WO1995018817A1 - Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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WO1995018817A1
WO1995018817A1 PCT/FR1995/000016 FR9500016W WO9518817A1 WO 1995018817 A1 WO1995018817 A1 WO 1995018817A1 FR 9500016 W FR9500016 W FR 9500016W WO 9518817 A1 WO9518817 A1 WO 9518817A1
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WO
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formula
radical
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
lower alkyl
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PCT/FR1995/000016
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Inventor
Nicole Bru-Magniez
Timur Güngör
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Laboratoires Upsa
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • New adenosine derivatives their methods of preparation, pharmaceutical compositions containing them.
  • the present invention relates, as new products, to the adenosine derivatives of general formula (I) below and their addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the compounds in question have a very interesting pharmacological profile insofar as they are endowed with antiproliferative properties and can be used with profit in therapy, in the treatment of cancer, psoriasis, atherosclerosis, phenomena of restenosis or any other pathology due to cell proliferation in mammals and in particular in humans.
  • the compounds in question are also endowed on the one hand and particularly with analgesic properties, on the other hand with antihypertensive properties.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said products, the synthesis intermediates and the application of these products in therapy.
  • R, and R 2 can be in position 2, 5, 6, 7 or 8 of rimidazopyridine and independently represent:
  • R 3 represents
  • R 5 represents a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a C 3 -C 7 cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) m OR6 or a radical - ( CH 2 ) m -NR 7 R 8 in which, m is an integer from 2 to 5, R ⁇ is a hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms and R 7 and R 8 represent simultaneously an alkyl radical lower than 1 to 6 carbon atoms or form together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle chosen from morpholine, pifugndine, pyrrolidine,
  • the derivatives according to the invention are the derivatives of formula (I) mentioned above in which
  • Ri and R 2 which can be in position 2, 6 7 or 8 of the imidazo py ⁇ dine independently represent
  • R 3 represents
  • R5 represents a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a C 3 -C cycloalkyl radical or a 2-morphol ⁇ no ethyl radical, - a group -CH 2 OH
  • lower alkyl radical means a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched.
  • a lower alkyl radical is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl radical, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl
  • C 3 -C cycloalkyl radical is understood to mean a saturated cyclic radical; it is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl radical
  • Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom
  • adenosine derivatives can act on pain at the spinal level via an adenosynergic mechanism, but it has been stressed the difficulty of obtaining non-toxic and active products orally.
  • Document WO-A-9314102 from the applicant describes such compounds. The latter are characterized by the presence, in position 6 of adenosine, of a group ( ⁇ ndolyl-3) -2-ethylam ⁇ no.
  • R 1 represents the phenylmethoxy group
  • R 2 represents the hydrogen atom
  • R 2 represents a met yl radical
  • R 3 represents an N-cyclopropylcarboxamide radical
  • R 3 represents an N-2-morphol ⁇ noéthylcarboxam ⁇ de radical
  • the particularly preferred compounds of the invention are those which are chosen from the derivatives of formula
  • the compounds of formula (I) can be synthesized as follows: the action of an amine of formula (II):
  • X represents a halogen, chlorine or bromine atom preferably
  • R 3 is as defined above, R 9 and R ⁇ represent groups which protect the alcohol function, such as acetyl, benzoyl or benzyl for example, or can form together another protective group of dioxolane structure, for example, in a solvent such as an alcohol for example or an aprotic solvent such as dimethyl formamide, in the presence of a base, such as triethylamine, pyridine or a sodium, potassium or calcium carbonate or also in the presence of two amine equivalents of formula ( II) at a temperature between 20 ° and 140 ° C will lead to the compounds of formula (IV)
  • a base such as triethylamine, pyridine or a sodium, potassium or calcium carbonate
  • the nbouronic acid thus obtained is converted to the acid chloride by the action of thionyl chloride, for example, then to the amide by the action of an amine according to the methods known to those skilled in the art.
  • the protection of secondary alcohols ORg , 0R 1 (3 can be carried out according to different methods, for example in basic medium such as ammoniacal alcohol or in acidic medium such as a solution of normal hydrochloric acid or formic acid, at temperatures varying from 0 ° to 70 ° C depending on the nature of the protective groups
  • imidazop, 2-a] py ⁇ d ⁇ ne compounds of formula (V) are described in the literature or can be prepared by the conventional methods described in particular by H L BLEWITT in Spécial Topics in Heterocyclic Chemistry, A WEISSBERGER,
  • [1, 2-a] pynd ⁇ nes can be obtained whose structure is determined by conventional identification methods in organic chemistry
  • the compounds of formula (VIII) can be obtained according to various methods described in the literature depending on the nature of the substituents R ⁇ and R 2 as defined above We will use for example the methods described in the literature with references
  • the 6-halopu ⁇ nes of formula (III) are prepared from inosine according to methods described in the literature
  • the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal or ocular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, transdermal systems and eye drops. are prepared according to the usual methods
  • the active principle consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) defined as above or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, can be there incorporated into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-glycates synthetic, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, silicone gels, certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and colors
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with analgesic activity which makes it possible in particular to treat pain favorably, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the abovementioned formula (I) or one of its addition salts.
  • pharmaceutically acceptable optionally incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with antihypertensive activity making it possible to favorably treat hypertension, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the abovementioned formula (I) or one of its addition salts pharmaceutically acceptable, optionally incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with antiproliferative activity which makes it possible in particular to favorably treat any pathology due to cell proliferation characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of the above-mentioned formula (I) or one of its salts of pharmaceutically acceptable addition, optionally incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support
  • the invention also covers a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above or one of its addition salts is incorporated pharmaceutically acceptable in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • a pharmaceutical composition with analgesic activity is prepared, making it possible in particular to treat pain
  • a pharmaceutical composition with antihypertensive activity is prepared, making it possible in particular to favorably treat hypertension
  • a pharmaceutical composition with antiproliferative activity is prepared, making it possible in particular to favorably treat cancer, psoriasis, atherosclerosis, restenosis phenomena or any other pathology due to cell proliferation
  • a pharmaceutical composition is prepared formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 to 1000 mg or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 mg to 500 mg. Formulations may also be used in the form of suppositories, ointments, creams, gels, aerosol preparations or eye drops
  • the invention also covers a method for the therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its addition salts is administered to this mammal.
  • Pharmaceutically acceptable According to an embodiment of this treatment process, the compound of formula (I), either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, is formulated in capsules or tablets dosed from 1 mg to 1000 mg for the administration by the oral route, or in the form of injectable preparations dosed from 0.1 to 500 mg or also in the form of suppositories, ointments, creams, gels, aerosol preparations or eye drops
  • the compounds of formula ( I) and their salts can be administered alone or in combination with a physiologically acceptable excipient in any form, in particular orally in the form of capsules or tablets or parenterally in the form of an injectable solution
  • Other forms of administration such as suppositories, ointments, creams, gels or aerosol preparations may be considered
  • the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the abovementioned indications by oral route in the form of tablets or capsules doses of 1 mg to 1000 mg or parenterally under form of injections dosed from 0.1 mg to 500 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg
  • the usable daily dose is between 0.1 and 100 mg per kg
  • Amorphous solid obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent 90% chloroform / 10% methanol).
  • Example 17 8 - [(2,5-dimethylphenyl) methoxy] imidazo [1,2-a] pyridine
  • Example 34b The compound obtained in Example 34b) is dissolved (3 g) in warm 200 mL THF This mixture is then introduced dropwise into a suspension of 3 g of L ⁇ AIH 4 in 50 ml of THF At the end of the introduction the mixture is brought to reflux for 1 h 30 The excess of L ⁇ AIH 4 is destroyed at 0 ° C.
  • Example 35 3- (2-aminoethyl) -2-methyl-8 - [(2,5-dimethylphenyl) methoxy] imidazo [1,2-a] pyridine
  • R, 8 - [(2,5-d ⁇ methylphenyl) metho ⁇ y]
  • R 2 2-CH 3
  • This compound partly contains 3- (2-am ⁇ noethyl) 5,6,7,8-tetrahydro imidazo [1, 2-a] pyrid ⁇ ne which will be separated at the later stage
  • Example 40 3- (2-aminoethyl) -6-methyl imidazo [1, 2-a] pyridine
  • Example 47 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-1- [6 - [[2- [8- (phenylmethoxy) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl] -2.3-0- (1-methylethylidene)
  • Example 47 the amorphous compounds of Examples 48 to 62 were prepared by reaction of 3- (2-aminoethyl) ⁇ midazo [1, 2-a] pyrid ⁇ ne differently substituted on the appropriate 6-chloro purines.
  • Example 48 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-i -deoxy-1 - [6 - [[2- [8 - [(2,5-dimethylphenyl) methoxy] imidazo [1, 2-a] pyridin- 3 -yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl] -2.3-0- (1 -methylethylidene)
  • Example 49 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1- [6 - [[2- [8- (2-methoxyethyloxy) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl] -2.3-0- (l -methylethylidene)
  • Example 50 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 - [6 - [[2- [8 - [(2,5-dimethylphenyl) methoxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl] -2.3-0- (1- methylethylidene)
  • R, 8 - [(2,5-d ⁇ methylphenyl) methoxy].
