómeros por ^{1}H RMN. Se dejó reposar al filtrado y lavado combinados a temperatura ambiente durante dos días. Se filtraron los sólidos resultantes y se secaron para dar lugar a 1,12 g (8,4%) de producto en forma de un sólido blanco. El rendimiento total fue de 64%. TLC (gel de sílice, 50% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,9; 2-bromohipoxantina Rf 0,6. EM (ES): m/z 284 (M - 1).
^{1}HRMN (tautómero principal, 300 MHz) \delta 2,76-2,98 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,09 (br s, 1H), 5,04 (2, 1H), 6,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,19-7,38 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
Intermedio C
(2S)-2-[(9-acetil-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-2-il)amino]-3-fenilpropil acetato
A una suspensión de 500 mg (1,75 mmoles) del Intermedio B en 3,5 ml de DMF en un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió de forma sucesiva 0,66 ml (7,02 mmoles) de anhídrido acético, 5 mg (catalítico) de N,N-dimetilpiridina y 0,98 (7,02 mmoles) de trietilamina a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras templar la mezcla con 15 ml de agua y agitar durante 2 horas, la suspensión se filtró y el residuo se lavó con 10 ml de agua, se secó al vacío a 70-100ºC para dar lugar a 470 mg (73%) del compuesto del título en forma de un polvo blancuzco. TLC (gel de sílice, 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,45. EM (ES): m/z 368
(M - 1), 326 (M-1Ac); ^{1}HRMN (300 MHz) \delta 1,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,70 (br s, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Intermedio D
(2S)-2-[(6-cloro-9H-purin-2-il)amino]-3-fenilpropil acetato
A 16,7 ml (179 mmoles) de oxocloruro de fósforo en un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 2,27 ml (17,9 mmoles) de N.N-dimetilanilina a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos; después se añadieron 4,40 g (11,9 mmoles) de 6-hidroxipurina Intermedio C en dos porciones iguales durante 15 minutos. La mezcla de calentó a reflujo durante 15 minutos. Tras enfriarla hasta la temperatura ambiente, la mezcla se fue añadiendo lentamente a 550 ml de agua helada agitando. La mezcla acuosa se neutralizó a pH 3,5 mediante adición de NaOAc sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} (2X) acuoso, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El aceite marrón resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice. La elución con MeOH 5-10% en CH_{2}Cl_{2} dio lugar a 3,08 g (75%) del compuesto el título en forma de un sólido de color marrón. TLC (gel de sílice, 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,50. EM (ES): m/z 344 (M - 1), 346 (M-1, isótopo); ^{1}HRMN (300 MHz) d 2,15 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 4,08-4,35 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 7,26-7,53 (m, 5H), 7,64(br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 13,1 (s, 1H).
Intermedio E
(2S)-2-[(6-amino-9H-purin-2-il)amino]-3-fenil-1-propanol
Se cargó un LINER de vidrio en un reactor de presión Parr con 288 mg (0,834 mmoles) del Intermedio D y 25 ml de
NH_{3} 2M en metanol. Se selló y calentó el reactor a 90-100ºC durante 16 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporaron al vacío el disolvente y el exceso de reactivo. A pesar de que la reacción fue incompleta, como indica la TLC, el aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice. La elución con 10-15% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} dio 48 mg(20%) del compuesto del título en forma de un sólido. Más elución rindió 156 mg (62%) de material de partida recuperado en la forma desacetilada. TLC (gel de sílice, 10% MeOH en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,22; ^{1}HRMN (300 MHz) d 2,61-2,80 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 5,65 (d, J= 8,0 Hz), 6,41 (s, 2H), 6,99-7,26 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
Intermedio F
Ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR).metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]doxol-4 carboxílico
A un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 1 l de capacidad, equipado con un embudo, una termosonda y una entrada de nitrógeno se añadió D-ribosa (50 g) y acetona (400 ml). La mezcla se enfrió hasta -5ºC y después se añadieron primero 2,2-dimetoxipropano (100 ml) y después ácido perclórico (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante un breve periodo. Se añadió metanol (70 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. La solución de reacción de enfrió hasta h. 5ºC y se añadieron, gota a gota, 95 ml de carbonato sódico al 30%. Se calentó la mezcla y después se filtró. El residuo resultante se lavó con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró al vacío a h. 200 mbar hasta obtener 250 ml de volumen residual, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se volvió a concentrar hasta un volumen residual de 170 ml. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y se mezclaron y separaron las fases. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (200 ml) y se separaron las capas. Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un volumen residual de 200 ml y se volvieron a diluir con acetato de etilo (200 ml) para proporcionar una solución de acetato de etilo de 6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol.
A un matraz de 2 l de fondo redondo de 3 bocas se añadió la solución de acetato de etilo de 6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol, 6% de bicarbonato sódico (158 ml), bromuro de potasio (2,3 g) y TEMPO (0,167 g). La mezcla de reacción se enfrió a -7ºC. Mientras tanto, el bicarbonato sódico (6,8 g) se disolvió en 10-13% de hipoclorito sódico (400,5 ml). La solución de blanqueo se añadió gota a gota durante h. 40 minutos, manteniendo la temperatura por debajo e 15ºC. La mezcla de reacción se agitó durante h. 2 horas y se añadió una solución de sulfito sódico acuoso al 10% (47 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, las fases se separaron y se ajustó el pH de la fase acuosa a un pH 2 con HCl 4M y se extrajo dos veces con acetato de etilo (225 ml). Se concentraron los extractos de acetato de etilo al vacío para dar un residuo blanco que se trituró con ciclohexano (90 ml). los sólidos se filtraron y se secaron al vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título (33,6 g) (rendimiento de 46% D-ribosa) en forma de un sólido blanco; p.f. 126-129ºC.
