UA51716C2 - Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування - Google Patents

Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування Download PDF

Info

Publication number
UA51716C2
UA51716C2 UA99020643A UA99020643A UA51716C2 UA 51716 C2 UA51716 C2 UA 51716C2 UA 99020643 A UA99020643 A UA 99020643A UA 99020643 A UA99020643 A UA 99020643A UA 51716 C2 UA51716 C2 UA 51716C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ylamino
diol
purin
pyrrolidin
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
UA99020643A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Майкл Р. Майєрс
Мартін П. Магір
Альфред П. Спада
Уільям Р. Евінг
Генрі В. Полс
Йонг-Мі Чой-Следескі
Original Assignee
Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. filed Critical Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк.
Publication of UA51716C2 publication Critical patent/UA51716C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується похідних аденозину і аналогів, що мають біологічну активність і є корисними як гіпотензивні, кардіопротекторну, антиішемічні та антиліполітичні засоби, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та їх використання у лікуванні гіпертонії, ішемічної хвороби серця, для послаблення ішемічних уражень і зниження ширини зони інфаркту міокарда як наслідку ішемії, та лікуванні гіперліпідемії і гіперхолестеринемії та способів і проміжних сполук, що використовуються при одержанні названих сполук.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується сполук, похідних аденозину і його аналогів, фармацевтичних композицій, що містять 2 такі сполуки, їх використання при лікуванні гіпертонії та ішемічної хвороби серця, а також як кардіопротективних засобів, які зменшують інтенсивність ішемічного ураження або ширину інфаркту міокарда, що є наслідком ішемії, та їх використання як антиліполітичних засобів, які зменшують рівень ліпідів у плазмі, рівень сироваткових тригліцеридів та рівень холестерину у плазмі, а також способів і проміжних сполук, що використовуються для одержання цих сполук. 70 Гіпертонія, стан підвищеного кров'яного тиску, впливає на значну кількість людей. Наслідки сталої гіпертонії включають ураження судин зорової, ниркової, серцевої та церебральної систем, а ризик цих ускладнень зростає у міру того, як підвищується кров'яний тиск. Основними факторами, що регулюють кров'яний тиск, є хвилинний серцевий викид і опір периферійних судин, де загальний механізм останнього переважає, і на який справляють вплив різноманітні умови. Симпатична нервова система регулює опір периферійних судин, 19 безпосередньо впливаючи на з- та В-адренергічні рецептори, а також побічне шляхом виділення реніну.
Лікарську терапію спрямовано на специфічні компоненти цих систем регулювання кров'яного тиску з різноманітними механізмами дії, що визначають кілька класів ліків, які включають бета-адренергічні рецепторні антагоністи (бета-блокатори), інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту (АСЕ) і антагоністи кальцієвих каналів. 20 Діуретики тіазидного типу використовуються при гіпертонії для зменшення опору периферійних судин з урахуванням їх впливу на виведення натрію та води. Цей клас ліків включає гідрохлортіазид, хлортіазид, метиклотіазид і циклотіазид, а також споріднені засоби - індапамід, метолазон та хлорталідон. Незважаючи на те, що колись вважали, що механізм дії бета-блокаторів - це блокада бета/-адренергічних рецепторів у серці з метою зменшення частоти серцевих скорочень і хвилинного серцевого викиду, більш нові бета-блокатори із с 29 властивою ним симпатоміметичною активністю (ІЗА), які включають піндолол, ацетобутолол, пенбутолол і Ге) картеолол, також є ефективними, як і такі бета-блокатори, що не мають ІЗА, які спричинюють менше зниження частоти серцевих скорочень і хвилинного серцевого викиду. Інші теоретично прийняті механізми дії, притаманні цьому типу ліків, включають інгібування виділення реніну, головний ефект, та вплив на передсинаптичні бета-адренергічні рецептори, що ведуть до інгібування виділення норепінафрину. ї-оі 30 Кардіоселективний бета-блокатор метопролол (І оргеззог-Сеїду), ацетобутолол (ЗесігаІ-МУУуе() і атенолол че (Тепогтіп-ІСІ) в малих дозах справляють більший вплив на бета-адренергічні рецептори, ніж на бета»-адренергічні рецептори, локалізовані в бронхах та кровоносних судинах. Неселективні бета-блокатори - діють на обидва підтипи бета-адренергічних рецепторів і включають пропранолол (ІпдегаІ-Ауег5О), тимолол че (Віокадгеп-МегскК), надолол (Согдага-зацірв), піндалол (МізКеп-Запдо), пенбутолол (І емафІ-Ноеспві-Коиззеї) 32 та картеолол (СагігоІ-АБрої). Побічні ефекти бета-блокаторів включають асимптоматичну брадикардію, юю загострення застійної серцевої недостатності, шлунково-кишкові розлади, утруднення дихання, приховані симптоми гіпоклемії та зменшення об'єму крові, що циркулює. Вони можуть спричинити підвищення рівня сироваткових тригліцеридів і можуть знижувати ліпопротеїновий холестерин високої щільності. «
АСЕ інгібітори відвертають утворення ангіотензину ІІ та інгібують розпад брадикініну. Ангіотензин І є З7З 70 ефективним вазоконстриктором, а також стимулює секрецію альдостерону. Спричинюючи блокаду с ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ці агенти зменшують периферійний судинний опір, а також "з утримання натрію і води, Крім того, АСЕ інгібітори підвищують рівні брадикініну і простагландинів, ендогенних вазодилятаторів. Провідними АСЕ інгібіторами є Каптоприл (Сароїеп-Зацірв) і Еналаприл (Мазоїес-МегскК).
Побічними ефектами АСЕ інгібіторів є висип, розлад смаку, протеїнурія та нейтропенія.
Антагоністи кальцієвих каналів зменшують надходження кальцію у клітини гладкого м'язу судини і і-й спричинюють загальне розширення кровоносних судин, що й забезпечує в результаті їх гіпотензивний ефект. До - інших ефектів антагоністів кальцієвих каналів належить їх здатність перешкоджати дії ангіотензину Ії та блокаді альфа»-адренергічних рецепторів, що може доповнювати їх гіпотензивні властивості. Антагоністи - кальцієвих каналів не мають шкідливих метаболічних і фармакологічних ефектів тіазидів та бета-блокаторів і - 70 можуть, таким чином, бути корисними для хворих на діабет, периферійні судинні захворювання або захворювання хронічного закупорений легень. Два антагоністи кальцієвих каналів, Верапаміл та дилтіазем,
Фо справляють серйозні небажані ефекти щодо судин серця на антивентрикулярну проводимість серця у хворих із схильністю до порушень провідності, і їх може турбувати брадикардія, закупорення серця і застійна серцева недостатність. Інші негативні побічні ефекти антагоністів кальцієвих каналів включають периферійні набряки, 99 запаморочення, нетямущість, головний біль, нудоту, припливи жару, особливо ніфедипін і нікардипін. Численні
ГФ) інші засоби придатні для лікування гіпертонії. До цих засобів належать празозин та теразоцин, антагоністи т альфа; -адренергічних рецепторів, гіпотензивна дія яких є результатом артеріальної вазодилятації; клонідин, альфа»-адренергічний агоніст, який справляє як загальний, так і периферійний вплив на інгібувальні альфа»-адренергічні рецептори, зменшуючи симпатичну реакцію. До інших агентів, що діють на ЦНС, належать 60 метилдопа, кванабенз і кванфасин; резерпин, що діє, виснажуючи запаси катехоламінів; кванадрел, периферійний адренергічний антагоніст, аналогічний до кванатидину з більш короткою тривалістю дії; і дилататори, що безпосередньо діють, такі як гідралазин та міноксидил. Ці засоби, незважаючи на ефективність, викликають помітні симптоматичні побічні ефекти, включаючи симпатичне стимулювання рефлексів і утримування рідини, ортостатичну гіпертонію та імпотенцію. бо Численні гіпотензивні засоби активують компенсаторні пресорні механізми, наприклад, збільшене виділення реніну, підвищену секрецію альдостерону і підвищений симпатичний вазоконстрикторний тонус, які призначені для повернення артеріального тиску до рівня, що був до лікування, і це може призвести до утримування солі і води, набряків і, врешті-решт, до стійкості до гіпотензивних властивостей засобу. До того ж внаслідок цілого
ВЯДдУ пізнаних на практиці побічних ефектів наявного зараз асортименту гіпотензивних ліків і проблем, з якими стикаються на практиці певні категорії хворих, які включають літніх, темношкірих; пацієнтів з хронічним захворюванням закупорені легень, діабетом чи периферійними васкулярними захворюваннями, існує потреба у додаткових видах ліків для лікування гіпертонії.
Ішемія 70 Ішемія серця - є результатом дисбалансу постачання серця киснем і потреби у ньому і включає напружену і вазоспастичну дисфункцію міокарда. ІШшемію напруги, в основному, пов'язують з присутнім загрозливим стенозуючим атеросклерозом, що захоплює великі коронарні артерії що веде до зменшення міжендокардіального кровотоку. Вазоспастична ішемія пов'язана із спазмом локальної різновидності, початок якого не пов'язують з напругою чи стресом. Цей спазм краще визначати як різке підвищення тонуса судин. /5 Механізми вазоспастичної ішемії включають: (і) Підвищений тонус судин в точці стенозу внаслідок збільшеної секреції катехоламінів; (ї) Швидке закупорений всередині просвіту судини; (ії) Вивільнення вазоактивних речовин, Ідо утворюються тромбоцитами в місцях ураження ендотелію.
Коронарний кровообіг є унікальним з тієї точки зору, що він постачає орган, який створює нерфузійний тиск у всій системі кровообігу. Таким чином, втручання, що змінюють стан периферійного кровопостачання і бкорочуваність, буде справляти глибокий вплив на коронарний кровообіг. Регуляторним компонентом коронарної судинної системи є невеликі коронарні артеріоли, що можуть значно змінювати свій внутрішній діаметр. Зміна внутрішнього радіусу є результатом або внутрішнього скорочення м'язу судини (ауторегуляція), або екстраваскулярного стискання внаслідок скорочення шлуночка. Загальний ефект терапії ішемічної хвороби передбачає складну взаємодію протипоставлених факторів, яка вирішує проблему постачання киснем і потреби с
В НЬОМУ.
Кардіопротектування і профілактика ішемічної хвороби і)
Розробка нових лікарських засобів, здатних обмежувати розповсюдження уражень серця, тобто розширення зони інфаркту міокарда після різкої міокардіальної ішемії є головним завданням сучасної кардіології.
Виникнення тромболітичної терапії (що розчиняє тромби) протягом останнього десятиріччя показує, що раннє Ге зо втручання під час серцевого нападу може вести до значного зниження небезпеки для тканини міокарда. Відтоді широкими клінічними випробуваннями документально підтверджено, що тромболітична терапія зменшує ризик - розвитку порушень серцевого ритму, а також зберігає спроможність серця функціонувати як насос. Показано, що М. таке збереження нормальної функції серця зменшує віддалену смертність внаслідок інфаркту.
Також являє собою інтерес і розвиток терапії, здатної забезпечувати додатковий захист серця, яку можна -- зв проводити разом з тромболітичною терапією, або без неї, оскільки ретроспективні епідеміологічні дослідження ю показали, що смертність протягом перших кількох років після інфаркту, як видно, пов'язана з первісною шириною зони інфаркту.
У передклінічних дослідженнях інфаркту, що проводились на різноманітних тваринах-моделях, було показано, що численні типи фармакологічних засобів, такі як блокатори кальцієвих каналів, аналоги « простацикліну та засоби, здатні інгібувати певні шляхи метаболізма, спроможні зменшувати ішемічні ураження у ств) с деяких піддослідних тварин. . Нещодавні дослідження показали, що оголення міокарда в короткі періоди ішемії (переривання кровотока у и?» серці) з подальшою реперфузією (відновлення кровотока) може захистити серце від істотного ішемічного ураження, що в противному випадку призвело би від подальшого витримування до більш тривалого періоду ішемії. Це явище називається збереженням стану серця, і вважають, що воно частково має відношення до с вивільнення аденозину під час періоду збереження стану серця.
Іншими дослідженнями показано, що аденозин і аналоги аденозину зменшують міру ураження тканини, що - спостерігається слідом за перериванням кровотоку у серці при різних видах ішемічних уражень на деяких -І зразках (див., наприклад, Тоотрв5, С. еї аї., "МуосагаїаІ! ргоїесіме епПесів ої адеповзіпе. ІпТагсї віге во Геаисноп ом/йй ргейгеайтепі ап сопіїпцей гесеріог зійтшанйоп ашигіпу івспетіа.", СігсиуУайоп 86, 986 - 994 - (1992); Трпогпюоп, У. еї аї., "Іпігамепоиз ргейгеайтепі м/ййп А.-зеІесіме адепозіпе апаіїодцез ргоїесів (Ше Пеагі
Ф адаіїпві іптагснйоп.", Сігсцдаєцоп 86, 659 - 665 (1992); апа Оом/пеу, у., "Івспетіс ргесопайіопіпуд - пайшгезв омп сагаіоргогесіїме іпіегмепійоп.", Ттепаз Сагаіомазс. Мед. 2 (5), 170 - 176 (1992)).
Сполуки цього винаходу імітують збереження стану серця, зменшуючи, таким чином, ішемічні ураження або в бпричинюючи зменшення зони інфаркту міокарда внаслідок ішемії, і є, таким чином, корисними як кардіопротективні засоби. (Ф, Антиліполіз ка Відомо, що гіперліпідемія та гіперхолестеринемія - це два основні фактори ризику атеросклерозу і серцево-судинних захворювань, головних причин смерті та непрацездатності в країнах Заходу. Хоча етіологія бор атеросклерозу пов'язана з численними факторами, розвиток атеросклерозу і станів, пов'язаних з захворюванням коронарних артерій, периферійним васкулярним захворюванням та захворюванням судин головного мозку, що є наслідком порушення кровообігу, пов'язують з відхиленнями рівнів холестерину і ліпідів у сироватці. Етіологія гіперхолестеринемії і гіперліпідемії має, в основному, генетичну природу, хоча такі фактори, як дієтичне споживання насичених жирів і холестерину, також можуть справляти свій вплив. 65 Антиліполітична активність аденозину і аналогів аденозину підвищується внаслідок активації А рецепторів (опзе, М.)., еї аїЇ., Кесепі Аймапсез іп Кесеріог СПептівігу, Меїспіоге, С. апа СіапейМа, Едвз, ЕІвеміег
Зсіепсе Рибріїзпегз В. М., Атвіегаат, 1988, 107 - 121). Стимуляція рецепторів цього типу зменшує концентрацію внутрішньоклітинного циклічного АМФ в адипоцитах. Циклічний АМФ - необхідний кофактор для ензиму ліпопротеїнліпази, яка гідролітичне розщепляє тригліцериди в адипоцитах на вільні жирні кислоти і гліцерин (Едап, .9У., еї аїЇ, Ргос. Май. Асад. 1992 (89), 8357 - 8541), Відповідно, зменшення концентрації внутрішньоклітинного циклічного АМФ в адипацитах зменшує активність ліпопротеїнліпази і, як наслідок, гідроліз тригліцеридів.
Підвищений кров'яний тиск та ліпіди у плазмі, що включають тригліцериди - два добре відомих фактори ризику, пов'язані з смертністю внаслідок серцево-судинних захворювань. 70 Для хворих на діабет, у яких імовірність смертності від серцево-судинних захворювань істотно вища, ризик, пов'язаний з цими факторами, ще більше зростає (Віегтап, Е.І., Апегіозсіеговіз апа Ттотбоїіз 1992 (12), 647 - 656). Крім того, існують дані, що наводять на думку про те, що надлишковий ліполіз є характерним для інсулін-незалежного діабету і, можливо, веде до несприйнятливості інсуліну та гіперглікемії (Змізіоскі, А,
Г., Нопт. Меїар. Кез. 1993 (25), 90 - 95). Сполуки цього винаходу, як гіпотензивні та антиліполітичні засоби, /5 6 корисними при лікуванні та зниженні ролі як судинних, так і метаболічних факторів ризику і являють собою особливу цінність при використанні.
Цей винахід стосується класу аналогів аденозину та їх використання при лікуванні гіпертонії, ішемії серця, як кардіопротективних засобів, що зменшують ішемічні ураження чи інфаркт міокарда як результат ішемії, і як антиліполітичних засобів, що зменшують рівень ліпідів у плазмі, рівні сироваткових тригліцеридів і рівні 2о хопестерину у плазмі, а також і проміжних сполук, способів одержання таких сполук, які використовуються.
Аденозин має численні фізіологічні та фармакологічні функції і властивості, включаючи помітну перебудову функції серцево-судинної системи та нирок. У тварин і людини внутрішньовенне введення аденозинового нуклеотида викликає гіпотензію.
