JPS58167599A - アデノシン誘導体及びその製法 - Google Patents
アデノシン誘導体及びその製法Info
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- JPS58167599A JPS58167599A JP5191082A JP5191082A JPS58167599A JP S58167599 A JPS58167599 A JP S58167599A JP 5191082 A JP5191082 A JP 5191082A JP 5191082 A JP5191082 A JP 5191082A JP S58167599 A JPS58167599 A JP S58167599A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規アラ“ノシン誘導体及びその製法；コ関１
５．更］こ詳しくは一般式 （１日し Ｒ１は低級ｒルキル基、低級アルカノイル基
スは低汲アルキルカルバモイル基を表わし、Ｒ２及びＲ
３は同−又は異／ｊって水素原子もしくは低級アルカノ
イル基を表わし Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基を表わす。） で示されるアデノシン−５′−カルボン酸アミド誘導体
（即ち、β−Ｄ−１−（６−７ミノー９０−プリン−９
−イル）Ｌ−１−デオキシ−リボ７うヌワノヤアミド誘
導体）及び不の町ｉ）掃こ関する。 木発明のアゾ／シン誘導体（Ｔ）ｊｙｔｆｒ現化合物で
あり、慢わた線ｒＢ促準作用を（７ｔろ有用な医薬化合
物である。 木発明のアブ／シン誘導体としては、一般式（％式％ 炭素数２〜５のアルカノイルＪＥ又は炭素数ｌ〜５のア
ルキルＡＮ換カルバモイル基であり Ｒ１及びＲ’ｈ（
同−又は異なって水素原Ｔもしくは炭素数２〜５のアル
カノイル峡であり Ｒ４が宝素数１〜５のアルキル基又
は炭素数２〜５のアルケニル基である化合物が挙げらｔ
″ｌる。これらのうち好ましい化合物と１．では、一般
式（■）（こおい−γ Ｒ１かメチル基、γ４ζチル基
又はメチルカルバモイル基であり、Ｒ″及びＲ３が同−
又は異なって水素原子もしくはアセチル基であり、−が
エモル基、ブ千ル基又は２−戸ロヤニＬ基である化合効
力（挙げられる。 本発明によれば、アデノシン誘導体（１）は丁紀（Ａ）
〜（Ｆ′）で示、〜れる反応式１こ従って特造側ること
ができる。 （ＪＴ） （Ｉ−ａ
）ｃ世＋、、 、 Ｒ１及びＲ’ｔ−を低級アルキル基
を表わし Ｒ４は前記と同一意味をｇする。） （■） （■）（但し、
Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ４及びＲ８は萌〒！−同
一、＃味を有する、） Ｃパ） （１ニーａ ｌ （Ｔ−
ｂ ）（（ｊ、＋、 Ｌ 、 Ｒ７ｕ低級アルカ／イル
基を表わし Ｒ４及びＲ′１は前π己と同−竜明一をＣ
ｒ ｔろ。）（［−０１１ ０５日し Ｒ＊は低級アルケニル基を表わし Ｒ％及び
１１１１は低級アルキル基を表わし Ｒ４は前記と同一
意味を有する。） （ｔ−ｄ ’） （１１１，、畔１は低級アルカ／イル基を表わし Ｒ４
ハロ１１記と同一意味を有する。） （Ｉ−＠） （但し、Ｒ１３及びＨｌｌは低級Ｔルカノイル観を表わ
しＲ１４は低級アルキル幕を表わし、−は前記と同一意
味を有する。） 以下、（＾）〜（ｒ）法を詳細１こ説明する。 （Ａ３法 （Ａ）／左によす１、ば、化合物（ＩＩ）を化合＠（Ｉ
）と縮合反応させる′とにより化合物（Ｉ−１か得られ
る。化合物（ＩＩ）と化合物（組との縮合反応は適当な
溶媒中容易に実施することができる。ｆＩＩ媒としては
０例えばジメチルホルムアミド、ジメチルγセタミド、
メタノール、エタノール、ジオキ４Ｆ７などを用いるの
が好ましい。本反応は３０〜８０℃で実＠−ｔｊ−ろの
が好ましい。尚１本反応において化合物（組を化合物（
［［）に対して過剰蟇こ用いる場合は化合物（−）が溶
媒としても作用するため他の溶媒は必ずしも必要でない
。 （Ｂ）法 （ＩＩ）法１こよれば、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）
と反応させて−は化合物（■）を製し、該化合物（ｖｌ
）をアルカリで処理することＳこより化合物（ト１）が
得られろ。化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は適
当な溶媒中容８：こ実施することができる。本反応Ｉこ
用いられる化合物（■）（すなわち、低級アルキルハラ
イド）としては９例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
臭化エチル、ヨウ化プロピルなどが挙げられる。溶媒と
しては１例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド、メタノール、エタ／−ル、ジオキサンなどを用い
るのが好ましい。本反応は２０〜８０℃で実施するのが
好ましい。 かくして得らｔ］る化合物（ＶＩ）をアルカリで処理す
る番こは、化合４？ｌ （ＶＴ）を適当な溶媒中アルカ
リ８接触させることにより容易に実施することができる
。本反応番ご用いられるアルカリとしては０例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化リチウムなどが挙げられる。溶媒としては０例えば
メタノール、エタ／−・ル、プロパツールの如キ了ルカ
ノール、ジメチルホルムアミド、水、或いは□そ□れら
の混合溶媒などを用いるのが好ましい。本反応は３０〜
８０℃で実施するのが好ましい。 （Ｃ） 法 （Ｃ）法によれ（ｒ、化合物（Ｉ−ａ）を低級アルカ／
イル化剤と縮合反応させることにより化合物（Ｉ−ｂ）
が得られる。化合物（Ｉ−ａ）と低級アルカ／イル化剤
との縮合反応は適当な溶媒中容易に実権することかでき
る。本反応番ご用いられる低級アルカ／イル化剤として
は１例えば酢酸、プロピオン峻、酪酸などの無水物が好
適に挙げられる。溶媒としては０例えばピリジン、ジメ
チル了セタミド、ジメチルホルム了ミドなどを用いるの
が好ましい。本反応は２０〜７０℃で実施するのが好ま
しい。尚、酸無水物を化合物（Ｉ−ａ ）に対し過剰に
用いる場合は酸無水物が溶媒としても作用するｔ二め他
の溶媒は必ずしも必要でない。 （Ｄ）法 ＣＤ）法によれば。化合物（■）を酸加水分解すること
により化合物（Ｉ−（１）及び／又は化合物（Ｉ−０′
）が得られる。該反応は化合物（■）を陵に接触させる
ことにより容易に実施することができる。本反応に用い
られる酸としては、ギ酸と水との混合物、酢酸と水上の
混合物、プロピオン酸と水との混合物、希塩酵などが好
適に挙げられる。本反応は２０〜８０℃で実施するのが
好ましい。尚、本反応により化合物（Ｉ−（ＩＩ ）と
化合物（Ｉ−Ｑ’）とが生成し、これらは通常混合物と
して取得される。豪九、ｌｌＩ記４１合物は溶液中では
平衡状態である。 （阿）法 （８）決によれは、化合物（１ｖ）を低級アルカ／イル
化網と縮合反応させて一旦化合物（■）を製し。 該化合物（■を塩篭で処理することにより化合物（Ｉ−
ｄ）が得られる。化合物（■）と低級アルカノイル化剤
との縮合反応は適当な溶媒中容易に実施することができ
る。本反応に用いられる低級アルカ／イル化剤としては
１例えば酢酸、プロピオン唆、酩峻などの酸無水物が好
適に挙げられる。溶媒としては１例えばピリジン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオキサンな
どを用いるのが好ましい。本反応は３０−１００℃で実
施するのが好ま
５．更］こ詳しくは一般式 （１日し Ｒ１は低級ｒルキル基、低級アルカノイル基
スは低汲アルキルカルバモイル基を表わし、Ｒ２及びＲ
３は同−又は異／ｊって水素原子もしくは低級アルカノ
イル基を表わし Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケ
ニル基を表わす。） で示されるアデノシン−５′−カルボン酸アミド誘導体
（即ち、β−Ｄ−１−（６−７ミノー９０−プリン−９
−イル）Ｌ−１−デオキシ−リボ７うヌワノヤアミド誘
導体）及び不の町ｉ）掃こ関する。 木発明のアゾ／シン誘導体（Ｔ）ｊｙｔｆｒ現化合物で
あり、慢わた線ｒＢ促準作用を（７ｔろ有用な医薬化合
物である。 木発明のアブ／シン誘導体としては、一般式（％式％ 炭素数２〜５のアルカノイルＪＥ又は炭素数ｌ〜５のア
ルキルＡＮ換カルバモイル基であり Ｒ１及びＲ’ｈ（
同−又は異なって水素原Ｔもしくは炭素数２〜５のアル
カノイル峡であり Ｒ４が宝素数１〜５のアルキル基又
は炭素数２〜５のアルケニル基である化合物が挙げらｔ
″ｌる。これらのうち好ましい化合物と１．では、一般
式（■）（こおい−γ Ｒ１かメチル基、γ４ζチル基
又はメチルカルバモイル基であり、Ｒ″及びＲ３が同−
又は異なって水素原子もしくはアセチル基であり、−が
エモル基、ブ千ル基又は２−戸ロヤニＬ基である化合効
力（挙げられる。 本発明によれば、アデノシン誘導体（１）は丁紀（Ａ）
〜（Ｆ′）で示、〜れる反応式１こ従って特造側ること
ができる。 （ＪＴ） （Ｉ−ａ
）ｃ世＋、、 、 Ｒ１及びＲ’ｔ−を低級アルキル基
を表わし Ｒ４は前記と同一意味をｇする。） （■） （■）（但し、
Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ４及びＲ８は萌〒！−同
一、＃味を有する、） Ｃパ） （１ニーａ ｌ （Ｔ−
ｂ ）（（ｊ、＋、 Ｌ 、 Ｒ７ｕ低級アルカ／イル
基を表わし Ｒ４及びＲ′１は前π己と同−竜明一をＣ
ｒ ｔろ。）（［−０１１ ０５日し Ｒ＊は低級アルケニル基を表わし Ｒ％及び
１１１１は低級アルキル基を表わし Ｒ４は前記と同一
意味を有する。） （ｔ−ｄ ’） （１１１，、畔１は低級アルカ／イル基を表わし Ｒ４
ハロ１１記と同一意味を有する。） （Ｉ−＠） （但し、Ｒ１３及びＨｌｌは低級Ｔルカノイル観を表わ
しＲ１４は低級アルキル幕を表わし、−は前記と同一意
味を有する。） 以下、（＾）〜（ｒ）法を詳細１こ説明する。 （Ａ３法 （Ａ）／左によす１、ば、化合物（ＩＩ）を化合＠（Ｉ
）と縮合反応させる′とにより化合物（Ｉ−１か得られ
る。化合物（ＩＩ）と化合物（組との縮合反応は適当な
溶媒中容易に実施することができる。ｆＩＩ媒としては
０例えばジメチルホルムアミド、ジメチルγセタミド、
メタノール、エタノール、ジオキ４Ｆ７などを用いるの
が好ましい。本反応は３０〜８０℃で実＠−ｔｊ−ろの
が好ましい。尚１本反応において化合物（組を化合物（
［［）に対して過剰蟇こ用いる場合は化合物（−）が溶
媒としても作用するため他の溶媒は必ずしも必要でない
。 （Ｂ）法 （ＩＩ）法１こよれば、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）
と反応させて−は化合物（■）を製し、該化合物（ｖｌ
）をアルカリで処理することＳこより化合物（ト１）が
得られろ。化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は適
当な溶媒中容８：こ実施することができる。本反応Ｉこ
用いられる化合物（■）（すなわち、低級アルキルハラ
イド）としては９例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
臭化エチル、ヨウ化プロピルなどが挙げられる。溶媒と
しては１例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド、メタノール、エタ／−ル、ジオキサンなどを用い
るのが好ましい。本反応は２０〜８０℃で実施するのが
好ましい。 かくして得らｔ］る化合物（ＶＩ）をアルカリで処理す
る番こは、化合４？ｌ （ＶＴ）を適当な溶媒中アルカ
リ８接触させることにより容易に実施することができる
。本反応番ご用いられるアルカリとしては０例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化リチウムなどが挙げられる。溶媒としては０例えば
メタノール、エタ／−・ル、プロパツールの如キ了ルカ
ノール、ジメチルホルムアミド、水、或いは□そ□れら
の混合溶媒などを用いるのが好ましい。本反応は３０〜
８０℃で実施するのが好ましい。 （Ｃ） 法 （Ｃ）法によれ（ｒ、化合物（Ｉ−ａ）を低級アルカ／
イル化剤と縮合反応させることにより化合物（Ｉ−ｂ）
が得られる。化合物（Ｉ−ａ）と低級アルカ／イル化剤
との縮合反応は適当な溶媒中容易に実権することかでき
る。本反応番ご用いられる低級アルカ／イル化剤として
は１例えば酢酸、プロピオン峻、酪酸などの無水物が好
適に挙げられる。溶媒としては０例えばピリジン、ジメ
チル了セタミド、ジメチルホルム了ミドなどを用いるの
が好ましい。本反応は２０〜７０℃で実施するのが好ま
しい。尚、酸無水物を化合物（Ｉ−ａ ）に対し過剰に
用いる場合は酸無水物が溶媒としても作用するｔ二め他
の溶媒は必ずしも必要でない。 （Ｄ）法 ＣＤ）法によれば。化合物（■）を酸加水分解すること
により化合物（Ｉ−（１）及び／又は化合物（Ｉ−０′
）が得られる。該反応は化合物（■）を陵に接触させる
ことにより容易に実施することができる。本反応に用い
られる酸としては、ギ酸と水との混合物、酢酸と水上の
混合物、プロピオン酸と水との混合物、希塩酵などが好
適に挙げられる。本反応は２０〜８０℃で実施するのが
好ましい。尚、本反応により化合物（Ｉ−（ＩＩ ）と
化合物（Ｉ−Ｑ’）とが生成し、これらは通常混合物と
して取得される。豪九、ｌｌＩ記４１合物は溶液中では
平衡状態である。 （阿）法 （８）決によれは、化合物（１ｖ）を低級アルカ／イル
化網と縮合反応させて一旦化合物（■）を製し。 該化合物（■を塩篭で処理することにより化合物（Ｉ−
ｄ）が得られる。化合物（■）と低級アルカノイル化剤
との縮合反応は適当な溶媒中容易に実施することができ
る。本反応に用いられる低級アルカ／イル化剤としては
１例えば酢酸、プロピオン唆、酩峻などの酸無水物が好
適に挙げられる。溶媒としては１例えばピリジン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオキサンな
どを用いるのが好ましい。本反応は３０−１００℃で実
施するのが好ま
【、い。
かくして得られる化合物（１）を塩基で処理するては、
化合物（■）５：アンモニア水、ジメチルアミン７ｋＩ
＋ｓ液、ジ’ｃｒ−ルアミン、Ｙニリンなどと接勉させ
ること蓼こよりン；塙に実施することがでとる。 本反応は０−５０℃で実施するのが好ましい。 （ｒ）法 （ｒ）法によれば、化合物（１■）を化合物（Ｘ）と反
応させること番こより化合物（［−ｅ ）カイ得られる
。 化合物（ＩＫ）と化合物（Ｘ）との反応は適当な溶媒中
容易に実施すること１１（で〜ろ。ｒ３媒としτは０例
えばピリジン、 ９４ Ｔルホルムアミト、ジメチル了
セタミド、ジオキ井ンなどを用いるのが好ましい。本反
古は３０〜１００℃で乏施するのが好ましい。 上記の如くして得られる本発明の化合物（Ｉ）は優れた
線溶促進作用を有するため１例えば末梢動静脈血栓症、
肺醒栓症、冠動脈閉塞症、心筋硬塞症、ｌｌＩ４膜静脈
血枠症などの血吟症或いは塞栓症の治療に有効に用いる
ことができる。また、本発明の化合物（Ｉ）は低毒性で
あり、安全性の高い化合物である。さらにまた、既存の
血栓溶解剤たるウロキナーゼは経１」投与では線溶促進
作用を発揮しないが１本発明化合物（Ｉ）は経口投与で
も優れた線溶促進作用を発揮するという利点も有する。 本発明のアゾ／シン誘導体（Ｉ）を医薬として用いる場
合、遊離塩基のままでも又その薬理的に許容しうる酸付
加塩としても用いることができる。 酸付加塩としては１例えば塩酸塩、臭化水酸塩の如を無
機酸塩或いは修酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塙の如き有
機峻塩などが好ましい。 本発明のアゾ／シン誘導体（Ｉ）を医薬として投与する
場合、経口約合こも非経口的にも投与することかでき、
また適当な医薬担体と混合して用いることもで＾る。医
薬担体としては１例えば結合剤（例、ｔｔｆ、アｆビＴ
コ゛ム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニ
ルピロリドンなト）、賦−彫刻（例えば、乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ンなど）、潤滑Ａ’ｌｌ （ステアリン酸−７グネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコールなど）、崩壊剤（
例えば、馬鈴薯でんぷんなど）、湿潤剤（ラウリル硫酸
ナトリウムなど）、ｊ／用いることかできる。投与Ｍ”
ｆ ’ａｉとし゛〔は１例えは？’：／Ｖ４ｊ 、丸剤
、散剤、カプセル剤。 顆粒剤の如き内へすｇ削成いは溶液、けん濁液の如き液
状製剤として用いることができ、また鼻経口的に投与す
る場合は注射剤或いは点滴注射剤などと１．、て用いる
ことができる。 尚１本発明の原料化合物（■）は下記反応により製する
ことができろ。 （■） （但し Ｈ４、Ｒａ 、 Ｈ＠及びぜ０は前記と同一意
味を有する。 ） 実験例 〔ラット静脈注射による線溶促進作用〕検体化合物を生
理食塩水に溶解し、この溶液をＳＤ系雌雄性ラット１群
＝４匹、６週令）の尾静脈に０．１＋ｊ／１００９体重
の割合で注−佳り投与した。投与５ｔｌ＋後、エーテル
麻酔下に腹部大動脈より採血し、アンプラス（Ａｍｂｒ
ｕｅ ）らの方法〔カレント・セラビューティック・リ
サーチ；第１２巻、第７号、第４５１〜４７３頁（１９
’７−０年）〕にまり線線溶性を測定した。線溶促進作
用はオイグロブリン凝塊（ｅｕｇｌｏｂｕｌｉｎ ｏｌ
ｅｔ ）の溶解時間（ｇＬテと略称する）を指標とし、
Ｆ式より哄活性を求め、その活性が１０＜以上である場
合を有効と判定１．た。 線溶促進作用（喚活性）− 尚、検討最高投与量は３ ｍ９．Ｑとし、この投与鍛で
有効と判定された場合昏こは公比３で投与置をＦげて行
ヲ、ヒれぞれの化合物について鰻低有効投装置を求めた
。 〔ラット経口投与１こよる線溶促進作用〕検体化合物を
水に演解し、該溶液をＳＯ系雄性ラット（１群：３匹、
７週令）番ζゾンデを用いて５＋ｄ／ｉｆの割合で経口
投与し７た。投与３０汁後、エーテル麻酔下に腹部大動
脈より採血した。以後。 Ｌ記静脈内投与の場合と同様にして線溶活性を測定し最
低有効投与量を求めた。尚、検討最高投与量は１００
’Ｆ／Ｉｆとし、この投与置で有効と判定された場合に
は公比Ｖ投与量を下げて行き、それぞれの化合物番こり
いて最低有効投与量を求めた。 〔最大耐量〕 検体化合物をｄｄＹ系雄性マウス（１群＝４匹。 ４遍令）に腹腔注射し、４８時間後のマウスの死亡の有
無により最大耐量（死亡例の認められない最大投与１）
を求めた。 〔結 果〕 結果は下記表の通りである。 （検体化合物） ム 化 学 名１、ｆ−メ
チルアデノシン−５２−カルボン酸ｎ−ブチルアミド ２、 ２’、３’−０−ジアセチル−Ｎ＠−アセチル
アデノシン−５１−カルボン酸ｎ−ブチルアミド実施例
Ｉ Ｎ＠−／チルアデノシンー５′−カルボン酸メチルエス
テル２００ｑをジメチルホルムアミド５−に溶解し、核
博液に７０哄エチルアミン水溶液０．５−を加え室温で
一夜かく拌する。反応混合物にニーチル及びｎ−へ牛サ
ンを加えて放置する。無色の油状物をマカンテ〜シー、
Ｉ：ノ（こｔす＞［＋、 、 ｉ！油状物を５鳴塩化水
素含有メタノ一ル瀉液５ｍ／ｌζ溶解する、該溶液を減
圧下濃縮Ｉ７て溶媒を留去する６ａ査をアセトン・エー
テル混液で処理することにより、Ｎ“−メチルアゾ／シ
ン−５７−カルボン酸−［％ルアミド・塩酸塩１！１Ｎ
）Ｉｖを白色粉末として得る。収率；９０＜ 氷晶の遊離塩展゛ Ｎ Ｍ Ｒ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．１１．（ｔ、３ＬＪ＝７ＪＨｖ、−ＣＨｔＣＨｓ
）、３．０５（６，３Ｆ！、Ｊ ＝７ＨｚＪ−ＣＨｓ）
、４．３５（ｄ、ｌＨ，Ｊ−２Ｈ２，ＣシＨ）、５．９
５（ｄ、’Ｉ Ｆｆ 、Ｊ＝７Ｈｚ、 Ｃ（−Ｈ）−８
，２８（＠ ＊ ＩＨ−（）−”）−８，３７（” −
１”−ＣＩ−Ｈ） 実施例 ２ アデノシンーダーカルポン峻工予ルＹミドｌΩ７、：ｌ
つ化メチル４−及びジメチルホルムアミドｌＯ−の混合
物を一夜室温でかく拌する。反応混合物にエーテルを加
え、析出晶をろ取する。この結晶をエーテルで洗浄し乾
燥することにより Ｈｌ−メチルアデノシン−５′−カ
ルボン酸エチルアミド・ヨウ化水素酸塩を得る。このヨ
ウ化水素酸塩を４略水酸化ナトリウム水／１１ｆＩＩ４
−とエタノール１０−との７Ｉ！ｍに溶解し、該溶液な
７０℃で５０汁間かく拌する。混合物を減圧下に濃縮し
て溶媒を留去する。残香をシリカゲルクロ７トグラフイ
０ＩＩＩＦを白色粉末として得る。収率：６７鴫本品の
物理化学的性質は実施例１で得た標品と一最した。 実施例 ３ Ｎ６−メチルアゾ／シン−５′−カルボン酸メチルエス
テル・塩酸塩１．ＯＦをジメチルホルムアミド１５−に
溶解し、該溶液にｎ−ブチルアミン２−を加え室温で６
時間かく拌する 、「を見合物にエーテルを加える。無
色油状物をカ雇採取し、該油状物をアセトン・エーテル
混液から結晶化することにより ｔｒ＆−メチルアデノ
シンー５′−カルボン１１ｎ−ブチルアミド０．８１を
得る。収率：８０％鍼、ｐ、 １１２−１１４℃ ０．９０（ｔ 、３ＦＩ Ｊ 、−Ｆｉｌｌ、：、
−（ｒ；Ｈｚ）：１ｃＨｉ １．３．０５（ｄ−３Ｈ−
Ｊ −− ４Ｈｚ 、 Ｎ’−Ｃ）（３ｒ 、 １３３（４，１Ｍ
、： ＝：ＪＨｚ、Ｃシｏ ） 、 ５．９６（ｄ
。 １！（、Ｊ＝７’（ｚ、Ｃ’１−ｉ（） 、８．２５（
Ｅ８． Ｉｎ 、 Ｃｚ−Ｈ） 、８．３５（ｇ 、
Ｉ＋（。 ＣＩＩ−Ｈ） 実施＠ ４ Ｎ＠−メチルアデノシン−５′−カルボン＠ ｎ −フ
（ルアミド３．Ｑ ｑｇ、ピリジン１０−（こ溶解し、
ｍ溶液に脩水酢酸３．０ｍｔを加え室温で１時間ハ・く
拌１−る。混合物１こエーテル・ｎ−ヘキサン混液を加
え沈殿物をろ取する。沈殿物をｎ−へキサンで洗浄する
ことにより ｚ： ａｌ ｏ−ジ了セチルーｒ−メチ
ルアゾ／シン−５７−カルボン酸ｎ−ブチルアミド３．
４０９を白色粉東セして得る。 収率：９１幅 Ｎ Ｍ Ｒ（＋：］６−ＤＭＳＯ）δ：Ｑ、９５（ｍ
、３Ｈ、−（ＣＴｏ ）＊ （Ｊｂ ）、 １．９！１
（Ｒ、３Ｈ，Ｏ’＊−ＣＩ４０４ｍ ） 。 ２．１４（９、３Ｈ，Ｃ３’−ＣＯＣＨ３）、 ３．１
８（ｂｒｏａｄ ｑ、 ３ＦＴ、Ｎ’−ＣＮ３ ）４．
７０（ｄ 、 Ｉ Ｈ，Ｊ ＝３Ｈｚ、 （ｆｉ −Ｈ
） 、’６．３．’４（ｄ 、 Ｉ Ｈ，Ｊ＝５ｋ 、
Ｃ４−Ｈ）−８，３９（Ｓ、ｌ！（、Ｃ２−Ｈ）Ｊ、７
３（ｐ、１ＦＩ、Ｃ＠−）１１実施例 ５ ｆｌｌ Ｙ？／ノン−５′−ノＪルボン酸（ｚ−７１
ｂへ０ニル）アミド４．ＯＶ 、 ｙｔオルト酢酸メチ
ル、５３９．）リクロ［１酢ｉｓ ５．１３９及びジオ
キ…ン１００−の混合物を室温で一夜かく拌する。反応
混合物を飽和炭駿水素ナトリウム水溶液に性用し、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄し乾燥後減圧下
に溶媒を留りする。４査をエーテル・メタノールＵ液か
ら再結晶することにより、２ｊ３’−ｏ−メトキシ１チ
リデンアデノシン−５′−カルボン１２（２−１０へ’
、＝／ｉ）丁ミド３．８５ｇを無色針状晶として得る。 収率：８１．９＜ 樋、ｐ、 ２０＋−２０２℃ ＋２＋ ２： ３’ −０−メトキシエチリデンアデ
ノシン−５−勾ルボンＩＩ！（）アＯヘ−ム＋ｋ）アミ
ド２．Ｏｔｉをピリジン２０ｍ１に溶解し、該溶液に無
水酢酸４−を加え６０℃で６時間かく拌する。反応混合
物を減圧Ｆに濃縮して溶媒を留去する。４査をクロロホ
ルムに溶解し、該Ｉ８液を水、５％炭酸水素す） ＩＪ
ウム水及び水で順次洗浄し、乾燥後減圧丁番こ溶媒を留
去する。４青を３．６喚アンモニア水１０−とメタノー
ル５−との混液番こ溶解］７．該溶液を室温で１０分間
かく拌する。混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルム
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧
Ｆに溶媒を留去することにより２１３１ ｏ−メトキ
シエチリデン−Ｎ６−丁セチルγデノシンー５′−カル
ボン峻（２−）ｔ＆へ”ｃ−Ｑ７ミドを残査として得る
。 ：、０３ｉ ４査（２，’３’−０−メトキシエチリ
デンーＮ６−アセチルアデノシン−５′−カルボン酸（
１−７”Ｏへ＠ＡＩＬ）アミド）を７０μ酢酸水溶液４
−に溶解し、該溶液を室温で１０号間放置する。混合物
を減圧Ｆ（こセチルアデノシン−５′−カルボン酸（ｌ
−アロヤｃ％）７ミドと３′−〇−アセチルー♂−アセ
チルアデノシン−５′−カルボン酸（ｌ−アＯヤ＝／Ｑ
アミドとの混合物１．６６ｙを粉末として得ろう 収＊
ニア７．２＆ＮＭＲ（（ｊ）Ｃ１ｉ）δ： ′２
．０７．２．１−８？ Ｂ 、ｓ 、−ＣＯＣＨ３）
、２．４６．２．５１ （ｓ 、ｓ 、 Ｎ’ −ＣＯ
Ｃ：Ｈ３）４、＋５８ 、４．７０（Ｒ、Ｂ 、’、：
４ ’ｌ ） 、６．０３．６．３０（ｄ 、ｄ 、
Ｊ＝６．５Ｈｚ 。 Ｊ＝７．５日ｚ、Ｃ’ｌ−旧、 ８．３０（ｓ、ｃｚ−
Ｈ）、８．４７．８．５３（８，８゜Ｃ５−Ｈ） 実施例 ６ （１） γデノ７ノー５′−カルボン駿ｎ−ブチルア
ミド１．５Ｆ、オルト酢酸メチル４．５３Ｐ、）リクロ
ロ酢峻５．１３９及びジオキサン８ｏ−を用い実施例５
の（１）と同様に処理することにより ２： ３′−０
−メトキシエチリデンアゾ／シン−５′−カルボン峻ｎ
−ブチルアミド３．２８９を得る。 収率ニア０憾 ＋２１ ２．’ ３’ −０−メトキシエチリデンアデ
ノシン−５′−カルボン＄ｎ−ブチルアミドｉ、ｓグ、
無水酢酸３−、ピリジン１０−及びＮ−ジメチルアミ／
ピリジン１００”ｆを用い実施例５の（２）と同様に処
理すること昏こより＊２：ａ’−ｏ−メトキシエチリデ
ン−Ｎ６−アセチルアデノシン−５１−カルボン酸ｎ−
ブチルアミドを粗製物として得る。 ＋３１ 粗製物＜−ｖ！ａ’二〇−メトキシエチリデ
ン−Ｎ６−アセチルアデノシン−５−カルボン酸ｎ−ブ
チルアミド）を７０喚酢酸水ｒｓＰＩＩＬ７−で実施例
５の（３）と同様に処理することにより ２／ ０−
ｙセチル−Ｎ６−アセチルアデノシン−５′−カルボ
ン峻ｎ−ブチルアミドと３′−０−アセチル−Ｎ６−ア
セチルアデノシン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド
との混合物８７０７を白色粉末として得る。 収率：５４．４呪 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ ）δ： ０．９０（ｍ、３Ｈ，−（Ｃｉ（ｚ １３ Ｃｌ１３
）、 ２，０７ 、２．２０（ｓ 、 ｓ 、−ＣＯＣ
！ｌ ）２．５５．２７５０（Ｉ！Ｉ、ｓ、ｆ−ＣＯＣ
ｊｌ！ｍ ）、３．３５（８，Ｃｊ−Ｈ）３．６Ｑ、ｇ
Ｊ３（ｓ、ｓ、Ｃ＠−Ｈ）、４．（３８（ｂｒｏａｄ
ｓ、Ｃ−−Ｈ）６．０６．６．３３（ｄ、ｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＩ’−Ｈ）実施例 ７ アデノシンー５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド３、Ｏ
ｇをピリジン１０−１こ溶解し、該溶液に無水酢酸５−
を加え７０℃で３時間かく拌する。反応混合物を減圧下
に濃縮して溶媒を留去する。残炎（２（３′−（）−ジ
アセ千ルーＮ″−ジアセチルアゾ／シン−５′−カルボ
ン１Ｉｎ−ブチルアミド）１こ３．６幅アンモニア水５
Ｉ１１／及びメタノール５−を加え室温で１０汁間放置
する。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗
浄し、乾燥微減ｉｆＥ’Ｆに溶媒を留去する。残炎をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ａｌｌ、 ；クロロホル
ム〕で精製することによりＣ２：、３’−〇−ジアセチ
ルーーーアセチルアデノシンｎ−ブチルアミド２．０ｙ
を白色粉末として得る。 収１！：６０．６略 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３）δ： ０．９２（ｍ、３Ｌ−（ＣＨｚ ）ａｃＨＩＪ＊１−９
９（”−３ＨｅｌＪＣＩＥ１！ｍ ）２．１９（ｓ、３
Ｈ，Ｃ４’−ＣＯＣｌｂ ３．２ｆｉ６（ｓ ４Ｂ、ｆ
−ＣＯＣＨ４）４゜７２（ｄ−Ｉ ＋（、Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ 、ｃ！４−Ｈ） −６，２５（ｄ −Ｉ Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ 。 Ｃ′皇−Ｈｅ 、８．４３（８、ＩＨ，Ｃｔ−Ｈ）、
８．６９（ｓ、１１．（ｋ−Ｈ）実施例 ８ （１） アデノシン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルア
ミド１．Ｏｖをピリジン５．０−に溶解し、該８欣に無
水酢酸１．０−を加え２０℃で３時間かく拌する。反応
混合物にエーテル・ｎ−ヘキサン混液を加え、沈殿物を
ろ取する。沈殿物をエーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄し
１．乾燥することにより、２ｉ ａ／−０−ジＴセチル
Ｔデ／シンー５′−カルボン酸ｎ−プチルアミド１．Ｏ
Ｆを白色粉末として得る。 収率：８０呪 （２ン ２？ ａ′−ｏ−ジアセチルアデノシン−５７
−カルボン酸ｎ−ブチルアミド１７をピリジン５−に溶
解し、該溶液りこメチルイソシ゛ｒネート２−を加え５
０℃で８時間かく拌Ｃる。混合物にｎ−ヘキサン及びエ
ーテルを加え、沈殿物をろ取する。沈殿物をｎ−ヘキサ
ン・エーテルａ液で洗浄し、乾燥することにより ２．
１３７− ｏ−ジアセチル−ｆ −メチルカルバモイル
アデノシン−５′−カルモノ駿ｎ−ブチルアミド９００
”Ｆを淡黄色粉末として得る。 収率ニア９哄 Ｎ＋ＪＲ（ｅＵｃｌ）δ： Ｑ、９５（ｍ、３Ｈ，−（ＣＨａ ）ｓＣＨｓ ） 、
１．９ｄ（ｓ 、３Ｆ１．Ｃ’５−ｃＯｃｆＩｓ ）２
．２Ｑ （ｇ、 ３＋（、ｌ：Ｊ ｃｏｃ！！ｓ ）
、３．００（ｄ 、３Ｈ、Ｊ−４，５Ｈ２＊”−ＣＨａ
）、４．７１ （ｄ 、 ｌ Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
Ｃｊ −Ｈ）、６．２０（ｂｒｏａｄ ｄ 、 Ｉ Ｈ
Ｃ’＋−Ｈ）、８．５０（ｓ、ＩＨ，Ｃａ−）り、（８
，６Ｑ ｇ、１Ｈ，Ｃ５−Ｒ）自発手続補正書 昭和５７年ｑ月２日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和上り年特許願第 ｔ／υ０ 号 ２、発明の名称 ３、補１１をする者 事件との関係 特許出願人 大阪に＋大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）
（２９５） ｎＩ辺製薬株式会社 代表者松原一部 ４、代理 人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）補 正 の 内 容 １．明細１１Ｆ第１代５行目〜同第１θ代４行目の特許
請求の範囲を王妃の通り訂正する。 「１．一般式 （但し Ｒ１は低級アルキル凧、低級アルカノイル藁又
は低級アルキルカルバモイル基を表わし ｎ ２ ｈび
Ｒ３は同−又は異なって水素原子もしくは低級アルカｌ
イル篭を表わし、Ｒは低１ｌＩＴルキル基又は低級アル
ケニル基を表わす。） で示されるアゾ／シン誘導体もしくはその薬理的に許容
１７うる酸付加塩。 λ 一般式（Ｉ）において Ｒ１が炭素数１〜５のアル
キル基、炭素数２〜５のアルカノイル基又は炭素数ｌ〜
５のアルキル置換カルバイル篭である特許請求の範囲第
１ＪＪＩＩ紀載の化合物。 ３、一般式（■）１こおいて、Ｒ３及びＲ１が同−又は
興なって水素原子もしくは炭素数２〜５のアルカノイル
基である特許請求の範囲第１項記戦の化合物つ ４、一般式（Ｉ）において Ｈ４が炭素数１〜５のアル
キル基又は炭素数２〜５のアルケニル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式（Ｉｌ＋こおいて Ｒ１がメチル基、アセチ
ル基又はメチルカルバモイル基であり。 Ｒ１及びＲ３が同−又は異なって水素原子もしくはアセ
チル基であり Ｒ４がエチル基、ブチル基又は’ｌＡ７
”＊ ／Ｘ＠エル葺である特許請求の範囲第１項、１１
２項、第３項又は第４項記載の化合物。 ６、一般式 （但し、♂及びＲ６は低級アルキル基を表わ鴬）で示さ
れるアゾ／シン−５１−カルボン駿エステル誘導体を一
般人 Ｒ−Ｎｕｔ （璽） （但＋、 、 Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニ
ル基を表わす、） で示されるアミン誘導体と縮合反応させ、要すれば生成
物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを
特徴とする一般式（但し Ｒ４及びＲ″′は前記と同一
意味を有する−で示されるアゾ／シン誘導体もしくはソ
ノ薬理的１こ許容しろる喰付加堪のｇ１法。 ７、一般式 （但し Ｒ４ｔま低級アルキル基又は低級アルケニル基
を表わす。） で示されるアデノシン−５−カルボン酸アミド誘導体を
一般式 ％式％（） （但し Ｈ＆は低級アルキル基を褒わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす。） で示される低級アルキルハライドと反応させて一般式 １１日２ （但し、！？４．ｎ”ｚびＸは前記と同一意味を有する
。ｌ ） で示される化合物とし１次いで該化合物（ｖｌ）をアル
カリで処ＱｇＬ、要すれば生成物をその薬理的に許容し
うる酸付加塩に変換することを特徴とする・一般式 （但し Ｈ４及びＲ“はｌ’ｉ？ｌ記七同−意味を有す
ム］で示されるアデノシンｎ 、−ｒ＃”休ｔ、 ｔ、
＜はその薬′理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ８、一般式 （但し Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わし ＢＳは低級アルキル基を表わす。） で示されるＨ６−低級アルキルアデノシン誘導体ヲ低級
アルカノイル化剤と縮合反応させ。 要すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変
換することを特徴とする一般式（但し Ｒ７は低級アル
カノイル基を表わし。 Ｒ４及びｔは前記と同一意味を有する。）で示されるア
デノシン誘導体もしくはその薬理的に許容（、うる酸付
加塩の製法。 ９、一般式 （但し、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルキル基を表
わし Ｒ８は低級アルカ／イル基を表わし、／及びＲ１
＠は低級アルキル基を表わも）で示されるｚ’、１−ｏ
−−ｒルコキシアルキ呼デンアデノシン誘導体を酸加水
分解し、要すればその生成−を＠鐸的に許容しつる酸付
加塩に変換することを特徴とする一般式 ％式％） （但し Ｒ４、Ｒ１及びＲＩＧは前記と同一意味を有す
る。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
しうる１！１２付加塩の製法。 １０、 一般式 （但し Ｈ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わす。） で示されるアデノシン−５−カルボン酸アミド誘導体を
低級Ｔルカ／イル化剤と縮合反応させ１次いで生成物を
塩基で処理し、要すれば生成物をその薬理的に許容しつ
る酸付加塩に変換することを特徴とする特許 １ｉＨ−Ｒ” （但し、Ｒｕは低級アルカ／イル基を表わし。 Ｒ４は前記と同一意味を有する。） で示されるアゾ／シン誘導体もしくはその薬理的に許容
しうる酸付加塩の製法。 １１、 一般式 （但し。Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わし、縁２及びＦＩ３は低級Ｔルカノイル基を表わす
。） で示される２１３／−〇−シアルカッイルアデノシン誘
導体を一般式 ％式％（ （但し、！は低級アルキル基を表わす。）で示されるイ
ソシアネート化合物と反応させ、要すれば生成物をその
薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とす
る一般式（但し 、４． Ｒｌｍ、 、Ｉｌｌ及びＲ１
４は前記と同一意味を有する。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
しつる酸付加塩の製法。」 ２、ＷＩＩ細書第２５員下から２行目の「Ｎｌ」を 「Ｎ１」に訂正する。 ｒ ２．０７ （ｓ 、 −ＣＯＣＥＩａ ） 、 ２
゜１８ （ａ −ＧＯＣＩｌｓ ） ｔ２．４６ （ｓ
、 Ｎ’−ＣＯＣＢ）、 ２．５１ （ｓ 、 Ｎ’
−ＣＯＣｉｌｍ ） 。 ４．６８ （Ｂ ＊ Ｃ’「Ｈ） 、４．７０ ＣＩ＋
１ ”４−Ｈ） ｐ６．０３ （（１、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、 Ｃ１−Ｈ） 。 ａ、ａｏ ＜ ｄ、 Ｊ ＝７．５１（Ｚ 、 ：￥−
Ｈ＞ 。 ８．３０（ｅ 、Ｃ２−Ｈ）、８．４７（ｓ 、Ｃ８−
Ｈ）ｔ８．５３（ｅ＝ｃａ−Ｈ）
Ｊ４、明細ＩＩ第１口頁８〜】１行目の記載を下記の
通り訂正する。 １°０，９０ （ｍ 、 ３Ｈ、−（ＣＨｚ）ｓＵＨｓ
） 、 ２．０７（ｓ、 −ＣＯＣＨｓ）。 ２．２Ｑ（ｓ、 −ＣＯＣ＃ｂ ）、２．５５（１１、
Ｎ６−［；０ＣＲｓ）。 ２４５０（ｓ、Ｎｌ−ｃυｔｒＩ′Ｉａ）、４．Ｎ８（
ｂｒｏａｄ Ｅｌ 、Ｃ’４−Ｈ）＊６．０６（ｄ
、Ｊ−６，６８Ｅ ４ＣＳ−ｒｉ） 、 ６．、（３
（ｄ−Ｊ＝７２Ｈｔ 、ＣＩ−Ｈ） −８，３５（ａ
ｅ Ｃａ−ｄ） −８，６０（ｓ 、ｃ＋−ｕ）。 ８、ｒｉ３（ｓ、Ｃｍ−旬 」５、明細
書筒３３頁１４〜１５行目の ［Ｎ’−［ｊｌｓ Ｊ を ［Ｎｌ−ＣＯＮＨ−Ｃシ」 番こ訂正する。
化合物（■）５：アンモニア水、ジメチルアミン７ｋＩ
＋ｓ液、ジ’ｃｒ−ルアミン、Ｙニリンなどと接勉させ
ること蓼こよりン；塙に実施することがでとる。 本反応は０−５０℃で実施するのが好ましい。 （ｒ）法 （ｒ）法によれば、化合物（１■）を化合物（Ｘ）と反
応させること番こより化合物（［−ｅ ）カイ得られる
。 化合物（ＩＫ）と化合物（Ｘ）との反応は適当な溶媒中
容易に実施すること１１（で〜ろ。ｒ３媒としτは０例
えばピリジン、 ９４ Ｔルホルムアミト、ジメチル了
セタミド、ジオキ井ンなどを用いるのが好ましい。本反
古は３０〜１００℃で乏施するのが好ましい。 上記の如くして得られる本発明の化合物（Ｉ）は優れた
線溶促進作用を有するため１例えば末梢動静脈血栓症、
肺醒栓症、冠動脈閉塞症、心筋硬塞症、ｌｌＩ４膜静脈
血枠症などの血吟症或いは塞栓症の治療に有効に用いる
ことができる。また、本発明の化合物（Ｉ）は低毒性で
あり、安全性の高い化合物である。さらにまた、既存の
血栓溶解剤たるウロキナーゼは経１」投与では線溶促進
作用を発揮しないが１本発明化合物（Ｉ）は経口投与で
も優れた線溶促進作用を発揮するという利点も有する。 本発明のアゾ／シン誘導体（Ｉ）を医薬として用いる場
合、遊離塩基のままでも又その薬理的に許容しうる酸付
加塩としても用いることができる。 酸付加塩としては１例えば塩酸塩、臭化水酸塩の如を無
機酸塩或いは修酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塙の如き有
機峻塩などが好ましい。 本発明のアゾ／シン誘導体（Ｉ）を医薬として投与する
場合、経口約合こも非経口的にも投与することかでき、
また適当な医薬担体と混合して用いることもで＾る。医
薬担体としては１例えば結合剤（例、ｔｔｆ、アｆビＴ
コ゛ム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニ
ルピロリドンなト）、賦−彫刻（例えば、乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ンなど）、潤滑Ａ’ｌｌ （ステアリン酸−７グネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコールなど）、崩壊剤（
例えば、馬鈴薯でんぷんなど）、湿潤剤（ラウリル硫酸
ナトリウムなど）、ｊ／用いることかできる。投与Ｍ”
ｆ ’ａｉとし゛〔は１例えは？’：／Ｖ４ｊ 、丸剤
、散剤、カプセル剤。 顆粒剤の如き内へすｇ削成いは溶液、けん濁液の如き液
状製剤として用いることができ、また鼻経口的に投与す
る場合は注射剤或いは点滴注射剤などと１．、て用いる
ことができる。 尚１本発明の原料化合物（■）は下記反応により製する
ことができろ。 （■） （但し Ｈ４、Ｒａ 、 Ｈ＠及びぜ０は前記と同一意
味を有する。 ） 実験例 〔ラット静脈注射による線溶促進作用〕検体化合物を生
理食塩水に溶解し、この溶液をＳＤ系雌雄性ラット１群
＝４匹、６週令）の尾静脈に０．１＋ｊ／１００９体重
の割合で注−佳り投与した。投与５ｔｌ＋後、エーテル
麻酔下に腹部大動脈より採血し、アンプラス（Ａｍｂｒ
ｕｅ ）らの方法〔カレント・セラビューティック・リ
サーチ；第１２巻、第７号、第４５１〜４７３頁（１９
’７−０年）〕にまり線線溶性を測定した。線溶促進作
用はオイグロブリン凝塊（ｅｕｇｌｏｂｕｌｉｎ ｏｌ
ｅｔ ）の溶解時間（ｇＬテと略称する）を指標とし、
Ｆ式より哄活性を求め、その活性が１０＜以上である場
合を有効と判定１．た。 線溶促進作用（喚活性）− 尚、検討最高投与量は３ ｍ９．Ｑとし、この投与鍛で
有効と判定された場合昏こは公比３で投与置をＦげて行
ヲ、ヒれぞれの化合物について鰻低有効投装置を求めた
。 〔ラット経口投与１こよる線溶促進作用〕検体化合物を
水に演解し、該溶液をＳＯ系雄性ラット（１群：３匹、
７週令）番ζゾンデを用いて５＋ｄ／ｉｆの割合で経口
投与し７た。投与３０汁後、エーテル麻酔下に腹部大動
脈より採血した。以後。 Ｌ記静脈内投与の場合と同様にして線溶活性を測定し最
低有効投与量を求めた。尚、検討最高投与量は１００
’Ｆ／Ｉｆとし、この投与置で有効と判定された場合に
は公比Ｖ投与量を下げて行き、それぞれの化合物番こり
いて最低有効投与量を求めた。 〔最大耐量〕 検体化合物をｄｄＹ系雄性マウス（１群＝４匹。 ４遍令）に腹腔注射し、４８時間後のマウスの死亡の有
無により最大耐量（死亡例の認められない最大投与１）
を求めた。 〔結 果〕 結果は下記表の通りである。 （検体化合物） ム 化 学 名１、ｆ−メ
チルアデノシン−５２−カルボン酸ｎ−ブチルアミド ２、 ２’、３’−０−ジアセチル−Ｎ＠−アセチル
アデノシン−５１−カルボン酸ｎ−ブチルアミド実施例
Ｉ Ｎ＠−／チルアデノシンー５′−カルボン酸メチルエス
テル２００ｑをジメチルホルムアミド５−に溶解し、核
博液に７０哄エチルアミン水溶液０．５−を加え室温で
一夜かく拌する。反応混合物にニーチル及びｎ−へ牛サ
ンを加えて放置する。無色の油状物をマカンテ〜シー、
Ｉ：ノ（こｔす＞［＋、 、 ｉ！油状物を５鳴塩化水
素含有メタノ一ル瀉液５ｍ／ｌζ溶解する、該溶液を減
圧下濃縮Ｉ７て溶媒を留去する６ａ査をアセトン・エー
テル混液で処理することにより、Ｎ“−メチルアゾ／シ
ン−５７−カルボン酸−［％ルアミド・塩酸塩１！１Ｎ
）Ｉｖを白色粉末として得る。収率；９０＜ 氷晶の遊離塩展゛ Ｎ Ｍ Ｒ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ： １．１１．（ｔ、３ＬＪ＝７ＪＨｖ、−ＣＨｔＣＨｓ
）、３．０５（６，３Ｆ！、Ｊ ＝７ＨｚＪ−ＣＨｓ）
、４．３５（ｄ、ｌＨ，Ｊ−２Ｈ２，ＣシＨ）、５．９
５（ｄ、’Ｉ Ｆｆ 、Ｊ＝７Ｈｚ、 Ｃ（−Ｈ）−８
，２８（＠ ＊ ＩＨ−（）−”）−８，３７（” −
１”−ＣＩ−Ｈ） 実施例 ２ アデノシンーダーカルポン峻工予ルＹミドｌΩ７、：ｌ
つ化メチル４−及びジメチルホルムアミドｌＯ−の混合
物を一夜室温でかく拌する。反応混合物にエーテルを加
え、析出晶をろ取する。この結晶をエーテルで洗浄し乾
燥することにより Ｈｌ−メチルアデノシン−５′−カ
ルボン酸エチルアミド・ヨウ化水素酸塩を得る。このヨ
ウ化水素酸塩を４略水酸化ナトリウム水／１１ｆＩＩ４
−とエタノール１０−との７Ｉ！ｍに溶解し、該溶液な
７０℃で５０汁間かく拌する。混合物を減圧下に濃縮し
て溶媒を留去する。残香をシリカゲルクロ７トグラフイ
０ＩＩＩＦを白色粉末として得る。収率：６７鴫本品の
物理化学的性質は実施例１で得た標品と一最した。 実施例 ３ Ｎ６−メチルアゾ／シン−５′−カルボン酸メチルエス
テル・塩酸塩１．ＯＦをジメチルホルムアミド１５−に
溶解し、該溶液にｎ−ブチルアミン２−を加え室温で６
時間かく拌する 、「を見合物にエーテルを加える。無
色油状物をカ雇採取し、該油状物をアセトン・エーテル
混液から結晶化することにより ｔｒ＆−メチルアデノ
シンー５′−カルボン１１ｎ−ブチルアミド０．８１を
得る。収率：８０％鍼、ｐ、 １１２−１１４℃ ０．９０（ｔ 、３ＦＩ Ｊ 、−Ｆｉｌｌ、：、
−（ｒ；Ｈｚ）：１ｃＨｉ １．３．０５（ｄ−３Ｈ−
Ｊ −− ４Ｈｚ 、 Ｎ’−Ｃ）（３ｒ 、 １３３（４，１Ｍ
、： ＝：ＪＨｚ、Ｃシｏ ） 、 ５．９６（ｄ
。 １！（、Ｊ＝７’（ｚ、Ｃ’１−ｉ（） 、８．２５（
Ｅ８． Ｉｎ 、 Ｃｚ−Ｈ） 、８．３５（ｇ 、
Ｉ＋（。 ＣＩＩ−Ｈ） 実施＠ ４ Ｎ＠−メチルアデノシン−５′−カルボン＠ ｎ −フ
（ルアミド３．Ｑ ｑｇ、ピリジン１０−（こ溶解し、
ｍ溶液に脩水酢酸３．０ｍｔを加え室温で１時間ハ・く
拌１−る。混合物１こエーテル・ｎ−ヘキサン混液を加
え沈殿物をろ取する。沈殿物をｎ−へキサンで洗浄する
ことにより ｚ： ａｌ ｏ−ジ了セチルーｒ−メチ
ルアゾ／シン−５７−カルボン酸ｎ−ブチルアミド３．
４０９を白色粉東セして得る。 収率：９１幅 Ｎ Ｍ Ｒ（＋：］６−ＤＭＳＯ）δ：Ｑ、９５（ｍ
、３Ｈ、−（ＣＴｏ ）＊ （Ｊｂ ）、 １．９！１
（Ｒ、３Ｈ，Ｏ’＊−ＣＩ４０４ｍ ） 。 ２．１４（９、３Ｈ，Ｃ３’−ＣＯＣＨ３）、 ３．１
８（ｂｒｏａｄ ｑ、 ３ＦＴ、Ｎ’−ＣＮ３ ）４．
７０（ｄ 、 Ｉ Ｈ，Ｊ ＝３Ｈｚ、 （ｆｉ −Ｈ
） 、’６．３．’４（ｄ 、 Ｉ Ｈ，Ｊ＝５ｋ 、
Ｃ４−Ｈ）−８，３９（Ｓ、ｌ！（、Ｃ２−Ｈ）Ｊ、７
３（ｐ、１ＦＩ、Ｃ＠−）１１実施例 ５ ｆｌｌ Ｙ？／ノン−５′−ノＪルボン酸（ｚ−７１
ｂへ０ニル）アミド４．ＯＶ 、 ｙｔオルト酢酸メチ
ル、５３９．）リクロ［１酢ｉｓ ５．１３９及びジオ
キ…ン１００−の混合物を室温で一夜かく拌する。反応
混合物を飽和炭駿水素ナトリウム水溶液に性用し、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄し乾燥後減圧下
に溶媒を留りする。４査をエーテル・メタノールＵ液か
ら再結晶することにより、２ｊ３’−ｏ−メトキシ１チ
リデンアデノシン−５′−カルボン１２（２−１０へ’
、＝／ｉ）丁ミド３．８５ｇを無色針状晶として得る。 収率：８１．９＜ 樋、ｐ、 ２０＋−２０２℃ ＋２＋ ２： ３’ −０−メトキシエチリデンアデ
ノシン−５−勾ルボンＩＩ！（）アＯヘ−ム＋ｋ）アミ
ド２．Ｏｔｉをピリジン２０ｍ１に溶解し、該溶液に無
水酢酸４−を加え６０℃で６時間かく拌する。反応混合
物を減圧Ｆに濃縮して溶媒を留去する。４査をクロロホ
ルムに溶解し、該Ｉ８液を水、５％炭酸水素す） ＩＪ
ウム水及び水で順次洗浄し、乾燥後減圧丁番こ溶媒を留
去する。４青を３．６喚アンモニア水１０−とメタノー
ル５−との混液番こ溶解］７．該溶液を室温で１０分間
かく拌する。混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルム
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧
Ｆに溶媒を留去することにより２１３１ ｏ−メトキ
シエチリデン−Ｎ６−丁セチルγデノシンー５′−カル
ボン峻（２−）ｔ＆へ”ｃ−Ｑ７ミドを残査として得る
。 ：、０３ｉ ４査（２，’３’−０−メトキシエチリ
デンーＮ６−アセチルアデノシン−５′−カルボン酸（
１−７”Ｏへ＠ＡＩＬ）アミド）を７０μ酢酸水溶液４
−に溶解し、該溶液を室温で１０号間放置する。混合物
を減圧Ｆ（こセチルアデノシン−５′−カルボン酸（ｌ
−アロヤｃ％）７ミドと３′−〇−アセチルー♂−アセ
チルアデノシン−５′−カルボン酸（ｌ−アＯヤ＝／Ｑ
アミドとの混合物１．６６ｙを粉末として得ろう 収＊
ニア７．２＆ＮＭＲ（（ｊ）Ｃ１ｉ）δ： ′２
．０７．２．１−８？ Ｂ 、ｓ 、−ＣＯＣＨ３）
、２．４６．２．５１ （ｓ 、ｓ 、 Ｎ’ −ＣＯ
Ｃ：Ｈ３）４、＋５８ 、４．７０（Ｒ、Ｂ 、’、：
４ ’ｌ ） 、６．０３．６．３０（ｄ 、ｄ 、
Ｊ＝６．５Ｈｚ 。 Ｊ＝７．５日ｚ、Ｃ’ｌ−旧、 ８．３０（ｓ、ｃｚ−
Ｈ）、８．４７．８．５３（８，８゜Ｃ５−Ｈ） 実施例 ６ （１） γデノ７ノー５′−カルボン駿ｎ−ブチルア
ミド１．５Ｆ、オルト酢酸メチル４．５３Ｐ、）リクロ
ロ酢峻５．１３９及びジオキサン８ｏ−を用い実施例５
の（１）と同様に処理することにより ２： ３′−０
−メトキシエチリデンアゾ／シン−５′−カルボン峻ｎ
−ブチルアミド３．２８９を得る。 収率ニア０憾 ＋２１ ２．’ ３’ −０−メトキシエチリデンアデ
ノシン−５′−カルボン＄ｎ−ブチルアミドｉ、ｓグ、
無水酢酸３−、ピリジン１０−及びＮ−ジメチルアミ／
ピリジン１００”ｆを用い実施例５の（２）と同様に処
理すること昏こより＊２：ａ’−ｏ−メトキシエチリデ
ン−Ｎ６−アセチルアデノシン−５１−カルボン酸ｎ−
ブチルアミドを粗製物として得る。 ＋３１ 粗製物＜−ｖ！ａ’二〇−メトキシエチリデ
ン−Ｎ６−アセチルアデノシン−５−カルボン酸ｎ−ブ
チルアミド）を７０喚酢酸水ｒｓＰＩＩＬ７−で実施例
５の（３）と同様に処理することにより ２／ ０−
ｙセチル−Ｎ６−アセチルアデノシン−５′−カルボ
ン峻ｎ−ブチルアミドと３′−０−アセチル−Ｎ６−ア
セチルアデノシン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド
との混合物８７０７を白色粉末として得る。 収率：５４．４呪 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ ）δ： ０．９０（ｍ、３Ｈ，−（Ｃｉ（ｚ １３ Ｃｌ１３
）、 ２，０７ 、２．２０（ｓ 、 ｓ 、−ＣＯＣ
！ｌ ）２．５５．２７５０（Ｉ！Ｉ、ｓ、ｆ−ＣＯＣ
ｊｌ！ｍ ）、３．３５（８，Ｃｊ−Ｈ）３．６Ｑ、ｇ
Ｊ３（ｓ、ｓ、Ｃ＠−Ｈ）、４．（３８（ｂｒｏａｄ
ｓ、Ｃ−−Ｈ）６．０６．６．３３（ｄ、ｄ、Ｊ＝６
．６Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＩ’−Ｈ）実施例 ７ アデノシンー５′−カルボン酸ｎ−ブチルアミド３、Ｏ
ｇをピリジン１０−１こ溶解し、該溶液に無水酢酸５−
を加え７０℃で３時間かく拌する。反応混合物を減圧下
に濃縮して溶媒を留去する。残炎（２（３′−（）−ジ
アセ千ルーＮ″−ジアセチルアゾ／シン−５′−カルボ
ン１Ｉｎ−ブチルアミド）１こ３．６幅アンモニア水５
Ｉ１１／及びメタノール５−を加え室温で１０汁間放置
する。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗
浄し、乾燥微減ｉｆＥ’Ｆに溶媒を留去する。残炎をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ａｌｌ、 ；クロロホル
ム〕で精製することによりＣ２：、３’−〇−ジアセチ
ルーーーアセチルアデノシンｎ−ブチルアミド２．０ｙ
を白色粉末として得る。 収１！：６０．６略 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３）δ： ０．９２（ｍ、３Ｌ−（ＣＨｚ ）ａｃＨＩＪ＊１−９
９（”−３ＨｅｌＪＣＩＥ１！ｍ ）２．１９（ｓ、３
Ｈ，Ｃ４’−ＣＯＣｌｂ ３．２ｆｉ６（ｓ ４Ｂ、ｆ
−ＣＯＣＨ４）４゜７２（ｄ−Ｉ ＋（、Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ 、ｃ！４−Ｈ） −６，２５（ｄ −Ｉ Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ 。 Ｃ′皇−Ｈｅ 、８．４３（８、ＩＨ，Ｃｔ−Ｈ）、
８．６９（ｓ、１１．（ｋ−Ｈ）実施例 ８ （１） アデノシン−５′−カルボン酸ｎ−ブチルア
ミド１．Ｏｖをピリジン５．０−に溶解し、該８欣に無
水酢酸１．０−を加え２０℃で３時間かく拌する。反応
混合物にエーテル・ｎ−ヘキサン混液を加え、沈殿物を
ろ取する。沈殿物をエーテル及びｎ−ヘキサンで洗浄し
１．乾燥することにより、２ｉ ａ／−０−ジＴセチル
Ｔデ／シンー５′−カルボン酸ｎ−プチルアミド１．Ｏ
Ｆを白色粉末として得る。 収率：８０呪 （２ン ２？ ａ′−ｏ−ジアセチルアデノシン−５７
−カルボン酸ｎ−ブチルアミド１７をピリジン５−に溶
解し、該溶液りこメチルイソシ゛ｒネート２−を加え５
０℃で８時間かく拌Ｃる。混合物にｎ−ヘキサン及びエ
ーテルを加え、沈殿物をろ取する。沈殿物をｎ−ヘキサ
ン・エーテルａ液で洗浄し、乾燥することにより ２．
１３７− ｏ−ジアセチル−ｆ −メチルカルバモイル
アデノシン−５′−カルモノ駿ｎ−ブチルアミド９００
”Ｆを淡黄色粉末として得る。 収率ニア９哄 Ｎ＋ＪＲ（ｅＵｃｌ）δ： Ｑ、９５（ｍ、３Ｈ，−（ＣＨａ ）ｓＣＨｓ ） 、
１．９ｄ（ｓ 、３Ｆ１．Ｃ’５−ｃＯｃｆＩｓ ）２
．２Ｑ （ｇ、 ３＋（、ｌ：Ｊ ｃｏｃ！！ｓ ）
、３．００（ｄ 、３Ｈ、Ｊ−４，５Ｈ２＊”−ＣＨａ
）、４．７１ （ｄ 、 ｌ Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
Ｃｊ −Ｈ）、６．２０（ｂｒｏａｄ ｄ 、 Ｉ Ｈ
Ｃ’＋−Ｈ）、８．５０（ｓ、ＩＨ，Ｃａ−）り、（８
，６Ｑ ｇ、１Ｈ，Ｃ５−Ｒ）自発手続補正書 昭和５７年ｑ月２日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和上り年特許願第 ｔ／υ０ 号 ２、発明の名称 ３、補１１をする者 事件との関係 特許出願人 大阪に＋大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）
（２９５） ｎＩ辺製薬株式会社 代表者松原一部 ４、代理 人 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（〒５３２
）補 正 の 内 容 １．明細１１Ｆ第１代５行目〜同第１θ代４行目の特許
請求の範囲を王妃の通り訂正する。 「１．一般式 （但し Ｒ１は低級アルキル凧、低級アルカノイル藁又
は低級アルキルカルバモイル基を表わし ｎ ２ ｈび
Ｒ３は同−又は異なって水素原子もしくは低級アルカｌ
イル篭を表わし、Ｒは低１ｌＩＴルキル基又は低級アル
ケニル基を表わす。） で示されるアゾ／シン誘導体もしくはその薬理的に許容
１７うる酸付加塩。 λ 一般式（Ｉ）において Ｒ１が炭素数１〜５のアル
キル基、炭素数２〜５のアルカノイル基又は炭素数ｌ〜
５のアルキル置換カルバイル篭である特許請求の範囲第
１ＪＪＩＩ紀載の化合物。 ３、一般式（■）１こおいて、Ｒ３及びＲ１が同−又は
興なって水素原子もしくは炭素数２〜５のアルカノイル
基である特許請求の範囲第１項記戦の化合物つ ４、一般式（Ｉ）において Ｈ４が炭素数１〜５のアル
キル基又は炭素数２〜５のアルケニル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式（Ｉｌ＋こおいて Ｒ１がメチル基、アセチ
ル基又はメチルカルバモイル基であり。 Ｒ１及びＲ３が同−又は異なって水素原子もしくはアセ
チル基であり Ｒ４がエチル基、ブチル基又は’ｌＡ７
”＊ ／Ｘ＠エル葺である特許請求の範囲第１項、１１
２項、第３項又は第４項記載の化合物。 ６、一般式 （但し、♂及びＲ６は低級アルキル基を表わ鴬）で示さ
れるアゾ／シン−５１−カルボン駿エステル誘導体を一
般人 Ｒ−Ｎｕｔ （璽） （但＋、 、 Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニ
ル基を表わす、） で示されるアミン誘導体と縮合反応させ、要すれば生成
物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを
特徴とする一般式（但し Ｒ４及びＲ″′は前記と同一
意味を有する−で示されるアゾ／シン誘導体もしくはソ
ノ薬理的１こ許容しろる喰付加堪のｇ１法。 ７、一般式 （但し Ｒ４ｔま低級アルキル基又は低級アルケニル基
を表わす。） で示されるアデノシン−５−カルボン酸アミド誘導体を
一般式 ％式％（） （但し Ｈ＆は低級アルキル基を褒わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす。） で示される低級アルキルハライドと反応させて一般式 １１日２ （但し、！？４．ｎ”ｚびＸは前記と同一意味を有する
。ｌ ） で示される化合物とし１次いで該化合物（ｖｌ）をアル
カリで処ＱｇＬ、要すれば生成物をその薬理的に許容し
うる酸付加塩に変換することを特徴とする・一般式 （但し Ｈ４及びＲ“はｌ’ｉ？ｌ記七同−意味を有す
ム］で示されるアデノシンｎ 、−ｒ＃”休ｔ、 ｔ、
＜はその薬′理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ８、一般式 （但し Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わし ＢＳは低級アルキル基を表わす。） で示されるＨ６−低級アルキルアデノシン誘導体ヲ低級
アルカノイル化剤と縮合反応させ。 要すれば生成物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変
換することを特徴とする一般式（但し Ｒ７は低級アル
カノイル基を表わし。 Ｒ４及びｔは前記と同一意味を有する。）で示されるア
デノシン誘導体もしくはその薬理的に許容（、うる酸付
加塩の製法。 ９、一般式 （但し、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルキル基を表
わし Ｒ８は低級アルカ／イル基を表わし、／及びＲ１
＠は低級アルキル基を表わも）で示されるｚ’、１−ｏ
−−ｒルコキシアルキ呼デンアデノシン誘導体を酸加水
分解し、要すればその生成−を＠鐸的に許容しつる酸付
加塩に変換することを特徴とする一般式 ％式％） （但し Ｒ４、Ｒ１及びＲＩＧは前記と同一意味を有す
る。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
しうる１！１２付加塩の製法。 １０、 一般式 （但し Ｈ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わす。） で示されるアデノシン−５−カルボン酸アミド誘導体を
低級Ｔルカ／イル化剤と縮合反応させ１次いで生成物を
塩基で処理し、要すれば生成物をその薬理的に許容しつ
る酸付加塩に変換することを特徴とする特許 １ｉＨ−Ｒ” （但し、Ｒｕは低級アルカ／イル基を表わし。 Ｒ４は前記と同一意味を有する。） で示されるアゾ／シン誘導体もしくはその薬理的に許容
しうる酸付加塩の製法。 １１、 一般式 （但し。Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わし、縁２及びＦＩ３は低級Ｔルカノイル基を表わす
。） で示される２１３／−〇−シアルカッイルアデノシン誘
導体を一般式 ％式％（ （但し、！は低級アルキル基を表わす。）で示されるイ
ソシアネート化合物と反応させ、要すれば生成物をその
薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とす
る一般式（但し 、４． Ｒｌｍ、 、Ｉｌｌ及びＲ１
４は前記と同一意味を有する。） で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容
しつる酸付加塩の製法。」 ２、ＷＩＩ細書第２５員下から２行目の「Ｎｌ」を 「Ｎ１」に訂正する。 ｒ ２．０７ （ｓ 、 −ＣＯＣＥＩａ ） 、 ２
゜１８ （ａ −ＧＯＣＩｌｓ ） ｔ２．４６ （ｓ
、 Ｎ’−ＣＯＣＢ）、 ２．５１ （ｓ 、 Ｎ’
−ＣＯＣｉｌｍ ） 。 ４．６８ （Ｂ ＊ Ｃ’「Ｈ） 、４．７０ ＣＩ＋
１ ”４−Ｈ） ｐ６．０３ （（１、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、 Ｃ１−Ｈ） 。 ａ、ａｏ ＜ ｄ、 Ｊ ＝７．５１（Ｚ 、 ：￥−
Ｈ＞ 。 ８．３０（ｅ 、Ｃ２−Ｈ）、８．４７（ｓ 、Ｃ８−
Ｈ）ｔ８．５３（ｅ＝ｃａ−Ｈ）
Ｊ４、明細ＩＩ第１口頁８〜】１行目の記載を下記の
通り訂正する。 １°０，９０ （ｍ 、 ３Ｈ、−（ＣＨｚ）ｓＵＨｓ
） 、 ２．０７（ｓ、 −ＣＯＣＨｓ）。 ２．２Ｑ（ｓ、 −ＣＯＣ＃ｂ ）、２．５５（１１、
Ｎ６−［；０ＣＲｓ）。 ２４５０（ｓ、Ｎｌ−ｃυｔｒＩ′Ｉａ）、４．Ｎ８（
ｂｒｏａｄ Ｅｌ 、Ｃ’４−Ｈ）＊６．０６（ｄ
、Ｊ−６，６８Ｅ ４ＣＳ−ｒｉ） 、 ６．、（３
（ｄ−Ｊ＝７２Ｈｔ 、ＣＩ−Ｈ） −８，３５（ａ
ｅ Ｃａ−ｄ） −８，６０（ｓ 、ｃ＋−ｕ）。 ８、ｒｉ３（ｓ、Ｃｍ−旬 」５、明細
書筒３３頁１４〜１５行目の ［Ｎ’−［ｊｌｓ Ｊ を ［Ｎｌ−ＣＯＮＨ−Ｃシ」 番こ訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し Ｒ１は低級アルキル基、低級アルカノイル基又
は低級アルキルカルバモイル基を表わし、−及びがは同
−又は異なって水素原子もしくは低級アルカノイル基を
表わし Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わす。−） で示されるアデノシン誘導体もしくはその１！理的に許
容しうる酸付加塩。 ２、一般式（Ｉ）において Ｒ１が炭素数１〜５のｒル
キル基、炭素数２〜５のアルカノイル基又は炭素数１〜
５のアルキルｍ１ｌｌ換カルパイル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（■）１こおいて、Ｒ３及びＲ３が同−又は
異なって欠素直子も［、〈は炭素数２〜５のアルカノイ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合へ４、一般
式（■）において、Ｒ４が炭素数１〜５のアルキル基又
は炭素数２〜５のアルケニル基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 Ｆｌ、 一般式（Ｉｌｌこおいて Ｒ１がメチル基、
了セチル基又はメチルカルバモイル基であり、Ｒ１及び
Ｒ３が同一 又は異なって水素原子もしくは了セチル基
であり Ｒ４がエチル基、ブチル篭又は了リール基であ
る特許請求の範囲第１項、第２項、第３項又は第４項記
載の化合＠。 ６、一般式 ％式％） ＜ ＜ｒｌ、 Ｌ 、 Ｒｓ＆ｒＦ ”１１低Ｍ Ｔ
ルｔ−ル基を表オ）す。）で示され７）アＴノシンー５
′−カルボン酸エステル誘導体ｅ一般式 ％式％（） （但し、Ｒ４＋を低級アルキル基又は低級Ｔルケニル基
を表わす。） で示されるアミン誘導体と縮合反応させ、要すれば生成
物をその薬理的（こ許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする一般式 （但し Ｒ４及びＲ１は前記と同一意味を有する。）で
示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許容１
２うる酸付加塩の製法。 □。 ７、一般式 ％式％ （但し Ｈ４は低級アルキル基又は低級アルケニル基を
表わす。） で示されるアデノシン−５′−カルボン酸Ｔミド誘導体
を一般式 ％式％（） （但し、Ｒ″は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表ねり−０） で示される低級Ｔルキルハライドと反応させて一ＯＯＨ （但し Ｒ４、Ｒ１及びＸは前記と同一意味を有す４）
で欣される化合物とし１次いで該化合物（Ｖｌ）をアル
カリで処理し、要すれば生成物をその薬理的に許容しう
る酸付加塩に変換することを特徴とする一般式 （但し Ｒ４及びＲ５は前記と同一意味を有する。）で
示されるγ戸ノシン誘導体もしくしまその薬理的に許容
しうる峻付１」塩の製法。 ８、一般式 （但ｃ、 、 Ｒ４は低級アルキル基又は低級アルケニ
ル基を表わり、 、 Ｒ８は低級γルキル基を表わす。 ）で示されるＮ−低級アル嘔ルγデフシン誘導体を低級
アルカノイル化剖と縮合反応させ、要すれば生成物をそ
の薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴と
する一般式 （１にし Ｒ７は低級アルカノイル基を表わし Ｈ４及
びｐ％は前ご己と同一意味を有する。）で示すれるアデ
ノシン晴導体もしくはその薬理的に許容しうる酸付加塩
の製法。 ９、一般式 （但 し、Ｒ′は低級アルキル基又は低級アルヶニ□ル
基を表わし Ｒ１１は低級アルカ／イル基を表わし。 Ｒ＠及びＲＩｎは低級アルキル葺を表わす。）で示され
る２： ３’ −０−アルコキシアルキリデンアデノシ
ン誘導体を酸加水分解し、！ｌｉすればその生成物を薬
理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする
一般式 で示されるアデノシン誘導体もしくはその薬理的に許ｇ
Ｌつる酸付加塩の製法。 １０、 一般式 ％式％ （４Ｆ”、 Ｌ、 、 Ｒ’は低級アルキル基又は低級
アルケニル基を表わす。） で示されるアデノシン−５′−カルボン酸アミド誘導体
を低級アルカ／イル化剤と縮合反応させ１次いで生成物
を基板で処理し、要すれば生成物をその薬理的に許容し
つる酸付加塩に変換することを特徴とする一般式 （但し、Ｒ１１は低級アルカノイル基を表わし Ｒ４は
ギ■紀と同−鰍味を有する。） で示さオ］、るアデノシン誘導体もしくはその薬理的に
許容しつる酸付加塩の製法。 １１、 一般式 （但（、、Ｒ’にｔ 低級”ルキル基又は低級アルケニ
ル基を表わり、 、 Ｈ１ｍ２びＲ１３は低級アルカノ
イル籠を表わす。） で示される２／ ３／ −ｎ−シアルカッイルアデノシ
ン誘導体を一般式 ％式％（） （但し、ｔ＠は低級アルキル基を表ゎｔ−ａ ）で示
されるインシテネート化合物と反応させ、要すれば％代
物をその薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを
特徴とする一般式 （（Ｒｌ−、Ｒ４、Ｒ′２．炉及びＶは前記と同一意味
を有４る。） テ示ｅ” ｉ’ｔ ル了デノシン誘導体もしくはその薬
理的に許容］、うる酸ｆａｔ ｊｒａ鳴の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5191082A JPS58167599A (ja) | 1982-03-29 | 1982-03-29 | アデノシン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5191082A JPS58167599A (ja) | 1982-03-29 | 1982-03-29 | アデノシン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58167599A true JPS58167599A (ja) | 1983-10-03 |
Family
ID=12900026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5191082A Pending JPS58167599A (ja) | 1982-03-29 | 1982-03-29 | アデノシン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58167599A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5066655A (en) * | 1987-04-24 | 1991-11-19 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| USRE37045E1 (en) | 1984-06-28 | 2001-02-06 | Discovery Therapeutics, Inc. | N-6 substituted-5′-(N-substituted carboxamide)adenosines as cardiac vasodilator and antihypertensive agents |
| US6495528B1 (en) | 1998-06-23 | 2002-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | 2-(Purin -9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| US6762170B1 (en) | 1998-01-31 | 2004-07-13 | Smithklinebeecham Corporation | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| US6784165B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
-
1982
- 1982-03-29 JP JP5191082A patent/JPS58167599A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE37045E1 (en) | 1984-06-28 | 2001-02-06 | Discovery Therapeutics, Inc. | N-6 substituted-5′-(N-substituted carboxamide)adenosines as cardiac vasodilator and antihypertensive agents |
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