Intermedio G
Amida ácida (3aS, 4S, 6R, 6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4 carboxílico
A un matraz de 500 ml de fondo redondo de 3 bocas se añadió el Intermedio F (20 g) y acetato de etilo (160 ml) seguido por cloruro de tionilo (9,4 ml). La solución de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. Se añadió amoníaco gaseoso (16 g) a una velocidad tal que la temperatura permanezca entre 40-60ºC. Se añadió agua (120 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (80 ml). Los lavados orgánicos combinados se concentraron al vacío hasta secarlos. El residuo se trituró con ciclohexano (40 ml) y se filtraron los sólidos. El residuo se lavó con ciclohexano (40 ml) y se secaron los sólidos al vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título (16,7 g) (rendimiento de 83,9%) en forma de un sólido de color marrón claro: p.f.= 134-136ºC; TLC (95/5 cloroformo/metanol/\sim5 gotas. TFA por 50 ml/pulverización de ácido fosfomolíbdico) rf= 0,49.
Intermedio H
(3aS, 4S, 6R, 6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4 carbonitrilo
A un matraz de 22 l de fondo redondo de 3 bocas se añadió el Intermedio G (643 g), acetato de etilo (7,72 l), N,N-dimetilformamida (1,26 l) y trietilamina (2,15 l) seguido por cloruro de tionilo (9,4 ml). La solución de reacción se enfrió hasta h. 0ºC y después se añadió oxicloruro de fósforo (1,38 l) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 25ºC. la reacción se agitó durante una hora y media. Gota a gota se añadió hidrógeno fosfato de potasio acuoso (20%, 6,5 l) manteniendo la temperatura a o por debajo de 20ºC. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3,5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con hidrógeno carbonato potásico (3,5 l) y se concentró a un volumen residual de h. 1l. Al aceite muy fluido se añadió carbón activado (15 gramos) y se filtró la mezcla a través de celite (80 g). El residuo se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (519 g) (rendimiento de 88%) en forma de un aceite de color rojizo-naranja: TLC (1:1 acetato de etilo/ciclohexano; desarrollo de reactivo de ácido fosfomolíbdico) rf= 0,73.
Intermedio I
5-(6R-metoxi-2,2,-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-1H-tetrazol
A un matraz de 3 l de fondo redondo de 3 bocas se añadió el Intermedio H (200 g), tolueno (2 l), azidotrimetilsilano (332 ml) y óxido de dibutiltin (24,9 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un volumen residual de h. 300 ml. Se añadió tolueno (1 l) y la solución se volvió a concentrar hasta un volumen residual de h. 470 ml. Se añadieron tolueno (400 ml) y agua (19,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas. La mezcla se concentró para proporcionar h. 250 ml de residuo. Se disolvió el residuo en tolueno (800 ml) calentando y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante > 3 días. Los sólidos se filtran y lavan dos veces con tolueno (250 ml). El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (135 g) (rendimiento de 55%) en forma de un sólido blanco: p.f. 130ºC.
Intermedio J
2-etil-5-(6R-metoxi-2,2,-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-1H-tetrazol
A un matraz de 1 l de fondo redondo de 3 bocas se añadió el Intermedio I (31,8 g), carbonato potásico (12,7 g) y acetona (238 ml). Con una jeringuilla se añadió yoduro de etilo (14,1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 42ºC durante 2,5-3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se añadió ciclohexano (238 ml). El precipitado resultante se filtró y el residuo se lavó tres veces con ciclohexano (65 ml). El filtrado se concentró a un volumen residual de 195 ml y después se volvió a diluir con ciclohexano (238 ml). La solución de ciclohexano se enfrió a 0-5ºC durante 3 días y el sólido cristalino resultante (producto de alquilación N1) se filtró y se lavó tres veces con ciclohexano (65 ml). Los filtrados combinados de concentraron al vacío para proporcionar el producto del título de grado intermedio en forma de un aceite. El aceite se disolvió en ciclohexano (200 ml) a 60ºC y la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El sólido cristalino resultante se filtró y se lavó tres veces con ciclohexano (65 ml). El filtrado combinado se concentró para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo: TLC (1:1 acetato de etilo/hexanos; visualización del reactivo ácido fosfomolíbdico) rf= 0,68.
Intermedio K
Ácido rel-acético 4R,5-diacetoxi-2R-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-(furan-3R-il éster)
A un matraz de fondo redondo se añadió el Intermedio J (5,0 g). A la probeta se añadió una solución de cloruro de acetilo (0,73 g) en metanol (50 ml) y la solución de reacción de calentó hasta el reflujo a una presión de 300 mbar. La reacción se destiló durante un periodo de 8-9 horas y durante este tiempo se añadió metanol (135 ml) en porciones para reponer el volumen de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió piridina (15 ml). La mezcla se concentró al vacío y se volvió a diluir con piridina. A la solución de piridina se añadió acetato de etilo (25 ml) y anhídrido acético (6,6 g) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10ºC y se añadió gota a gota ácido sulfúrico de aproximadamente 2M (h. 45 ml) durante 20 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con ácido sulfúrico de aproximadamente 0,7 M (h. 25 ml). La capa orgánica de lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera y después se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo claro que se disolvió en 50 ml de acetato de etilo. Se añadieron anhídrido acético (3,04 g) y ácido sulfúrico concentrado (0,65 g) y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante h. 3,5 horas. La reacción se templó con solución de bicarbonato sódico saturado (25 ml). La capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (5,1 g) (rendimiento de 82%) en forma de un aceite de color amarillo: TLC (1:1 acetato de etilo/hexanos; visualización de reactivo ácido fosfomolíbdico) rf= 0,44.