У фізіологічних і фармакологічних діях аденозину задіяні специфічні рецептори, локалізовані на поверхні сч ов Клітини. Виявлено чотири типи рецепторів аденозину, що їх позначено як А, Азд, Ав та Аз. А рецептор інгібує утворення ЦАМФ шляхом пригнічення активності аденілатциклази, тоді як стимуляція А о рецептора збільшує і) активність аденілатциклази і ЦАМФ. Кожний рецептор, як видно, бере участь в специфічних діях аденозину в різних тканинах: наприклад, васкулярна дія аденозину виявляється, як видно, завдяки стимуляції А » рецептора, що підтримується позитивною кореляцією між утворенням цАМФ і вазорелаксацією виділеного гладкого Ге зо будинного м'язу, обробленого аденозином; хоча стимуляція А 4 рецепторів серця зменшує утворення ЦАМФ у серці, що сприяє негативним дромотропним, інотропним та хронотропним кардіальним ефектам. Отже, на - відміну від більшості дилататорів, введення аденозину не спричинює рефлекса тахікардії. М
Аденозин також справляє істотний вплив на функцію нирок. Інтраренальна інфузія аденозину викликає короткочасне зниження кровопостачання нирок і підвищення опору судин в нирках. При тривалій інфузії -- з5 аденозину ниркове кровопостачання повертається до контрольного рівня, і опір судин в нирках падає. Первісні ю ренальні вазоконстриктори! реакції на аденозин не є наслідком впливу нуклеотиду на вазоконстриктори, але включають взаємодію між аденозином і системою ренін-ангіотензин.
Аденозин вважають загальновизнаним первинним фізіологічним медіатором реактивної гіперемії і ауторегуляції ложа коронарної судини у відповідь на ішемію міокарда. Відомо, Ідо коронарний ендотелій має А» « 0 рецептори аденозину, пов'язані з аденілатциклазою, які активуються паралельно із збільшенням коронарного в с струму, і що рецептори кардіоміоцитів здебільшого аденозинового А; типу і пов'язані з брадикардією.
Й Відповідно, аденозин пропонує унікальний механізм терапії ішемії. и?» Кардіоваскулярні реакції на аденозин є короткочасними завдяки швидкому поглинанню і внаслідок метаболізму ендогенного нуклеотиду. Навпаки, аналоги аденозину є більш стійкими до метаболічного розпаду, і повідомляється про те, Ідо добилися тривалих змін артеріального тиску і частоти скорочень серця. с Було синтезовано кілька сильних метаболічне стійких аналогів аденозину, які демонструють різні міри селективності до двох типів рецепторів. Агоністи аденозину, в основному, показали більшу селективність до А - рецепторів, ніж до А» рецепторів. Циклопентиладенозин (ЦПА) та К-фенілізопропіладенозин (К-РІА) -стандартні -І агоністи аденозину, які виявляють значну селективність до А 4 рецепторів (Аг/А відношення - 780 і 106,
Відповідно). Навпаки, М-5'-тил-карбоксамідо-аденозин (МЕСА) є сильним агоністом Ао рецептора (Кі - 12НМ), - але має головну спорідненість до А; рецептора (Кі - б,3нМ; А» - 0,19), навіть незважаючи на те, що сполука є в
Ф 10 разів слабкішою, ніж МЕСА у її афінності до А рецептору. Недавніми дослідженнями було відкрито ще новіші сполуки, які виявилися дуже сильними і селективними А» агоністами (Кі - З - ВНМ для А/; А»/Аї - 0,027 - 0,042) (С.Е. Мьїег апа Т. 5сіог, Раагтасеціїса Асіа Немейає 68 (1993) 77 - 111).
В літературі зазначалось, що різні Мб-арил і Мб-гетероарилалкіл заміщені аденозини та заміщені (2-аміно і 2-гідрокси) аденозини виявляють різну фармакологічну активність, включаючи і активність щодо серця й (Ф) кровоносних судин. Див. наприклад, опис патенту Великобританії 1123245, виклад, заявку Німеччини 2136624, ка виклад, заявку Німеччини 2059922, виклад, заявку Німеччини 2514284, Патент ПАР Мо 67/7630, 05 патент Мо 4501735, публікацію ЕР Мо 0139358 (розкрито Мб-(гемінал діарил заміщ. алкіл|іаденозини), патентну заявку ЕР бо сер. Мо 88106818.3 (описано, що Мб-гетероцикло-заміщені похідні аденозину виявляють кардіосудинорозширювальну активність), виклад, заявку Німеччини 2131938 (що розкриває Мб-арил та гетероцикл-заміщені аденозини), виклад, заявку Німеччини 2205002 (розкрито аденозини з Мб-замісниками, включаючи мостикові кільцеві структури, які поперечно зв'язують Мб-азот з замісниками, що включають тієніл) і патент ПАР Мо 68/5477 (що розкриває заміщені 2-гідроокси по Мб-індолілу аденозини). 65 Патент Мо 4954504 та ЕР публікація Мо 0267878 описують в цілому, що карбоциклічні на основі рибози аналоги аденозину і їх фармацевтичне придатні ефіри, заміщені в положеннях 2 та/або
Мб-арил-нижчий-алкіл-групами, що включають тієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіапіраніл і біцикло-бензо-конденсовані 5- або б-членні насичені гетероциклічні похідні нижчих алкілів, виявляють властивості агоністів аденозину. Аналоги аденозину, які мають замісники типу тієнілу, описано в ЕР публікації заявки Мо 0277917 (що розкриває Мб-заміщені-2-гетероарилалкіламіно заміщені аденозини, які включають 2-|(2
І(тієн-2-ілетил)аміно)заміщений аденозин). Викладена заявка Німеччини 2139107 (описує
М6-(бензотієнілметил|-аденозин), РСТ УУО 85/04882 (яка розкриває, що Мб-гетероциклілалкілзаміщені похідні аденозину, включаючи М6-(2-(2-тієніллетиліаміно-9-(Д-рибофуранозил)-9Н-пурин, виявляють серцево-судинорозширювальну активність і що Мб-хіральні замісники виявляють підвищену активність), 70 опублікований опис ЕР заявки Мо 0232813 (який розкриває, що Мб6-(1-заміщений тієніл)уциклопропілметил заміщені аденозини, виявляють кардіоваскулярну активність), Ш5 патент Мо 4683223 (який розкриває, що
Мб-бензотіопіраніл-заміщені аденозини виявляють гіпотензивні властивості) РСТ УУО 88/03147 і УМО 88/0314В (які описують, що М6-(2-арил-2-(тієн-2-іл))|етил-заміщені аденозини, виявляють гіпотензивні властивості), О5 патенти МоМо 4636493 і 4600707 (які розкривають, що Мб-бензотієнілетил-заміщені аденозини виявляють /5 Піпотензивні властивості).
У патенті ОБ Мо 3914415 описано, що аміди аденозин-5'-карбонової кислоти можуть бути придатними як антигіпертензивні та антіангінальні засоби, тоді як ОЗ патент Мо 4738954 описує, що 5'-етилкарбоксаміди
Мб-заміщеного арил і арилалкіладенозинів виявляють різні гіпотензивні щодо серця властивості.
М. алкіл-2'-О-алкіл-аденозини описано в публікації ЕР заявки Мо 0378518 та ШК патентній заявці Мо 2226027 як такі, що мають гіпотензивну активність, відомо, що М б. алкіл-2',3'-ди-О-алкіладенозини також можуть використовуватись як гіпотензивні засоби, ОЗ патент Мо 4843066.
Відомо, що аденозин-5(М-заміщені)карбоксаміди та карбоксилатні ефіри і їх Мт-оксиди є судинними вазодилятаторами, 5їіеїп, еї аЇ., У. Мед. Спет, 1980, 23, 313 - 319 апа ). Мед. Спет. 19, (10), 1180 (1976),
Аденозин-5'-карбоксаміди і їх М1-оксиди також характеризуються як слабкі тваринні отрути в ОБ патенті Мо с 4167565. о
Антилополітичну активність аденозину описано ЮОоЇе, М.Р., 9. Віої. Спет. 236 (12), 3125 - 3130 (1961).
Інгібування ліполізу (К)-Мб-фенілізопропіладенозином описано УУезіегтапп, Е., еї а! Адірозе Тізвце, Кедшайоп апа Мегароїїс Рипсіопв, Уеапгепаца, В. Апа Нерр, О. Еав., Сеогде Тіете, БішНдагії, 47 - 54 (1970). Описано
Мб-моно- та дизаміщені аналоги аденозину, які мають антиліполітичну, антигіперхолестеринемічну і |се) антигіперліпідемичну активність, 05 патенти МоМо 3787391; 3817981; 3838147; 3840521; 3835035; 3851056; «- 3880829; 3929763; 3929764; 3988317 і 5032583.
Мб-заміщені аденозини і аналоги, корисні для лікування розладів скорочувальної спроможності і - шлунково-кишкового тракта, описано в опублікованих ЕР заявках МоМо 0423776 і 0423777. «-
Мб-гетероциклічні сполуки, отримані на основі аденозину і його аналогів, та їх застосування при лікуванні гіпертонії і ішемічної хвороби серця, їх застосування як кардіопротективних засобів, що полегшують ішемічні Іс) ураження і зменшують ширину інфаркту міокарда після ішемічного ураження, їх застосування як антиліполітичних засобів, що зменшують рівень ліпідів у плазмі, рівень сироваткових тригліцеридів і рівень холестерину у плазмі, описано в 05 патентній заявці Мо 08/316761, яку подано З жовтня 1994р., що її « переуступили заявнику цього винаходу і Моїїсе ої АПожапсе якого було подано на пошту 26 березня 1996р. Мб-гетероциклічні сполуки, отримані на основі аденозину і його аналогів, та їх застосування при лікуванні т с ішемії серця і гіпертонії, розкрито також в 5 патенті Мо 5364862, заявку на який подано заявником цього ч винаходу 2 жовтня 1992 р. -» Вважають, що названі токсичність, СМ5 властивості, підвищення частоти серцевих скорочень, які пов'язуються з аналогами аденозину, посилили труднощі, що заважають розробці комерційного засобу, що є аналогом аденозину і має гіпотензивну протиїшемічну властивість. Цей винахід стосується класу метаболічне о стабільних аналогів аденозину і їх похідних, ЇІдо мають несподівано привабливі фармакологічні властивості, - тобто є гіпотензивними, кардіопротективними, протиішемічними і антиліполітичними властивостями з унікальним терапевтичним призначенням. - Сполуки цього винаходу описуються формулою -оУу 70 ВМ ша
А А
І а М о КУ
А "в 60 Де: К-М,М-» О або СН;
О - СН» або 0;
Ке- водень, алкіл, аліл, 2-метилаліл, 2-бутеніл або циклоалкіл; б5
( У 7 ( 4 п " у. й у ) У,
Х є Р або Р де азот в кільці Х заміщений У;
Е-О або 5;
У - водень, алкіл, аралкіл, заміщений аралкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічний залишок, заміщений 70 гетероциклічний залишок, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; п і Р - незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3, за умови, що п « Р дорівнює, принаймні, 1;
Т - водень, алкіл, ацил, тісацил, галоїд, карбоксил, о 5
Ше щк пу ке
В , У або Б30О-СН;;
В", 2 і в - незалежно Н, алкіл або циклоалкіл;
А - водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл або ОК";
В - водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл або ОК";
К та Кк" - незалежно водень, алкіл, аралкіл, карбамоїл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або, коли А та В є ОК або ОК", відповідно, Кі КК" можуть разом утворювати
Ме ра с ра | де Ко - водень або алкіл т, сч
Й ІІ р: І | о
Ге) ; 5 , нн Ох, де Ку і К. - незалежно водень, алкіл, або разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, можуть утворювати 1,1-циклоалкільну групу; або їх фармацевтичне прийнятна сіль.
Даний винахід стосується також способів лікування кардіоваскулярного захворювання, що характеризується (Се) гіпертензією або міокардіальною ішемією, за допомогою фармацевтичних композицій, які містять кількість, Що зменшує тиск або справляє протиїшемічний ефект, сполуки наведеної вище Формули І, способу лікування -- ішемічного ураження або розмірів інфаркту міокарда за допомогою фармацевтичних композицій, що містять - кардіопротективну кількість сполуки наведеної вище Формули !, способу лікування гіперліпідемії або гіперхолестеролемії за допомогою фармацевтичних композицій, що містять протиліполітичну кількість сполуки --
Формули І, і способів та проміжних сполук, які використовуються при одержанні таких сполук. юю
Терміни, що вживаються у тексті опису, якщо не зазначається інше, мають такі значення: "Ацил" означає пряму або розгалужену алкіл-С-О групу. "Тівсацил" означає пряму або розгалужену алкіл-С-5 групу. Більш прийнятними ацильною й тідсацильною « групами є нижчий алканоїл і нижчий тіоалканоїл, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільній групі. "Алкіл" означає насичену пряму або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, що може мати в ланцюзі - с від 1 до 20 атомів вуглецю. Більш прийнятні алкільні групи можуть бути прямими чи розгалуженими і мати а ланцюжок від 1 до 10 атомів вуглецю. Розгалужена побудова означає, що нижча алкільна група, наприклад, ,» метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає, що алкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю. "Циклоалкіл" означає аліфатичну циклічну сполуку, що має в циклі від З до 10 атомів вуглецю. Більш 1 прийнятні циклоалкільні групи мають від 4 до 7 атомів вуглецю у кільці. - "Карбамоїл" означає Ї -групу. Алкілкарбамоїл і діалкілкарбамоїл означають, що азот карбамоїлу -1 мс Заміщено однією чи двома алкільними групами, відповідно. - "Карбоксил" означає СООН групу.
Ф "Алкокси" означає алкіл-О групу, де "алкіл" відповідає поданому вище визначенню. Нижчі алкоксигрупи є більш прийнятними. Прикладами груп є метокси, етокси, н-пропокси, і-пропокси та н-бутокси. лАлкоксіалкіл" означає алкільную групу, згідно з поданим вище визначенням, заміщену алкоксигрупою, згідно вв З її вище наведеним визначенням. "Алкоксикарбоніл" означає алкокси-С-О групу. (Ф) "Аралкіл" означає алкільну групу, заміщену арильним радикалом, де "арил" означає феніл або нафтил.
ГІ "заміщений аралкіл" і "заміщений арил" означає, що арильна група, або арильна група аралкільної групи є заміщеною одним чи кількома замісниками, які включають алкіл, алкокси, аміно, нітро, карбокси, карбоалокси, во ціано, алкіламіно, галоїд, гідрокси, гідроксіалкіл, меркаптил, алкілмеркаптил, тригалоалкіл, карбокиалкіл або карбамоїл. "Аралкоксикарбоніл" означає аралкіл-О-С-О групу. "Арилоксикарбоніл" означає арил-О-С-О групу. "Карбалкокси" означає карбоксильний замісник, який етерифіковано спиртом формули САптіІОНн, де Н від 1 65 до 6. "Галоген" (або "гало") означає хлор, фтор, бром або йод.
"Гетероциклічний залишок (гетероцикл)" означає 4-10-ч-ленну кільцеву структуру, де один чи кілька атомів є елементом, що не є вуглецем, наприклад, М, О або 5. Гетероцикл може бути ароматичним або неароматичним, тобто може бути насиченим, частково або повністю ненасиченим.
Більш прийнятні гетероциклічні групи включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, ізохінолініл, хінолініл, хіназололініл, імідазоліл, піроліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл та морфолініл. "Заміщений гетероцикліл" означає, що гетероциклічна група є заміщеною одним чи кількома замісниками, причому замісники включають алкокси, алкіламіно, арил, карбалкокси, карбамоїл, ціано, галоїд, гетероцикл, 70 тригалоїдметил, гідрокси, меркаптил, алкілмеркаптил або нітро. "Гідроксіалкіл" означає алкільну групу, заміщену гідроксигрупою. Гідрокси, тобто нижчі алкільні групи, є більш прийнятними. Як приклад, більш прийнятні групи включають гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2-гідроксипропіл і З-гідроксипропіл. "Пролікі" означає сполуку, що може бути або може не бути сама собою біологічно активною, але яку можна /5 перетворити на біологічно активну хімічну форму метаболічним, сольволітичним чи іншим фізіологічним шляхом. "Кардіопротекція" означає дію, завдяки якій міокард стає менш уразливим до ішемічного ураження, а інфаркт міокарда - менш ймовірним результатом ішемії міокарда. "Зменшення ураження ішемічною хворобою" означає запобігання і зменшення ішемічного ураження міокарда, що є результатом міокардіальної ішемії. "Зменшення зони (розміру) інфаркту міокарда" означає зменшення розмірів зони інфаркту міокарда або запобігання інфаркту міокарда як наслідку ішемічної хвороби.
Сполуки Формули І! містять хіральні (асиметричні) центри. Винахід включає як індивідуальні стереоізомери, так і їх суміші. Індивідуальні ізомери одержують або виділяють із застосуванням добре відомих у цій галузі методів чи у способи, що тут описуються. с
Сполуки даного винаходу можуть використовуватися у формі вільної основи, у формі солей приєднання кислот або як гідрати. Всі ці форми включено до обсягу даного винаходу. Солі приєднання кислот просто є більш і) узвичаєною формою їх використання. На практиці використання сольової форми по суті зводиться до використання основної форми. Кислоти, що можуть застосовуватись для одержання солей, більш прийняти є такими, що при взаємодії з вільною основою, утворюють фармацевтичне прийнятні солі, тобто солі, аніони яких є Ге зо нетоксичними для реципієнта при фармацевтичних дозах цих солей, так що корисні гіпотензивні, кардіопротективні, протиішемічні та антиліполітичні властивості, притаманні вільній основі не пропадають (87 через побічні ефекти, що приписуються аніонам. Хоча фармацевтичне прийнятні солі сполук цього винаходу є М більш прийнятними, усі солі приєднання кислот є корисними як джерела речовин у формі вільної основи, навіть якщо окрема сіль сама собою потрібна лише як проміжний продукт, як, наприклад, коли сіль одержують лише з --
Зв Метою виділення та ідентифікації або коли вона використовується як проміжна сполука при одержанні ю фармацевтичне прийнятної солі за допомогою процедур іонообміну. Фармацевтичне прийнятними солями, що входять до обсягу даного винаходу, є солі таких кислот: мінеральні кислоти, наприклад, соляна, сірчана, фосфорна або сульфамінова кислоти, та органічні кислоти, наприклад, оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, виннокам'яна кислота, малонова кислота, метансульфокислота, фумарова кислота, « етансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, циклогексилсульфамінога кислота, хінна /- с кислота тощо. Відповідно солі приєднання кислот включають таке: хлоргідрати, сульфати, фосфати, . сульфамінати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, солі метансульфокислоти, фумарати, солі и?» етансульфокислоти, сіль бензолсульфокислоти, солі п-толуолсульфокислоти, циклогексилсульфонати та хінати, відповідно.