  • R 2 2-CH 3 ,
  • Example 51 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 - [6 - [[2- [8- (cyclopentyloxy) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl] -2.3-0- (1 -methylethylidene)
  • Example 52 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 - [6 - [[2- [8- (isopropyloxy) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl] -2, 3-0 (1 -methylethylidene)
  • Example 53 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N- (2-morphollnoethyl) -l-deoxy-1- [6- [[2- [8 - [(2,5-dimethylphenyl) methoxy] imidazo [1, 2-a ] pyridin-3- yl] ethyl] ami no] -9H-purin-9-yl] -2, 3-0 (1 -methylethylidene)
  • R 3 C— NH— CH 2 -CH 2 - NO
  • R 9 R 10 C
  • Example 54 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-ethyl-1 -deoxy-1 - [6-
  • R 3 C— NH— CH 2 - CH 3 , RgRio ⁇ C
  • Example 58 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 - [6-
  • Example 60 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-l- [6-
  • Example 62 ⁇ -D-ribofuranuronam ide, N-cyclopropyl-l -deoxy-1- [6-
  • Example 65 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-l - [6- [[2- [8- (2-methoxyethyloxy) imidazo [1, 2-a] pyridin-3yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl]
  • Example 66 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1- [6- [[2 - [[8- (2,5-dimethylphenyl) methoxy] -2-methyl imidazo [1,2-a ] pyridin-3-yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl]
  • Example 67 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 - [6- [[2- [8- (cyclopentyloxy) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl]
  • R, 8-cyclopentylo ⁇ y
  • R 2 H
  • Example 68 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 - [6-
  • Example 69 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N- (morpholinoethyl) -l-deoxy-1 - [6- [[2- [8 - [(2,5-dimethylphenyl) methoxy] im idazo [1,2-a] pyridin-3- yl] ethyl] amino] -9H-purin-9-yl]
  • R 3 C— NH— CH 2 -CH 2 - O Purified by chromatography on silica gel (eluent 90% chloroform / 10% methanol) and reinstalled in isopropanol Crude formula * C 34 H ⁇ N 0 $ Melting point 134 ° C
  • Example 70 ⁇ -D-ribofuranuronamide, N-ethyl-l -deoxy-l - [6-
  • R 3 C— NH— CH 2 - CH 3
  • R 3 C NH-
  • R 3 CH 2 OH
  • the pharmacological activity of the products of the examples was evaluated according to three distinct approaches fixation on the adenosine receptors, demonstration of an analgesic activity by the phenylbenzoquinone test, demonstration of an activity inhibiting proliferation.
  • cell growth factor induced in Balbc 3T3 fibroblasts was evaluated according to three distinct approaches fixation on the adenosine receptors, demonstration of an analgesic activity by the phenylbenzoquinone test, demonstration of an activity inhibiting proliferation.
  • the affinity of the products of the examples for the central adenosinergic A1 and A2 receptors of rats is determined by the competition technique using a radioactive ligand fixed specifically, either on the A1 receptors (pH] PIA), or on the A2 receptors ([3 H] NECA)
  • the supernatant is centrifuged again at 48,000 g for 20 minutes at 4 ° C. At the end of this step, the pellet is taken up in 4 volumes of homogenization buffer resuspended using a vortex and homogenized with Ultra-Turrax. Adenosine deaminase is then added in an amount of 1 U / ml of homogenate.
  • the homogenate is stirred for 30 minutes at room temperature; then it is centrifuged at 48,000 g for 30 minutes at 4 ° C.
  • the pellet obtained is resuspended in 10 volumes of homogenization buffer and passed to Ultra-Turrax for 20 seconds.
  • the homogenate thus prepared is used for the competition trials. It is kept at 4 ° C if the studies take place during the day, or stored at -20 ° C.
  • 50 ⁇ l of pH] PIA at 100 nM, ie 2.5 nM, in the final reaction medium, taking into account the 1/40 dilution, and 50 ⁇ l of product of the example at the final concentrations envisaged (10 * 5 M and 10 * 7 M) are introduced into the reaction tubes in the presence of 900 ⁇ l of incubation buffer (TRIS HCI 50 mM, pH 7.4). The reaction is triggered by the addition of 1 ml of homogenate.
  • the tubes are shaken and incubated in a water bath at 20 ° C for 30 minutes. At the end of the incubation, the tubes are filtered on Whatman GF / B paper. Each tube is washed twice with 2 ml of rinsing buffer (TRIS HCI 50 mM, pH 7.4), then the filters themselves are rinsed with 3 ml of this same buffer.
  • rinsing buffer TriS HCI 50 mM, pH 7.4
  • the filters are then transferred to counting flasks and 10 ml of scintillating liquid (Ready Solv HP / b. Beckman) are added.
  • the vials are stored in the refrigerator overnight after shaking, then the radioactivity is determined in a liquid scintillation counter.
  • the brain is quickly removed and washed in cold physiological saline
  • the two hemispheres are separated and on each of them, the stnatum is removed (Bruns et al, 1986), weighed and introduced into a polyallomer tube containing 10 volumes of cold homogenization buffer (TRIS HCI 50 mM, MgCl 2 10 mM, pH 7 7.
  • the tissue is homogenized with an Ultra-Turrax for 30 seconds
  • the ground material is centrifuged at 50,000 g for 10 minutes at 4 C C
  • the pellet obtained is resuspended in 10 volumes of homogenization buffer using a vortex and homogenized with Ultra-Turrax
  • Adenosine deammase is then added in an amount of 1 U / ml of homogenate.
  • the homogenate thus treated is stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the pellet is taken up in 5 volumes of cold homogenization buffer, passed through Ultra-Turrax and the homogenate thus prepared is finally frozen at -70 ° C.
  • the tubes are shaken and incubated in a master bath at 25 ° C for 60 minutes At the end of the incubation, the tubes are filtered on Whatman GF / B paper Each tube is washed twice with 2 ml of rinsing buffer (TRIS 50 mM HCl, 10 mM MgCl 2 , pH 77), then the filters themselves are rinsed with 3 ml of this same buffer before being transferred to counting flasks
  • rinsing buffer TMS 50 mM HCl, 10 mM MgCl 2 , pH 77
  • phenylbenzoquinone causes twisting and stretching movements in mice
  • Analgesics prevent or reduce this syndrome which can be considered as the externalization of diffuse abdominal pain
  • the 0 02% phenylbenzoquinone solution in water is administered in a volume of 1 ml / 100 g
  • Stretching and twisting are counted for each mouse during a 5 minute observation period
  • Example 67 57 Measurement of the inhibition of cell proliferation induced by a growth factor in smooth Balbc fibroblasts 3T3
  • the inhibition of cell proliferation induced by a growth factor is evaluated by measuring the incorporation of 3H-thym ⁇ dene into the fibroblasts Balbc 3T3
  • the Balbc 3T3 fibroblasts are cultured at 37 ° C., in 5% C0 2 , until the sub-confluence and then placed for 18 hours in quiescence in a medium poor in serum. They are then pretreated for one hour with the molecule to be tested ( 10 * 5 M and / or 10 * 6 M) then stimulated for 22 hours by a growth factor (example PDGF)
  • a growth factor example PDGF
  • the incorporation of 3H-thym ⁇ d ⁇ ne is carried out during the last 2 hours All these steps are carried out at 37 ° C. , in 5% C0 2
  • the reaction is terminated by aspiration of the reaction medium, detachment of the cells, then filtration of the lysed cells through glass fiber filters
  • the results are expressed as a percentage of inhibition of the stimulation of the incorporation of 3H-thymedene induced by the growth factor.
  • the products of the examples described in the present invention have particularly advantageous analgesic properties.
  • these same compounds powerfully inhibit cell proliferation of smooth muscle cells.

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique comme antalgique, comme antihypertenseur et comme médicaments à propriétés antiprolifératives.

Description

Nouveaux dérivés de l'adénosine. leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux , les dérivés de l'adénosine de formule générale (I) ci-dessous et leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antiprolifératives et peuvent être utilisés avec profit en thérapeutique, dans le traitement du cancer, du psoriasis, de l'athérosclérose, des phénomènes de resténose ou de toute autre pathologie due à une prolifération cellulaire chez les mammifères et en particulier chez l'homme.
De plus, les composés en question sont également doués d'une part et particulièrement de propriétés antalgiques, d'autre part de propriétés antihypertensives.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits, les intermédiaires de synthèse et l'application de ces produits en thérapeutique.
Ces dérivés de l'adénosine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
Formule (I)
dans laquelle
R, et R2 peuvent se trouver en position 2, 5, 6, 7 ou 8 de rimidazopyridine et représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un atome d'halogène - un radical 0-(CH2)n- R4 dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical O-alkyle inférieur de 1 a 6 atomes de carbone, un radical phenyl non substitué ou substitué par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical O-alkyle inféneur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical pyπdyl, ou encore un radical naphthyl,
- un radical phényl
R3 représente
- un groupement -CO-NHR5, dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical -(CH2)mOR6 ou un radical -(CH2)m-NR7R8 dans lesquels, m est un nombre entier de 2 à 5, Rε est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et R7 et R8 représentent simultanément un radical alkyle inféπeur de 1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pipéndine, la pyrrolidine,
- un groupement CH2OH
Avantageusement, les dérives conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle
Ri et R2 qui peuvent se trouver en position 2, 6 7 ou 8 de l'imidazo pyπdine représentent indépendamment
- l'atome d'hydrogène
- un radical alkyle inférieur de 1 a 6 atomes de carbone
- un atome d'halogène - un radical 0-(CH2)n-R dans lequel n est un nombre entier de 0 a 2 et R4 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cvcloalkyle en C3-C , un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phenyl non substitue ou substitue par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical naphthyl,
- un radical phenyl
R3 représente
- un groupement -CO-NHR5, dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C ou un radical 2-morpholιno éthyle, - un groupement -CH2OH
Dans la description et les revendications, on entend par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée Un radical alkyle inférieur est par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle
On entend par radical cycloalkyle en C3-C un radical cyclique saturé ; il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor
Etant donné le potentiel thérapeutique de l'adénosine elle-même, de nombreux dérivés de ce nucléoside ont été décrits dans la littérature On peut, par exemple, citer les documents suivants
J Med Chem 1982, 25, 197-207 Biochem Pharm 1986, 35, 2467-2481
J Med Chem 1992, 35, 407-422 Current Cardiov Patents 1989, 1 , 560-576
Les effets les plus connus des dérives de l'adénosine sont le plus souvent reliés au système cardiovasculaire
Ainsi le document WO-A-9205177 révèle des dérivés de l'adénosine pour leur application dans le traitement des maladies cardiovasculaires
Les composés caractéristiques décrits dans ce document antérieur présentent, en position 6 de l'adénosine, un substituant comprenant un heterocycle comportant un atome de soufre Des composés dérivés de l'adénosine ont également été décrits pour leur application dans le traitement des troubles gastro-intestinaux (EP-A-0 423 777 et EP-A- 0 423 776)
Récemment, il a été découvert que des dérivés de l'adénosine pouvaient agir sur la douleur au niveau spinal par l'intermédiaire d'un mécanisme adenosynergique, mais on a souligné la difficulté d'obtenir des produits non-toxiques et actifs par voie orale Le document WO-A-9314102 de la demanderesse décrit de tels composés Ces derniers sont caractérisés par la présence, en position 6 de l'adénosine, d'un groupe (ιndolyl-3)-2-éthylamιno Or la demanderesse a découvert que d'une façon surprenante et inattendue, l'utilisation de substituants ιmιdazo[i ,2-a]pyπdιne en position N6 de l'adénosine combinée ou non avec la transformation de l'alcool primaire du sucre en fonction amide conférait aux produits un profil pharmacologique particulièrement intéressant non seulement dans le domaine antalgique mais également dans le domaine de l'inhibition de la prolifération cellulaire
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée
- R1 représente le groupement phenylméthoxy
- R-| représente le groupement (2,5-dιméthylphényl)méthoxy
- R-i représente le groupement cyclopentyloxy
- R2 représente l'atome d'hydrogène
- R2 représente un radical met yl - R3 représente un radical N-cyclopropylcarboxamide
- R3 représente un radical N-ethylcarboxamide
- R3 représente un radical N-2-morpholιnoéthylcarboxamιde
Les composes de I invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les dérivés de formule
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
OH OH
Figure imgf000008_0001
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la façon suivante : l'action d'une aminé de formule (II) :
Figure imgf000008_0002
Formule (II) dans laquelle, Ri et R2 sont définis comme ci-dessus, sur les 6-halopuπnes bosides de formule (III)
Figure imgf000009_0001
Formule (III)
dans laquelle X représente un atome d'halogène, chlore ou brome de préférence,
R3 est tel que défini précédemment, R9 et R^ représentent des groupements protecteurs de la fonction alcool comme un acétyl, un benzoyl ou un benzyl par exemple ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxolane par exemple, dans un solvant comme un alcool par exemple ou un solvant aprotique comme le diméthyle formamide, en présence d'une base, comme la triéthylamine, la pyridine ou d'un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en présence de deux équivalents d'aminé de formule (II) à une température comprise entre 20° et 140°C conduira aux composés de formule (IV)
Figure imgf000009_0002
Formule (IV) dans laquelle Ri , R2, R3 9 et R10 sont définis comme ci-dessus Dans le cas où le radical R3 représente le groupement CH2OH, on pourra l'oxyder en acide par exemple
- avec de l'anhydride chromique selon la méthode décrite par R.R SCHMIDT et H J FRITZ Chem Ber 1970, 1122, 1867
- ou par le permanganate de potassium en présence d'ammoniaque selon la méthode décrite par
P.J HARPER et A HAMPTON J Org Chem 1970, 35 n° 5, 1688
- ou par le système RuC_3/Nal04 selon la méthode décrite par A K SINGH et R S VARMA Tet Lett 1992, 17, 2307
L'acide nbouronique ainsi obtenu est converti en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, par exemple, puis en amide par action d'une amine selon les méthodes connues de l'homme de l'art La deprotection des alcools secondaires ORg, 0R1(3 pourra être effectuée selon différentes méthodes, par exemple en milieu basique comme l'alcool ammoniacal ou en milieu acide comme une solution d'acide chlorhydnque normale ou d'acide formique, à des températures variant de 0° à 70°C selon la nature des groupements protecteurs
Ces suites de reactions permettent de transformer les dérivés de formule (IV) en dérives de formule (I) Les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir de composés imidazo
[l ,2-a]pyπdιne non substitues en position 3 de formule (V)
Figure imgf000010_0001
Formule (V)
dans laquelle Riet R2 sont définis comme ci-dessus,
- soit par réaction de Vilsmeier-Haack suivie d une condensation avec le nitrométhane en présence d'acétate d ammonium pour obtenir des dérivés de formule (VI)
Figure imgf000011_0001
Formule (VI)
dans laquelle R-t et R2 sont définis comme ci-dessus, ces dérivés étant alors réduits par hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney ou par l'hydrure double d'aluminium et de lithium pour conduire aux composes de formule (II)
- soit par réaction de Mannich avec la diméthylamine, puis formation de sels de tnméthylammonium quaternaires suivie d'une substitution par le groupement CN par action d'un cyanure pour obtenir les composés de formule (VII)
Figure imgf000011_0002
Formule (VII)
dans laquelle R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, ces dérivés étant alors réduits par hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney et d'ammoniac ou par l'hydrure double d'aluminium et de lithium pour donner les composés de formule (II)
Les composes imidazop ,2-a]pyπdιne de formule (V) sont décrits dans la littérature ou peuvent être prépares par les méthodes classiques décrites notamment par H L BLEWITT dans Spécial Topics in Heterocyclic Chemistry , A WEISSBERGER,
E C TAYLOR, Eds , Wiley, New York, 1977 p 117 et plus récemment par
J A KAMINSKI et al J Med Chem 1985, 2S.. 876-892 La méthode la plus courante consiste à faire réagir des dérivés de 2-amιno pyndine de formule (VIII)
Figure imgf000012_0001
Formule (VIII)
dans laquelle R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, avec des composés α-halo carbonyl ,
Dans le cas où les composes carbonyl sont dissymétriques, deux imidazo
[1 ,2-a]pyndιnes peuvent être obtenus dont la structure est déterminée par des méthodes classiques d'identification en chimie organique Les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus selon diverses méthodes décrites dans la littérature en fonction de la nature des substituants R^ et R2 tel qu'ils ont été définis plus haut On utilisera par exemple les procédés décrits dans la littérature aux références
J Org Chem 1970, 25 4254-4256 Synthesis 1981 , 971 -973
Une autre voie de synthèse des composés imidazo [1 ,2-a] pyndine de formule (V), notamment lorsque Ri ou R2 représente un radical phenyl en position 8 est décrite à la référence
David D Davey J Org Chem 1987, 52. 1863-1867 et consiste à faire réagir une cyclopropyl phenyl cétone avec un imidazole au reflux de la décaline en présence d une quantité catalytique d'acide polyphosphoπque SUIVI d'une deshydrogenation du dérivé 5 6-dιhydro obtenu selon le schéma
Figure imgf000012_0002
L'utilisation d'une 4-chlorobutyrophénone à la place d'une cyclopropyl phenyl cétone conduit au même résultat
Les 6-halopuπnes de formule (III) sont prépares à partir de l'inosine selon des méthodes décrites dans la littérature
R R SCHMIDT et H J FRITZ, Chem Ber 1970, Û2. 1867 H M KISSMAN et J WEISS, J Org Chem 1956, 21, 1053 B.R BAKER ; K HEWSON ; H THOMAS et J A JOHNSON JR J Org Chem 1957, 22, 954 J ZEMLICKA et F SORM, Coll Czech Chem Commun 1965. _3Û, (6). 1880
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués d'une bonne affinité pour les récepteurs à l'adénosine Cette affinité leur confère une bonne activité antalgique mais également des propriétés antihypertensives De plus, la demanderesse a démontré que ces composés de formule (I) possédaient une bonne activité antiproliférative
Ces propnétés justifient l'application des dérivés de formule (i) en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parenterale, par voie transdermique ou par voie oculaire
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres Elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycéπdes semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antihypertensive permettant de traiter favorablement l'hypertension caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antiproliferative permettant notamment de traiter favorablement toute pathologie due à une prolifération cellulaire caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique a activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur , selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique a activité antihypertensive permettant notamment de traiter favorablement l'hypertension , selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antiproliferative permettant notamment de traiter favorablement le cancer, le psoriasis, l'athérosclérose, les phénomènes de resténose ou toute autre pathologie due a une prolifération cellulaire Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 a 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, de préparations en aérosols ou de collyres
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères caractérisé en ce qu'on administre a ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'additions pharmaceutiquement acceptables Selon une vanante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, de préparations en aérosols ou de collyres En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composes selon l'invention peuvent être administres en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules doses de 1 mg a 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg a 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg
En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 et 100 mg par kg
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration Exemple 1 : β-D-Ribofuranuronamide, l -(6-chloro-9H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1 -deoxy-2,3-0-(l -methylethylidene)
O
Formule III X = CI, R3 = C — NH , R9R,0 = isopropylidene
20 g de 2',3'-0-ιsopropylιdene 6 chloro puπne 5' uronic acide prépare selon SCHMIDT R R et FRITZ H J Chem Ber 1970, 103(6) 1867-71 dans 500 ml de CHCI3 anhydre stabilisé à l'amylène sont portes au reflux pendant 5 h en présence de 86 ml de
SOCI2 et 10 ml de DMF anhydre
Le SOCI2 en excès ainsi que les solvants sont distillés Le résidu est repris avec 200 ml de chloroforme anhydre et rajoute goutte a goutte sous azote à un mélange de 150 ml de CHCI3 et 41 ml de cyclopropylamine préalablement refroidi à 5°C La température du mélange réactionnel est maintenue inférieure à 10°C lors de l'addition du chlorure d'acide
Laisser agir 30 mn supplémentaires puis laver 3 fois avec une solution de HCI dilué puis avec une solution de bicarbonate de sodium Un ultime lavage à l'eau permet après séchage et évaporation du solvant d'obtenir 26 3 g d'une huile brune La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 90 % / Acétone
10 %) conduit à 15 7 g de β-D-Ribofuranuronamide, l -(6-chloro-9H-purιn-9-yl)-N-cyclo propyl-1 -deoxy-2,3-0-(l -methylethylιdene) sous forme de solide amorphe
Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant les aminés appropriées les composes des exemples 2 a 6 ont ete prépares
Exemple 2 : β-D-Ribofuranuronamide, 1 -(6-c loro-9H-purin-9-yl)-1 -deoxy-
N-ethyl-2,3-0-(l -met ylethylidene)
O
Formule III X = CI R, = C — NH— CH— CH3 , R9R,0 = isopropylidene
Huile jaunâtre purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / methanol 5 %) pour donner un solide de point de fusion 91 °C Exemple 3 : β-D-Ribofuranuronamide, 1 -(6-c loro-9H-purin-9-yl)-l -deoxy- N-(1 -hydroxy-2-mét ylpropan-2-yl)-2,3-0-(1 -methyl ethylidene)
O CH3
Formule III X = Cl, R3 = C — NH— C— CH2 —OH , R9R,0 = isopropylidene
CH3
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %)
Exemple 4 : β-D-Ribofuranuronamide, l -(6-chloro-9H-purin-9-yl)-l -deoxy- N-isopropyl-2 ,3-0-(1 -methylethylidene)
Formule III X = CI, R3 = isopropylidene
Figure imgf000017_0001
Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 90 % /Acétone 10 %)
Exemple 5 β-D-Ribofuranuronamide, l -(6-chloro-9H-purin-9-yl)-i -deoxy-
N-(2-methoxyethyl)-2,3-0-(l-methylethylidene)
O
Formule III X = CI, R3 = C — NH— CH2— CH— OCH3 , R9R,C = isopropylidene
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %)
Exemple 6 β-D-Ribofuranuronamide, l -(6-chloro-9H-purin-9-yl)-l -deoxy- N-(2-morpholi noethyl)-2,3-0-( 1 -methylethylidene) O
Formule III X = CI, R3 = C— NH-CH2— CH2— N O ,
R9R,0 = isopropylidene
Solide amorphe obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %).
Exemple 7 : 2-amino-3-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]pyridine
Formule VIII : R, = 3-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 = H
Un mélange de 22 g de 2-amino 3-hydroxy pyridine, 31 ml de chlorure de 2,5- diméthyl benzyl et 1.1 g d'adogen 464 en solution dans 100 ml de NaOH aqueux (40 %) et 100 ml de dichlorométhane est agité 16 h à 25CC. Le dichlorométhane est séparé et la phase aqueuse diluée avec 200 ml d'eau. Extraire au dichlorométhane (2 x 100 ml). Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées pour donner 50.9 g d'un solide marron. La purification par recristallisation dans l'ethanol permet d'obtenir 28.5 g de 2-amino-3-[(2,5-dimethy_pheπyl)methoxy]pyridine. Point de fusion • 133°C.
Exemple 8 : 2-amino-3-(2-methoxyethyloxy) pyridine
Formule VIII = 3-[(2-methoxyethyl)oxy], R2 = H
A une suspension de 8 g de NaOH broyé dans 200 ml de méthanol placée sous azote, on introduit par portions 22 g de 2-amιno-3-hydroxypyridine. Au bout d'un quart d'heure, concentrer à sec et reprendre avec 280 ml de DMSO Introduire goutte à goutte 20.8 ml de 2-bromoéthyl méthyl éther en évitant que la température du milieu réactionnel ne dépasse la température ambiante Agiter 12 h à la température ambiante en maintenant l'atmosphère d'azote
Le mélange réactionnel est coule dans 1600 ml d'eau et extrait au chloroforme (4 x 200 ml). Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées pour donner 23 g d une huile La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 95 % / isopropylamine 5 %) permet d'obtenir 21.5 g de 2-amιno-3-(2-méthoxyéthyloxy)pyridιne sous forme d'huile.
Selon l'un ou l'autre des modes opératoires des exemples 7 ou 8, les composés suivants des exemples 9 à 15 ont été préparés •
Exemple 9 : 2-amino-3-(2-pyridylmethoxy)pyridine
Formule VIII * R, = 3-[(2-pyπdyl)methoxy], R2 = H
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %).
Point de fusion : 98°C.
Exemple 10 : 2-amino-3-(2-piperidinoethyloxy)pyridine
Formule VIII : R, = 3-[(2-pιperidιnoethyl)oxy], R2 = H
Point de fusion : 104°C.
Exemple 11 : 2-amino-3-(isopropyloxy)pyridine
Formule VIII - R-i = 3-ιsopropyloxy, R2 = H
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %)
Exemple 12 : 2-amino-3-(cyclopentyloxy)pyridine
Formule VIII R, = 3-cyclopentyloxy , R2 = H
Huile verdâtre qui cristallise lentement Exemple 13 : 2-amino-3-[(3-methoxyphenyl )methoxy]pyridine
Formule VIII : R^ = 3-[(3-methoxyphenyl)methoxy], R2 = H
Point de fusion : 114°C
Exemple 14 : 2-amino-3-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]pyridine
Formule VIII : R^ = 3-[(3,4-dιchlorophenyl)methoxy], R2 = H
Point de fusion 165°C
Exemple 15 2-amino-3-[(naphthyl)methoxy]pyridine
Formule VIII : R^ = 3-[(naphthyl)methoxy] ; R2 = H
Point de fusion 145°C
Exemple 16 : 8-(phenylmethoxy)imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule V . = 8-(pheπylmethoxy), R2 = H
A une solution de 10 g de 2-amtno-3-(phénylméthoxy)pyrιdιne dans 50 ml d'éthanol 95 %, ajouter 9 ml de chloroacétaldéhyde (45 % dans l'eau) puis 8 4 g de NaHC03. Le mélange est porté 15 h au reflux Filtrer l'insoluble et laver à l'ethanol 95 % Les eaux mères sont concentrées, reprises à l'eau et alcalinisees avec une solution de NaOH a 5 % Extraire au chloroforme et laver les phases organiques à l'eau puis sécher et concentrer L'huile obtenue est triturée dans l'éther pour donner 9 4 g de 8-(phénylméthoxy)ιmιdazo[1 ,2-a]pyridιne sous forme de solide marron Point de fusion 110°C
Selon le mode opératoire précèdent de l'exemple 16 en utilisant les α halogéno cétones appropriés, les composés suivants des exemples 17 a 31 ont été préparés Exemple 17 : 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo [l ,2-a]pyridιne
Formule V Rx, = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = H
Point de fusion 143°C
Exemple 18 : 2-methyl-8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo [1 ,2-a]pyridine
Formule V R, = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy] R2 = 2-CH3
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %) cristallisant lentement
Exemple 19 : 8-(2-methoxyethyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V R, = 8-[(2-methoxyethyl)oxy], R2 = H
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %) cristallise lentement
Point de fusion 80°C
Exemple 20 : 8-(2-pyridylmethoxy)imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule V : R , = 8-[(2-pyπdyl)methoxy], R2 = H
Huile utilisée telle quelle sans purification
Exemple 21 : 8-(2-piperidιnoethyloxy)imidazo [l ,2-a]pyridine
Formule V R, = 8-[(2-pιpeπdιnoethyl)oxy], R2 = H
Huile jaunâtre purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %) cristallise lentement Exemple 22 : 8-(isopropyioxy)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V : R = 8-ιsopropyloxy , R2 = H
Huile brune utilisée telle quelle sans purification.
Exemple 23 : 8-(cyclopentyloxy)imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule V : R-\ = 8-cyclopentyloxy, R2 ≈ H
Point de fusion : 94°C.
Exemple 24 : lmidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V : R, = R2 = H
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %).
Exemple 25 . 6-chloro imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V : R, = 6-chloro, R2 = H
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %).
Exemple 26 : 6-methyl imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V : R , = 6-CH3 , R2 = H
Huile utilisée telle quelle sans purification
Exemple 27 : 7-methyl imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V : R , = 7-CH3 , R2 = H Huile utilisée telle quelle sans purification
Exemple 28 2-phenyl imidazo[1 ,2-a]pyridιne
Formule V R, = 2-phenyl, R2 = H
Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %)
Exemple 29 8-[(3-met oxyphenyl)methoxy]imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V : R, = 8-[(3-methoxyphenyl)methoxy], R2 = H
Huile brune utilisée telle quelle sans purification
Exemple 30 8-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule V : ^ = 8-[(3,4-dιchlorophenyl)methoxy], R2 = H
Point de fusion 118°C
Exemple 31 : 8-(nap tylmet oxy)imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule V R, = 8-(naphtylmethoxy), R2 = H
Point de fusion 116°C
Exemple 32 8-phenyl imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule V R^ = 8-phenyl, R2 = H
Ce compose a été prépare en deux étapes selon la référence J Org Chem 1987, vol 52, p 1863-1867 et utilise brut sans purification Point de fusion 107CC (lit 69-70X) Exemple 33 : 3-(2-aminoethyl)-8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy]imidazo [l ,2-a]pyridine, chlorhydrate
Formule II R] = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = H
a) Préparation de 3-[(dιmethylamιno)methyl]-8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy] ιmιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne chlorhydrate
On porte au reflux pendant 2 h un mélange de 26 6 g de [(2,5-dιmethylphenyl) methoxy]ιmιdazo[1 ,2-a]pyπdιne prépare a I exemple 17, 9 1 g de chlorhydrate de diméthylamine, 3 4 g de paraformaldéhyde et 100 ml de méthanol Concentrer la solution au 2/3 Rajouter a température ambiante 10 ml de HCI concentre et agiter plusieurs heures Un précipite apparaît progressivement Filtrer laver a l'éther pour obtenir 37 9 g de 3-[(dιmethylamιno)methyl]-8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy]ιmιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne, chlorhydrate
Point de fusion 220°C
b) Préparation de l'iodure de 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy]3-[(trιmethylammonιo) methyl]ιmιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne
Dissoudre 37 9 g du chlorhydrate prépare comme ci-dessus dans 300 ml d eau (chauffer légèrement si nécessaire) Ramener le pH a 11 -12 par addition d'une solution de NaOH à 50 % Refroidir à 0°C et extraire au dichlorométhane Laver les phases organiques reunies avec une solution de H20/NaCI sécher et concentrer pour obtenir 32 3 g d'une huile brune
Dissoudre l'huile précédemment obtenue dans 150 ml d'ethanol Refroidir a 0°C et ajouter goutte à goutte 6 8 ml de ICH3
Agiter a température ambiante pendant une nuit Le solide obtenu est filtre πncé à I ethanol puis a I ether pour donner 38 4 g d lodure de 8-[(2 5-dιmethylphenyl)methoxy]-3- [(trιmethylamrnonιo)methyl]ιmιdazo[l ,2-a]pyrιdιne
Point de fusion 227X
c) Préparation de 3-(cyanomethyl)-8-[(2 5-dιmethylphenyl)methoxy]ιmιdazo [1 ,2-a]pyrιdιne Un mélange de 204 5 g d'ammonium quaternaire préparé à l'exemple 33b, 1200 ml de DM F et 34 g de NaCN sous agitation est chauffé au bam-maπe pendant 6 h Refroidir à température ambiante puis couler dans 3 I de mélange eau/glace Extraire au chloroforme Les phases organiques reunies sont lavées à I eau, sechees et concentrées pour donner 112 9 g d'un solide marron
Point de fusion 164°C
La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %) permet d'obtenir 73 7 g de 3-(cyanomethyl)-8-[(2,5-dιmethylphenyl) methoxy]ιmιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne sous forme d un solide crème
Point de fusion 168°C
d) Préparation de 3-(2-amιnoethyl)-8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy]ιmιdazo[l ,2-a] pyridme
Formule II R^ = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = H
On réduit catalytiquement, en présence de Ni Raney, pendant 8 h, à l'autoclave sous 90 kg de pression d'hydrogène et à 100°C, un mélange de 40 g de dérive cyanométhyl obtenu selon la préparation 33c) précédente, dans 500 ml de méthanol ammoniacal Le mélange réactionnel est filtré sur celite Concentrer la phase organique puis reprendre au chloroforme L'insoluble est élimine et la phase organique concentrée pour donner 51.2 g d'une huile
Reprendre l'huile dans 150 ml d'isopropanol Acidifier avec 26 ml d'une solution isopropanol / HCI (5 6 N) Le solide obtenu est filtre, nnce à I isopropanol puis à l'éther pour donner 33 8 g de 3-(2-amιnoethyl)-8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy]ιmιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne chlorhydrate
Point de fusion 229
Exemple 34 : 3-(2-am inoethyl)-8-(phenylmethoxy)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule II R-x. = 8-(phenylmethoxy), R2 = H
a) Préparation de 3-formyl-8-(phenylmethoxy)ιmιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne Un mélange de 10 g de 8-(phenylmethoχy)ιmιdazo[l ,2-a]pyrιdιne prépare à l'exemple 16 et 31 ml de DM F est refroidi à 10°C Ajouter goutte à goutte 4 7 ml de POCI3 Laisser revenir à température ambiante puis chauffer 30 mn à 100°C Refroidir et additionner 85 ml de H20 et 16 ml de NaOH (50 %) Chauffer 1 h à 90°C puis laisser refroidir. Le solide obtenu est filtre puis lavé à l'eau jusqu'à ce que le pH des eaux mères soit neutre On obtient ainsi 8 8 g de 3-formyl-8-(phenylmethoxy)ιmιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne
Point de fusion 167°C
b) Préparation de 3-(2-nιtroethenyl)-8-(phenylmethoxy)ιmιdazo[1 ,2-a]pyridιne
L'aldéhyde préparé ci-dessus (5 g) est mis en réaction avec 40 ml de nitrométhane et 1 g d'acétate d'ammonium Porter le mélange 1 h au reflux Le solide obtenu est lavé à l'eau puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 95 % / acétone 5 %) pour donner 1 g de 3-(2-nιtroethenyl)-8-(phenylmethoxy)imιdazo[1 ,2-a]pyrιdιne attendu (point de fusion 204°C) et 1.5 g d'aldéhyde de départ que l'on peut recycler
c) Préparation de 3-(2-amιnoethyl)-8-(phenylmethoxy)ιmιdazo[1 ,2-a]pyπdιne
Formule II R^ = 8-(phenylmethoxy), R2 = H
Le composé obtenu à l'exemple 34b) est dissout (3 g) dans 200 ml de THF chaud Ce mélange est alors introduit goutte à goutte dans une suspension de 3 g de LιAIH4 dans 50 ml de THF A la fin de l'introduction le mélange est porté au reflux pendant 1 h 30 L'excès de LιAIH4 est détruit a 0°C par une solution aqueuse de Na2S04 Filtrer sur célite Rincer avec de l'acétate d'éthyle La concentration des phases organiques permet d'obtenir le 3-(2-amιnoethyl)-8-(phenylmethoxy)ιmιdazo[l ,2-a]pyrιdιne sous forme d'huile brune punfiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 95 % / isopropylamine 5 %)
Selon les modes opératoires des exemples 33 ou 34 les composés des exemples 35 à 45 ont été prépares
Exemple 35 : 3-(2-aminoethyl)-2-methyl-8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy] imidazo[l ,2-a]pyridine Formule II : R, = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoχy], R2 = 2-CH3
Huile brune purifiée après traitement avec l'isopropanol chlorhydπque (6N). Point de fusion du chlorhydrate : 272°C.
Exemple 36 : 3-(2-aminoethyl)-8-(2-methoxyethyloxy)imidazo [1 ,2-a]pyridine
Formule II : R, = 8-[(2-methoxyethyl)oxy], R2 = H
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / isopropylamine 10 %)
Exemple 37 : 3-(2-aminoethyl)-8-(cyclopentyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule II * Ri = 8-cyclopentyloxy, R2 = H
Huile brune utilisée telle quelle sans purification.
Exemple 38 : 3-(2-aminoethyl)-8-(isopropyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule II : R^ = 8-isopropyloxy, R2 = H
Huile brune utilisée telle quelle sans purification.
Exemple 39 : 3-(2-aminoethyl)imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule II : R, = R2 = H
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / isopropylamine 10 %)
Point de fusion du chlorhydrate * 217°C
Ce composé contient en partie du 3-(2-amιnoethyl)5,6,7,8-tetrahydro imidazo [1 ,2-a]pyridιne qui sera séparé à l'étape ultérieure Exemple 40 : 3-(2-aminoethyl)-6-methyl imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule II R, = 6-methyl, R2 = H
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / isopropylamine 10 %)
Point de fusion du chlorhydrate 190°C
Exemple 41 : 3-(2-aminoethyl)-7-methyl imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule II R, = 7-CH3 , R2 = H
Huile purifiée après traitement dans de l isopropanol chlorhydnque Point de fusion du chlorhydrate 250CC
Exemple 42 3-(2-aminoethyl)-2-phenyl imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule II R, = 2-phenyl, R2 = H
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %)
Point de fusion du chlorhydrate > 260
Exemple 43 3-(2-aminoethyl)-8-[(3-methoxyphenyl)methoxy] imidazo [1 ,2-a]pyrid ι ne
Formule II R, = 8-[(3-methoxyphenyl)methoxy], R2 = H
Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %)
Exemple 44 3-(2-amιnoethyl)-8-[(3,4-dιc h lorophenyl)methoxy] imidazo [i ,2-a]pyrid ι ne
Formule II R, = 8-[(3 4-dιchlorophenyl)methoxy], R2 = H Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %).
Exemple 45 : 3-(2-aminoehyl)-8-(naphthylmethoxy)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Formule II : R-) == 8-(naphthylmethoχy), R2 = H
Point de fusion du chlorhydrate : 150-5°C
Exemple 46 : 3-(2-aminoethyl)-8-phenyl imidazo[l ,2-a]pyridine
Formule II : Ri = 8-phenyl, R2 = H
Huile purifiée par trois chromatographies sur gel de silice successives (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 % à deux reprises puis chloroforme 80 % / méthanol
20 %).
Exemple 47 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-1-[6-[[2- [8-(phenylmethoxy)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl]amino] -9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1-methylethylidene)
Formule IV : R = 8-phenylmethoχy, R2 ≈ H,
Figure imgf000029_0001
Un mélange de 7.3 g de 3-(2-amιnoethyl) 8-(phenylmethoxy)imidazo[1 ,2-a]pyridine préparé à l'exemple 34, 7.9 g de β-D-ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl), N-cyclopropyl-1 -deoxy-2,3-0-(l -methylethylιdene) préparé à l'exemple 1 , 100 ml d'éthanol et 9.6 ml de triéthylamine est chauffé au reflux pendant 7 h sous atmosphère d'azote.
Concentrer puis reprendre au chloroforme, laver avec de l'eau et avec une solution d'eau et de NaCI. Sécher, concentrer pour obtenir 14 g d'un solide amorphe.
Une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %) conduit à 12.8 g de β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-l -[6- [[2-[8-(phenylmethoxy)ιmιdazo[1.2-a]pyrιdin-3-yl]ethyl]amino] -9H-purin-9-yl]-2.3-0-(1 - methylethylidene) sous forme de solide blanc amorphe
Selon le mode opératoire de l'exemple 47, les composés amorphes des exemples 48 à 62 ont été préparés par réaction des 3-(2-aminoethyl)ιmidazo[1 ,2-a]pyridιne différemment substitutés sur les 6-chloro purines appropriés.
Exemple 48 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-i -deoxy-1 -[6-[[2- [8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo[1 ,2-a]pyridin- 3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1 -methylethylidene)
Formule IV . R, = 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 = H,
Figure imgf000030_0001
Exemple 49 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1-[6-[[2- [8-(2-methoxyethyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(l -methylethylidene)
Formule IV R , = 8-[(2-methoxyethyl)oxy], R2 = H,
Figure imgf000030_0002
Exemple 50 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 -[6-[[2- [8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[l ,2-a] pyridin-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1- methylethylidene)
Formule IV R, = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy]. R2 = 2-CH3,
Figure imgf000030_0003
Exemple 51 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2- [8-(cyclopentyloxy)imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-0-(1 -methylethylidene)
Formule IV : Ri = 8-cyclopentyloxy, R2 = H,
Figure imgf000031_0001
Exemple 52 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2- [8-(isopropyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene)
Formule IV : R^ = isopropyloxy, R2 = H,
Figure imgf000031_0002
Exemple 53 : β-D-ribofuranuronamide, N-(2-morphollnoethyl)-l-deoxy-1-[6- [[2-[8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy] imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]ethyl] ami no]-9H-purin-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene)
Formule IV : R, = 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 = H,
0 n / / \ v \ rCuH;
R3 = C— NH— CH2 -CH2 — N O , R9R10 = C
/ VCH3
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol
10 %). Exemple 54 : β-D-ribofuranuronamide, N-ethyl-1 -deoxy-1 -[6-
[[2-[8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene)
Formule IV * R-x. = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = H,
O
\ .CH,
R3 = C— NH— CH2 — CH3 , RgRio ≈ C
/ CH,
Purifié par chromatographie sur gel de silιce(éluant chloroforme 90 % / méthanol
10 %).
Exemple 55 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-l -[6-
[[2-[imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]- 2,3-0( 1 -methylethyl idene)
Formule IV * R, = H, R2 = H, R3 = C — NH-
\ ,CH3 RgRl0 = /C^ CH3
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 %)
Point de fusion 207X On obtient également sous forme de solide amorphe le composé β-D- ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoχy-1 -[6-[[2-[5,6,7,8 tetrahydroimidazo [1 ,2-a]pyrιdιn-3-yl]ethyl] amιno]-9H-punn-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene).
Exemple 56 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6- [[2-[6-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H- pu ri n-9-yl]- 2, 3-0(1 -met hylethylidene) Formule IV : R, = 6-CH3 , R2 = H, R3 = C- -NH
Figure imgf000033_0001
Exemple 57 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-
[[2-[2-phenylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H- purin-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene)
Formule IV : Ri = 2-phenyl, R2 = H,
Figure imgf000033_0002
Exemple 58 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-
[[2-[7-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H- pu ri n-9-yl]-2, 3-0(1 -met hylethylidene)
O
Formule IV : R, = 7-CH3 , R2 = H, R3 = C NH-
Figure imgf000033_0003
Point de fusion : 228°-230cC.
Exemple 59 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1-[6-
[[2-[8-(3-methoxy phenyl )methoxy]im idazo[l ,2-a]py ridi n-3- yljethyl] amino]-9H-purin-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene)
Formule IV : R, = 8-[(3-methoxyphenyl)methoxy], R2 = H
Figure imgf000034_0001
Exemple 60 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-l-[6-
[[2-[8-(3,4-dichlorophenyl)methoxy]imidazo[l ,2-a]pyridin-3- yl]ethyl] ami no]-9H-purin-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene)
Formule IV : R = 8-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy], R2 = H,
Figure imgf000034_0002
Exemple 61 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1-[6-
[[2-[8-phenylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H- purin-9-yl]-2, 3-0(1 -methylethylidene)
Formule IV : R-, = 8-phényl, R2 = H,
O
CH3
Figure imgf000034_0003
CH3
Exemple 62 : β-D-ribofuranuronam ide, N-cyclopropyl-l -deoxy-1-[6-
[[2-[8-(naphthylmethoxy)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] am ino]-9H-purin-9-yl]-2, 3-0( 1 -methylethylidene)
Formule IV : R1 = 8-(naphthylmethoχy), R2 = H,
O
CH3
\ /
R3 = C NH- CH3 Exemple 63 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-1 -[6-[[2- [8-(phenylmethoxy)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I R T = 8-phenylmethoxy, R2 = H,
Figure imgf000035_0001
Un mélange de 13 g de β-D-nbofuranuronamide de l'exemple 47 et 378 ml d'acide formique à 50 % est chauffé à 70CC pendant 1 h 15 mm Eliminer l'acide formique par evaporation Reprendre à l'eau et concentrer Cette opération est repétée une nouvelle fois puis le résidu repris au méthanol et concentre a nouveau Reprendre dans I eau, triturer pour obtenir 9 6 g d'un solide blanc
Point de fusion 191 °C
Une recnstaliisation dans le methoxyethanol permet d'obtenir 7 4 g de β-D- πbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-[[2-[8-(phenylmethoxy)ιmιdazo[1 ,2- a]pyrιdιn-3-yl]ethyl)amιno]-9H-puπn-9-yl]
Formule brute C29H3O Ne05 , 0 3 H20
Point de fusion 177°C
Selon le mode opératoire de I exemple 63, les composés des exemples 64 à 88 ont été prépares
Exemple 64 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1-[6- [[2-[8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo
[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I R, = 8-[(2.5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = H,
Figure imgf000035_0002
Purifie par deux chromatographies successives sur gel de silice [éluant (chloroforme 90 %/ méthanol 10 %) et (chloroforme 80 % / méthanol 20 %) respectivement] Formule brute C31 H34N805 0 3 H20 Point de fusion : 147°C
Exemple 65 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-l -[6- [[2-[8-(2-methoxyethyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3yl] ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I . R-^ = 8-[(2-methoxyethyi)oxy], R2 = H,
Figure imgf000036_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %)
Formule brute C25 H3oNθ06 , 0 2 H20 Point de fusion 174°C
Exemple 66 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1-[6- [[2-[[8-(2,5-dimethylphenyl)methoxy]-2-methyl imidazo [l ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I R, = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = 2-CH3,
Figure imgf000036_0002
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %) suivie d'une recπstallisation dans l'isopropanol
Formule brute C32 H^ NeOs . 0 4 H20 Point de fusion 162*'C
Exemple 67 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6- [[2-[8-(cyclopentyloxy)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl] Formule I : R, = 8-cyclopentyloχy, R2 = H,
Figure imgf000037_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %).
Formule brute : C2 H32N805 ; 0.9 H20 Point de fusion : 162°C
Exemple 68 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-
[[2-[8-(isopropyloxy)imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl]amino] -9H-purin-9-yl]
Formule I : Ri = 8-isopropyloxy, R2 = H,
Figure imgf000037_0002
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 %) et recristallisé dans l'acétonitrile. Formule brute : C25H3oN8θ5 Point de fusion : 151 °C
Exemple 69 : β-D-ribofuranuronamide, N-(morpholinoethyl)-l-deoxy-1 -[6- [[2-[8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy] im idazo[l ,2-a]pyridin-3- yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I : R, = 8-[(2.5-dimethylphenyl)methoxy], R2 ≈ H,
O
R3 = C— NH— CH2 -CH2 — O Purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %) et recnstallisé dans l'isopropanol Formule brute * C34H ι N 0$ Point de fusion 134°C
Exemple 70 : β-D-ribofuranuronamide, N-ethyl-l -deoxy-l -[6-
[[2-[8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy]imidazo[l ,2-a]pyridin-3- yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I R-, = 8-[(2,5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = H,
O
I I
R3 = C— NH— CH2 — CH3
Purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol
10 %) et recnstallisé dans l'isopropanol
Formule brute C-JO H^ NSOS , 0 3 H20 Point de fusion 140°C
Exemple 71 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 -[6-
[[2-[imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I R, = R2 = H R3 = C NH <J
Purifie après deux recnstallisations successivement dans l'ethanol puis dans le methoxyéthanol
Formule brute C22H24N8θ4 Point de fusion 261 °C
Exemple 72 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-1 -[6-
[[2-[6-methylimidazo[1 ,2-a]pyrιdin-3-yl]ethyl] amino]-9H- purin-9-yl] O
|ι
Formule I R. = 6-CH3 , R2 = H R3 = C — NH-
Purifie par recristallisation dans du methoxyethanol Formule brute C23H26N804 Point de fusion 260°C
Exemple 73 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-l-[6-
[[2-[2-phenylimidazo[l ,2-a]pyridιn-3-yl]ethyl] amino]-9H- purin-9-yl]
Formule I R, = 2-phenyl, R2 = H, R3 =
Figure imgf000039_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 %) Formule brute C28 H28 N804 , 0 4 H20
Point de fusion 175°C
Exemple 74 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l -deoxy-l -[6-
[[2-[7-methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H- purin-9-yl]
Formule I R. = 7-CH3 , R2 = H R3 = C NH
Puπfie par recπstal sation dans du DMF Formule brute C23H26N8θ4 0 1 H20 Point de fusion 252CC Exemple 75 . β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l-deoxy-l -[6-
[[2-[8-[(3-methoxyphenyl)methoxy]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yljethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I R1 = 8-[(3-methoxyphenyl)methoxy], R2 = H,
Figure imgf000040_0001
Purifie par recnstallisation dans l'isopropanol
Formule brute C30H32N8O6 Point de fusion 171°C
Exemple 76 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 -[6- [[2-[8-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]imidazo[l ,2-a]pyridin-3- yljethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I R, = 8-[(3,4-dιchlorophenyl)methoxy], R2 = H, o
R3 = C NH-
Punfié par recnstallisation dans I isopropanol Formule brute C29H23Cl2N8θ5 Point de fusion 161 °C
Exemple 77 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-
[[2-[8-phenylιmidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H- purin-9-yl]
O
Formule I R. = 8-phenyl, R2 = H R3 = C NH-— J
Puπfié par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 90 % / MeOH 10 %) et recnstallisé dans I isopropanol Formule brute C28H28N804 Point de fusion 157-9°C
Exemple 78 β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1 -deoxy-1 -[6-
[[2-[8-(naphthylmethoxy)lmidazo[l ,2-a]pyrid in-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I Ri = δ-(naphthylmethoxy), R2 = H,
Figure imgf000041_0001
Puπfié par recnstallisation dans l'isopropanol Formule brute C33H32N8θ5 Point de fusion 156°C
Exemple 79 : N6 2-[[8-(2,5-dimethylphenyl)methoxy]im idazo[1 ,2a] pyridin-3-yl]ethyl adenosine
Formule I : R, = 8-[(2 5-dιmethylphenyl)methoxy], R2 = H,
R3 = CH2OH
Un mélange de 4 8 g de chlorhydrate prépare à l'exemple 33d), 4 5 g de 6- chloroadenosine, 5 3 ml de triéthylamine et 100 ml d'éthanol est porté 7 h au reflux Concentrer la solution obtenue Reprendre au CHCI3 et laver à l'eau et avec une solution saturée de H 0/NaCI Sécher la phase organique et concentrer Le solide obtenu est punfié par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI390 % / méthanol 10 %) La recnstallisation dans le méthanol conduit a 4 3 g de N6 2-[[8-(2,5-dιmethylphenyl)methoxy] ιmιdazo[1 ,2a]pyπdιn-3-yl]ethyl adenosine analytiquement pur
Formule brute C28 H31 N705 , 0 3 H20 Point de fusion 1 1 °C Exemple 80 : β-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-l-deoxy-i-[6- [[2-[5,6,7,8-tetrahydro imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]
Formule I : R R = 5,6,7,8 tetrahydro
Figure imgf000042_0001
Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI380 % / isopropylamine
20%)
Formule brute : C22H28N804 Point de fusion : 118°C
PHARMACOLOG IE
L'activité pharmacologique des produits des exemples a été évaluée selon trois approches distinctes fixation sur les récepteurs a l'adénosine, mise en évidence d'une activité analgésique par le test a la phénylbenzoquinone, mise en évidence d'une activité inhibitnce de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance dans les fibroblastes Balbc 3T3
I Mode opératoire
1 • Fixation sur les récepteurs à l'adénosine
Principe
L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs adénosinergiques A1 et A2 centraux de rat est déterminée par la technique de compétition à l'aide d'un ligand radioactif fixé spécifiquement, soit sur les récepteurs A1 (pH] PIA), soit sur les récepteurs A2 ([3 H] NECA)
Méthode
• Méthode d'étude des récepteurs A 1
- Préparation membranaire
Apres sacnfice de l'animal par décapitation, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid Les deux hémisphères sont séparés, pesés et chacun d'eux est introduit dans un tube polyallomer contenant 25 volumes de tampon d'homogénéisation froid (TRIS HCI 50 mM, pH 7 4) L'homogénéisation est réalisée à l'aide d'un Ultra-Turrax durant 30 secondes Le broyât obtenu est centrifugé a 1000 g pendant 10 minutes à 4°C
Le surnageant est centrifuge a nouveau à 48000 g durant 20 minutes à 4°C Au terme de cette étape, le culot est repris par 4 volumes de tampon d'homogénéisation remis en suspension a l'aide d'un vortex et homogénéisé avec l'Ultra-Turrax. L'adénosine déaminase est alors ajoutée à raison de 1 U/ml d'homogénat.
Ainsi traité, l'homogénat est agité pendant 30 minutes à température ambiante ; puis il est centrifugé à 48000 g durant 30 minutes à 4°C.
Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéisation et passé à l'Ultra-Turrax pendant 20 secondes.
L'homogénat ainsi préparé est utilisé pour les essais de compétition. Il est conservé à 4°C si les études ont lieu dans la journée, ou stocké à -20°C.
- Essai de compétition
Après avoir décongelé l'homogénat à température ambiante, celui-ci est passé au Potter (6 allers-retours manuels, vitesse 6) dilué au 2/5 dans le tampon d'incubation et placé dans le bain marie thermostaté à 4°C sous agitation jusqu'à la fin de l'expérimentation.
50 μl de pH] PIA à 100 nM, soit 2.5 nM, dans le milieu réactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 μl de produit de l'exemple aux concentrations finales envisagées (10*5 M et 10*7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels en présence de 900 μl de tampon d'incubation (TRIS HCI 50 mM, pH 7.4) . La réaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat.
Les tubes sont agités et incubés au bain-marie à 20°C pendant 30 minutes. Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrés sur du papier Whatman GF/B. Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rinçage (TRIS HCI 50 mM, pH 7.4), puis les filtres eux-mêmes sont rincés avec 3 ml de ce même tampon.
Les filtres sont alors transférés dans des fioles de comptage et 10 ml de liquide scintillant (Ready Solv HP/b. Beckman) sont ajoutés.
Les fioles sont stockées au réfrigérateur durant une nuit après les avoir agitées, puis la radioactivité est déterminée dans un compteur à scintillation liquide.
Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués. La fixation non spécifique du [3H] PIA est appréciée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 10*5 M de phenylisopropyladenosine (PIA) La valeur de la fixation non spécifique est systématiquement soustraite à celle des essais
• Méthode d'étude des récepteurs A2
- Préparation membranaire
Après décapitation de l'animal, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid Les deux hémisphères sont séparés et sur chacun d'eux, le stnatum est prélevé (Bruns et al , 1986), pesé et introduit dans un tube polyallomer contenant 10 volumes de tampon d'homogénéisation froid (TRIS HCI 50 mM, MgCI2 10 mM, pH 7 7. Le tissu est homogénéisé avec un Ultra-Turrax durant 30 secondes Le broyât est centπfugé à 50000 g durant 10 minutes a 4CC
Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéisation à l'aide d'un vortex et homogénéise avec l'Ultra-Turrax
L'adénosine deammase est alors ajoutée à raison de 1 U/ml d'homogénat L'homogénat ainsi traité est agité à température ambiante pendant 30 minutes
Au terme de l'incubation, celui-ci est centrifugé à 50000 g durant 10 minutes à 4°C
Le culot est repris par 5 volumes de tampon d'homogénéisation froid, passé à l'Ultra-Turrax et l'homogénat ainsi préparé est finalement congelé à -70°C
- Essai de compétition
Après avoir décongelé l'homogénat à température ambiante, 15 volumes de tampon d'incubation sont ajoutés L'homogénat est agité au vortex, passé au Potter (6 allers-retours, vitesse 6), dilue au 1/10 dans le tampon d'incubation et finalement placé dans le bain-mane thermostaté a 4rC sous agitation jusqu'à la fin de l'expérimentation
50 μl de [3H] NECA a i 60nM, soit 4 nM, dans le milieu réactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40 et 50 μl de produit de l'exemple aux concentrations finales envisagées (10 5 M et 10*7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels en présence de 900 μl de tampon d'incubation (TRIS HCI 50 mM, MgCI2 10 mM, cyclopentyl adenosine 0,11 μM, pH 7 7) La reaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat Pour tous les composes étudies, la procédure est similaire
Les tubes sont agites et incubés au bain-maπe à 25°C pendant 60 minutes Au terme de l'incubation, les tubes sont filtres sur du papier Whatman GF/B Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rinçage (TRIS HCI 50 mM, MgCI2 10 mM, pH 77), puis les filtres eux-mêmes sont rinces avec 3 ml de ce même tampon avant d'être transfères dans des fioles de comptage
10 ml de liquide scintillant (Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutés dans toutes les fioles Celles-ci sont agitées et stockées au réfrigérateur durant une nuit La radioactivité est déterminée dans un compteur a scintillation liquide
Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués La fixation non spécifique du [3H] NECA est déterminée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 5 μM de N-ethylcarboxamido-adenosine (NECA) La valeur de la fixation non spécifique est systématiquement déduite de celle des essais
• Traitement des données
Les résultats sont exprimes par produit sous forme de pourcentage (n = 3) de déplacement du radio gand marqué aux concentrations de 10 5 M et 10*7 M
2- Test à la phénylbenzoquinone
Méthode
L'injection iπtrapeπtoneale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'etirement Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considère comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse La solution de phénylbenzoquinone a 0 02 % dans l'eau est administrée sous un volume de 1 ml/100 g
Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant l'injection de phénylbenzoquinone
Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période d'observation de 5 minutes
I Résultats
Les résultats des expériences mettant en évidence l'affinité des produits des exemples pour les récepteurs à l'adénosine et leurs propriétés antalgiques sont respectivement présentées dans les tableaux 1 et 2
Tableau 1
% de déplacement du radioiigand
Produit de l'exemple À1 A2
1E-5M 1E-7M 1E-5M 1E-7M
Exemple 63 94 45 89 13
Exemple 64 90 41 86 15
Exemple 65 100 98 80 1
Exemple 66 93 29 84 12
Exemple 67 96 44 80 6
Tableau 2
Test à la phénylbenzoquinone
% Inhibition
Produits de l'exemple à 30 mg/kg V.O.
Exemple 63 39
Exemple 64 57
Exemple 65 25
Exemple 66 63
Exemple 67 57 Mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance dans les fibroblastes Balbc lisses 3T3
I Pnncipe
L'inhibition de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance (exemple le PDGF) est évaluée par mesure de l'incorporation de 3H-thymιdιne dans les fibroblastes Balbc 3T3
II Mode opératoire
Les fibroblastes Balbc 3T3 sont cultivés à 37'C, en 5 % C02, jusqu'à la sous-confluence puis placés pendant 18 heures en quiescence dans un milieu pauvre en sérum Ils sont ensuite prétraités pendant une heure par la molécule à tester (10*5M et/ou 10*6M) puis stimulés pendant 22 heures par un facteur de croissance (exemple le PDGF) L'incorporation de 3H-thymιdιne est effectuée pendant les 2 dernières heures Toutes ces étapes sont effectuées a 37'C, en 5 % C02 La réaction est terminée par aspiration du milieu réactionnel, détachement des cellules, puis filtration des cellules lysees a travers des filtres en fibres de verre
III Expression des résultats
Les résultats sont exprimes en pourcentage d'inhibition de la stimulation de l'incorporation de 3H-thymιdιne induite par le facteur de croissance
Les résultats obtenus, présentes dans le tableau 3 montrent que les composés de formule (I) inhibent de façon puissante la prolifération des fibroblastes Balbc 3T3 stimulés par le PDGF Tableau 3
% inhibition de l'incorporation de 3H-thymιdιne stimulée
Produit de l'exemple par le PDGF
1 E - 5 M 1 E - 6 M
Exemple 64 - 7 2
Exemple 66 8 0
Exemple 67 6 3
III Toxicologie
La tolérance des produits des exemples décrits a été appréciée chez la souris après administration par voie orale Celle-ci s'est révélée bonne jusqu'à la dose de 300 mg/kg
I V Conclusion
Les produits des exemples décrits dans la présente invention possèdent des propriétés analgésiques particulièrement intéressantes De plus ces mêmes composés inhibent de façon puissante la prolifération cellulaire des cellules musculaires lisses

Claims

REVEN DICATI ONS
1 Déπves de l'adénosine caractérises en ce qu'ils repondent a la formule générale (I)
Figure imgf000051_0001
Formule (I)
dans laquelle
Ri et R2quι peuvent se trouver en position 2, 5, 6 7 ou 8 de rimidazopyridine, représentent indépendamment
- l'atome d'hydrogène
- un radical alkyle infeneur de 1 à 6 atomes de carbone
- un atome d'halogène - un radical 0-(CH2)n- R4 dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inféπeur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C , un radical O-alkyle inférieur de 1 a 6 atomes de carbone un radical phenyl non substitué ou substitué par un a quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle infeπeur de 1 a 6 atomes de carbone ou un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical pyπdyl ou encore un radical naphthyl - un radical phenyl
R3 représente
- un groupement -CO-NHR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 a 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C , un radical -(CH2)m-OR6 ou un radical -(CH2)m-NR7R8 dans lesquels, m est un nombre entier de 2 à 5, R6 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et R et R8 représentent simultanément un radical alkyle inféπeur de
1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un heterocycle choisi parmi la morpholme, la pipeπdine, la pyrrolidine,
- un groupement CH2OH ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables
2 Dérivés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que
Ri et R2 qui peuvent se trouver en position 2, 6, 7 ou 8 de l'imidazo pyndine représentent indépendamment
- l'atome d'hydrogène - un radical alkyle inféπeur de 1 a 6 atomes de carbone
- un radical 0-(CH2)n-R ,
dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C , un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phenyl non substitue ou substitué par un ou deux substitutants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un radical alkyle inféπeur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical naphthyl,
- un radical phenyl
R3 représente
- un groupement -CO-NHR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7 ou un radical 2-morpholιnoethyle,
- un groupement -CH2OH ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Ri est choisi parmi un groupement phénylméthoxy, un groupement (2,5-diméthylphényl)méthoxy ou un groupement cyclopentyloxy.
4. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5. Dérivés selon la revendicatioon 1 ou 2, caractérisés en ce que R3 représente un radical N-cyclopropyl carboxamide, un radical N-éthylcarboxamide ou un radical N-2- morpholinoéthyl carboxamide.
6. Dérivés selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule :
Figure imgf000053_0001
OH OH
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une amine de formule
Figure imgf000055_0001
dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis dans la formule (I) sur les 6-halopunnes nbosides de formule
Figure imgf000055_0002
dans laquelle, X représente un atome d'halogène, R3 est tel que défini dans la formule (I), Rg et R10 représentent des groupements protecteurs de la fonction alcool comme un acétyl, un benzoyl ou un benzyl par exemple, ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxalane par exemple, dans un solvant, comme un alcool par exemple ou un solvant aprotique comme le dimethyl formamide, en présence d une base, comme la tnéthylamine, la pyπdine ou un carbonate de sodium ou de potassium ou encore en présence de deux équivalents de l'aminé à une température comprise entre 20 et 140°C , et dans le cas où le radical R3 représente le groupement CH2OH, son oxydation par action de l'anhydride chromique, du permanganate de potassium ou par le système RuCI3 / Nal04, l'acide πbouronique ainsi obtenu étant converti en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle par exemple puis en amide par action d une amine , puis la déprotection des alcools secondaires OR9 et OR10 par exemple en milieu basique comme dans l'alcool ammoniacal ou en milieu acide comme dans une solution d'acide chlorhydnque normale ou d'acide formique a une température variant de 0° à 70°C selon la nature des groupements protecteurs , et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
9 Composition pharmaceutique à activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorpore dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
10 Composition pharmaceutique a activité antihypertensive, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
11 Composition pharmaceutique à activité antiproliferative, caracténsée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
12 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans I une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
13 Procédé selon la revendication 12, caractéπse en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg
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