Intermedio L
(2R, 3S, 4S, 5R)-4(acetiloxi)-2-(6-amino-2-[(1S)-1-bencil-2-hidroximetil]amino-9H-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tetrahidro-3 furanil acetato
A una mezcla de 65 mg (0,19 mmoles) del Intermedio K y 45 mg (0,16 mmoles) del Intermedio E en 2,5 ml de MeCN en un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron de forma sucesiva 88 ml (0,36 mmoles) de N,O-bis(trimetilsilil)_{a}cetamida y 34 ml (0,19 mmoles) de trimetilsilil trifluorometanosulfonato a temperatura ambiente. La suspensión amarilla se calentó hasta el reflujo y se convirtió en una solución amarillo oscuro. Tras ser calentada a reflujo durante 5 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se templó con 2 ml de KHCO_{3} al 10'% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X8 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera al 10% ( 3ml) y se evaporaron al vacío. La espuma amarilla resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice. La elución con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} dio 70 mg (78%) del compuesto del título en forma de un sólido. A pesar de la baja pureza El material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. TLC (gel de sílice, MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,54.
Ejemplo A (2R, 3S, 4S, 5R)-2-[6-amino-2-(1S)-hidroximetil-2-fenil-etilamino)_{p}urin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4.diol
Una mezcla de 70 mg (0,12 mmoles) del Intermedio L y 20 mg (0,15 mmoles) de K_{2}CO_{3} anhidro en 5 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó hasta casi deshidratarla, se diluyó con 2 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El producto bruto resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice. La elución con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} dio 24,5 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido,
TLC (gel de sílice, MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}, visualización a 254 nm): Rf 0,35.
Ejemplos nuevos Intermedios
Intermedio 1
2-bencil-5-(6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-2H-tetrazol
A una solución agitada del Intermedio 10 (10 g, 41,3 mM) en dimetilformamida (50 ml) en nitrógeno se añadió carbonato potásico (5,7 g, 41,3 mM) seguido por bromuro de bencilo (6 ml, 49,6 mM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. El residuo, obtenido tras la evaporación en condiciones de presión reducida se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice y se eluyó con 20% de acetato de etilo/ciclohexano, dando lugar al compuesto del título en forma de un sólido ceroso (2,98 g).
TLC SiO_{2} (20% de acetato de etilo en ciclohexano) Rf= 0,45.
Intermedio 2
Ácido acético 4R, 5-diacetoxi-2R-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3R-il éster
Al Intermedio 1 (2,98 g, 8,9 mM) se añadió una mezcla de TFA/agua (40 ml/4 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó en condiciones de presión reducida, se sometió a un proceso azeotrópico con tolueno (3 x 20 ml). El residuo se introdujo en diclorometano (100 ml) y se añadió dimetilaminopiridina (catalítica) y trietilamina (40 ml, 356 mM). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió anhídrido acético (17 ml, 166 mM) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se evaporó la mezcla en condiciones de presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice, se eluyó con 50% de acetato de et/ciclohexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (2,44 g).
CL/EM Sistema A Rt= 3,39 minutos, m/z= 279 (MH+).
\newpage
Intermedio 3
Ácido acético 4R-acetoxi- 5R-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-2R-(2,6-dicloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-il éster
A una solución agitada del Intermedio 2 (2,43 g, 6 mM) en nitrógeno en acetonitrilo (18 ml) se añadió 1,8-diazobicilo[5,4,0]undec-7-ene(1,35 ml, 9 mM) seguido por 2,6-dicloropurina (1,5 g). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió trimetilsilitriflato (1,87 ml, 10,2 mM) gota a gota durante 15 minutos, se dejó calentar hasta 20ºC y se agitó durante 38 horas. La mezcla de reacción se templó con hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso (35 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (50 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron en condiciones de presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice y se eluyó con 30% de acetato de etilo/ciclohexano, dando lugar al compuesto del título en forma de un aceite (2,36 g). CL/EM Sistema B Rt= 3,43 minutos, m/z= 535 (MH+).
Intermedio 4
Ácido acético 4R-acetoxi- 5R-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-2R-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3R-il éster
A una solución agitada del Intermedio 3 (2,3 g, 4,3 mM) en nitrógeno en isopropanol (40 ml) se añadió diisopropiletilenamina (1,12 ml, 6,5 mM) seguido por difeniletil amina (1,02 g, 5,2 mM). la mezcla resultante se calentó hasta 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó en condiciones de presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice y se eluyó con 50% de acetato de etilo/ciclohexano, dando lugar al compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,9 g). CL/EM Sistema B Rt= 3,68minutos, m/z= 694 (MH+).
Intermedio 5
(2R, 3S, 4R, 5R)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]- tetrahidro-furan-3,4.diol
Una solución del Intermedio 4 (2,9 g, 4,2 mM) y 2-piperidinoetilamina (3 ml, 20,9 mM) en dimetilsulfóxido (1 ml) en nitrógeno se calentó hasta 90ºC durante 72 horas. La mezcla se dejó enfriar y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de sílice eluida con 20% de metanol, 79% de cloroformo y 1% de amoníaco, dando lugar al compuesto del título en forma de un aceite (1,6g). CL/EM Sistema A Rt= 3,86 minutos, m/z= 702 (MH+).
Intermedio 6
(2R, 3S, 4R, 5R)-2-(2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difeniletilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]- tetrahidro-furan-3,4.diol)
Al 10% de paladio en carbono (1,6 g) en nitrógeno se añadió una solución del Intermedio 5 (1,67 g, 2,38 mM) en etanol (50 ml) seguido por formiato de amonio (0,72 g, 11,9 mM). La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 4 horas, se filtró a través de una lámina de Harborlite®. El filtrado se evaporó en condiciones de presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (1,45 g). 612 (MH+).
Intermedio 7
Ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR)-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4.d][1,3]dioxol-4-carboxílico
A un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 1 l de capacidad, equipado con un embudo, una termosonda y una entrada de nitrógeno se añadió D-ribosa (50 g) y acetona (400 ml). La mezcla se enfrió hasta -5ºC y después se añadieron primero 2,2-dimetoxipropano (100 ml) y después ácido perclórico (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante un breve periodo. Se añadió metanol (70 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. La solución de reacción de enfrió hasta h. 5ºC y se añadieron, gota a gota, h. 95 ml de carbonato sódico al 30%. Se calentó la mezcla y después se filtró. El residuo resultante se lavó con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró al vacío a h. 200 mbar hasta obtener 250 ml de volumen residual, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se volvió a concentrar hasta un volumen residual de 170 ml. Se añadieron acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y se mezclaron y separaron las fases. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (200 ml) y se separaron las capas. Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un volumen residual de 200 ml y se volvieron a diluir con acetato de etilo (200 ml) para proporcionar una solución de acetato de etilo de 6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol.
A un matraz de 2 l de fondo redondo de 3 bocas se añadió la solución de acetato de etilo de 6R-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-metanol, 6% de bicarbonato sódico (158 ml), bromuro de potasio (2,3 g) y TEMPO (0,167 g). La mezcla de reacción se enfrió a -7ºC. Mientras tanto, el bicarbonato sódico (6,8 g) se disolvió en 10-13% de hipoclorito sódico (400,5 ml). La solución de blanqueo se añadió gota a gota durante h. 40 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. La mezcla de reacción se agitó durante h. 2 horas y se añadió una solución de sulfito sódico acuoso al 10% (47 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, las fases se separaron y se ajustó el pH de la fase acuosa a un pH 2 con HCl 4M y se extrajo dos veces con acetato de etilo (225 ml). Se concentraron los extractos de acetato de etilo al vacío para dar un residuo blanco que se trituró con ciclohexano (90 ml). los sólidos se filtraron y se secaron al vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título (33,6 g) (rendimiento de 46% D-ribosa) en forma de un sólido blanco; p.f. 126-129ºC.
Intermedio 8
Amida ácida (3aS, 4S, 6R, 6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4 carboxílico
A un matraz de 500 ml de fondo redondo de 3 bocas se añadió el Intermedio 1 (20 g) y acetato de etilo (160 ml) seguido por cloruro de tionilo (9,4 ml). La solución de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. Se añadió amoníaco gaseoso (16 g) a una velocidad tal que la temperatura permanezca entre 40-60ºC. Se añadió agua (120 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (80 ml). Los lavados orgánicos combinados se concentraron al vacío hasta secarlos. El residuo se trituró con ciclohexano (40 ml) y se filtraron los sólidos. El residuo se lavó con ciclohexano (40 ml) y se secaron los sólidos al vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título (16,7 g) (rendimiento de 83,9%) en forma de un sólido de color marrón claro: p.f.= 134-136ºC; TLC (95/5 cloroformo/metanol/5 gotas. TFA por 50 ml/pulverización de ácido fosfomolíbdico) rf= 0,49.
Intermedio 9
(3aS, 4S, 6R, 6aR)-6-metoxi-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4 carbonitrilo
A un matraz de 22 l de fondo redondo de 3 bocas se añadió el Intermedio 2 (643 g), acetato de etilo (7,72 l), N,N-dimetilformamida (1,26 l) y trietilamina (2,15 l). La solución de reacción se enfrió hasta h. 0ºC y después se añadió oxicloruro de fósforo (1,38 l) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 25ºC. La reacción se agitó durante una hora y media. Gota a gota se añadió hidrógeno fosfato de potasio acuoso (20%, 6,5 l) manteniendo la temperatura a o por debajo de 20ºC. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3,5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con hidrógeno carbonato potásico (3,5 l) y se concentró a un volumen residual de h. 1l. Al aceite muy fluido se añadió carbón activado (15 gramos) y se filtró la mezcla a través de celite (80 g). El residuo se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (519 g) (rendimiento de 88%) en forma de un aceite de color rojizo-naranja: TLC (1:1 acetato de etilo/ciclohexano; desarrollo de reactivo de ácido fosfomolíbdico) rf= 0,73.
Intermedio 10
5-(6R-metoxi-2,2,-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-1H-tetrazol
A un matraz de 3 l de fondo redondo de 3 bocas se añadió el Intermedio 3 (200 g), tolueno (2 l), azidotrimetilsilano (332 ml) y óxido de dibutiltin (24,9 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un volumen residual de h. 300 ml. Se añadió tolueno (1 l) y la solución se volvió a concentrar hasta un volumen residual de h. 470 ml. Se añadieron tolueno (400 ml) y agua (19,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas. La mezcla se concentró para proporcionar h. 250 ml de residuo. Se disolvió el residuo en tolueno (800 ml) calentando y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante > 3 días. Los sólidos se filtran y lavan dos veces con tolueno (250 ml). El producto se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (135 g) (rendimiento de 55%) en forma de un sólido blanco: p.f. 130ºC.
Ejemplos Ejemplo 1 2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-(3-hidroxipropil)-2H- tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol bis(trifluoroacetato)
A una solución del Intermedio 6 (0,06 g, 0,098 mM) en dimetilformamida (1 ml) se añadió carbonato potásico (0,023 g, 0,167 mM) seguido por 3-bromo propanol (0,031 ml, 0,147 mM) en un vial sellado (por ejemplo Reacti-vial^{TM}), se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó en condiciones de presión reducida y se purificó usando HPLC preparativa (con una columna Capital ODS2-IK5 15 mm x 20 mm d.i., en un gradiente de 30 minutos de acetonitrilo 5% a 95% conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para producir, tras secado en frío, el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,022 g). CL/EM Sistema A Rt= 3,59 minutos, m/z= 670 (MH+).
\newpage
Ejemplo 2 2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-(3-hidroxipropil)-2H-tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol bis(trifluoroacetato
El Ejemplo 2 se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, usando 1-bromopropano (0,013 ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el compuesto el título en forma de un sólido blanco (0,026 g). CL/EM Sistema A Rt= 3,76 minutos, m/z= 654 (MH+).
Ejemplo 3 Ácido acético 2-(5-{5R-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-3S,4R-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-il }-tetrazol-2-il)-etil éster bis(trifluoroacetato)
El Ejemplo 3 se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, usando 2-bromoetil acetato (0,017 ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el compuesto el título en forma de un sólido blanco (0,029 g). CL/EM Sistema A Rt= 3,68 minutos, m/z= 698 (MH+).
Ejemplo 4 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol bis(trifluoroacetato)
EL Ejemplo 4 se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, usando (bromoetil)ciclopropano (0,0165 ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el compuesto el título en forma de un sólido blanco (0,023 g). CL/EM Sistema A = 3,74 minutos, m/z= 666 (MH+).
Ejemplo 5 (2R,3S,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol bis(trifluoroacetato
Al Ejemplo 3 (0,01 g) en metanol en nitrógeno se añadió una solución de metróxido de sodio (0,005 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó en condiciones de presión reducida y se purificó usando HPLC preparativa, (usando una columna Capital ODS2-IK5 15 mm x 20 mm d.i. en un gradiente de 30 minutos de 5% a 95% de acetonitrilo), dando el compuesto el título en forma de una goma (0,006 g). CL/EM Sistema C = 2,54 minutos, m/z= 656 (MH+).
Ejemplo 6 (2R,3S,4R,5R)-2-[2-(2-cloro.etil)-2H-tetrazol-5-il]-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol bis(trifluoroacetato)
El Ejemplo 6 se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, usando 1-bromo-2-cloroetano (0,012 ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el compuesto el título en forma de un sólido blanco (0,004 g). CL/EM Sistema A = 3,79 minutos, m/z= 674 (MH+).
Ejemplo 7 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-ciclobutil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol bis(trifluoroacetato)
El Ejemplo 7 se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, usando bromociclobutano (0,014 ml, 0,147 mM) para dar, tras el secado en frío, el compuesto el título en forma de un sólido blanco (0,008 g). CL/EM Sistema C = 2,76 minutos, m/z= 666 (MH+).
Ejemplo 8 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-alil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol bis(trifluoroacetato)
El Ejemplo 8 se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, usando bromuro de alilo (0,014 ml, 0,147 mM) a 0ºC y después la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas para dar el compuesto el título en forma de una goma clara (0,004 g). CL/EM Sistema C Rt = 2,68 minutos, m/z= 652 (MH+).
\newpage
Datos biológicos (A) Actividad agonista frente a subtipos de receptor
Los compuestos de los Ejemplos se probaron para detectar (1) (actividad agonista frente a subtipos de receptor) y los resultados obtenidos fueron los siguientes:
Ejemplo nº A2a A1 A3
1 22,64 434,8 >93
2 30,95 755,4 >93
3 16,59 310,5 >93
4 37,24 1318,09 >93
5 10,54 159,5 >94
6 24,05 411,9 >97
7 22,98 597,82 >95
8 26,38 >6131 >165
Los datos son los valores mínimos, ya que se descubrió, después de las pruebas, que la preparación contiene una impureza inactiva de alrededor de 20%.
Los valores que figuran en la tabla son valores de CE_{50} como un cociente respecto de la NECA.