Солі приєднання кислот для сполук цього винаходу як правило готуються або шляхом розчинення вільної с основи у водному чи водноспиртовому розчині або іншого підхожого розчинника, що містить відповідну кислоту, з подальшим виділенням солі випарюванням з розчину, або при взаємодії вільної основи з кислотою в - органічному розчиннику, у цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або може одержуватись шляхом -І концентрування розчину.
Класи сполук, що підпадають під обсяг Формули І, можуть загалом характеризуватись як Мб-заміщені - аденозини; Мб-заміщені карбоциклічні аденозини (або ж дигідрокси|Мб-заміщені-9-аденіл|циклопентани) та їх
Ф Мб-оксиди; і Мб-заміщені-М -І-деазааристероміцини (або ж дигідрокси|М7-заміщені(4,5-р|імідазопіридил|циклопентани). Також під обсяг Формули | підпадають 5'-алкіл-карбоксамідні похідні аденозинів, карбоциклічні аденозини та І-деазааристероміцини, похідні сполук в названих вище класів, де одна чи обидві з 2- або З-гідроксильних груп циклопентанового кільця або, у випадках класів сполук з рибозним залишком, 2"- або 3'-гідроксильні групи рибозного кільця, є заміщеними. Такі похідні
Ф) можуть самі містити біологічно активний хімічний агент, корисний при лікуванні підвищеного тиску та ішемічної ка хвороби як кардіопратектор і антиліполітичний засіб, або можуть діяти як пролікі для таких біологічно активних сполук, які утворюються з них під впливом фізіологічних умов. 60 Представники сполук винаходу включають: (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(/1-(5-хлорпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-тетрагідрофуран -3,4-діол, (2к,35,4К,5К)-2-гідро-ксиметил-5-І6-(/1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-З(К)-іламіно|-пурин-9-іл)гетрагі дрофуран-3,4-діол, 65 (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-/1-ї5-трифторметилпіридин-2-іл)--піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)гетрагі дрофуран-3,4-діол,
(2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагід рофуран-3,4-діол, (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І|6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)-піро-лідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідрофуран -3,4-діол, (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-ді ол, (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-|6-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,21-біпіридиніл-3-іл)-пуРин-9-ілі тетрагідрофу-ран-3,4-діол, /о0 (2, ЗК,45,5К)-2-гідроксиметил-5-|6-(фенілпіролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-1-піРидин-2-ілпіролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діол, (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(1-(4-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-тетрагідрофуран-3,4-ді ол, (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиме-тил-5-І|6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофура н-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(5-тіофен-2-ілпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідр офуран-3,4-діол, (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-метилмеркаптопіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагі дрофуран-3,4-діол, (2КуЗК,45,5К)-2-гідроксиме-тил-5-І16-11-(6-метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідроф уран-3,4-діол, (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиме-тил-5-І6-(1-(б-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тгетрагідрофура н-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(1-(б-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|тет-рагідрофуран-3 сч «4-діол, (2к,3к,45,554)-2-метоксиметил-5-(6-11-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піРолідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тет-рагідр і) офуран-3,4-діол, етиламід-(15,2кК,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламіноі-пурин-9-іл|цикл опентанкарбонової кислоти, Ге зо (15,2К,3К,5К)-З-гідроксиметил-5-І|6-11-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл)|-пурин-9-іліциклопентан-1,2-діол, хлордигідрат(15,2К,ЗК,5К)-3-гідроксиметил-5-І6-(35)-піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діолу, -- (15,2кК,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І6-|1-(4-нітрофеніл)піролідин-З-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, М (15,2К,3К,5К)-3-гідро-ксиметил-5-|6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(К)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопен тан-1,2-діол, (15,2К,3К,5К)-3-гідрокси-метил-5-І(6-(ЗК)піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, - зв (1К,25,3К,5К)-3-гідРоксиметил-5-І(6-(1-(5-трифторметилпіри-дин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)циклопен ю тан-1,2-діол, гідрохлорид 4(К)-1-бензил-4-(9-(2,3-дигідрокси-4-гідрокси-метилциклопентил)-9Н-пурин-6б-іламіно|піролідин-2-ону, (1К,25,3К,55)-5-метил-3-(6-(1-(5--Рифторметилпіридин-2-іл)піро-лідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2- « діол, 40. (1Кк,25,3К,5К)-5-(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-д шщ іол, - (1кК,25,3К,5К)-5-І6-11-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-д и іол, (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(4--трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент
Ван-1,2-діол, (1К, сл 25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(1-(піридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, хлоргідрат 4(5)-1-бензил-4-(9-2,3-дигідрокси-4-гідроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6б-іламіно|піролідин-2-ону, - (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(хінолін-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, -І (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-5-(4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)|циклопентан-1,2-діол 80 - (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(4,5-бістрифторпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопент
Ф ан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(1-(4--трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент ан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-|6-(1-(феніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пуРин-9-іл)циклопентан-1,2-діол, 4-І315)-(9-(2,3-ди-гідрокси-4-гідроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-б-іламіно|піролідин-1-іл|Сензонітрил, іФ) (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(ізохінолін-1-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол іме) , (1кК,25,3К,5кК)-5-І(6-(1-(6-бромхінолін-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-д бо ол, (1К,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-11,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-(3-хлор-5-тРифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилцик лопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-ізопропоксиметил-5-І|6-(1-(5-трифтоРметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|ЦИКклоОп бб5 ентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-ізопропоксиметил-5-І|6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно|-пурин-9-іл|цИклоп ентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3/5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піРолідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклапентан-1,2- діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілі-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 70 -діол, (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(1-(б-метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)|циклопентан-1 2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І(І6-11-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іл-аміно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2 -діол, 75. (1к,25,3К,5К)-5-(-І6-11-(4-трифторметилфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)-З-гідроксиметилциклопентан-1, 2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламі-но|-пурин-9-іл|І-3-метоксиметилциклопентан-1,2-д іол, (1К,25,3К,5К)-5-І6-11-(6-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-ді ол, 7 (1К,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(1-(4-трифторметилфеніл)піро-лідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклапентан-1,2 -діол, (1кК,25,3К,5К)-5-(-(6-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-І6-11-(3-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, сч дво (125,3, К)-5-16-11-(3-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-З3-гідроксиметилциклопен-тан-1,2-діол, (1к,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І6-|/1-фенілпіролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)циклопентан-1,2-діол, і) (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-ілІ|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-ілі-б--метоксиметилциклопен-тан-1,2-діол, (5)-втор-бутиламід Ге) зо (15,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-З-іл-аміно|-пурин-9-іл)циклопентанк арбонової кислоти і (Б)-втор-бутиламід "7 (15,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентанка ї- рбонової кислоти.
Більш прийнятний клас сполук даного винаходу описується Формулою 1, де К - це М, Т-гідроксиметил або - Мметоксиметил, А і В ю - гідрокси, Х являє собою 7 ,апжР - З або 4, або їх фармацевтичне прийнятні солі. (р-
Гі ), «
Представники сполук цього більш прийнятного класу включають - с (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(5-хлорпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пуРин-9-іл)|тгетРагідрофуран- ц 3,4-діол, ,» (2к,35,4К,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-/1-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-піролідин-З(К)-іламіно|-пурин-9-ілітетрагі дрофуран-3,4-діол, (2К,ЗК,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І|6-(1-(5-трифтор-метилпіридин-2-іл)-піРолідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілЗтетрагі (9) дрофуран-3,4-діол, -з (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-|6-(/1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілітетрагід рофуран-3,4-діол, - І (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І|6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)-піро-лідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|ІтетРагідрофуран шу 20 -3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3,4-ді 4) ол, (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-|6-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,21-біпіридиніл-3-іл)-пурин-9-ілі тетрагідрофу-ран-3,4-діол, (21,3К,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І|6-(фенілпіролідин-З(5)-іламіно)-пурин-9-іл)гетрагідрофуран-3,4-діол, о (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-піридин-2-ілпіролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-діол, ю (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(1-(4-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діо л, (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)тетрагідрофуран бо -3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(5-тіофен-2-іл-піридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіноІ-пурин-9-іл|тетрагід рофуран-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-метилкаптопіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|гетрагідро фуран-3,4-діол, 65 (2к,З3кК,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-|(1-(б-метоксипіридин-4-іл)піролідин-3(5)-іл-аміно|-пуРин-9-іл)|тетрагідрофур ан-3,4-діол,
(2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(б-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|ІтетРагідрофуран -3,4-діол, (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(6б-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3, 4-діол, (2к,зк,45,5К)-2-метоксиметил-5-(6|1--5-трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідро фуран-3,4-діол, (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|-пурин-9-іл|-циклопентан-1,2-діол, дигідрохлорид (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(35)-піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, 70. (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-1-(4-нітрофеніл)піролідин-З-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-З(К)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент ан-1,2-діол, (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І|6-(ЗК)-піролі-дин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(1-"5-трифтометилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопента н-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідро-ксиметилциклопентан-1,2- діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-11-(5-хлорпіри-дин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилцик-лопентан-1,2 -діол, (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І|6-(1-(4-три-фторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|цикло-пе нтан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-/1-(піридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(хінолін-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(1-(4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)уциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-(6-(1-(4,5-біс-трифторпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідро-ксиметилциклопе сч нтан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент і) ан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-/1-(феніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Іциклопентан-1,2-діол, 4-І3(5)-(1-(2,3-дигідрокси-4-гідроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6б-іламіно|піролідин-1-іл|бензонітрил, Ге зо (125,3 К,5К)-3-гідроксиметил-5-І|6-1П1-(ізохінолін-1-іл)упіРолідин-3(5)-іламіно|-пуРин-9-іл|циклопентан-1,2-діол «- (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(6-бромхінолін-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопен-тан-1,2- М діол, (1К,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, -- (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіноІ-пурин-9-іл|-3-метоксиметилцик ю лопентан-1,2-діол (1кК,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 « -діол, з с (1К,25,3К,5К)-5-І6-/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2- діол, ; » (1К,25,3К,5К)-5-І(І6-(1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1К,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І|6-11-(6-метоксипіримідин-4-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|диклапентан- с 1,2-діол, а (1кК,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2- діол, -І (1кК,25,3К,5К)-5-(-(6-(1-«(4-трифторметилфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1 2-діол, - (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,
Ф 2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-11-(5-хлорПІПридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламі-но|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2- діол, дво (1К,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-(6-1-(4-трифторметилфеніл)піро-лідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)циклопентан-1,2 -діол,
Ф) (1К,25,3К,5К)-5-І(І6-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пуРин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, ка (1ІК,255,3К,5К)-5-(І6-11-(З-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-меток-симетилциклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-(6-(-(З-хлорфе-ніл)піролідин-3(5)-іламіноЗ-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопен-тан-1,2-діол, во вл25,ЗА"5К)-3-метоксиметил-5-(6-П1-фенілпіролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол і (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл|-5-метокси-метилциклопентан-1,2-діол.
Інший більш прийнятний клас сполук винаходу описується Формулою
О є СНь»ь, КцеМ, Т є Ії ,де К»о - Н, а В» - нижчий алкіл, А і бе ЗУрс
В
В - обидва гідрокси, Х являє собою ( 7 апр - З або 4 та їх фармацевтичне придатні солі. / , їх
Представники сполук іншого більш прийнятного класу сполук включають етиламід (15,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І6-/1-(5-три-фторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|Гиклопен-тан карбонової кислоти, (5)-втор-бутиламід 70 (15,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іла-міно|-пурин-9-іл|циклопентанк арбонової кислоти, і (К)-вторбутиламід (15,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І6-(1-(5-трифтоРметил-піридин-2-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл)|циклопентанк арбонової кислоти.
Ще більш прийнятний клас сполук даного винаходу описується Формулою 1, де 0 - цесСН»о, К - це М, Т - це гідроксиметил або метоксиметил, А і В-гідрокси, Х-являє собою ( 7 ап'-Р :- 3 або 4 та їх г їх фармацевтичне придатні солі.
Представники сполук цього ще більш прийнятного класу включають (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|-пурин-9-іл|Іциклопентан-1,2-діол, (5)-втор-бутиламід дигідрохлорид (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(35)-піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (5)-втор-бутиламід сч (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(4-нітрофеніл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, о (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифтоРметилпіридин-2-іл)піролідин-З(К)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент ан-1,2-діол, (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І6-(ЗК)-піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіноІ-пурин-9-іл|циклопент ан-1,2-діол, шо 3о (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(5-бромпі-ридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ-3-гідроксиметил-циклопентан-1,2 -- -діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І6-11-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопен-тан-1,2- - діол, ч (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифтор-метилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопен -тан-1,2-діол, о (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-И1-(піридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіноІ-пурин-9-іл|(циклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(хінолін-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-5-(4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)|циклопентан-1,2-діол « 70 (1кК,25,3К,5К)-5-(6-(1-(4,5-бістрифторпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопент як с ан-1,2-діол, ; з» (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент ан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-/1-(феніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Іциклопентан-1,2-діол, сл 15 4-І3(5)-(9-(2,3-дигідрокси-4-гідроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6б-іламіно|піролідин-1-іл|бензонітрил, (1кК,25,3К,5К)-3-гідрокси-метил-5-І6-(/1-(ізохінолін-1-іл)упіРолідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діо шк л, - (1к,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-бромхінолін-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопен-тан-1,2- діол, -о 70 (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол,
Ф (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)піролі-дин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилци клопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(6-хлоРпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 -діол, 59 (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(6-хлорпіРимідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2
ГФ) -діол, 7 (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(б-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2- діол, во (1К,25,3К,5К)-5-І(І6-(1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(1-(б-метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)|циклопентан-1 2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-І(І6-(1-(6-хлоРпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2- діол, бо (1кК,25,3К,5К)-5-(-І6-(1-(4-трифторметилфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1
2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пуРин-9-іл|І-3-метоксиметилциклопентан-1,2-ді ол, (1кК,23,3К,5К)-5-(6-(/1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламі-но|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-д іол, (1К,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(1-(4-трифторметилфеніл)піро-лідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2 -діол, (1К,25,3К,5К)-5-(-(І6-(1-(4-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, 70. (1к,25,3К,5К)-5-І6-1-(3-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-І(І6-/1-(3-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилцикло-пентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-(6-/1-фенілпіролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (ІК,2553К,5К)-3-І6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-ілІ|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол і (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл|-5-метоксиметилцикло-пентан-1,2-діол.
Найбільш прийнятні сполуки цього винаходу включають (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іліциклопент ан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(4--трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент ан-1,2-діол, (1К25,3К,5К)-З3-метоксиметил-5-16-11-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)циклопент ан-1,2-діол і (1К,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(1-(4--Рифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-цдциклопе нтан-1,2-діол.
Сполуки даного винаходу можна одержати у відомі способи або згідно з наведеними нижче реакційними с 2г5 схемами. Вихідні речовини, що використовуються для одержання сполук цього винаходу, є добре відомими або комерційне доступними, або ж їх можна одержати у відомі способи чи за спеціальними реакційними схемами, що і) описуються тут.
Сполуки Формули 1, декК є М, О - О, а Т є К30О-СН»о, можна одержати взаємодією комерційне доступного б-хлорпуринрибозиду з різними незаміщеними, алкіл, аралкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл, або заміщений Ге зо гетероцикліл азациклоалкіламінами чи їх заміщеними похідними (далі "відповідні вихідні аміни"), як продемонстровано нижче у прикладах. -
Сполуки Формули 1, де К - М, 0 - О, а Т - К/.К»М-С-О одержують аналогічно, виходячи з продукту Реакційної М
Схеми А. У цій реакції б-хлорпуринрибозид із захищеними 2"- і 3і--гідроксильними групами рибозного кільця обробляють окисником, наприклад, реагентом Джонса, а отриману кислоту обробляють або -- дициклогексилкарбодіїмідом (ДЦК), або ВОР-СІ у присутності вибраного аміну з одержанням похідної ю 5'-алкілкарбоксаміду.
Реакційна Схема А « ; ї ще ї
М ее М. -х я ГО ша СО "» М 2 окисник А но о М ше М фро-- ! 6 Ху 1 Ка ча й х,
РО 00! зон РО 000! - вівоМН -і (Р - захисна група) ши 20 Підхожі вихідні речовини для сполук формули І, де К - М, 0 -СН», і Т являє собою К 4К2М-С-О , можна одержати як описано Спепт еї а!., Техгапеадгоп І еЦеге 30: 5543-46 (1989). 4) Або ж для одержання цих вихідних речовин можна використати Реакційну Схему В. При відтворенні
Реакційної Схеми В 4-етилкарбоксамідну похідну 2,3-дигідроксициклопентиламіну, що її одержано як описано
Спет сеї аїЇ.,, піддають взаємодії з З-аміно-2,4-дихлорпіримідином. Продукт цієї початкової реакції потім нагрівають з альдегіділамідинацетатом, наприклад, формамідин-ацетатом у діоксані і метоксіетанолі, протягом часу, достатнього для замикання кільця (від приблизно 30 хвилин до приблизно 4 годин), одержуючи таким
ІФ) чином продукт, який можна потім піддати взаємодії з відповідними вихідними амінами у описаний нижче спосіб з іме) одержанням заявлених сполук. Порядок реакції не є вирішальним. Наприклад, проміжну сполуку, отриману по
Реакційній Схемі В, можна піддати взаємодії з відповідним вихідним аміном, після чого йшло замикання кільця з 60 одержанням кінцевого продукту. б5
Реакційна схема В с 2 ни ї зм о Н о с Н А
ВКМ МН» на чер віваМ М
ЩО ре то т, сом си
Ро! РО ОР й ра мі и
М ше
М - чу -М - . -- В / - - | но он
Різні аміни, що використовуються для одержання заявлених сполук, можна одержати у відомі способи або так, як це описано тут.
Діастереомерні суміші сполук або проміжних речовин, що використовуються при одержанні заявлених сч сполук, можна поділити на окремі рацемічні чи оптично активні енантіомери у відомі способи, наприклад, хроматографією, фракційною дистиляцією або фракційною кристалізацією 4- або 1-солей (винної, о дибензоїлвинної, мигдалевої кислот або камфорсульфокислоти).
Мб-заміщені аденозини та карбоциклічні аденозини даного винаходу можна одержати при взаємодії б-хлорпуринрибозиду або продуктів Реакційних Схем А і В з різними відповідними вихідними амінами, як с показано, наприклад, на Реакційній Схемі С. не
Реакційна Схема С -- -Х-ї с ве м н : ні мк | 4 | Кк «- г | А вв Ай й мн й а М ГІ шт і
Му МЕДУВЮН КУ
Р. "ор! РО тор" « де Х та У відповідають Х та У, як їх визначено вище, або їх заміщені похідні. о) с Мб-заміщені та М'алкіл-деазааристероміцини даного винаходу можна одержати, як показано на Реакційній » Схемі Д. 1 - -І - 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Реакційна Схема Д у ий Й (в; щи віяжм Мне ОМ ЗК 9 - щу н Ж роб ОР впівж Мт 70 я -- м вем-х-у ої мій
ОМ
Кк | А 1) РОС, Н» ог БпСі, сі М 2 ацетат формамідину
Аемех-у З зняття захисту «А о «ЇЇ Кк -а пляж » й й - с но он о
Сполуки цього винаходу, які можуть діяти як пролікі, включають ті сполуки, де гідроксили рибози або циклопентанового кільця заміщені групами К' та К", як зазначалось вище для Формули 1. їх можна одержати у відомі способи або так, як показано на Реакційній Схемі Е, нижнє.
Реакційна Схема Е (се) «- ча ія «- в-о-0-9 0-с-0-8 ї юю в-о-с-с ла
ЕМ КОХ
СНО) а юн о-я « - - - . У со ;» но он пн
Ге) (8) тіосо щІй (9) 1 - св й -І д-М-02О Шк й - 50 5 42) хо й о 59 д-нні-о о-С-мнА
Ф) з тоМСОсі 60 ч 9 / А о ва -0-0 Оо-С-МК»
Обробка дигідроксисполук хлорформіатним ефіром у присутності органічної основи, наприклад, триетиламіну, дає відповідний біс-карбонат. Ацеталь алкоксиметилену можна одержати обробкою відповідного бо ортоефіру у присутності каталітичної кількості п-толуолсульфокислоти. Карбонат одержують обробкою
1,1-карбоніл-дімідазолом, а тіокарбонат - обробкою тіокарбонілдііммідазолом. Алкіл- і діалкілкарбамоїльні похідні можна одержати обробкою відповідних алкілізоціанату або діалкілкарбамоїлхлориду у присутності органічної основи, відповідно.
Сполуки цього винаходу, де К являє собою М - » О, тобто М-оксиди, можна одержати окисленням відповідного аденозину або карбоциклічного аденозину у відомі способи, наприклад, обробкою пероксидом водню в оцтовій кислоті. 2-0-алкільні похідні можна одержати відомими шляхами, наприклад, реакцією відповідного вихідного аміна з б-хлор-9-(2'-0-метил-б6-ЮО-рибофуранозил)-9Н-пурином. 70 Функціональні групи вихідних і проміжних сполук, що використовуються для одержання заявлених сполук, можуть бути захищені за допомогою звичайних добре відомих у цій галузі захисних груп. Групи, що захищають, які часто застосовуються для аміно- і гідроксильних функціональних груп описано, наприклад, Т.МУ. Сгеепе, "Ргогесіїме Сгоимрзв іп Огдапіс Зупіпеззв", ММПеу, Мем Хогк (1984).
Гідроксильні групи можуть бути захищеними як складні ефіри, наприклад, як ацильні похідні, або у формі 7/5 простих ефірів. Гідроксильні групи на сусідніх атомах вуглецю можуть бути успішно захищені у формі кеталів чи ацеталів. На практиці сусідні 2" і 3 гідроксильні групи вихідних сполук на Реакційних Схемах А і В часто захищаються шляхом одержання 2", З' ізопропіліденових похідних. Вільні гідроксили можуть бути відновлені кислотним гідролізом, наприклад, або реакціями сольволізу чи гідрогенолізу, які часто використовуються в органічній хімії. 20 Після синтезу заявлені сполуки як правило очищають рідинною хроматографією за помірного тиску (ПТРХ) на хроматотроні, тонкошаровою хроматографією з радіальним прискоренням, флеш-хроматографією або колонковою хроматографією крізь силінкагельну або флорисильну матрицю з подальшою кристалізацією. Для сполук Формули 1, де К - М, 0 - О, а Т являє собою Кз3зО-СН»о, типовими системами розчинників є хлороформ : метанол, етилацетат : гексан і метиленхлорид : метанол. Елюати можуть піддаватись кристалізації з метанолу, су 25 етанолу, етилацетату, гексану або хлороформу тощо.
Для сполук Формули 1, де К - М, 0 - О, а Т є К.4К»М-С-О, типовою системою розчинників є хлороформ : о метанол. Наприклад, елюати можуть бути кристалізовані з 50 - 10095 етанолу (водного).
Для сполук Формули 1, де О є СН», К - М, або СН, а Т є К.К»М-С-О, типова система розчинників включає метилехлорид : метанол. Наприклад, елюати можуть бути кристалізовані з етилацетату з або без метанолу, «о
Зо етанолу або гексану.
Сполуки, що потребують нейтралізації, можуть нейтралізовуватись основою, такою як натрій бікарбонат, 3. 77 подальшим промиванням метиленхлоридом і розсолом. Продукти, які очищаються як масла, інколи розтирають че на порошок із сумішшю гексан/етанол перед кінцевою кристалізацією.
Спосіб даного винаходу далі ілюструється і пояснюється за допомогою наведених далі прикладів. - 35 ПРИКЛАД 1 ю
Одержання 5' -М-Етил- 2", 3' -Ізопропіліден-М-хлораденозин-5'-уронаміду
Стадія 1: М9-Хлор-2",3'-ізопропіліденаденозин б-Хлорпуринрибозид (31,5г), триетилортоформіат (/Змл) і Т8ОН (19,8г) перемішують в бООмл ацетону « протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, з'єднують з етилацетатом 40 і промивають насиченим розчином МанНсСОз і розсолом, сушать (Ма»5О)) і концентрують, одержуючи о) с Не-хлор-2", 3--ізопропіліденаденозин у вигляді твердого продукту білого кольору. з Стадія 2: Мб-Хлор-2",3-ізопропіліденаденозин-5'-карбонова кислота
М5-Хлор-2",3-ізопропіліденаденозин (4,5г, 13,вммоль) і 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидинілоксибензоат (4-гідрокси-ТЕМПО бензоат) (0,0381 г, 0,14 ммоль) сл об'єднують в ацетонітрилі, до реакційної суміші додають 596 Мансо» (8790) і порціями при 0 - 5"С додають натрійброміт гідрат (10,41г, 55,1ммоль). Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, та - розчин енергійно перемішують впродовж близько З годин. Додають 1095 винної кислоти, і водний шар відділяють -1 та екстрагують етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні шари промивають 595 розчином бікарбонату натрію (ЗХ).
Лужні солі збирають і підкислюють до рН З за допомогою концентрованої соляної кислоти. Водні шари -й екстрагують етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні шари потім промивають розсолом і висушують над
Ф сульфатом магнію.
Фільтрат концентрують до аморфного твердого осаду білого кольору, випаровують разом з З-ма порціями толуолу і сушать у вакуумі з одержанням М9-хлор-2",3-їзопропіліденаденозин-5'-карбонової кислоти.
Стадія 3: 5'- М-Етил-2" 3" -ізопропіліден-МО-хлораденоізин-5' -уронамід
М9-Хлор-2",3'-ізопропіліденаденозин-5'-карбонову кислоту (4,4г, 12,9ммоль), триетиламін /(1,б4мл,
ІФ) 11,7ммоль), ізопропенілхлорформіат (1,28мл, 11,7ммоль) та метиленхлорид (5Омл) об'єднують під аргоном при ко -1407С, перемішують протягом близько 2 хвилин. До реакційної суміші додають етиламід (0,77мл, 11,7ммоль) і перемішування продовжують ще 1 хвилину. Реакційна суміш поділяється між метиленхлоридом і насиченим 60 бікарбонатом натрію. Водні шари промивають метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні шари промивають розсолом і висушують над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють у вакуумі та очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі елююючи 39; Меон/снНсСіІз з одержанням 5 -М-етил-2, 3 -ізопропіліден-М 5-хлораденозин-5" -уронаміду, ЯН ЯМР (З00ОМГЦц, (СОСІв) а 8,75 (с, 1Н) , 8,23 (с, 1Н), 6,20 (Д, 1Н), 5,50 (дд, 2Н), 4,73 (д, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 1,63 (с, 1Н), 1,41 (с, ЗН), 0,77 (т, ЗН). бо ПРИКЛАД 2
Одержання ізопропіламіду (15,2кК,3554К -2,3-дигідрокси-4
І6-(1-(4-трифторлетилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентанкарбонової кислоти
Стадія (1) в)
Х МА2
У і ол М-вВОС н ! Я 0 о о о р:4 - (й) (). 15,5г 154,6ммоль). М-ВОС-5,6-Диметилендіокси-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-З-ону (ї) (що його приготовано як показано на Стадії (6) Прикладу З, нижче), розчиняють в 1бмл ізопропіламіну, та суміш перемішують при 72 кімнатній температурі протягом близько 2 годин. Суміш випарюють у вакуумі, і залишок піддають азеотропній перегонці з хлороформом до одержання твердого білого продукту. Цей твердий продукт розчиняють в 250мл етилацетату, розчин охолоджують до ОС і в розчин пропускають газоподібний хлористий водень з охолоджуванням протягом близько 15 хвилин. Потім розчин перемішують близько 4 годин при кімнатній температурі. Розчин випарюють під вакуумом та піддають азеотропній перегонці з метанолом, потім з хлороформом, одержуючи цільовий амін у вигляді хлоргідратної солі. Хлоргідратна сіль розподіляється між хлороформом та розчином натрій-бікарбонату, і органічний шар промивають розсолом, сушать, фільтрують і додають один еквівалент бензойної кислоти.
Розчинник вилучають під вакуумом, та залишок розтирають з ефіром з одержанням цільового аміну (ії), який зображено вище як сіль бензойної кислоти, т.пл.. 183 - 18476. с
Стадія (2) Одержання о сі нн Ше М о | А Ге) у Мн М «- тк
І - н Ко - о г) - рда іт) (113
Б54іммоль Продукту (ії) з наведеного вище Прикладу 2, Стадія (1), розчиняють в 11О0мл н-бутанолу і 9,7г 5-аміно-4,6-дихлорпіримідину, потім додають 2Змл триетиламіну і суміш нагрівають із зворотним холодильником « протягом близько 18 годин. Суміш охолоджують, розбавляють хлороформом і насиченим розчином хлориду з с амонію. Водний шар тричі екстрагують хлороформом і двічі сумішшю 1095 ізопропанол/хлороформ. Органічні шари об'єднують, висушують над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують до одержання масла (ії), яке . и?» використовують без додаткової обробки на наступній стадії.
Стадія (3) Одержання а і-й кі ин - (в) ч | А
М ря -І М
М
- 50 Ї
Н кл й ва (іх)
ГФ) Продукт (ії) з наведеного вище Прикладу 2, Стадія (2) вносять у 150мл н-бутилацетату і додають 11,2г формамідинацетату. Суміш нагрівають із зворотним холодильником під аргоном протягом приблизно 9 годин, де додаючи три порції формамідинацетату по 5,56г за дні, чотири та шість годин. Суміш охолоджують, розбавляють етилацетатом, промивають розсолом, водою, розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, 60 концентрують у вакуумі, а залишок очищають флеш-хроматографією з елюцією 40 - 8095 етилацетатом у гексані та одержанням цільового хлорпуринового продукту (ім), що його зображено вище.
Стадія (4) Одержання б5
КА Мод
М
5 . нь СЕЗ шаф ре шо
М
М 5 з ва (9 400мг (1,05ммоль) Продукту (М) з Прикладу 2, Стадія (3), який наведено вище, 0,22мл (1,57ммоль) триетиламіну і 270мг (1,1бммоль) 2-| (33)-3-амінопіролідин-1-іл|-4--рифторметилпіри-дину (приготованого, як показано нижче в Прикладі З, Стадія 1 - 5) розчиняють разом в Змл етанолу, і розчин нагрівають в атмосфері аргону із зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш випарюють під вакуумом, та залишок розподіляють між хлороформом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують 4 порціями хлороформу, і об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють під вакуумом.
Залишок очищають флеш-хроматографією, використовуючи метиленхлорид/ети-лацет (1 : 1) Її елююючи розчином 0-395 метанолу в етилацетаті з одержанням продукту, який зображено вище (М).
Стадія (5) Продукт з Прикладу 2, Стадія (4) (див. вище) розчиняють в 2мл метанол/тетрагідрофуран (1 : 1) і додають З,Змл 1,5 Н водного розчину соляної кислоти, розчин перемішують при кімнатній температурі с впродовж близько 20 годин. Суміш випарюють під вакуумом. Одержаний залишок переносять в 10мл суміші 1590 (5) ізопропанол/хлороформ, мл 1Н розчину гідроксиду натрію і Умл насиченого розчину бікарбокату натрію. Шари поділяють, і водний шар екстрагують сумішшю 1595 ізопропанол/хлороформ 4 рази порціями по 15мл.
Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють у вакуумі з одержанням ізопроліламіду (Се) зо (155,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-(6-(1--4-трифтор-метилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл|циклопент ан-карбонової кислоти, т.пл. 227 - 22876. -
ПРИКЛАД З -
Одержання Кк, 25, ЗК, Бк) - З-летоксилетил- 5- Іб- П1- - (б-три-фторлетилпіридин-2-ал)піролідин-3(5)-ілаліно|-пурин-9-іл| циклопентан -1, 2 - діолу
Стадія (1) 20г (232ммоль) (35) - (-) -3-Амінопіролідину і 26 мл (255ммоль, 1,1екв.) бензальдегіду юю змішують в 250мл толуолу та кип'ятять із зворотним холодильником, вилучаючи воду сифоном Дина-Старка протягом близько 4,5 годин. Суміш охолоджують до 0"С і додають 055,/г 3255,2Мммоль, 1,екв. дитретбутилдикарбонату та перемішують при кімнатній температурі Суміш концентрують у вакуумі, « перемішують з розчином КН5БЗО), три рази екстрагують ефіром. Водний шар підлуговують та екстрагують СНоСіІ». Органічний шар промивають розсолом і сушать над Мо95О), фільтрують і випарюють у вакуумі з - с одержанням М1-ВОС- (35) - 1-) -З-амінопіролідину. а Стадія (2) 34,25г (183,9ммоль) Продукту Прикладу 3, Стадія (1) (див. вище) розчиняють в 200мл СН 5Сі» і ,» додають 25мл (183,9ммоль, Текв) триетиламіну. В атмосфері азоту додають краплями 34,7мл (367,8ммоль, 2екв.) оцтового ангідриду, суміш перемішують при кімнатній температурі вона поділяється
Мансо»з розчин/СНоСі». Органічний шар промивають розсолом, сушать над Мао5О5, фільтрують, випарюють у 1 вакуумі, та продукт очищають флеш-хроматографією з елюцією 2 - 895 розчину в метилені, та одержують - М1-80С-(35)-(-)-3-ацетиламінопіролідин.
Стадія (3) 39,2г (171,/ммоль) Продукту Прикладу 3, Стадія (2) (див. вище) розчиняють в 400мл СН 25Сі» і -і прикапують краплями 26,4бмл (343,4ммоль,2екв) трифтороцтової кислоти (тут і далі - "ПФОК" при 0С з ши 20 атмосфері азоту. Суміш нагрівають із зворотним холодильником до кипіння, додають ще 2бмл, потім ще 1О0мл
ТФОК, кип'ятять із зворотним холодильником протягом ще близько З годин, потім випарюють при глибокому 4) вакуумі для відгонки ТФОК. Залишок перемішують з основною смолою Амберліт ІКА-400 (тут і далі "основна смола"), фільтрують, фільтрат розчиняють в метанолі, поволі фільтрують крізь основну смолу, випарюють фільтрат до одержання (35)-(-)-3-ацетиламінопіролідину.
Стадія (4) 4г (31,2ммоль) Продукту Прикладу З, Стадія (3) (див. вище) і 5,19 (40,бммоль) 2-хлор-5-трифторметилпіридину змішують в 5Омл етанолу і додають 1Змл (93,бммоль, Зекв) триетиламіну. о Суміш кип'ятять із зворотним холодильником близько 18 годин, концентрують у вакуумі і залишок поділяється іме) між метиленхлоридом і розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, випарюють у вакуумі, та залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи 2 - 60 595 метанолом у метиленхлориді, з одержанням 2-|((35)-3-ацетиламінопіролідин-1-іл|І-о--трифторметилпіридину в твердому вигляді.
Стадія (5) 7,52 г (27,5 ммоль) Продукту Прикладу 3, Стадія (4) (див. вище) змішують з 7бмл 6 Н водною соляной кислотою і суміш кип'ятять із зворотним холодильником близько 18 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, нейтралізуючи твердим бікарбонатом натрію, поділяють між розбавленим розчином 65 гідроксиду натрію і метиленхлоридом. Органічний шар промивають розсолом, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, випарюють у вакуумі до одержання 2-Ї(35)-3-амінопіролідин-1-іл|---трифтор-метилпіридину.
Стадія (6) -о Я 9 о Мн А
Ми - Мо о о ю (мі) (0) 22,5г (0,123ммоль) (-)-5,6-диметилендіокси-2-азабіцикло|2.2.1|гептан-3-ону (мі), 1,5г 4-диметиламінопіридину (тут і далі "ДМАП"), 12,4г триетиламіну і 37,5г ди-трет-бутилдикарбонату з'єднують у метиленхлориді та перемішують при кімнатній температурі близько 18 годин. Суміш промивають 1 Н соляною кислотою, 595 розчином бікарбонату натрію, розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують 75. У вакуумі і залишок перекристалізовують Кк! ізопропанолу Кк! одержанням
М-ВОС-5,6-диметилендіокси-2-азабіцикло|1.2.2.1|гептан-ону (Її).
Стадія (7) -о но мно о у Мм-вос бо о р:
КК сч
Ф (мії) 5)
З35,бг (0,125ммоль) Продукту (І) Прикладу З, Стадія (6) (див. вище) змішують з 400мл метанолу. При швидкому перемішуванні та охолоджуванні й продуванні аргоном додають боргідрид натрію кількістю 23,8г (О,6Зммоль) трьома рівними порціями протягом майже 2 годин. Суміш концентрують у вакуумі і поділяють між с зо 200мл води та ЗООмл етилацетату. Водний шар екстрагують більше двох разів етилацетатом і об'єднаний органічний розчин промивають водою, розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують у ж: вакуумі з одержанням Н-ВОС-1-аміно-2,3-диметилендіокси-4-гідроксиметилцик-лопентану (мії). м
Стадія (8) но Мнвос й Мнвос «-
ІС в) і Й -й і і бо оо р раї « 40 . (мії) - с (м) . Б5Ог Продукту (мії) Прикладу 3, Стадія 47) (див. вище) приміщують в 15О0мл бензолу. Додають 8,8мл и? метилйиодиду і ЗЗг оксиду срібла, і суміш кип'ятять із зворотним холодильником близько 18 годин. Ще 25г оксиду срібла і ще 5бмл метилиодиду додають краплями протягом майже 6 годин, та суміш кип'ятять із зворотним ХолоДИЛЬНИКОМ близько 18 годин. Суміш фільтрують крізь Целіт і осад на фільтрі промивають етилацетатом. с Об'єднаний фільтрат концентрують під вакуумом і залишок кристалізують з гексану з одержанням цільової метоксиметильної сполуки (мії), яку зображено вище. - Стадія (9) -І й пуб ут ще, чна
Ф ку піст 80 на б о оо
Кк РК
М о (мій йо ка Під аргоном 31,бг Продукту (мії) Прикладу З, Стадія (8) (див. вище) розчиняють в 250мл теплого безводного етилацетату. во Розчин охолоджують на водяній бані і крізь розчин протягом близько б хвилин пропускають газоподібний хлористий водень. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом близько З годин, потім концентрують у вакуумі з одержанням цільового аміну хлоргідрату (їх), який зображено вище.
Стадія (10) б5 а їй то Мн Нам на з а: «на А: и- , і 1 -- с б о З - МН ра аби й 7 70 б о реч їх) (х) (хі) 24,27 Продукту (їх) Прикладу 3, Стадія (9) див. вище) і 42,8г бікарбонату натрію об'єднують в 100мл т н-бутанолу під аргоном і додають 20,1г 5-аміно-4,6-дихлорпіримідину. Суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом близько 20 годин, потім концентрують у вакуумі. Залишок розподіляється між етилацетатом і водою, та етилацетатний шар промивають розсолом, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі. Залишок в 3095 етилацетаті в гексані пропускають через велику промивальну флеш-колонку з силікагелем, та колонку промивають сумішшю 50905 етилацетат/гексан, а об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі з одержанням піримідиніламіно-циклопентану (хі), який зображено вище.
Стадія (11) : а сі зв НМ их ї с
М Мет ге) о. ч | А ред шо м-т у г) а т и-- «- о (е к, й е ьо (їх) (хії) 26,7г Продукту (хі) Прикладу 3, Стадія (10) (див. вище) змішують з 125мл н-бутилацетату під аргоном. й
Додають 33,5г формамідинацетату і суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником протягом близько
З годин, аж доки тонкошарова хроматографія не покаже закінчення реакції. Суміш охолоджують, поділяють між етилацетатом і розсолом, та етилацетатний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у « вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи 30 - 5095 етилацетатом у гексані з одержанням - 70 хлорпуринового продукту (хії), який зображено вище. с Стадія (12) » гу
НМ кі СЕЗ що 1 г тм
М мн зу шу А- т в: (хіїї) 59 7,75г (22, Уммоль) Продукту (хі) Прикладу З, Стадія (11) (див. вище) і 6б,З5Ог (27,4ммоль)
ГФ) 2-((35)-3-амінопіролідин-1-іл|-5-трифторметилпіридину з'єднують в 2О0мл метанолу і додають 6б,З3Змл триетиламіну. Суміш нагрівають в запечатаній посудині при 1057"С близько 4 годин. Суміш охолоджують, де випарюють у вакуумі, поділяють між метиленхлоридом і розчином натрію бікарбонату. Органічний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі та залишок очищають 60 флеш-хроматографією, елююючи 495 метанолом у метиленхлориді з одержанням показаного вище продукту (хіїї).
Стадія (13) 10,81г (20,Зммоль) Продукту (хії) Прикладу З, Стадія (12) (див. вище) змішують з 9Омл трифторацетату і 1Омл води, суміш перемішують при кімнатній температурі близько 30 хвилин. ТРА випарюють при глибокому вакуумі, а залишок поділяють між метиленхлоридом і розчином бікарбонату натрію. Розчин бо метиленхлориду промивають розчином бікарбонату натрію, розсолом, додають ізопропіловий спирт, та розчин висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі, залишок піддають флеш-хроматографії з елюцією 5 - 1095 метанолом у метиленхлориді. Відповідні фракції збирають, концентрують, залишок кристалізують Кк! ацетонітрилу Кк! одержанням (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент ан-1,2-діолу, т.пл. 166 - 16870.
ПРИКЛАД 4
Одержання (2к,35,4К,5К)- 2-аідроксилетил-5-(6-І(1-(5-три-фторлетилпіридин-2-іл)піролідин-З(К)-ілаліно|-пурин-9-Іл| тетрагідрофуран- 70 З,4- дюлу 267мг 2-(3К)-3-Амінопіролідин-1-іл|-Я--трифторметилпіриди-ну, 33 мг о б-хлорпуринрибозиду, 23З3мг триетиламіну та О,5мл етанолу змішують і нагрівають в закупореній посудині при 1007С близько 5 годин. Суміш охолоджують, поділяють між метиленхлоридом (з доданням деякої кількості ізопропілового спирту) та бікарбонатом натрію. Органічний шар промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, випарюють і /5 Залишок очищають флеш-хроматографією з елюцією 595 метанолом у метиленхлориді з одержанням (2к,35,4К,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-З(К)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідр офуран-3,4-діолу в формі напівгідрату, т.пл. 166 - 17076.
ПРИКЛАД 5
Одержання (ТК, 285, ЗК, 5К) -5-(--І6-(1-(5-трифторлвтилфеніл)-піролідин-3(5)-ілаліно|-пурин-9-ілі-
З-гідроксилетилциклопентан-1,2- діолу
Стадія (1) 1,00г (11,бммоль) З3(5)-1-)-3-Амінопіролідину, 1,35мл (9,6бммоль) 4-бромбензотрифториду, 2,69г і129ммоль) трет-бутоксиду натрію і 1,01г (1,1бммоль) Расі» (Р(Іо-толіліз)» (отриманого відповідно до 5 патенту
Мо 4196135, що згадується тут як посилання) змішують в ЗОмл толуолу, та суміш нагрівають в закупореній посудині при 1007"С близько 40 годин. Суміш охолоджують, фільтрують, випарюють у вакуумі і очищають сч ов флеш-хроматографією, елююючи сумішшю метиленхлорид/етанол (від 10 : 01 до 7 : 1) з одержанням 1--4-трифторметил)феніл-(35)піролідин-З3-іл-аміну. і)
Стадія (2)
Му шнн- ж .: Ї . НС «- 0 о о, ло ї- ра акт - (хії) (хіх) ю
Розчин, що складається з 24,7мл (0,61моль) метанолу і ЗОмл етилацетату, охолоджують до 0"С під аргоном. 43,Змл (0,6їмоль) ацетилхлориду додають краплями і розчину дають сягнути кімнатної температури впродовж близько 45 хвилин. Цей розчин знову охолоджують на льоді та додають 50,0г «
М-ВОС-1-аміно-2,3-диметилендіокси-4-гідроксиметилциклопентану (мії) в 10О0мл етилацетату протягом приблизно хвилин. Розчину дають нагрітися до кімнатної температури, потім випарюють у вакуумі з одержанням З с цільового амінгідрохлориду (хіх), який зображено вище,
Стадія (З :з» д ( ) с
НМ чх 45 2 ( М я А у 4 - «ТО і Ку з ле
Ф ! (хх) 38,9г Продукту (хім) Прикладу 5, Стадія (2) (див. вище) і 7Зг бікарбонату натрію з'єднують в 150мл 29 н-бутанолу під аргоном і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом близько 30 хвилин. Додають
ГФ) 34,2г 5-аміно-4,6-дихлорпіримідину та суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником приблизно 19 годин. Суміш концентрують у вакуумі, залишок переносять в етилацетат і воду. Водний шар екстрагують де етилацетатом і об'єднану органічну фазу промивають розсолом, фільтрують, концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи градієнтом від 3095 До 10095 етилацетату у гексані з одержагнням 60 цільового заміщеного хлорпіримідину (ХМ), який зображено вище.
Стадія (4) Одержання б5 сі мі и --
М М у 0. Ко то с (хм) 37,9г Продукту (ху) Прикладу 5, Стадія (3) (див. вище) і 25,1г формамідинацетату змішують в 250мл н-бутилацетату, суміш нагрівають до кип'ятіння із зворотним холодильником під аргоном приблизно 2 години, /5 додаючи ще 12,5г формамідинацетату за близько 1 годину, і ще 10г за близько 1,5 години. Суміш охолоджують, розподіляють між етилацетатом і розсолом, розсіл екстрагують 3-ма порціями етилацетату і об'єднану органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують, випарюють у вакуумі. Залишок очищають кристалізацією з суміші етилацетат/гексан з одержанням названого вище хлорпурину (хмі). Залишок з концентрату маткового розчину може бути очищений флеш-хроматографією з елюцією від 8095 до 10095 етилацетату у гексані для
Збільшення виходу.
Стадія (5) Одержання у: ( уста ни с «ХА 'б-йдї ем се - «У й
Го) . ва - (хуії) --
ІС в) 0,225г (0,69Зммоль) Продукту (ху) Прикладу 5, Стадія (4) (див. вище), 0,239г (1,04ммоль) 1-«4-трифторметил)-феніл-(33) -піролідин-З-іламіну з Стадії (1) (див. вище), і 0,582г (6,9З3ммоль) бікарбонату натрію змішують в 20мл етанолу і нагрівають до кипіння із зворотним холодильником приблизно 60 годин. Суміш фільтрують, концентрують у вакуумі і залишок очищають флеш-хроматографією з елюцією градієнтом « Мметиленхлорид/етанол, 30 : 1 до 10 : 1, з одержанням піролідиніламіну (хмії), який зображено вище. з с Стадія (6) 0,234г Продукту Прикладу 5, Стадія (5) (див. вище), розчиняють в їО0мл трифтороцтової кислоти і . розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин випарюють у вакуумі, а залишок очищають и?» флеш-хроматографією, елююючи сумішшю метиленхлорид/«етилацетат (10 : 1) з одержанням (1К,25,3К,5К)-5-(6-(1-(5-трифторметилфеніл)-піролідин-3(5)-іламіну|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-ї, 2-діолу, т.пл. 111 - 11476. с ПРИКЛАД 6
Одержання 4(5)-1-бензил-4-(9-(2,3-диаідрокси-4-дідрохсилетилщіклопентил)- 9Н-пурин-6 -ілаліно|- - піролідин-2 -ону -І о з ю К
Ф нм м
М хом ( во 4
М М
Ф) а іме) ї, У ої он 60 (хміїї)
Стадія (1) Одержання б5
ХХ,
Мо й ват т. в) (хіх) то 7,1г (24,5 ммоль) р-іїбутилового ефіру М--ВОО-І- аспарагінової кислоти розчиняють в 120мл тетрагідрофурану. Розчин охолоджують до 0"С і додають 2,73Зг (27ммоль) триетиламіну, потім 2,66г (24,5ммоль) етилхлорформіату. Розчин перемішують приблизно 30 хвилин і додають розчин 3,71г (98,2ммоль) боргідриду натрію у воді. Суміш перемішують при кімнатній температурі близько 17 годин, концентрують у вакуумі і залишок розбавляють етилацетатом, органічний шар промивають 1Н соляною кислотою, 1095 карбонатом натрію, т5 розсолом, потім висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі, очищають залишок флеш-хроматографією, о елююючи від 3095 до 5095 етилацетату в гексані з одержанням 3(5)-с-бутил-3-ВОС-аміно-4-гідрокси-н-бутаноату (хіх).
Стадія (2) Одержання (о) " Ах т о н ; -- па з о у о (8) (с)
Розчин 0,73г диметил сульфоксиду в Умл метиленхлориду охолоджують до 70"С і краплями додають Зімл 2М розчину оксаліл хлориду у метиленхлориді. Розчин перемішують близько 15 хвилин і додають розчин 0,85г ісе) 8(5)--бутил-3-ВОС-аміно-4-гідрокси-н-бутаноату (хіх) в мл метиленхлориду. Після перемішування протягом «- близько 45 хвилин додають 1,88г триетиламіну. Розчину дають нагрітися до кімнатної температури, перемішують приблизно 30 хвилин, потім розбавляють етилацетатом. Розчин промивають 1Н соляной кислотою, ї- 1096 карбонатом натрію, розсолом, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі з -" де одержанням 3(5)-і-бутил-3-ВОоС-аміно-4-оксо-н-бутаноату (хх).
Стадія (3) о 4 / г їх 7 ОА о не с г ;» (г) (ххі)
Продукт (009 Прикладу 6, Стадія (2) (див. вище) розчиняють в Умл метанолу і (додають) 1,34г хлоргідрату с бензиламіну, потім 0,94г триетиламіну, потім 200мг З А молекулярних сит. Розчин перемішують близько 45 хвилин та додають розчин 0,23г хлориду цинка і 0,22г ціаноборгідриду натрію в бмл метанолу. Розчин - перемішують близько 4 годин, додають 2мл 1Н гідроксиду натрію, потім їОмл води, суміш концентрують до -І половини об'єму і екстрагують етилацетатом. Розчин етилацетату промивають 1095 розчином карбонату натрію, 5о розсолом, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі, залишок очищають - флеш-хроматографією, елююючи від 3095 до 4095 етилацетату у гексані, з одержанням бензиламіну (ххі), який
Ф зображено вище.
Стадія (4) 0,90г Продукту Прикладу 6, Стадія (3) (див. вище) розчиняють в 12мл суміші толуол/оцтова кислота (10 : 1) і розчин кип'ятять із зворотним холодильником близько 1,5 годин. Суміш концентрують у ов вакуумі, а залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи 2595 - 3596 етилацетатом у метиленхлориді з одержанням 1-бензил-4(5)-ВОС-аміно-2-піролідину.
Ф) Стадія (5) 0,64г Продукту Прикладу 6, Стадія (4) (див. вище) розчиняють в 20мл етилацетату і розчин ка охолоджують до 0"С. Протягом 5 хвилин через розчин пропускають газоподібний хлористий водень і суміш перемішують при кімнатній температурі близько 18 годин. До суміші додають ефір, осад, що випав, збирають бо фільтруванням і одержують хлоргідрат 1-бензил-4(5)-аміно-2-піролідинону.
Стадія (6) 0,33г захищеного хлорпурину Прикладу 5, Стадія (4) (див. вище), 0,26бг хлоргідрату 1-бензил-4(5)-аміно-2-піролідинону і 0,29 г триетиламіну з'єднують в 1Омл етанолу і суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником близько 50 годин. Суміш концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в 20мл 1 Н соляної кислоти і перемішують при кімнатній температурі близько 1 години. Суміш концентрують у 65 вакуумі і залишок очищають препаративною ВЕРХ, елююючи градієнтом ацетонітрилу від 1090 до 6095 у воді, що містить 0,196 трифтороцтової кислоти. Відповідні фракції об'єднують, концентрують, а залишок розчиняють в
20мл 1Н соляної кислоти, розчинник випарюють у вакуумі і це повторюють ще 2 рази. Цей залишок розчиняють в метанолі, розчинник випарюють під вакуумом, залишок розтирають на порошок з ефіром, одержуючи 4(5)-1-бензил-4-(9-(2,3-дигідрокси-4-гідроксиметилциклапентил)-9Н-пурин-б-іламіно|піролідин-2-он у формі хлоргідратного тригідрату, т.пл. 1007 (аес).
ПРИКЛАД 7
Одержання (15,2К,3К,5К)-З-аідроксилетил-5-(-(6-(1-(4-нітрофеніл)піролідин-3-ілаліно|- пурин-9 -іл|циклопентан-1, 2-дюлу
Стадія (1) 4-нітрофенол 41,0г,7,19ммоль) і триетиламін (Змл, 21,бммоль) розчиняли разом у безводному /о0 Метиленхлориді (1Омл) і розчин охолоджували до -157С. Додають ангідрид трифторме-тансульфокислоти (1,81мл,10,вммоль) і суміш перемішують при -157С приблизно 30 хвилин. Суміш розбавляють метиленхлоридом, промивають розчином бікарбонату натрію і розсолом, органічний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи метиленхлоридом з одержанням 4-нітрофенілтрифторметансульфонату у вигляді твердого продукту світло-жовтого кольору.
Стадія (2) 3(5)-Аміно-1-бензилпіролідин (3,0г,17,0ммоль) і триетиламін (2,5О0мл,17,0ммоль) розчиняють разом в безводному метанолі (17мл) під азотом і краплями додають етилтрифторацетат (2,53мл, 21,3ммоль).
Розчин перемішують близько 18 годин, випарюють у вакуумі і залишок переносять в метиленхлорид. Розчин промивають розчином бікарбонату натрію, розсолом, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують у вакуумі з одержанням 1-бензил-3(5)-трифторацетиламінопіролідину.
Стадія (3) 1-Бензил-3(5)-трифторацетиламінопіролідин (4,59г, 16,/ммоль) розчиняють під азотом в безводному метанолі (5Омл) і додають ди-трет-бутилдикарбонат (3,68г, 16,7ммоль) і 1095 паладію на вугіллі 10,90 г). Суміш потім перемішують під воднем при атмосферному тиску близько 5 годин. Суміш фільтрують крізь
Целіт?, промиваючи метанолом, фільтрат випарюють у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи 595 метанолом у метиленхлориді з одержанням 1-8ОС-3(5)-трифторацетиламінопіролідину. сч
Стадія (4) 1-БОС-3(5)-трифторацетиламінопіролідин (4г) розчиняють у метиленхлориді (1ЗОмл) і додають трифтороцтову кислоту (19мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі близько години, потім і) концентрують у вакуумі. Залишок поділяється між метиленхлоридом і насиченим розчином бікарбонату натрію.
Шари поділяються і водний розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують, випарюють у вакуумі з одержанням З(5)-трифторацетиламінопіролідину. Ге зо Стадія (5) 4-Нітрофенілтрифторметансульфонат (0,423г, 1,5бммоль) разом з триетіламіном (0,217мл, 1,5бммоль) розчиняють у безводному ацетонітрилі (Ябмл) та додають З3(5)-трифторацетиламінопіролідин -- (0,852г,4,6в8ммоль), суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником близько 18 годин. Суміш М охолоджують, концентрують у вакуумі і очищають залишок флеш-хроматографією, елююючи градієнтом від 2590 до 5095 етилацетату у гексані з одержанням 1-(4-нітро)феніл-3(5)-трифторацетиламінопіролідину. --
Стадія (6) 1-(4-Нітрофеніл-3(5)-трифторацетиламінопіролідин (0,334г, 1,10ммоль) змішують з насиченим ю розчином карбонату калію в суміші метанол/вода (2 : 3) (20мл) і суміш нагрівають при 557С близько 2 годин, потім при кімнатній температурі близько 18 годин. Суміш концентрують у вакуумі та залишок переносять у воду (1Омл). Водний розчин екстрагують етилацетатом і органічний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують, випарюють у вакуумі з одержанням З3(5)-аміно-1-(4-нітро)фенілпіролідину. «
Стадія (7) Використовуючи, в основному, процедури Прикладу 3, Стадії 12 та 13, і Прикладу 5, Стадії 5 та п- с б, з З(5)-аміно-1-(4-нітро)фенілпіролідину одержують . (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(-І6-(1-(4-нітрофеніл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|циклопен-тан-1,2-діол, а т.пл. 119 - 12076.
Використовуючи, в основному, методи, які показано на Реакційних Схемах і в Прикладах, що їх описано
Вище, Кк! відповідних вихідних речовин одержують такі сполуки: с (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3 (5)-іламіно|-пурин-9-іл)-тетрагідрофуран-3,4-діол, т.пл. 154 - 1567С; - (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетра -І гідрофуран-3,4-діол, т.пл. 153 - 1567С; (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетр - агідрофуран-3,4-діол, т.пл. 187 - 19070;
Ф (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І|6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|гетрагідрофу ран-3,4-діол, т.пл. 153 - 15470; (2, ЗК, 45, 5К)-2-гідроксиметил-5-І6-(1-(4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілі тетрагідрофуран-3,4-діол, т.пл. 230 - 23270; (2к,3Кк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-|6-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,21-біпіридиніл-3-іл)-пурин-9
Ф) -іл|тетрагідрофуран-3, 4-діол, т.пл. 113 - 166"7С; ка (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6б-«(фенілпіролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол, (2к,ЗКк,45/5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-піридин-2-ілпіролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діол, бо т.п. 193 - 1952750; (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-тетрагідрофуран-3,4 -діол, т.пл. 121 - 12475; (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідрофу ран-3,4-діол, т.пл. 164 - 1667С; 65 (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(1-(5-тіофен-2-ілпіридин-2-іл) піролідин-3(5)-іламіно) -пурин-9-ілі тетрагідрофуран-3, 4-діол, т.пл. 190 - 19275;
(2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-метилмеркаптопіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)тетр агідрофуран-3,4-діол, т.пл. 231 - 238370; (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(б-метоксипіримідин-4-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагі дрофуран-3,4-діол, т.пл. 251 - 25370; (2к,ЗКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(1-(б-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідроф уран-3,4-діол, т.пл. 154 - 1567С; (2к,зКк,45,5К)-2-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(б-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідрофура н-3,4-діол, т.пл. 1307 (розкл); 70 (2к,зКк,45,5К)-2-метоксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)тетраг ідрофуран-3,4-діол, т.пл. 198 - 2007С; (15,2кК,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|циклопент ан карбонової кислоти етиламід, т.пл. 135 - 1387С; (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|-пурин-9-іл|Іциклопентан-1,2-діол, у5. Тл. 126-1287С; (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(35)-піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діолу дигідрохлорид, т.пл. 1607 (розкл.); (15,2К,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-З3(К)-іламіно|-пурин-9-іл|цИкло пентан-1,2-діол, т.пл. 175 - 17776; (1552кК,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-|6-(ЗК)-піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, т.пл. 166"С (розкл.); (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|цикло пентан-1,2-діол, т.пл. 110 - 11176. хлоргідрат сч 4(К)-1-бензил-4-(9-(2,3-дигідрокси-4-гідроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6б-іламіно|піролідин-2-ону, т.пл. 1109С (розкл.); і) (1К,23,3К,55)-5-метил-3-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1 2-діол, т.пл. 114 - 11670; (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1 Ге зо 2-діол, т.пл. 169 - 17176; (1К,25,3К, «-- 5К)-5-І6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, М т.пл. 118 - 12175; (1кК,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|цикло -- пентан-1,2-діол, т.пл. 135 - 13770, ю (1кК,23,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(піридин-2-іл)піролі дин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, т.пл. 110 - 11270; (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(1-(хінолін-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діо л, т.пл. 135 - 13870; « (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-5-(4-нітрофеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-д з іол; - (1кК,25,3К,5К)-5-(6-(1-(4,5-бістрифторпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилцикло и? пентан-1,2-діол, т.пл. 123 - 12670; (1кК,23,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-(/1-(феніл)-піролідин-3(3)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, дво Тл. 97 - 99276; с 4-І3(5)-(9-(2,3-дигідрокси-4-гідроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6б-іламіно|піролідин-1-іл|бензонітрил, т.пл. 14027С; - (1К,25,3К,5К)-3-гідроксиметил-5-І(6-11-(ізохінолін-1-іл)піролідин-3(5)-іламіно| -пурин-9-іл -І )|циклопентан-1,2-діол, т.пл. 119 - 12276; а ю (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(б-бромхінолін-2-іл)піролідин-3(5)-іламі-но|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан- 1,2-діол;
Ф (1кК,25,3К,5К)-5-І(І6-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин- 9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол; (1К,25,3К,5К)-3-І6-11-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксимети лциклопентан-1,2-діол, т.пл. 140 - 149370; (1кК,25,3К,5К)-5-(6-(1-(б-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан -1,2-діол, т.пл. 180 - 18275;
Ф) (1кК,25,3К,5К)-5-І6-(/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан- ка 1,2-діол, т.пл. 125 - 127275; (1кК,25,3К,5К)-5-І6-11-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іла-міно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан во -1,2-діол; (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(б-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ-3-гідроксиметилциклопентан -1,2-діол; (1кК,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(/1-(б-метоксипіримідин-4-іл)-піролідин-3(5)-іламіноЗз-пурин-9-іл|циклопен тан-1,2-діол, т.пл. 118 - 1202; 65 (1кК,25,3К,5К)-3-ізопропоксиметил-5-І|6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|ци клопентан-1,2-діол, т.пл. 157 - 1587С;
(1кК,25,3К,5К) З-ізопропоксиметил-5-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3 (5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, т.пл. 160 - 1617; (1кК,25,3К,5К)-5-(-І6-(1-(б-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопента н-1,2-діол, т.пл. 122 - 1247С; (1кК,25,3К,5К)-5-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролі дин-3(5)-іламіної -пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, т.пл. 110 - 11172; (1кК,25,3К,5К)-5-І(І6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1, 2-діол, т.пл. 110 - 112275; 70 (1К,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-(1-(4-трифторметилфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|циклопентан- 1,2-діол, т.пл. 12870; (1кК,25,54,5К) -5-(-І6-(1-«(4-хлорфеніл) піролідин-3 (5) -іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, т.пл. 122 - 12575; (1К,25,3К,5К)-5-І6-11-(3-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, у5. Тл. 127 - 1302С; (1кК,25,3К,5К)-5-І6-/1-(3-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-3-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол ,т.пл. 131 - 1332; (1К,25,3К,5К)-3-метоксиметил-5-І(6-/1-фенілпіролідин-3(5)-іламіно| -пурин- З9-іл| циклопентан- 1, 2-діол, т.пл, 106"С; (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, т.пл. 100 - 10275; (1кК,25,3К,5КК)-3-(6-(1-бензил-піролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, т.пл. 95-967С; (5)-втор-бутиламід с дв (І5,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-(|6-1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл|цикло-пентанк арбонової кислоти, т.пл. 2157 (розкл.); і і) (К)-втор-бутиламід (15,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-|6-(1-(5-три-фторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламіно|-пурин-9-іл)|цикло-пентан карбонової кислоти, т.пл. 206-212" (розкл.). «о зо Сполуки цього винаходу придатні як гіпотензивні засоби при лікуванні гіпертонії; вони також збільшують просвіт кровоносних судин і, відповідно, є корисними при лікуванні ішемічної хвороби серця; вони також діють -- як кардіопротектори, придатні для запобігання або зменшення ураження міокарда, що веде до ішемії серця; і М вони також діють як антиліполітичні агенти, придатні для лікування гіперліпідемії і гіперхолестеринемії.
Сполуки, які включено до обсягу даного винаходу, виявляють активність у стандартних аналізах А (/А» -- з5 рецепторного зв'язування при визначенні активності аденазинрецепторного агоніста у ссавців. Деякі методики ю випробувань, що використовують при визначенні спорідненості зв'язування рецептором заявлених сполук, описуються нижче.
А. Визначення іп міо спорідненості зв'язування аденозиновово рецептора
Спорідненість зв'язування аїі Рецептора визначалась конкурентним дослідженням, основаним на лигандному « витисканні ЗН-СНА (циклогексиладенозин) (Кевзеагсп Віоспетісаів Іпс., Майск, Мавзе| з рецептора із ШЕ с використанням мембран препарату з мозку щура, згідно з способом К.Р. Вгипз еї аї., Мої. Рпагтасої., 29:331 ц (1986). Неспецифічне зв'язування визначали у присутності 1 мМ т, що грунтується на лигандному витисканні з "» рецептора ЗН-СО5 21680, відомого агоніста на основі аденозину, специфічного до Аа рецептора, з використанням мембран з смугастого тіла мозку щура. Неспецифічне зв'язування визначали у присутності 20
ММ 2-хлораденозину. 1 Дослідження проводили у скляних пробірках для випробувань у двох повторностях при 2570. Як тільки - додавалися мембрани, пробірки струшували та інкубували їх при 257С протягом 60 хвилин (дослідження А 4) або 20 хвилин (дослідження: А 2) на роторній качалці. Пробірки із зразками струшували в середині -і інкубаційного періоду часу і ближче до кінця інкубації. Тести закінчувались швидким фільтруванням крізь 2,4 шу 20 ст СР/В фільтри з використанням колектора клітин Вгапаега. Пробірки із зразками тричі промивали холодним 50
ММ трис-НСЇ (рН 7,7 або 7,4) з подальшим фільтруванням, що закінчувалось протягом 15 секунд. Вологі фільтри 4) приміщували у скляні ампули для підрахування радіоактивності, заповнені 10 мл Аквазолу ІЇ (Мемж/ Епдіапа
Мисіеаг. Ампули струшували всю ніч у роторному шейкері та примішували у рідинний сцинтиляційний аналізатор для двохвилинних замірів. Значення ІС со зв'язування з рецептором, тобто концентрація, при якій сполука цього винаходу витісняла радіоактивномічений стандартний зразок, одержували з використанням комп'ютерної програми, що дає графічні зображення. (К5/1, Воїї, Вегапек апа Мем/тап, Вовіоп, МА). о Спорідненість зв'язування А 3 рецептора визначали також з використанням препарату мембран іме) епідидимальної жирової тканини щура.
Приготування зразка мембран: Епідидимальну жирову тканину щура гомогенізують у буфері, що містить 60 0,25М сахарози, 10мММ Триса, 2 мМ ЕДТА, 0,1М фенілметилсульфонілфториду і 1Мг/мл Лейпептину (200 мг сирої тканини за вагою на 1мл буфера). Цей гомогенат приміщують у ХОмл центрифужні пробірки і центрифугують при 10009 (3000 КРМ) протягом 1 хвилини, проміжний супернатант вилучають і центрифугують при 38 000 д 15 хвилин. Осад ресуспендують в основному буфері аналізу (50ММ Трис і 1 мМ ЕДТА) (ЗООмг тканини за первисною вагою/мл осчовного буферу аналізу), і до суспензії додають 2 цл/мл розчину аденозиндезамінази (1Омг/мл), 65 суспензию инкубують ЗО хвилин при 377"С. Суспензию центрифугують при 38 000 д 10 хвилин, осад один раз промивають 20 мл основного буферу аналізу, ресуспендують в цьому ж буфері (1,2г ваги вихідної сирий тканини/мл буферу).
Аналіз і облік радіоактивності: Пробірки готують так:
Загальні (для обліку загального зв'язування) пробірки, 100Мл суспензії мембран (що її приготовано, як описано вище),50Мл розчину ЗН-циклогексиладенозину (який приготовано розведенням розчину з приблизно 1 мКюри/мл із специфічною активністю приблизно 29,9 Кюри/ммоль буфером аналізу до 10О0ОНМ, тут і далі "ЦГА розчин")/ ЗБОМмМл буфера аналізу; Пробірки для неспецифічного зв'язування, 100Мл мембран суспензії, БХОмМл ЦГА розчину, БХОмМл 100ММ 2-хлораденозину в буфері аналізу, ЗООМл буферу аналізу; Пробірки для зразків, що досліджуються, 100Мл мембранної суспензії, 50Мл ЦГА розчину, 50 ул розчину випробуваної сполуки (який 70 можна приготувати серійним розведенням розчину (ДМСО в буфері аналізу), З00 ул буферу аналізу, пробірки
Бланка, 50цл ЦГА розчину, 450ц0л буферу аналізу. Кожну пробірку струшують 1Осек, інкубують при 23"С дві години та фільтрують, використовуючи фільтраційну комірку Вгапаега, використовуючи Ватманівський СР/В фільтрувальний папір, промиваючи двічі по бмл 50ОММ Трисом. Фільтрувальні диски приміщують в 7мл ампули для підрахунку радіоактивності, які потім заповнюють приблизно 5 мл готовою безпечною сцинтиляційною 75 сумішшю та підраховують рівень радісактивності.
В. Визначення Іп міїго вазорелаксації у виділених вінцевих артеріях серця свині
Вінцеві артерії серця свині отримували з місцевої бойні, акуратно розсікали й очищали від жиру, крові та тканини, що поприростала. Нарізали кільця приблизно 2 - Змм завширшки і перенесли їх у ванночки, що мають водяні рубашки (1Омл), заповнені теплим (37"С) оксигенованим (025/Со5 : 9596/5956) буфером Кребса-Хенселіта і які мають І-подібні крюки між стержнями з нержавіючої сталі та силовий перетворювач. Склад буферу Кребса такий (мМ) Масі, 118; КСІ, 4,7; СасСі», 2,5; Мо5ох, 1,2; КНоРО,, 1,2; Мансо»з, 25,0; і глюкоза, 10,0. Кільця утримували в рівновазі протягом 90 хвилин з частими змінами буферу при напрузі спокою 5г. Для того, щоб гарантувати оптимальне підвищення тиску, артеріальні кільця заздалегідь заливали двічі ЗбмМ КСІ їі один раз 10рМ РОБГ2а, перед витримуванням з ЗММ Рога. Коли ізометричний тиск сягав сталого рівня, у ванночки се додавали аккумулятивні кількості аналогів аденозину, що стосуються даного винаходу (як правило від 1ММ до о 100ММ, на половину ванни). За 10095 приймали величину тиску, що досягалась при ЗММ РОБЕЗ2а; всі інші величини виражали у відсотках від цього максимального значення. Значення ІС 5о релаксації, тобто концентрація, при якій заявлена сполука викликала 5095 зменшення тиску, визначали за допомогою зазначеної вище комп'ютерної програми лінійної графіки. (Се)
С. Визначення іп мімо середнього артеріального кров'яного тиску (САТ) І частоти серцевих скорочень (ЧСС) «- у анестезованого щура з нормальним тиском і щура із спонтанною гіпертонією 1. Анестезований щур -
Щурів з нормальним тиском анестезували фенобарбіталом натрію (Б5Омг/кг) внутрішньочеревне і «- приміщували на нагрітий хірургічний стіл. У стегнову артерію з венозним малюнком, що просвічує, вводили артеріальні катетери для забезпечення вимірювання артеріального тиску і полегшення введення досліджуваних Іс) сполук. Тваринам дали 10 хвилин, щоб прийти до тями після хірургічного втручання. Безупинно вимірювався і реєструвався артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень визначали, використовуючи пульсові коливання кров'яного тиску для пускання в дію кардіотахометра. Після того, як встановили і зареєстрували вихідні « параметри, внутрішньовенно стали вводити зростаючі дози (1, З, 10, ЗО, 100, 300 ї 1000Мг/кг) сполук даного винаходу, що досліджувались. Максимальні зміни в параметрах судин серця спостерігали після кожної дози ші с аналогу аденозину. Кожному щуру вводили лише одну сполуку. Здатність сполук знижувати частоту серцевих м скорочень і середній кров'яний тиск оцінювали в результаті визначення дози засобу, необхідної для пониження я частоти серцевих скорочень або артеріального тиску на 2595 (ЕДов). 2. Щур з спонтанною гіпертонією (СГЩ)
Активність сполук даного винаходу, введених перорально, досліджувалася на притомних щурах з о спонтанною гіпертонією. Щурів анестезували пентабарбатолом натрію (5Омг/кг внутрішньочеревне). - Дистанційний перетворювач вживляли щурам срединною лапаротомією черевної порожнини. Канюлю перетворювача вставили в аорту черевної порожнини для забезпечення безпосереднього вимірювання -і артеріального тиску у притомних щурів (СГЩ). Перетворювач прикріпили до черевної стінки. Після відновлення шоу 20 після операції (мінімум сім днів) СГЩ були приміщені на пластину ресивера і активували перетворювач/передавач. Систолічний, діастолічний та середній артеріальний тиск і частоту скорочень серця
І) реєстрували впродовж 1,5 годин у притомних незафіксованих щурів для того, щоб визначити усталені значення.
Кожен щур потім одержував єдину дозу, однак з заявлених сполук, що досліджувалися, або наповнювача, і зміни артеріального тиску й серцевого ритму знімалися і реєструвалися протягом 20 годин.
Коли надходження крові у серці порушувалося на невеликі проміжки часу (від 2 до 5 хвилин) з подальшим о відновленням струму крові (реперфузією), це зберігало серце від розвитку ішемії при перериванні струму крові на більш тривалі періоди часу (наприклад, ЗО хвилин). іме) р. Визначення частоти серцевих скорочень іп міго Передсердя, видалене у щура
Самців щурів породи Зргадое-Оаміеу анастезують за допомогою Кегатіпе/Котрип і швидко вирізають серця, 60 приміщують їх у теплий, насичений киснем (95 05/595 СО») буфер Кребса-Хенселіта, що має такий склад (мМ): масі 118; КСІ 4,7; Сасі» 2,5; МазО, 1,2; КНоРО, 1,2; МансСо» 25,0 і глюкоза, 10,0 (рН 7,4). Праві передсердя, що спонтанно пульсують, розрізають і суспендують у ваннах з водяними рубашками, за допомогою сіток з нержавіючої сталі. Тканину передсердь врівноважують протягом 60 хвилин при напрузі спокою в 2г із зміною буферу кожні 5 хвилин протягом перших 15 хвилин, потім з 15-хвилинним інтервалом. Сполуки цього винаходу, 65 які треба досліджувати, додають кумулятивно у ванночки і частоту серцевих скорочень визначають за допомогою Сгазве Модеї! 70 поліграфа.
Заявлені сполуки виявляють активність у випробуваннях, що використовуються для визначення здатності сполук імітувати кардіопротективну активність щодо покращення стану серцевого м'язу. Методики деяких випробувань, що є корисними для визначення кардіопротективної активності сполук цього винаходу, описуються
Нижче.
Е. Визначення кардюпротективної активності на щурах 1. Загальні методи хірургічної підготовки
Дорослих щурів породи бргадце-Оаміеу анастезують Інактином (1О0Омг/кг внутрішньочеревне). Трахею інтубують і примусову вентиляцію забезпечують через невеликий респіратор для тварин. У стегнову вену і /о артерію приміщують катетери для введення досліджуваних сполук цього винаходу і, відповідно, вимірювання кров'яного тиску. Роблять розріз на лівому боці грудної клітини через грудні м'язи і м'язи відтягують, щоб вивільнити чверть межреберного простору. Грудну порожнину розтинають і оголяють серце. Ргоїїпе нитку завдовжки 4 - 0 прокладають через вентрикулярну стінку поблізу від лівої головної коронарної артерії і використовують для переривання кровотока через коронарну артерію, затягаючи ковзкий вузол. На поверхні /5 берця приміщують зонд Доплера (засіб для оцінки кровообігу), який коливається кровотоком, щоб пересвідчитися, що коронарну артерію визначено правильно. Катетер також приміщують у лівий шлуночок для того, щоб контролювати роботу лівого шлуночка під час експерименту. 2. Попередні заходи для збереження стану серця і методики теста
Для збереження серця коронарну артерію перекривають (кровоток припиняється) на дві хвилини. Потім послаблюють ковзкий вузол, щоб відновити кровоток (реперфузія) на період трьох хвилин. Цю процедуру оклюзії/реперфузії повторюють двічі. За п'ять хвилин після завершення заключної процедури по збереженню серця артерію знову перекрили на 30 хвилин з подальшим реперфузуванням протягом трьох годин. При випробуванні сполуки даного винаходу, окрім виконання операцій оклюзія/реперфузія, вводилася названа сполука за 30 хвилин до З0-хвилинного періоду оклюзії. Наприкінці тригодинного періоду реперфузії артерію сч ов реоклюдують і в катетер лівого шлуночка вводять їмл вільного Блакитного барвника, зупиняють серце внутрішньовенним введенням хлориду калію. Ця процедура дозволяє барвнику перфузувати у ділянки серця, що і) перебувають у здоровому стані, тоді як частина серця, яку було піддано ішемії, не вбирає барвник (вона являє собою так звану "ділянку підвищеного ризику"). Серце швидко витягають для дослідження ширини інфаркту.
Зону інфаркту визначають в результаті тонкошарового розрізання серця від верхівки до основи на 4 або 5 зрізів Ге зо завтовшки 1 - 2мм. Зрізи їнкубують в 195 розчині трифенілтетразолію протягом 15 хвилин. Цей барвник реагує з життєздатною тканиною і забарвлює її в цеглочервоний колір. Тканини, яку було піддано ішемії, не -- забарвлюється барвником і залишається тускло-білою. Зрізи тканини приміщують у відеопристрій для аналізу М зображень, і інфаркт визначають при вивченні проекцій на площину. Оцінюють вплив сполуки, що стосується винаходу, на розміри інфаркту міокарда та на його основі кількісно визначають величину кардіопротективної (87 активності. Результати подають у відсотках від ділянки ризику, що піддалася інфаркту. ю
Сполуки цього винаходу виявляють активність у випробуваннях, що проводяться для визначення здатності сполук інгібувати розщеплення жирів (ліполіз). Методики деяких випробувань, що є придатними для визначення актиліполітичної активності заявлених сполук, описуються нижче.
Е. Визначення антиліполітичної активності на жирових клітинах (адипоцитах) щура « 1. Виділення адипоцитів з епідидимальних скупчень жирової тканини з с З анестезованих щурів витягають жирову тканину і двічі прополіскують в інкубаційному середовищі (2,09г
Й бікарбонату натрію і 0,04г ЕДТА, динатрієвої солі, в їл буфера Кребса). Від кожного щура (300 - 500Гг) и?» одержують приблизно 4мл жирової тканини. Жирову тканину (З5мл) ріжуть ножицями на маленькі шматочки і промивають в інкубаційному середовищі (5Омл) . Суміш вливають у шприц об'ємом 5Омл, до якого замість голки приєднують короткий шматочок трубки з затискачем. Водна фаза може дренувати. Друге промивання с інкубаційним середовищем здійснюють через шприц. Тканину додають до 50мл розчину колагенази (колагеназа (9Омг), бичачий сироватковий альбумін (БСА) (500мг) і 0,1М розчину хлориду кальцію (Імл) в инкубаційному - середовищі (5Омл) в 1-літровій колбі. Суміш струшують при температурі довкілля 37"С впродовж приблизно 60 -і хвилин в атмосфері 9595 кисню на 595 вуглекислого газу, щоб викликати засвоювання тканини. Дисперсні клітини збирають фільтруванням через 2 шари марлі в 10О0мл пластмасову склянку. Клітинні агрегації, що не - порозпадались, які залишились на марлі, промивають ще раз інкубаційним середовищем (2Омл) . Клітини у
Ф склянці центрифугують в двох пластикових пробірках протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі при
ЗО0боб/хвил. Водний шар відсмоктують знизу пухкого шару жирових клітин, що плавають на поверхні, та відкидають. Адипоцити обережно збирають у 250мл пластмасову склянку, що містить 100мл промивального дв розчину (1 г БСА на 10бмл инкубаційного середовища) . Після обережного перемішування повторюють стадію центрифугування. Потім ще раз промивають розчином для промивань. Клітини збирають і вимірюють їх об'єм за
Ф) допомогою мірного циліндра. Адипоцити розбавляють в два рази за об'ємом буфером аналізу (інкубаційне ка середовище (120мл), БСА (1,2г) , піровиноградна кислота (1Змг)). 2. Іп міго дослідження ліполізу во Аналіз виконують в 20мл пластмасових сцинтиляційих флаконах і сумарний об'єм, що аналізується, становить 4,2мл. Буфер аналізу (2,5мл), розбавлені адипоцити (1,5мл) і розчин випробуваної сполуки (12,Зрдл) агоніста аденозину (12,Зул, концентрація, що змінюється) інкубують в шейкері в умовах довкілля протягом 15 хвилин, потім починають реакцію з розчином норепінефрину (41,2ул) (10 НМ У розчині носія, що містить воду (100мл), БСА (4мг) і 0,1М ЕДТА (20ул) та аденозиндезаміназою (Тцдг/мл, 41,2цл). Після 60 хвилин у шейкері 65 реакцію закінчували, приміщуючи флакони на лід. Вміст кожного флакона переносили в скляну пробірку 12 х 75мм та центрифугували при 8 - 107"С при З3бОбоб/хвил протягом 20 хвилин. Щільний ліпідний шар вилучали відсмоктуванням, а водний шар досліджували на наявність гліцерину (400 дл проби). Позитивний контроль здійснюють за відсутності будь-якого агоніста аденозину, замінюючи водний розчин, що досліджується.
Антиліполітичну активність аденозину опосередковано через підклас А рецепторів. Селективні агоністи підкласу А» рецепторів, такі як ОЗ 21680, не виявляють антиліполітичної активності. Відповідно, незважючи на те, що деякі селективні А агоністи можуть не мати бажаної гіпотензивної активності, а А» агоністи можуть не бути ефективними антиліполітичними засобами, сполуки цього винаходу, які об'єднують з агоністами, дуже підходять для того, щоб ефективно лікувати обидва фактори ризику, що обговорювалися вище, тобто гіпертонію і г іперліпідемію. 70 Сполуки цього винаходу як правило можуть вводитися орально або парентерально при лікуванні хворих, що страждають на гіпертонію, ішемічну хворобу серця, або хворих, які потребують кардіопротективної терапії або антиліполітичної терапії. Термін "хворі" в поданому тут смислі означає людину та інших ссавців. Сполуки цього винаходу, більш прийнятне у вигляді солі, можуть готуватись для введення у будь-який узвичаєний спосіб, і до обсягу винаходу включено композиції, що містять принаймні одну сполуку з заявлених відповідно до винаходу, 7/5 яка використовується у медицині або у ветеринарії. Такі композиції можна скласти у спосіб, що звичайно застосовується, використовуючи один чи кілька фармацевтичне прийнятних носіїв або наповнювачів. Придатні носії включають розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище і різноманітні нетоксичні органічні розчинники. Композиції можна готувати у вигляді таблеток, капсул, лепішок, пастилок, льодяників, порошків, водних суспензій або розчинів, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів тощо, і вони можуть містити один чи
Кілька засобів, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, віддушки, забарвлюючі речовини та консерванти, для того, щоб забезпечити фармацевтичну придатність препарату.
Конкретний носій і співвідношення аналогів аденозину та носія визначаються розчинністю і хімічними властивостями сполук, спеціальним способом введення і звичайною фармацевтичною практикою. Наприклад, наповнювачі, такі як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію й дикальційфосфат та різні розпушувачі, такі як с
Крохмаль, альгінова кислота і деякі складні силікати, разом з лібрикантами, такими як стеарат магнію, натрійлаурилсульфат й тальк, можуть використовуватися при виготовленні таблеток. Для капсульних форм о лактоза та високомолекулярні поліетиленгліколи входять до числа більш прийнятних фармацевтичне придатних носіїв. При приготуванні водних суспензій для орального використання носієм має бути емульгувальний або суспендуючий агент. Розріджувачі, наприклад, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та хлороформ, а також їх «о поєднання можуть використовуватися разом з іншими речовинами. Для парентерального введення можуть використовуватись розчини і суспензії заявлених сполук в кунжутному або арахісовому маслі або водних -- розчинах пропіленгліколю, так само як і стерильні водні розчини розчинних фармацевтичне прийнятних солей, ї- що їх описано тут. Розчини солей цих сполук особливо підходять для ін'єкційного введення внутрішньом'язово та підшкірно. Водні розчини, що містять ці солі, розчинені в чистій дистильованій воді, придатні для -
Зз5 Внутрішньовенних ін'єкцій за умови, що їх рН відповідно відрегульовано і що вони містять підхожий буфер, ю доведені до ізотонічного стану достатньою засоленістю чи глюкозою і простерилізовані термообробкою або мікрофільтрацією.
Схема прийому лікарського засобу, що застосовується при втіленні методів цього винаходу, забезпечує максимальний терапевтичний ефект, аж доки не буде досягнуто покращення, а з цього часу мінімальний « ефективний рівень, що забезпечує заспокоєння. Таким чином, в цілому дозування є такими, що виявляють 8 с лікувальну дію зниженням тиску при гіпертонії, збільшенням коронарного кровотоку при лікуванні ішемічної й хвороби серця, виявляють кардіопротективний ефект, тобто забезпечують зменшення ишемічного ураження або «» розмірів зони інфаркту міокарда, що послідував за ішемією міокарда, або виявляють антиліполітичну дію.
Взагалі оральна доза може становити від близько 0,1 до 100 (більш прийнятно в межах від 1 до 1Омг/кг), а
Внутрішньовенна доза від приблизно 0,01 до приблизно 1Омг/кг (більш прийнятно у межах від 0,1 так мг/кг), сл необхідно приймати до уваги, звичайно, що при виборі підхожої дози в кожному окремому випадку слід враховувати вагу, загальний стан здоров'я хворого, його вік та інші фактори, що можуть вплинути на реакцію на - ліки. -І Сполуки цього винаходу можна вводити так часто, як це необхідно для досягнення і підтримання бажаного 5р терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть швидко реагувати на відносно великі чи малі дози і їм потрібен - невисокий рівень, що підтримує, або взагалі такий не вимагається. З іншого боку, для інших пацієнтів може
Ф бути необхідним введення, що підтримує, від приблизно 1 до приблизно 4 разів на день залежно від фізіологічних потреб конкретного пацієнта. Як правило, ліки можна вводити орально від 1 до приблизно 4 разів на день. Припускається, що багатьом хворим буде потрібно не більше ніж приблизно від однієї до двох доз
ЩОДНЯ.
Передбачається також, що цей винахід виявиться корисним як дозувальна форма, що ін'єктується, яка може іФ) вводитися у випадку граничної необхідності хворому при раптовій гіпертонії або ішемії міокарда або хворому, ко який потребує кардіопротектування чи антиліполітичної терапії. Таке лікування може йти після внутрішньовенного введення активної сполуки і кількість сполуки, що вводиться такому пацієнту, має бути бо ефективною для досягнення та підтримання бажаного лікувального результату.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    65 1. Сполука формули
    Кем-- ХА ' го М а т а Ши т, А В де: К-М, М.» О або СН; О - СН» або 0; Ке - водень, алкіл, аліл, 2-метилаліл, 2-бутеніл або циклоалкіл; Х являє собою або , ( м (7 4 п п у. ) Е р й сч ре де азот в кільці Х заміщений У; Е-О або 5; (о) У - водень, алкіл, аралкіл, заміщений аралкіл, арил, заміщений арил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; п та р- незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3, за умови, с 20 що п х р дорівнює, принаймні, 1; Т - водень, алкіл, ацил, тісацил, галоїд, карбоксил, - о 5 або КзОо-СН», ча Кк, МЇ Кк, || «-- ее -щ-
    В. и , В а т) Ку, Р» і Кз - незалежно Н, алкіл або циклоалкіл; А - водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл або ОК"; « В - водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл або ОК"; 2 с К та Кк" - незалежно водень, алкіл, аралкіл, карбамоїл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або, коли А та В є ОК або ОК", відповідно, Кі КК" :з» можуть разом утворювати Ео- б і. я раАшеч с ри ва ,де Ко - водень або алкіл, во сл 75 || І н ОКс Ва Ве, о ; З, - де Ку і Ке - незалежно водень, алкіл або разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, можуть утворювати -1 1,1-циклоалкільну групу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    - 2. Сполука за п. 1, де К являє собою М; Т являє собою гідроксиметил або метоксиметил; Ф А і В - гідрокси; Х являє собою ( ра М п о й ко ш. Й - й та п кр - З або 4; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    3. Сполука за п. 2, яка представляє собою: 60 (2к,ЗКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофур ан-3,4-діол, (2к,ЗКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-З(К)-іламіно|пурин-9-іл)тетраг ідрофуран-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-/1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл)тетраг бо ідрофуран-3,4-діол,
    (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл)тетраг ідрофуран-3,4-діол, (2к,3Кк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|Ітетрагідрофур ан-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(/1-(4-нітрофеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-
    діол, (2к,3Кк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І6-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,21-біпіридиніл-3-іламіно)пур ин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діол,
    70 (2к,ЗКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-(6-«(фенілпіролідин-3(5)-іламіно)-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-(6-1-піридин-2-ілпіролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-діол, (2к,ЗКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-д іол, (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-(6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідрофу ран-3,4-діол,
    (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(/1-(5-тіофен-2-ілпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)тетраг ідрофуран-3,4-діол,
    (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(/1-(5-метилмеркаптопіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл)тетр агідрофуран-3,4-діол,
    (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(1-(б6-метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)гетрагід рофуран-3,4-діол, (2к,зк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(1-(б-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|тетрагідроф уран-3,4-діол, (2к,зКк,45,5К)-5-гідроксиметил-2-І(6-(/1-(б-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3-іламіно|пурин-9-іл)тетрагідрофуран сч
    -3,4-діол,
    (2к,3к,45,5К)-5-метоксиметил-2-І(6-/1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл)тетрагі і) дрофуран-3,4-діол, (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(/1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іламіно|пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, дигідрохлорид(1Кк,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І6-(35)-піролідин-3-іламіно)пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діолу, Ге зо (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(/1-(4-нітрофеніл)піролідин-3-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-/1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-З3(К)-іламіно|пурин-9-іл|циклоп -- ентан-1,2-діол, М (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(ЗК)піролідин-3-іламіно)пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-ілі -- циклопентан-1,2-діол, ю (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-ілІ|-5-гідроксиметилциклопентан-1, 2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1, 2-діол, « (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|ЦцИклоп з с ентан-1,2-діол, . (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-/1-(піридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, и?» (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(1-(хінолін-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|Іциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(/1-(4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-(6-(1-(4,5-бістрифторпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклоп с ентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопе - нтан-1,2-діол, -І (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(/1-(феніл)-піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, 4-(3(5)-(9-((1кК,25,3К,5К)-1,2-дигідрокси-5-гідроксиметилциклопент-3-ил)-9Н-пурин-6б-іламіно|піролідин-1-ілі - бензонітрил, Ф (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(1-(ізохінолін-1-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-(6-(1-(6-бромхінолін-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-ілІ|-3-гідроксиметилциклопентан-1! 2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-(6-(1-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметил (Ф) циклопентан-1,2-діол, ка (1кК,25,3К,5К)-3-І6-/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан- 1,2-діол,
    во (1кК,25,3К,5К)-3-(6-(1-(б-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-5--метоксиметилциклопентан-
    1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-(6-(1-(б-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-
    1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-І(6-(1-(6-метоксипіримідин-4-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл)циклопен
    65 тан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-І(6-11-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан- 1
    2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-(-І6-(1-(4-трифторметилфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан -1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1К,25,3К,5К)-3-І6-/1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-(1-(4-трифторметилфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл)|циклопентан-1 70 2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-(-І6-(1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-/1-(3-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-/1-(3-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-/1-фенілпіролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|І(циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-бензилпіролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-ілІ|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол та (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензилпіролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, або їх фармацевтично прийнятні солі.
    4. Сполука за п. 1, де О представляє собою СН»; Кцем; Т являє собою Ок де Ку являє собою Н, а Ко. нижчий алкіл; В І! пани с , (о) А і В - обидва гідрокси, Х являє собою 7 п | (Се) ) «- р, - тапжр- Забод, «- та її фармацевтично прийнятна сіль. Зо 5. Сполука за п. 4, яка являє собою Щео, етиламід (15,2кК,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентанкар бонової кислоти, « 1(5)-метилпропіламід
    40. (15,28,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-(6-(1-«-5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|циКЛОПентан З с карбонової кислоти і "» 1(К)-метилпропіламід " (15,2К,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-І6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|циклопентан карбонової кислоти, та її фармацевтично прийнятна сіль.
    о 6. Сполука за п. 1, де С) являє собою СН», - К являє собою М; Т є гідроксиметилом або метоксиметилом; - А і В - гідрокси; -о 70 Х являє собою ( ва о п Є ) в; іпжр- 3 або 4; Ф, або їх фармацевтично прийнятна сіль. ко 7. Сполука за п. 6, що являє собою (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6|1-(4-нітрофеніл)піперидин-4-іл|Іпурин-9-іл|-циклопентан-1,2-діол, во дигідрохлорид (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(35)-піролідин-3-іламіно)пурин-9-іл|І(иклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(/1-(4-нітрофеніл)піролідин-3-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-/1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-З3(К)-іламіно|пурин-9-іл|циклоп ентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(ЗК)-піролідин-3-іламіно)пурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, 65 (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)-3(5)-іламіно|пурин-9-іл)циклопентан-1,2 -діол,
    (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-ілІ|-5-гідроксиметилциклопентан-1, 2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1, 2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|ЦцИклоп ентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-/1-(піридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(1-(хінолін-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|Іциклопентан-1,2-діол, 70 (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(11-5-(4-нітрофеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|І(иклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-(6-(1-(4,5-бістрифторпіридин-2-іл)-піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-гідроксиметилцикло пентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопе нтан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(/1-(феніл)-піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, 4-(3(5)-(9-((1Кк,25,3К,5К)-1,2-дигідрокси-5-гідроксиметилциклопент-3-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|піролідин-1-ілі бензонітрил, (1кК,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-І(6-(1-(ізохінолін-1-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5кК)-3-І(6-(1-(6-бромхінолін-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-ілІ|-5-гідроксиметилциклопентан-1, 2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-І(6-/1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметил циклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-3-І6-/1-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан- сч 1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-І6-11-(6-хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1 і) 2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-І6-11-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан- 1,2-діол, Ге зо (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-І(6-(1-(6-метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-іл|циклопента н-1,2-діол, «-- (1К,25,3К,5К)-5-І6-/1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан- 1 М 2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-(-І6-(1-«4-трифторметилфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопента -- н-1,2-діол, ю (1кК,25,3К,5К)-3-І6-(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2 -діол, (1К,25,3К,5К)-3-І6-/1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2 -діол, « (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-(1-(4-трифторметилфеніл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл)|циклопентан-1 з с 2-діол, . (1К,25,3К,5К)-3-(-І6-(1-(4-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|-пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, и?» (1К,25,3К,5К)-3-І6-11-(3-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, (1К,25,3К,5К)-3-І6-11-(3-хлорфеніл)-піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол, (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-/1-фенілпіролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|І(циклопентан-1,2-діол, с (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензилпіролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-іл|-5-гідроксиметилциклопентан-1,2-діол. або (1кК,25,3К,5К)-3-І(6-(1-бензилпіролідин-3(5)-іламіно)пурин-9-іл|-5-метоксиметилциклопентан-1,2-діол, - або її фармацевтично прийнятна сіль. -І 8. Сполука за п. 6, що являє собою (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|ЦцИклоп - ентан-1,2-діол або Ф (1К,25,3К,5К)-5-гідроксиметил-3-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|ЦцИклоп ентан-1,2-діол, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    9. Сполука за п. 6, що являє собою (1кК,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-(1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|Іпурин-9-іл|циклопе (Ф) нтан-1,2-діол або ка (1К,25,3К,5К)-5-метоксиметил-3-(6-(1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(5)-іламіно|пурин-9-іл|-3-цикл опентан-1,2-діол, во або її фармацевтично прийнятна сіль.
    10. Сполука формули ном я, 65 де 7 являє собою 4-трифторметилпіридин-2-іл або 5-трифторметилпіридин-2-іл.
    11. Сполука за п. 10, що являє собою 2-І((35)-3-амінопіролідин-1-іл|-5-трифторметилпіридин або
    2-((35)-3-амінопіролідин-1-іл|-4--т-рифторметилпіридин.
    12. Композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1 - 9 та фармацевтично прийнятний носій.
    13. Спосіб лікування хворих на гіпертонію, що включає введення такому хворому сполуки, що ефективно зменшує кров'яний тиск, за пп. 1-9,
    14. Спосіб лікування хворого, який страждає на міокардіальну ішемію, що включає введення такому хворому ефективної антиішемічної кількості сполуки за пп. 1-9.
    15. Спосіб лікування хворого, який страждає на гіперліпідемію або гіперхолестеринемію, що включає /о введення такому хворому ефективної антиліполітичної кількості сполуки за пп.1 - 9. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) «- ча «- І в) -
    с . и? 1 - -І - 70 4) іме) 60 б5
UA99020643A 1996-07-08 1997-01-07 Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування UA51716C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2136696P 1996-07-08 1996-07-08
PCT/US1997/011320 WO1998001426A1 (en) 1996-07-08 1997-07-01 Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA51716C2 true UA51716C2 (uk) 2002-12-16

Family

ID=21803790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99020643A UA51716C2 (uk) 1996-07-08 1997-01-07 Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0912520B1 (uk)
JP (1) JP4202421B2 (uk)
KR (1) KR20000023635A (uk)
CN (1) CN1228770A (uk)
AP (1) AP903A (uk)
AT (1) ATE239725T1 (uk)
AU (1) AU746590B2 (uk)
BG (1) BG103135A (uk)
BR (1) BR9710156A (uk)
CA (1) CA2259538C (uk)
CZ (1) CZ291785B6 (uk)
DE (1) DE69721776T2 (uk)
EA (1) EA001801B1 (uk)
ES (1) ES2199365T3 (uk)
HU (1) HUP9903815A3 (uk)
IL (1) IL127890A0 (uk)
NO (1) NO313671B1 (uk)
OA (1) OA10953A (uk)
PL (1) PL331036A1 (uk)
SK (1) SK2299A3 (uk)
UA (1) UA51716C2 (uk)
WO (1) WO1998001426A1 (uk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
US6495528B1 (en) 1998-06-23 2002-12-17 Smithkline Beecham Corporation 2-(Purin -9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
GB9813554D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1132085A4 (en) * 1998-11-25 2003-04-23 Daiichi Radioisotope Lab MEDICINAL PRODUCTS AND REAGENTS CONTAIN THE N-ACYLOXYLATED CYCLOALKYL COMPOUNDS AS ACTIVE INGREDIENTS
DE69920045T2 (de) 1998-12-31 2005-09-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Verfahren zur herstellung von n6-substituierten deaza-adenosinderivaten
GB0106867D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Glaxo Group Ltd Process
JP2005507371A (ja) * 2001-05-10 2005-03-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アデノシン化合物およびその中間体の新規な製造方法
EP1258247A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EP1375508A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH N6-substituted adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
FR2862969A1 (fr) 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
EP1574508A1 (de) 2004-01-30 2005-09-14 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-cyclopentan-1,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
JP2006022045A (ja) * 2004-07-08 2006-01-26 Kaneka Corp 光学活性１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩の単離精製方法
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7629351B2 (en) 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7671062B2 (en) 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7687508B2 (en) 2006-07-28 2010-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
US8383812B2 (en) 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
US10196396B2 (en) * 2016-01-14 2019-02-05 Handok Inc. Compounds antagonizing A3 adenosine receptor, method for preparing them, and medical-use thereof
CN110627765B (zh) * 2019-10-14 2021-08-20 浙江乐普药业股份有限公司 一种替卡格雷关键中间体的制备方法
CN112047919B (zh) * 2020-09-16 2021-06-18 常州制药厂有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
KR102308854B1 (ko) * 2021-02-26 2021-10-05 퓨쳐메디신 주식회사 카보사이클릭 뉴클레오사이드 유도체를 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
WO1992005177A1 (en) * 1990-09-25 1992-04-02 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
WO1995018817A1 (fr) * 1994-01-07 1995-07-13 Laboratoires Upsa Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
US5554746A (en) * 1994-05-16 1996-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lactam nucleic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO313671B1 (no) 2002-11-11
CA2259538C (en) 2006-12-19
HUP9903815A3 (en) 2002-04-29
CA2259538A1 (en) 1998-01-15
NO990063L (no) 1999-03-08
OA10953A (en) 2001-10-26
EA001801B1 (ru) 2001-08-27
CZ2499A3 (cs) 1999-05-12
BG103135A (bg) 1999-11-30
PL331036A1 (en) 1999-06-21
EP0912520A1 (en) 1999-05-06
HUP9903815A1 (hu) 2001-04-28
AP9801426A0 (en) 1998-12-31
WO1998001426A1 (en) 1998-01-15
JP2000514801A (ja) 2000-11-07
DE69721776T2 (de) 2004-03-25
JP4202421B2 (ja) 2008-12-24
CN1228770A (zh) 1999-09-15
EP0912520A4 (en) 1999-10-06
AU746590B2 (en) 2002-05-02
KR20000023635A (ko) 2000-04-25
ES2199365T3 (es) 2004-02-16
DE69721776D1 (de) 2003-06-12
EA199900092A1 (ru) 1999-08-26
EP0912520B1 (en) 2003-05-07
SK2299A3 (en) 2000-10-09
AU3645497A (en) 1998-02-02
CZ291785B6 (cs) 2003-05-14
AP903A (en) 2000-11-24
NO990063D0 (no) 1999-01-07
BR9710156A (pt) 1999-08-10
IL127890A0 (en) 1999-10-28
ATE239725T1 (de) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA51716C2 (uk) Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
JP2657760B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US6376472B1 (en) Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
AP699A (en) Adenosine derivatives and analogues which posses adenosine agonist activity.
EA014425B1 (ru) Терапевтические соединения
US10435429B2 (en) 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
US12110308B2 (en) Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
JP2001226374A (ja) アリール置換されたアザベンゾイミダゾール、並びにｈｉｖ及びエイズ関連疾病の治療へのそれらの使用
US20170114041A1 (en) Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
CN107922448B (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
WO2017148290A1 (zh) 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物
US3767815A (en) Antihypertensive n-(3-chlorobenzenesulfonyl) acetamidines
DK149807B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-bis-(nicotinamido)-propan
IE921658A1 (en) The use of 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthine in vascular surgery
KR100476796B1 (ko) 오르토치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제
CN114149457A (zh) 一种苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇类合物及其用途
WO1997028803A1 (en) Hydroxynonyladenine analogs with enhanced lipophilic and anti-ischemic traits
CN111138422A (zh) 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法
JPH0138109B2 (uk)
UA61876C2 (en) Adenosine derivatives possessing activity against hyperlipidemia and hypercholesterolemia, compositions for decreasing lipid, triglyceride and cholesterol content in mammals, method for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia