LU87181A1

LU87181A1 - Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: LU87181A1
Application number: LU87181A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-03-28
Publication date: 1988-11-17
Also published as: FI87463C; FI87463B; PT87153A; ES2007177A6; HU201955B; IT1219892B; GB2203149B; AU609109B2; FR2613367A1; IT8847794A0; BE1002151A5; NZ224131A; DK183488D0; HUT48902A; KR880012629A; ATA87388A; MY102323A; IL85969A; NL8800862A; PH25424A

Description

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Γ fi 7 1 Ü~]4 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N°......O....../................i...........Ö i . .

> λλλ Monsieur le Ministre du........................2.....8......Ëâ.ES..j98o....... de l’Économie et des Classes Moyennes — 3¾¾ Service de la Propriété Intellectuelle

_Z_ LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’Infvë'MîW

(l, , neçu: t ....................................................................................................................................................................................................................................................................................................Ö-2.....-Ub—-1908- : 1} I. Requête ____

La.....société dite:......SANDOZ.....S.A., Lichtstrasse.....35*......CH-4002 2)

Par Monsieur Louis JE^INGER^avocat* demeurant à Luxembourg.* agissant en sa qualité de mandataire, _ ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.............. (3) déposent) ce y±0.g..t.-..b.U^__________________________________ ( 4) à_______.^.fc Boheures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ (5)

Nouveaux dérivés de Tacide furannuronique, leur préparation_______________________ _______________________et leurutilisation comme médicaments_______________________________________________________________________ 2. la description en langue.................feanÇa:i-se......................................de l’invention en trois exemplaires; 3. _______________________________________1.1_________________planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le _1 l„JM.rs .1.9 8 8 ; 5. la délégation de pouvoir, datée de Baie....................................... le 23 mars .1.9.8.8____________; 6. le document d’ayant cause (autorisation); revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) .......................,eZ®..........................................................................................................................déposée(s) âfix(8) â.....la Rép. Féd........d'Allemagne.................

le(9) 6 avril. 1987 sous le no. P 37 11 561.8, P 37 11 562.6, P 37 11 563.4 .....afc...T......32.....1.1......5.6.4..,2..,......................................................................................................................................._..........................................................................................

au nom de (11) .?..^NDOZ--E>A-TE.îî^”P^®H ». Humboldtstr. 3, D-7850 Lörrach, Allemagne élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ....1.4..1.^..LU..e.......âl..b .e.r..t..

Un..d.e.n.......2.6.52........Lu.x.em.b..Q..u.r..g.________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ (12) sollicitefnfl la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ..................six................................................................................................................................................................mois. (13)

Le déposant / mandataire:..........nÿffy -fiyVwß.....................................................................................................................................................................-........................ (14) 'ijflTProcès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: g g MARS 1988 . / o'VZv-^ Z \ Pr. le Ministre de l’Ecqnomie et des Classes Moyennes, à Jff ilâ heures J JM· CI s \ M I Le chef du servica (Copropriété intellectuelle, U / / A 68007_\ * r ' " ' ^/ /_

EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMt^AÜfeB ^ )/ I

^ . i (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’additioiftuLbJévètpriAfttftn, à la demande de brevet principal No......,]/... du 1...........” - (2) inscrire les nom, prénom, profession, O À ri adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particuiierou"es dénomination sociale, forme juridique, adresse du siege social, lorsque le demandeur est une personne morale -(3) inscrire 'ur 7 / / les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d'un pouvoir spécial, s’il y »lieu: "représente par............agissant en qualité de mandataire" t * _(4) date de dépôt en toutes lettres- (5) titre de l'invention - (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)". lorsque la dést- onaflnr* t» fait nu en fera Han« un rinrnmnnt «;Annré. nu encore l’indication "ne nas mentionner", lorsoue l’inventeursicne ou sicnera un document rie non-mentinn à mtnrire à une riA<itonntîrm * l h 100-7069 « REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet - En Rep. Fed. d'Allemagne Du 6 avril 1987 4 x MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

au

LUXEMBOURG

au nom de: SANDOZ S.A.

pour: Nouveaux dérivés de T acide furnanuronique, leur préparation et leur utilisation comme médicaments *

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide furannuronique, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.

L'invention concerne en particulier les amides et thioamides d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-S-D-ribofurannuronique substitué en position 2. Ces composés seront désignés ci-après les composés de l'invention.

Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être substitués par exemple sur les groupes amino libres.

L'invention comprend notamment les composés de

formule I

H./’ ^N^i/ j

3 HO OH

dans laquelle

Ri signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en Ci-C6 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy -SH ou -NR4 r5 R4 et R5 signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4; un groupe alcényle en C3-C7; un groupe alcynyle en C3-C7; un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4 r5 i ft 2 où R4 et R5 ont les significations données ci-dessus; un groupe (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en Ci~C3 éventuellement mono- ou disubstitué dans le reste cycloalkyle par un groupe hydroxy, -SH ou -nr4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment; un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cj.-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Ci-C4, alkylsulfonyle en Cx-C4, trifluorométhyle et -S02 -NR4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment; un groupe (phényl)-alkyle en Cx-C6 dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci -C4, alcoxy en Ci-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C!-C4, alkylsulfonyle en Ci-C4 et -S02 -NR4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment et dans lequel la chaîne alkylène en Ci-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être substituée par un groupe hydroxy; un groupe (phényl)-alcényle en C3-C7 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4, alcoxy en Ci-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Ci-C4, alkylsulfonyle en Cx-C4 et te » 3 -so2 -nr4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment; un groupe hétéroaryle monocyclique à 5 ou 6 chaînons qui contient un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote; ou un groupe (hétéroaryl)alkyle en Ci-C5 monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant dans le reste hétéroaryle un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote, le reste alkylène étant linéaire ou ramifié et éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cx-C^ éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4 r5 où R4 et r5 ont les significations données précédemment, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -nr4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment, R6 signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 , cycloalkyle en C3-C5, cyano, -0R4, -SR4 ou -NR4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédera- » * 4 ment; et X signifie =0 ou =S.

Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux répondant à la formule la

R a IM N

Κ6^νΧ.ν/ la

HO OH

dans laquelle

Ria signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en Ci-C6; un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy , -SH ou —NR4 R5 ; un groupe (phényl)alkyle en Ci-C6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en Cx-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en C1-C4 et -S02 -NR4 r5 et dans lequel la chaîne alkylène en Ci-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être substituée par un groupe hydroxy; ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique

J

ί 5 de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4, alcoxy en Ci-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Cn-C*, alkylsulfo-nyle en C1-C4, trifluorométhyle et —S02 —NR4 R5 , R2a signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou —NR4 R5 , ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3a signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4

éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH OU

-NR4 R5 , R6a signifie un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en Ci-C4, -OR4, -SR4 ou -NR4 R5 , X signifie =0 ou =S et R4 et R5 ont les significations données précédemment.

Parmi les composés de formule I, les composés spécialement préférés sont ceux répondant à la formule Ib > 4 6 »Λ1

,. "-‘pP

K3

HO OH

dans laquelle

Rxb signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cx~C6 , un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -nr4 R5 , ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en Ct~CA , hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en Ci-C4, trifluorométhyle et —SOj —NR4 R5 , R2b signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4 R5 , ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3b signifie un groupe alkyle en Ci-C4, R6b signifie le chlore, le brome ou un groupe alkyle en » 7 C1-C4, méthoxy, méthylthio, méthylamino ou diméthylamino, X signifie =0 ou =S, et R4 et R5 ont les significations données précédemment.

Par halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, on entend le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le chlore. Les groupes alkyle en C*-C4 signifient un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, tert.-butyle, et s'ils contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone, également un groupe n-pentyle, i-pentyle, 3-pen-tyle, n-hexyle, i-hexyle, etc..., spécialement un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou 3-pentyle. Les groupes alcoxy en Ci-C4 signifient un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert.-butoxy, et s'ils contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone, également un groupe n-pentyloxy, i-pentyloxy, n-hexyloxy, i-hexyl-oxy, etc... spécialement un groupe méthoxy. Les groupes alcényle en C3-C7 signifient un groupe méthallyle, buté-nyle, pentényle, etc..., la chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et la double liaison pouvant être dans n'importe quelle position excepté sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote. Les groupes alcynyle en C3-C7 signifient un groupe propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle, la chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et la triple liaison pouvant se trouver en n'importe quelle position excepté sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote. Les groupes cycloalkyle en C3-C7 signifient un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexy-le ou cycloheptyle, spécialement un groupe cyclopentyle. Lrsque de tels groupes sont substitués, les substituants sont en position ortho, méta ou para, avantageusement en position ortho, ortho' dans le cas d'une disubstitution ou en position para dans le cas d'une monosubstitution. Les groupes (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en Cx-Ca peuvent comporter les restes cycloalkyle et alkyle mentionnés précédemment, les substituants étant liés comme indiqué ci-des ’ 8 sus. Le groupe phényle peut être substitué en position ortho, méta ou para, de préférence en position méta et para lorsqu'il est disubstitué et en position méta ou para lorsqu'il est monosubstitué. Dans les groupes phényl-alkyle, le reste alkyle est comme indiqué ci-dessus et la substitution dans le cycle phényle est comme indiquée ci-dessus.

Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par exemple par scission du groupe isopropylidène d'un amide ou thioamide d'un acide 1'-désoxy-1'-(6-amino- 9-purinyl)-2'-3'-isopropylidene-ß-D-ribofurannuronique substitué en position 2, par exemple un composé de formule il Λ

HN

«fÎO

dans laquelle Rj, R2, R3, R6 et X ont les significations données précédemment.

Le procédé ci-dessus est effecuté avantageusement en traitant les composés de formule II par un agent qui scinde le groupe isopropylidène. L'acide trifluoroacétique s'est révélé être spécialement approprié dans ce procédé. Comme autre agent de scission, on peut citer l'acide chlorhydrique aqueux et l'acide formique aqueux.

Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus comme suit : on introduit un groupe protecteur isopropylidène dans un

composé de formule III

9

Ri HN^ V\

III

OH OH

dans laquelle Ri a la signification donnée précédemment et R'6 signifie un halogène ou un groupe alkyle en Ci~C4 ou cycloalkyle en C3-C5, décrit par exemple dans la DE-OS n°

1 670 175, dans le brevet britannique n° 1 075 008 et dans JOC (1968) 2583, en le faisant réagir avec l'acétone en présence d'un acide, par exemple l'acide p-toluène-sulfo-nique, ce qui donne un composé de formule IV

Ht/' AA\ A ,n/

A

y

dans laquelle Ri et R6' ont les significations données précédemment; on oxyde ensuite selon les méthodes connues le composé de formule IV en utilisant un agent d'oxydation, par exemple le dichromate de pyridinium, ce qui donne un composé de formule V

10 ΗΝ Α> ,ο \ H00C\/ \ ¥

dans laquelle Rx et R'6 ont les significations données précédemment, on transforme ensuite selon les méthodes connues le composé de formule V en chlorure d'acide de formule VI

h/1

6 /°\1 VI ci ow N

Π 0 o X.

dans laquelle Ri et R'6 ont les significations données précédemment, en utilisant un agent de chloration tel que le chlorure de thionyle, et ensuite on fait réagir le composé de formule VI selon les méthodes connues avec un composé de formule VII

V

NH VII

V

11 dans laquelle R2 et R3 ont les significations données précédemment, ce qui donne les composés de formule lia îVs R.>N-kN/ R 0 g 0 Ha 3 y dans laquelle Ri , R2, R3 et R6 ont les significations données précédemment.

Le radical R6" ' défini ci-après, est introduit dans les composés de formule lia, dans laquelle R6· signifie le chlore ou le brome, en faisant réagir ces derniers avec des composés de formule HRô"' où R6"' signifie un groupe cyano, -0R4, -SR4 ou -nr4 r5 où r4 et r5 ont les significations données précédemment, en milieu fortement alcalin , par exemple en présence de sodium, ou en les faisant réagir avec les amines correspondantes dans un autoclave et à des températures supérieures à 100°C. Les composés de formule Ilb 12 h/1 Λα v où R6 englobe les significations de R6' et de R6"', lesquels composés de formule Ilb sont obtenus selon les étapes précédentes, sont transformés par thionation en composés de formule Ile h/1 .-¾ - ri dans laquelle Ri, R2, R3 et R6 ont les significations données précédemment.

Le procédé de thionation (transformation d'un groupe -CO- en groupe -CS-) est effectué avantageusement en utilisant des agents de thionation connus, par exemple 13 l'acide suif hydrique, le pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson (disulfure de p-méthoxyphénylthio-phosphine). On utilise de préférence le réactif de Lawesson. La réaction même a lieu de manière connue en soi. Lorsqu'on utilise par exemple l'acide sulfhydrique, on ajoute avantageusement une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, et on opère dans un solvant polaire tel que l'acide acétique ou l'éthanol. Lorsqu'on utilise le réactif de Lawesson, on opère avantageusement dans un solvant anhydre tel que le toluène ou le chlorure de méthylène.

Un autre procédé de préparation des composés de formule Ilb dans laquelle R6 signifie un groupe alkyle en C1-C4, consiste à faire réagir un 1'-désoxy-1'-(2-alkyl- 6-hydroxy-9-purinyl)-0-D-ribose de formule Ilia

OH

,V\

RivANA,N/ 6 nu

OH OH

dans laquelle R6iv signifie un groupe alkyle en C1-C4, avec l'acétone en présence d'un acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, ce qui donne le composé de formule iva 14

OH

,0\ «WJ iva

V

dans laquelle R$iv a la signification donnée précédemment. On oxyde ensuite le composé de formule IVa en utilisant un agent d'oxydation, par exemple le permanganate de potassium, en milieu alcalin, ce qui donne un composé de formule Va

OH

rV\\ o 0 ηο^ΛΙ

V

dans laquelle R6iv a la signification donnée précédemment. On traite ensuite le composé de formule Va par un agent de 15 » chloration, par exemple l'oxychlorure de phosphore, ce qui donne un composé de formule Via

Cl rV\ vu o o

X

dans laquelle R6iv a la signification donnée précédemment. On fait ensuite réagir le composé de formule Via avec un composé de formule VII tel que défini précédemment, ce qui donne un composé de formule Villa .. ic)

Rfilv n i Κ2\Ν/£χΛ>Ι viiu R3 0 0

X

dans laquelle R2» R3 et R6iv ont les significations données précédemment, que l'on transforme en composé de formule Ilb dans laquelle R6 signifie un groupe alkyle en 16

Ci-C4, par réaction avec un composé de formule X

Rl-NH2 X

dans laquelle Ri a la signification donnée précédemment. Les composés de formule Ilb ainsi obtenus dans lesquels R6 signifie un groupe alkyle en C1-C4, peuvent être transformés par thionation comme décrit ci-dessus, en composés correspondants de formule Ile.

Lorsque les composés de formule I comportent un groupe basique, par exemple lorsque Ri signifie un groupe substitué par un groupe —NR4 R5, ces composés peuvent former des sels avec des acides forts. Les sels préférés sont les chlorhydrates, les bromhydrates et les fumarates.

Les composés de l'invention peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues.

Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues ou de manière analogue aux procédés connus ou décrits dans la présente demande.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les températures sont données en degrés celsius et sont non corrigées.

Exemple 1 N-éthylamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-cylopen-tylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofurannuronique

On maintient 1,4 g de N-éthylamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidene-ß-D-ribofurannuronique pendant 2 heures à 0° et pendant une heure à la température ambiante 17 » dans 10 ml d'acide trifluoroacétique à 90%. On évapore complètement le mélange sous pression réduite et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque aqueuse diluée. Après lavage avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore complètement. On dissout le résidu dans un peu de méthanol et on fait cristalliser le produit par addition d'éther diéthylique. F = 195-197°.

Le N-éthylamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-mé-thyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-0-D-ribofurannuronique, utilisé comme produit de départ, peut être préparé par exemple comme suit : a) A une solution de 7,8 g de l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-hydroxy-9-purinyl )-2'-3'-isopropylidène-(5-D-ribose dans 120 ml d'eau et 4,8 ml d'hydroxyde de sodium ION, on ajoute 7,5 g de permanganate de potassium et on agite le mélange pendant une heure à 30°. On ajoute ensuite 1 g d'hydrogénosulfite de sodium , on agite pendant 5 minutes et on filtre la solution incolore sur Hyflo. On concentre ensuite le filtrat à environ 30 ml sous pression réduite et on règle le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré à 0°. L'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-8-D-ribofurannuronique précipite sous forme de cristaux. Après lavage avec de l'acétone et séchage, il fond à 263° (décomposition).

b) A une température du bain d'huile de 85°, on agite pendant 15 minutes 3,3 g d'acide l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène -ß-D-ribofurannuronique dans 16,8 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 1,6 ml de Ν,Ν-diéthylaniline et on agite encore pendant 2 heures à la même température. On évapore complètement le mélange sous pression réduite et on dissout le résidu dans 60 ml de tétrahydro-furanne. On refroidit cette solution à -40° et on i * 18 ajoute de l'éthylamine jusqu'à réaction basique. Après 10 minutes, on verse la solution dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. Le N-éthylamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-chloro-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-p-D-ribofurannuronique se présente sous forme d'une mousse blanche ; Rf » 0,5 (acétate d'éthyle).

c) A une température du bain d'huile à 105°, on agite pendant 1 heure 1,2 g de N-éthylamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-chloro-9-purinyl)-2',3'-iso-propylidène-p-D-ribofurannuronique et 1,2 ml de cyclopentylamine dans 30 ml de dioxanne. Après refroidissement, on filtre , on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient le N-éthylamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène^-D-ribofurannuronique à l'état pur sous forme d'une mousse blanche; Rf = 0,45 (acétate d'éthyle).

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés de formule I , dans laquelle Rx, r2, r3 et Re ont les significations données dans le tableau et X signifie dans tous les cas un groupe =0.

19

Exemple R, R9 R, R, de v 1 236 fusion 2 p-Methoxyphenyl H Et Me 221-224° 3 Cyclopentyl H Et Me 196-198° 4 Cyclopentyl H Et Isopropyl amorphe 5 Cyclopentyl H Et Cl 133-135° 6 Cyclopentyl H Et Br 188-190° 7 Cyclopentyl H Et MeO 226-229° 8 Cyclopentyl H Et MeS amorphe 9 Cyclopentyl H Et Me£N amorphe 10 Cyclopentyl H Et MeHN 193-194° 11 H H Et Br 240-241° 12 p-Ethoxyphényl H Et Me 120-125° 13 S^-Dime'thoxyphényl H Et Me 236-239° 14 3-Pentyl H Et Me 181-183° 15 m-Fluorophenyl H Et Me 137-142° 16 p-Fluorophenyl H Et Me 257-259° 17 p-Chlorophenyl H Et Me 255-258° 18 Isopropyl H Et Me 187-194° 19 p-Trifluoromethylphenyl H Et Me 248-250°

Le N-êthylamide de l'acide 1'-désoxy-l'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-ß-D-ribofurannuronique, également utile comme produit de départ pour la préparation des composés de formule II dans laquelle R6 a la signification de R6"', peut être préparé par exemple comme suit : a) A 7,4 g de l'-désoxy-l'-(2-chloro-6-cyclopentylamino- 9-purinyl)-ß-D-ribose et 4,2 g d'acide p-toluëne-sulfo-nique dans 120 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 8,8 ml d'ortho-formiate de triméthyle. Après 3 heures, on filtre le précipité et 20 on le lave avec de l'acétone et de l'éther diéthylique. On sèche le précipité et on l'ajoute par portions, sous agitation, à une solution de 3,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 150 ml d'eau et 75 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie le résidu huileux ainsi obtenu par chromatographie sur 140 g de gel de silice avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. Le l'-désoxy-l'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-0-D-ribose à l'état pur a une valeur Rf de 0,5.

b) On agite pendant 18 heures à la température ambiante, 8,7 g de 1'-désoxy-1'-(2-chloro-6-cyclopentylamino- 9-purinyl)-2', 3'-isopropylidène-|3-D-ribose et 30,5 g de dichromate de pyridinium dans 130 ml de diméthylfor-mamide. On verse ensuite le mélange dans de l'eau et on secoue la phase aqueuse à 3 reprises avec de l'acétate d'éthyle. On extrait ensuite cette phase organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on acidifie l'extrait basique à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre et on la dilue avec de l'éther diéthylique, ce qui fait cristalliser l'acide 1'-désoxy-1'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl-ß-D-ribofurannuronique. F 246-253°.

c) On chauffe pendant 20 minutes au bain d'huile à 45° 4 g de l'acide ci-dessus dans 40 ml de chlorure de thio-nyle. Lorque le dégagement gazeux est terminé, on concentre le mélange sous pression réduite et on dissout le chlorure d'acide résultant dans 40 ml de chlorure de méthylène. On refroidit ensuite le mélange réactionnel avec un bain de glace et on y fait passer sous agitation un courant d'éthylamine gazeuse jusqu'à 21 réaction basique. On lave la phase de chlorure de méthylène à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi le N-éthylamide de 1'acide 1'-désoxy-1'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-0-D-ribofurannuronique sous forme d'une mousse blanche. Rf = 0,7 (chlorure de méthylène / éthanol 9:1).

La préparation des composés répondant à la formule II dans laquelle R6 a la signification de R6" ' et X signifie =0, est effectuée selon les méthodes connues par réaction du composé ci-dessus répondant à la formule lia dans laquelle R6' signifie le chlore, par exemple avec un alcool, une amine, etc...

Exemple 20 N-éthylthioamide de l'acide lr-désoxy-lf-(2 -méthyl-6- cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofurannuronique a) N-éthylthioamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-mé-thyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyli-dène-P-D-ribofurannuronique.

On agite pendant 2 heures à une température du bain d'huile de 100e, 1,7 g de N-éthylamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-p-D-ribofurannuronique (produit de départ de l'exemple 1) avec 0,77 g de réactif de Lawesson dans 38 ml de toluène. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et on l'agite pendant 30 minutes avec 25 g d'alumine neutre. Après filtration, on concentre le filtrat et on l'utilise tel quel pour la réaction suivante, sans autre purification. Rf= 0,7 (acétate d'éthyle).

b) N-éthylthioamide de l'acide 1'-désoxy-1'(2-méthyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-p-D-ribofurannuronique.

On dissout à la température ambiante 1,5 g de N-éthylthioamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-cyclopen-tylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-P-D-ribofuran- 22 » nuronique dans 7,5 ml d'acide trifluoroacétique à 90% et on laisse reposer la solution pendant 2 heures. On évapore complètement la solution sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on ajoute de l'ammoniaque et on évapore complètement sous pression réduite. Le résidu cristallisé, qui est le composé du titre, est ensuite purifié par chromatographie sur 30 g de gel de silice avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. Les fractions pures sont recristallisées dans un mélange éther diéthylique/ pentane; P ** 168-170°.

En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 20, on obtient les composés suivants de formule I dans laquelle Rx , R2, R3 et R6 ont les significations données dans le tableau suivant et X signifie dans tous les cas «S.

Exemple R. R„ R. R- Point de 1 Z J 0 ~ fusion 21 3-Pentyl H Et Me amorphe 22 p-Ethoxyphényl H Et Me 202-205° 23 p-Me'thoxyphényl H Et Me 222-225° 24 3,4-Diméthoxyphényl H Et Me 221-224° 25 4-Methylsulfonylphényl H Et Me 164-167°

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

En particulier, les composés de l'invention exercent une activité anti-hypertensive comme il ressort des essais suivants.

On a déterminé l'affinité des composés de 23 l'invention sur les sites de liaison Al et A2 de l'adénosine dans les membranes de cortex de rat ou de cortex cérébral ou de striatum de porc, selon le protocole de R.F. Bruns et coll., décrit dans Molec. Pharmacol. 29, 331-346 (1986). Dans cet essai, les composés de l'invention présentent une affinité sur les sites de liaison Al à des concentrations molaires comprises entre 0,1 et 10 nM.

Dans d'autres essais, pour mettre en évidence l'activité des composés de l'invention on a étudié sur des reins de rats, isolés et sous perfusion, les paramètres suivants : - sécrétion de la rénine - hémodynamique rénale (vasodilation) - inhibition de la libération de noradrénaline à partir des terminaisons nerveuses à la suite d'une électrostimulation des nerfs rénaux, selon le protocole de H.J. Schurek et coll. décrit sous forme de communication le 4 juin 1977 à la réunion de l'Association des Pharmacolo-gistes, Louvain UCL, et de P.M. Vanhoutte et coll. décrit dans Hypertension 4, 251-256 (1982) - mesure de la pression sanguine, du rythme cardiaque, de la production d'urine et de l'activité de la rénine dans le plasma de rats éveillés privés de NaCl, normotendus ou spontanément hypertendus, auxquels on a implanté des cathéters dans l'aorte abdominale et la veine cave, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse ou sous forme de perfusion ou d'une injection rapide, selon le protocole de J.F.M. Smits et coll. décrit dans Am.J. Physiol. 247, Rl 003-Rl 008 (1984).

D'après les résultats des essais, aussi bien l'inhibition de la sécrétion de la rénine et de la libération de la noradrénaline à partir des terminaisons nerveuses, que la vasodilatation directe, contribuent à conférer une activité anti-hypertensive aux composés de l'invention.

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Chez le rat, les composés de l'invention réduisent la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,01 et 1 mg/kg.

Il ressort de ces essais que les composés de l'invention sont utiles non seulement comme agents anti-hypertenseurs, mais également comme agents exerçant un effet sur la vasodilatation coronaire. Ils protègent en outre l'endothélium vasculaire en inhibant l'agrégation plaquettaire et en activant les leucocytes. De plus, ils réduisent également les taux des lipides dans le sang.

Les composés préférés sont les composés des exemples 1 , 2, 5, 11, 14, 15 et 20, spécialement ceux des exemples 1, 2, 5 et 11.

Pour l'application en thérapeutique des composés de l'invention comme anti-hypertenseurs, la dose à administrer dépendra de la substance utilisée, du patient, du mode d'administration et du traitement désiré. En général, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et 500 mg, administrée en 2 ou 4 doses fractionnées ou sous une forme à libération prolongée; pour une administration, par exemple par voie orale ou parentérale, les doses unitaires peuvent contenir entre environ 5 et 250 mg de substance active, en association avec un véhicule solide ou liquide pharmacologiquement acceptable.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme libre ou, lorsque des groupes basiques sont présents, sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

L'invention concerne donc les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme anti-hypertenseurs.

L'invention concerne également l'utilisation des 25 composés de l'invention pour la préparation d'un médicament approprié pour le traitement de la pression sanguine élevée.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutique-ment acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés.

Claims

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1. Les amides et thioamides d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofurannuronique substitué en position 2.

2. Les composés répondant à la formule I

3.- Les composés de formule la * 29 t R a /1 HN n yy HO OH dans laquelle Ria signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en Ci-C6; un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy , -SH ou -nr4 r5 ; un groupe (phényl)alkyle en Ci-C6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en Ci,-C4 et — SOj —NR4 R5 et dans lequel la chaîne alkylène en Ci-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être substituée par un groupe hydroxy; ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Ci-C4, alkylsulfo- * î « 30 nyle en Cj.-C4, trifluorométhyle et -S02 ~NR4 R5 , R2a signifie l’hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou —NR4 R5 , ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3* signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -nr4 r5 , R6* signifie un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en Ci-C4, -OR4, -SR4 ou —NR4 R5 , X signifie -O ou =S et R4 et R5 ont les significations données à la revendication 2.

3 HO OH dans laquelle Ri signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en Ci-C6 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy -SH ou -NR4 r5 R4 et R5 signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4; un groupe alcényle en C3-C7; un groupe alcynyle en C3-C7; un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -nr4 r5 où r4 et r5 ont les significations données ci-dessus; un groupe (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en Cx-C3 éventuellement mono- ou disubstitué dans le reste cycloalkyle par un groupe hydroxy, -SH ou 27 -nr4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment; un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4, alcoxy en Cx-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Ci-C4, alkylsulfonyle en Ci-C4, trifluorométhyle et —SO2 —NR4 R5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment; un groupe (phényl)-alkyle en Ci-C6 dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4/ alcoxy en Ci-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Ci-C4, alkylsulfonyle en Ci-C4 et -so2-nr4r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment et dans lequel la chaîne alkylène en Ci-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être substituée par un groupe hydroxy; un groupe (phényl)-alcényle en C3-C7 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cx-C4, alcoxy en Ci-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Cj.-C4, alkylsulfonyle en Cx-C4 et —SO2 —NR4 R5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment; un groupe hétéroaryle monocyclique à 5 ou 6 * m 28 chaînons qui contient un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote; ou un groupe (hétéroaryl)alkyle en Cx-Cs monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant dans le reste hétéroaryle un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote, le reste alkylène étant linéaire ou ramifié et éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C!-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4 R5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cx-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment, R6 signifie un halogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, cycloalkyle en C3-C5, cyano, -0R4, -SR4 ou -NR4 r5 où R4 et R5 ont les significations données précédemment; et X signifie *0 ou =S.

4.- Les composés de formule Ib nV\ R b HO OH « 31 dans laquelle Rib signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -nr4 r5 , ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4, alcoxy en C!-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Ci-C4, alkylsulfonyle en C1-C4, trifluorométhyle et —SO2 —NR4 R5 , R2b signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4 R5 , ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3b signifie un groupe alkyle en Ci-C4, R6b signifie le chlore, le brome ou un groupe alkyle en Ci~C4, méthoxy, méthylthio, méthylamino ou diméthylamino, X signifie =0 ou =S, et R4 et R5 ont les significations données à la revendication 2.

5. Le N-éthylamide de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-p-méthoxyphénylamino-9-purinyl)-ß -D-ribofurannuronique.

6. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on W * b v. 32 scinde le groupe protecteur isopropylidène d'un amide ou thioamide d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidëne-0-D-ribofurannuronique substitué en position 2.

7. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on scinde le groupe isopropylidène d'un composé de formule II HN yy dans laquelle Ri, R2, R3 , Rß et X ont les significations données à la revendication 2.

8. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour l'utilisation comme médicament.

9, - Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

10, - L'utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament approprié pour le traitement de la pression sanguine élevée.