ABREVIATURAS
TMS Trimetilsilil
TFA Ácido trifluoroacético
DMF N,N-dimetilformamida
NECA N-etilcarboxiamidaadenosina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre
TMSOTf Trimetilsililtrifluorometilsulfonato
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene
BSA Bistrimetilsililacetatmida
DCM Diclorometano
DAST Trifluoruro de dietilaminosulfuro
Ph Fenil
CDI Carbonilimidazol
AINE Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
Bn Bencil

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula (I):
22
en la que R^{1} y R^{2} representan de forma independiente un grupo seleccionado de entre:
(i) cicloalquilo- C_{3-8};
(ii) hidrógeno;
(iii) aril_{2}-CHCH_{2}-;
(iv) Cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-6};
(v) Alquilo-C_{1-8};
(vi) Aril-alquilo-C_{1-6}-;
(vii) NR^{4}R^{5}- alquilo-C_{1-6}
(viii) Alquil-C_{1-6}-CH(CH_{2}OH)-
(ix) Aril-alquil C_{1-5}-CH(CH_{2}OH)-
(x) Aril-alquil C_{1-5}-C(CH_{2}OH)
(xi) Cicloalquilo-C_{3-8} independientemente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos (CH_{2})_{p}R^{6};
(xii) H_{2}NC(=NH)NH-AlquiloC_{1-6}
(xiii) un grupo de la fórmula
23
o un grupo tal en el que un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con metilo;
(xiv) Alquilo C_{1-6}-OH
(xv) Haloalquilo-C_{1-8};
(xvi) un grupo de fórmula
24
\newpage
(xvii) arilo; y
(xviii) -(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g} o (CH_{2})_{f}SO_{2}NHg(aril-alquilo-C_{1-4}-)_{2-g};
R^{3} representa metilo, etilo, CH=CH_{2}, n-propilo, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3}, isopropilo, isopropenilo, ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclopropilmetilo, ciclopropenilmetilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, halógeno (CH_{2})_{q}, -
\hbox{(CH _{2} ) _{h} }
Y
\hbox{(CH _{2} ) _{i} }

H, -(CH_{2})_{h}COOCH_{3}, (CH_{2})_{h}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{h}CON(CH_{2})_{m}H((CH_{2})_{u}H), -(CH_{2})_{h}CO(CH_{2})_{0}H o -CH_{2}C
\hbox{((CH _{2} ) _{u} }
H)=NO(CH_{2})_{v}H;
Y representa O, S o N(CH_{2})_{j};
a y b representan de forma independiente un número entero de 0 a 4, siempre que a + b se encuentren dentro del intervalo de 3 a 5;
c, d y e representan de forma independiente un número entero de 0 a 3, siempre que c + d+ e de encuentre dentro del intervalo de 2 a 3;
f representa 2 ó 3 y g representa un número entero de 0 a 2;
p representa 0 ó 1;
q representa 2 ó 3;
h representa 2 ó 3;
i representa un número entero de 0 a 2 tal que h + i se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
j representa un número entero de 0 a 2 tal que h+ i + j se encuentra dentro del intervalo de 2 a 4
m y n representan de forma independiente un número entero de 0 a 2 tal que m + n se encuentre en el intervalo de 0 a 2;
o representa un número entero de 0 a 2 tal que h + o se encuentre en el intervalo de 2 a 3;
u y v representan de forma independiente 0 ó 1, de manera que u + v se encuentre en el intervalo de 0 a 1;
R^{4} y R^{5} representan de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6} o NR^{4}R^{5} juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o alquilpiperazinil-C_{1-6}-N.
R^{6} representa OH, NH_{2}, NHCOCH_{3} o halógeno;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo-C_{1-6}, alquilarilo-C_{1-6} o -CO-alquilo-C_{1-6};
X representa NR^{7}, O, S, SO o SO_{2};
siempre que cuando R^{3} represente metilo, etilo o isopropilo, R^{1} y/o R^{2} independientemente debe representar:
(a) -(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(alquil-C_{1-4}-)_{2g} o -(CH_{2})_{f}SO_{2}NH_{g}(aril-alquilo C_{1-4}-)_{2g}, donde f es 2 ó 3 y g es un número entero de 0 a 2;
(b) cicloalquilo C_{3-8} independientemente sustituido con uno o más grupos -(CH_{2})_{p}NHCOCH_{3};
(c) un grupo de fórmula
25
o un grupo tal en el que un átomo de carbono metileno adyacente a X, o ambos si existen, está sustituido con metilo;
(d) un grupo de fórmula
26
y sales y solvatos del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} no representan ambos hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} representa aril_{2}CHCH_{2}-, alquilo C_{1-8}, hidrógeno o aril-alquil C_{1-6}-.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa Ph_{2}CHCH_{2}-.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} representa R^{4}R^{5}N-alquil C_{1-6}-, aril-alquil-C_{1-6}-, aril-alquil C_{1-5}-CH(CH_{2}OH)-, aril-alquilo C_{1}-C_{6} o alquil-C_{1-6}-CH(CH_{2}OH)-.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} representa -(CH_{2})_{2}(piperidin-1-ilo).
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} representa alquilo C_{1-3}, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{2-3}OH o -(CH_{2})_{2}-halógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{4} y R^{5} representan de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o arilo, o NR^{4}R^{5} juntos pueden representar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, azepinilo, piperazinilo o N-metilpiperazinilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{6} representa OH o NH_{2}.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X representa NR^{7}, O, S o SO_{2}.
12. Un compuesto de fórmula (I) que es:
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-(3-hidroxipropil)-2H-
tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-(2-propil-2H-tetrazol-5-
il)-tetrahidro-furan-3,4-diol;
Éster 2-(5-{5R-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-3S,4R-dihidroxi-tetrahidro-
furan-2R-il }-tetrazol-2-il)-etilílico del ácido acético;
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-ciclopropilmetil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-(2-hidroxietil)-2H-
tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2-cloro-etil)-2H-tetrazol-5-il]-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-
purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-ciclobutil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-(2-alil-2H-tetrazol-5-il)-5-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il]-
tetrahidro-furan-3,4-diol;
o una sal o solvato de cualquiera de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptables mezclado con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso como fármaco.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para fabricar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende
(a) hacer reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (II)
27
en la que L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo,
con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} o un derivado protegido del mismo, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; o
(b) preparar un compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} representa hidrógeno reduciendo un compuesto de fórmula (III)
28
o un derivado protegido del mismo, en el que R^{2} y R^{3} son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido;
y, cuando se desee o se considere necesario, convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en otra sal del mismo.
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, sin la condición que comprende
(a) hacer reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (X)
29
con un compuesto de fórmula (XI)
(XI)R^{3}-L
en la que L es un grupo saliente y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; o
(b) hacer reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula (XII)
30
con un compuesto de fórmula (V) o un derivado protegido del mismo, en el que R^{1} y R^{2} son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, que es un procedimiento es para preparar el compuesto (2R,3R,
4S,5R)-2-[6-amino-2-(1S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-5-[2-etil-2H-tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol y solvatos y sales de los mismos.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18, que comprende hacer reaccionar un correspondiente compuesto de fórmula
31
con un compuesto de fórmula
32
o un derivado protegido del mismo, en la que L es un grupo saliente.
\newpage
20. Un compuesto de fórmula (II)
33
en la que L representa un grupo saliente y R^{1} es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, (CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
21. Un compuesto de fórmula (III)
34
en la que R^{2} es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH.
22. Un compuesto de fórmula (IIIA)
35
en la que L representa un grupo saliente y R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}
OCOCH_{3}, -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
23. Un compuesto de fórmula (IV)
36
en la que L^{1} y L^{2} representan de forma independiente un grupo saliente y R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
24. Un compuesto de fórmula (V)
37
en la que L representa un grupo saliente y R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}
OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH o un derivado protegido de los mismos.
25. Un compuesto de fórmula (VI)
38
en la que alk representa alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, y R^{3} representa n-propilo, 2-propenilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, -(CH_{2})_{2}OCOCH_{3} o -(CH_{2})_{2-3}OH.
ES99931113T 1998-06-23 1999-06-23 Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol. Expired - Lifetime ES2204139T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813538.7A GB9813538D0 (en) 1998-06-23 1998-06-23 Chemical compounds
GB9813538 1998-06-23
GB9909482 1999-04-23
GBGB9909482.3A GB9909482D0 (en) 1999-04-23 1999-04-23 2-(Purin-9-yl)-tetahydrofuran-3,4-diol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2204139T3 true ES2204139T3 (es) 2004-04-16

Family

ID=26313917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99931113T Expired - Lifetime ES2204139T3 (es) 1998-06-23 1999-06-23 Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6495528B1 (es)
EP (1) EP1090022B1 (es)
JP (1) JP3933870B2 (es)
KR (1) KR20010071591A (es)
CN (1) CN1313861A (es)
AP (1) AP2000002016A0 (es)
AT (1) ATE246701T1 (es)
AU (1) AU750462B2 (es)
BR (1) BR9911482A (es)
CA (1) CA2335809A1 (es)
CZ (1) CZ20004868A3 (es)
DE (1) DE69910213T2 (es)
EA (1) EA200001224A1 (es)
EE (1) EE200000768A (es)
ES (1) ES2204139T3 (es)
HR (1) HRP20000894A2 (es)
HU (1) HUP0103025A3 (es)
ID (1) ID29609A (es)
IL (1) IL140396A0 (es)
IS (1) IS5779A (es)
NO (1) NO20006548L (es)
NZ (1) NZ509030A (es)
PL (1) PL345062A1 (es)
SK (1) SK19542000A3 (es)
TR (1) TR200100410T2 (es)
WO (1) WO1999067265A1 (es)
YU (1) YU81100A (es)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CO4990969A1 (es) * 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
ATE284712T1 (de) * 2000-04-26 2005-01-15 Eisai Co Ltd Medizinische zusammensetzungen zur förderung der aktivierung der eingeweide
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0104555D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New Therapeutic method
NZ532062A (en) 2001-10-01 2006-09-29 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogues having A2 adenosine recepter agonist activity and compositions thereof to treat inflammatory responses
GB0206655D0 (en) * 2002-03-21 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Novel process
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7442687B2 (en) 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
WO2006015357A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AR058104A1 (es) 2005-10-21 2008-01-23 Novartis Ag Compuestos organicos
GB0523845D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Glaxo Group Ltd Novel salts
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) * 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Pi3k脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
EP2089393A1 (en) 2006-10-30 2009-08-19 Novartis AG Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての6−置換3−(キノリン−6−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン, エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
CN106632572B (zh) * 2016-12-16 2018-08-14 中国科学院成都生物研究所 一种黄芪甲苷衍生物及其制备方法和应用
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE768925A (fr) 1970-06-30 1971-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd Derives d'adenosine et procede de preparation
US4224438A (en) 1970-07-14 1980-09-23 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosine-5'-carboxylic acid amides
CA1019727A (en) 1971-03-18 1977-10-25 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
BE789773A (fr) 1971-10-08 1973-04-06 Schering Ag Adenosines n6 -substituees et leur procede de
US3864483A (en) 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
CA1082695A (en) 1972-04-10 1980-07-29 Francis E. Fischer Process for preparing adenosine-5'-carboxamides
US3966917A (en) 1974-07-30 1976-06-29 Abbott Laboratories Platelet aggregation inhibitors
DE2621470A1 (de) 1976-05-14 1977-12-01 Pharma Waldhof Gmbh & Co Nucleosidcarbonsaeurenitrile und ihre derivate, und verfahren zu ihrer herstellung
US4167565A (en) 1976-11-08 1979-09-11 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxamides and method of use
AU8379182A (en) 1981-06-04 1982-12-09 Procter & Gamble Company, The Composition of salicylates and purine derivatives
JPS58167599A (ja) 1982-03-29 1983-10-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd アデノシン誘導体及びその製法
JPS58174322A (ja) 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd 線溶促進剤
CA1239397A (en) 1983-08-01 1988-07-19 James A. Bristol N.sup.6-substituted adenosines
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US4496643A (en) 1984-03-23 1985-01-29 Eastman Kodak Company Two-component dry electrostatic developer composition containing onium charge control agent
JPH0655756B2 (ja) 1984-04-18 1994-07-27 ネルソン・リサ−チ・アンド・デベロツプメント・カンパニ− 心臓血管拡張薬としてのn−6置換アデノシン誘導体
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4663313A (en) 1984-10-26 1987-05-05 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension
AU575438B2 (en) 1984-10-26 1988-07-28 Warner-Lambert Company N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines
US4738954A (en) 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4755594A (en) 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
US5106837A (en) 1988-03-16 1992-04-21 The Scripps Research Institute Adenosine derivatives with therapeutic activity
JPH0696534B2 (ja) 1986-04-25 1994-11-30 ヘキストジヤパン株式会社 抗痴呆剤
US4767747A (en) 1986-08-28 1988-08-30 Warner-Lambert Company Method for treating congestive heart failure with N6 -acenaphthyl adenosine
AU8274187A (en) 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenosine
WO1988003147A1 (en) 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
HU198950B (en) 1986-12-15 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4968697A (en) 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
FI880405A (fi) 1987-02-04 1988-08-05 Ciba Geigy Ag Adenosin-5'-karboxamidderivat.
US4962194A (en) 1987-04-02 1990-10-09 Warner-Lambert Company Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines
US5219840A (en) 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
LU87181A1 (fr) 1987-04-06 1988-11-17 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH0725785B2 (ja) 1989-01-11 1995-03-22 日本臓器製薬株式会社 アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
KR910007655A (ko) 1989-10-03 1991-05-30 엠. 피. 잭슨 치료용 뉴클레오시드
CA2028002A1 (en) 1989-10-19 1991-04-20 Daniel P. Becker Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5055569A (en) 1989-10-19 1991-10-08 G. D. Searle & Co. N-(6)-substituted adenosine compounds
US5140015A (en) 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
WO1992005177A1 (en) 1990-09-25 1992-04-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
FR2685918B1 (fr) 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2687678B1 (fr) 1992-01-31 1995-03-31 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5424297A (en) 1992-04-27 1995-06-13 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Adenosine dextran conjugates
WO1994002497A1 (en) 1992-07-15 1994-02-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sulfo-derivatives of adenosine
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1994018215A1 (en) 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
US5773423A (en) 1993-07-13 1998-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5446046A (en) 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
WO1995018817A1 (fr) 1994-01-07 1995-07-13 Laboratoires Upsa Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
AU3255097A (en) 1996-07-05 1998-02-02 Novo Nordisk A/S Novel (n)-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
UA51716C2 (uk) 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
AU4377397A (en) 1996-10-14 1998-05-11 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
ZA9810766B (en) 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
YU44900A (sh) * 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CO4990969A1 (es) * 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000768A (et) 2002-04-15
HUP0103025A3 (en) 2002-04-29
IS5779A (is) 2000-12-19
BR9911482A (pt) 2002-01-22
DE69910213D1 (de) 2003-09-11
AU4774499A (en) 2000-01-10
CN1313861A (zh) 2001-09-19
SK19542000A3 (sk) 2001-09-11
AU750462B2 (en) 2002-07-18
WO1999067265A1 (en) 1999-12-29
US6495528B1 (en) 2002-12-17
JP2002518512A (ja) 2002-06-25
HUP0103025A2 (hu) 2001-12-28
DE69910213T2 (de) 2004-07-01
NO20006548D0 (no) 2000-12-21
JP3933870B2 (ja) 2007-06-20
NO20006548L (no) 2001-02-22
EA200001224A1 (ru) 2001-08-27
CA2335809A1 (en) 1999-12-29
IL140396A0 (en) 2002-02-10
HRP20000894A2 (en) 2001-12-31
ID29609A (id) 2001-09-06
EP1090022B1 (en) 2003-08-06
EP1090022A1 (en) 2001-04-11
AP2000002016A0 (en) 2000-12-31
NZ509030A (en) 2003-07-25
YU81100A (sh) 2003-10-31
CZ20004868A3 (cs) 2001-08-15
KR20010071591A (ko) 2001-07-28
PL345062A1 (en) 2001-11-19
ATE246701T1 (de) 2003-08-15
TR200100410T2 (tr) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2204139T3 (es) Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol.
US6610665B1 (en) 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3, 4-diol derivatives
US6534486B1 (en) 2-(purin-9-yl)-Tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
JP4156035B2 (ja) 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体
AU758979B2 (en) 2-(Purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
JP2002518510A (ja) 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体
KR20010034473A (ko) 2-(퓨린-9-일)-테트라히드로퓨란-3,4-디올 유도체
MXPA00012926A (es) Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
MXPA00012895A (es) Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
MXPA00007793A (es) Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol