JPH0725785B2 - アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物

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JPH0725785B2
JPH0725785B2 JP1005658A JP565889A JPH0725785B2 JP H0725785 B2 JPH0725785 B2 JP H0725785B2 JP 1005658 A JP1005658 A JP 1005658A JP 565889 A JP565889 A JP 565889A JP H0725785 B2 JPH0725785 B2 JP H0725785B2
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規アデノシン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる塩、並びに該化合物を有効成分として含有する医薬
組成物に関する。
（従来の技術） 脳卒中、心臓病は我が国における死因の上位を占める主
疾患であるが、その背景の最も重要な因子として高血圧
が挙げられる。血圧降下剤としては、降圧利尿剤、交換
神経抑制剤、末梢神経拡張剤、カルシウム拮抗剤、レニ
ン・アンジオテンシン系遮断剤など種々の抗高血圧薬が
開発され使用されているが、例えば交換神経抑制性の降
圧剤等では、易疲労性、活動低下、脳灌流障害、脳虚血
等の種々の症状を誘因する徐拍等の副作用が現れること
があり、より安全性の高い有効な降圧剤の開発が望まれ
ている。
本発明者らは有効で安全性を高く且つ経口投与可能な血
圧降下作用を有する化合物を探究するうち、新規な本発
明アデノシン誘導体が優れた血管拡張降圧作用を有する
ことを見出し本発明を完成した。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、優れた血圧降下作用を有するアデノシ
ン誘導体又はその薬学的に許容される塩、並びに該化合
物を有効成分として含有する医薬組成物を提供すること
にある。
（問題点を解決するための手段） 本発明アデノシン誘導体は下記一般式（Ｉ）で表される
化合物である。
〔式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ′は水素又は低級アル
キル基、Ｘはシクロアルキル基、１以上の水酸基を有す
るアルキル基、１以上のフェニル基を有するアルキル
基、ビシクロアルキル基、ナフチルアルキル基、アセナ
フチレニルアルキル基又は下記一般式（II）若しくは一
般式（III）で表される基を表し、 Ｚは水素、水酸基又は低級アルコキシ基、Ｑは水素又は
水酸基、Ａは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は直接結合、
Ｙは（CH2）ｎ−又は直接結合、ｎは１乃至３の整数、
破線は単結合或いは二重結合を表す。ただし、新規物質
の発明に関しては、N6−ベンジル−２′−０−メチルア
デノシン、N6−シクロペンチル−２′−０−メチルアデ
ノシン及びN6−シクロペンチル−２′−０−エチルアデ
ノシンを除く。〕 上記一般式（Ｉ）において、Ｒは低級アルキル基、好ま
しくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の直
鎖又は分枝状の炭素数１乃至３のアルキル基を表し、
Ｒ′は水素又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至３のアルキル基を表す。。
Ｘはシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロ
アルキル基、１以上の水酸基を有するアルキル基、好ま
しくは１又は２の水酸基を有するメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４の
アルキル基、１以上のフェニル基を有するアルキル基、
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等
の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３のアルキル基に１又
は２のフェニル基が結合したフェニルアルキル基又はジ
フェニルアルキル基、ビシクロアルキル基、好ましくは
エンド−又はエキソ−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプチル基、
ナフチルアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル等の炭素数１乃至３のアルキル基に
ナフチル基が結合したナフチルアルキル基、アセナフチ
レニルアルキル基（1,2−ジヒドロ体も包含する）、好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の
炭素数１乃至３のアルキル基にアセナフチレニル基が結
合したアセナフチレニルアルキル基、或いは上記一般式
（II）又は一般式（III）で表される基を表す。
一般式（II）及び一般式（III）において、Ｚは水素、
水酸基又は低級アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の直鎖又は分枝
状の炭素数１乃至３のアルコキシ基を表す。Ｑは水素又
は水酸基を表し、Ａは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は直
接結合を表す。Ｙは直接結合又は−（CH2）ｎ−、ｎは
１乃至３の整数を表し、破線は単結合或いは二重結合を
表す。
本発明アデノシン誘導体は、前記一般式式（Ｉ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
バリウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウム等
との金属塩、又は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の無機酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸等の有機酸との
付加塩、或いはアンモニア、有機アミン等の有機塩基と
の塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明アデノシン
誘導体より製造でき、或いは相互に変換することができ
る。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのdl体、ｄ体及びｌ体のいずれをも包含す
る。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
（１）例えば、先ず糖部分の３位と５位をテトライソプ
ロピルジシロキサン（TIPDS）等の保護基で保護するこ
とにより、２位を選択的に０−アルキル化する。この
２′−０−アルキル化は、６−クロロプリン−９−リボ
シド類と1,2−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピル
ジシロキサン（TIPDS・Cl2）を室温で数時間攪拌し、糖
の３位と５位をTIPDSで保護した後、酸化銀（Ｉ）等の
触媒存在下ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキル化
剤で処理することにより行うことができる。
上記アルキル化反応が完了した後、常法に従って一般式
（Ｉ）の基Ｘに相当するアミン（Ｘ−NH2）を用いてプ
リンの６位に−NH−Ｘを導入する。保護基のTIPDSは、
このアミンとクロロの置換反応の前後いずれにても脱離
することが可能である。
（２）又、本発明化合物は一般式（Ｉ）で表される化合
物のＲが水素であるアデノシン誘導体をアルキル化剤で
処理することにより、糖部分の２位を０−アルキル化
して製造することができる。
上記０−アルキル化におけるアルキル化剤としては、ジ
アゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン等のジアゾ
パラフィン類などが使用でき、その際の溶媒としては、
反応を阻害しない適当な溶媒、例えば、ジメトキシエタ
ン等を用いるのが好ましい。
該反応は、ｉ）塩化スズ等の触媒を用い、室温で数分間
乃至数時間反応させるか、ii）原料のアデノシン誘導体
をおよそ０℃の熱水に溶解し、ジアゾパラフィン等のア
ルキル化剤を添加して数時間乃至１日間反応させること
により行うことができる。
得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、元素分析、
IR、NMR、UV、マススペクトル等により同定を行った。
（実施例） 実施例１ （１）100gのイノシンに500mlのピリジン及び500mlの無
水酢酸を加え室温で４乃至10時間攪拌した。減圧下濃縮
した後、生成した結晶を濾取し、水洗後乾燥させること
によって、132gの２′,3′,5′−Ｏ−トリアセチルイノ
シンを得た。（収率:98％） （２）50gの２′,3′,5′−Ｏ−トリアセチルイノシン
を400mlのクロロホルムに溶かし、30mlの塩化チオニル
及び7.2mlのジメチルホルムアミドを加え、２乃至４時
間還流させた。反応後氷水中にあけ、クロロホルム層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を溜去した。これ
にアンモニア／メタノール溶液（０℃、飽和）を加え、
密封して３乃至５時間攪拌した後、減圧下濃縮し、析出
した結晶を濾取し乾燥させ、６−クロロ−９−β−Ｄ−
リボフラノシル−9H−プリンを得た。（収率:60％） （３）20gの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル
−9H−プリンを350mlのピリジンに溶かし、TIPDS・Cl22
6gを加え、室温で１乃至４時間攪拌した。反応終了後濃
縮乾固し、ベンゼン／水で分配した。ベンゼン層を0.1N
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後溶媒を溜去した。残
渣をｎ−ヘキサンより再結晶して24gの６−クロロ−９
−（３′,5′−Ｏ−TIPDS−β−Ｄ−リボフラノシル）
−9H−プリンを得た。（収率:65％） （４）上記（３）で得られた生成物20gを300mlのベンゼ
ン及び200mlのヨウ化メチルに溶かし、酸化銀を加えメ
チル化を行った。４乃至10時間反応させた後、酸化銀及
びヨウ化銀を濾過により除き、シリカゲルカラムで精製
して６−クロロ−９−（２′−Ｏ−メチル−３′,5′−
Ｏ−TIPDS−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリンを
得た。（収率:75％） （５）16.3gの上記生成物を50mlのテトラヒドロフラン
に溶かし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ドの1M溶液66mlを加え、室温で数分間攪拌した。溶媒を
溜去し、シリカゲルカラムで精製して、６−クロロ−９
−（２′−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H
−プリンを得た。
（６）1.5gの６−クロロ−（２′−Ｏ−メチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）−9H−プリン及び510mgのシクロペ
ンチルアミンに、1.5mlのトリエチルアミン及び70mlの
エタノールを加え、数十分間乃至８時間還流した。反応
終了後、水を加えて残渣をよく洗い、メタノールを加え
て再度乾固した。酢酸エチルより再結晶してN6−シクロ
ペンチル−２′−０−メチルアデノシン（化合物１）を
得た。（収率:80％）1 H−NMR（δppm,D2O: 1.57（4H,m）,1.72（2H,m）,1.94（2H,m）,3.36（3H,
s）,3.58（1H,m）、3.70（1H,m）,4.00（1H,m）,4.35
（2H,m）,4.53（1H,m）,5.27（1H,d,J＝5.37Hz）,5.45
（1H,m）,6.02（1H,d,J＝5.86Hz）,7.78（1H,m）,8.21
（1H,s）,8.39（1H,s） 同様にして、以下の化合物を得た。
N6−シクロヘキシル−２′−Ｏ−メチルアデノシン（化
合物２）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.33（4H,m）,1.61（2H,m）,1.74（2H,m）,1.87（2H,
m）,3.30（3H,s）,3.55（1H,m）,3.67（1H,m）,3.97（1
H,m）,4.09（1H,m）,4.34（2H,m）,5.25（1H,d,J＝4.88
Hz）,5.43（1H,m）,6.00（1H,d,J＝5.86Hz）,7.65（1H,
m）,8.19（1H,s）,8.37（1H,s） N6−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−２′−Ｏ−メチ
ルアデノシン（化合物３）1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.42（3H,s）,3.53（1H,m）,3.61（2H,m）,3.70（1H,d
d,J＝1.95,12.7Hz）,3.81（1H,m）,3.90（1H,m）,3.98
（1H,m）,4.26（1H,m）,4.41（1H,dd,J＝5.37,6.35H
z）,4.56（1H,m）,6.01（1H,d,J＝6.35Hz）,8.07（1H,
s）,8.20（1H,s） N6−ベンジル−２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物
４）1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.32（3H,s）,3.57（1H,m）,3.69（1H,m）,4.00（1H,
m）,4.37（2H,m）,4.72（2H,brs）,5.30（1H,d,J＝5.4H
z）,5.43（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.9Hz）,7.2−7.5（5
H,m）,8.22（1H,s）,8.43（1H,s）,8.43（1H,s）,8.51
（1H,s） N6−（2,2−ジフェニルエチル）−２′−Ｏ−メチルア
デノシン（化合物５） 融点:173.5−175℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.30（3H,s）,3.56（1H,m）,3.66（1H,m）,3.97（1H,
m）,4.12（2H,m）,4.34（2H,m）,4.59（1H,m）,5.25（1
H,d,J＝3.42Hz）,5.35（1H,t,J＝5.37Hz）,5.99（1H,d,
J＝5.86Hz）,7.10−7.40（10H,m）,7.84（1H,m）,8.28
（1H,s）,8.33（1H,s） N6−（エキソ−ジシクロ〔2,2,1〕ヘプチル−２′−Ｏ
−メチルアデノシン（化合物６）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.10−1.40（4H,m）,1.45（2H,m）,1.64（2H,m）,2.23
（2H,m）,3.31（3H,s）,3.57（1H,m）,3.67（1H,m）,3.
99（1H,m）,4.38（3H,m）,5.30（1H,d,J＝4.9Hz）,5.47
（1H,m）,6.02（1H,d,J＝5.9Hz）,7.68（1H,d,J＝7.3H
z）,8.25（1H,s）,8.40（1H,s） N6−（エンド−ジシクロ〔2,2,1〕ヘプチル−２′−Ｏ
−メチルアデノシン（化合物７）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.20−1.50（6H,m）,1.64（1H,m）,1.91（1H,m）,2.18
（1H,m）,2.52（1H,m）,3.32（3H,s）,3.59（（1H,m）,
3.69（1H,m）,4.01（1H,m）,4.37（3H,m）,5.31（1H,d,
J＝4.7Hz）,5.47（1H,m）,6.02（1H,d,J＝5.9Hz）,7.88
（1H,s）,8.23（1H,s）,8.42（1H,s） N6−（１−ナフチル）メチル−２′−Ｏ−メチルアデノ
シン（化合物８） 融点:184.5−185.5℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.32（3H,s）,3.56（1H,m）,3.69（1H,m）,3.99（1H,
m）,4.35（1H,m）,4.39（1H,m）,5.20（2H,m）,5.27（1
H,d,J＝4.88Hz）,5.37（1H,m）,6.04（1H,d,J＝6.35H
z）,7.44（2H,m）,7.55（2H,m）,7.81（1H,d,J＝9.28H
z）,7.94（1H,d,J＝9.28Hz）,8.22（2H,m）,8.43（1H,
s）,8.50（1H,m） N6−（１−アセナフチレニル）メチル−２′−Ｏ−メチ
ルアデノシン（化合物９）1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.36（3H,s）,3.58（1H,m）,3.70（1H,m）,4.00（1H,
m）,4.36（1H,m）,4.40（1H,m）,5.00（2H,m）,5.29（1
H,d,J＝5.4Hz）,5.41（1H,m）,6.05（1H,d,J＝6.8Hz）,
7.63（1H,d,J＝6.4Hz）,7.80（1H,d,J＝7.8Hz）,7.87
（1H,d,J＝8.3Hz）,7.91（1H,d,J＝6.4Hz）,8.28（1H,
s）,8.44（1H,s）,8.52（1H,m） N6−（1,2−ジヒドロ−１−アセナフチレニル）メチル
−２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物10）1 H−NMR（δpp,D2O）： 3.33（3H,s）,3.47（2H,m）,3.60（1H,m）,3.69（2H,
m）,3.94（1H,m）,4.01（1H,m）,4.16（1H,m）,4.36（1
H,m）,4.40（1H,m）,5.29（1H,d,J＝5.4Hz）,5.41（1H,
m）,6.04（1H,d,J＝5.9Hz）,7.34（1H,m）,7.47（1H,t,
J＝7.8Hz）,7.65（1H,t,J＝8.8Hz）,8.27（2H,m）,8.44
（1H,s） N6−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物11）1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.12（1H,m）,2.48（1H,m）,2.85（1H,m）,3.02（1H,
m）,3.33（3H,m）,3.59（1H,m）,3.69（1H,m）,4.00（1
H,m）,4.38（2H,m）,5.31（1H,d,J＝4.39）,5.44（1H,
t,J＝5.37）,5.92（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.86Hz）,7.
10−7.30（4H,m）,8.17（1H,m）,8.28（1H,s）,8.41（1
H,s） N6−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物12） 融点:139−141℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.02（2H,m）,3.27（2H,m）,3.31（3H,s）,3.56（1H,
m）,3.68（1H,m）,3.99（1H,m）,4.35（2H,m）,4.97（1
H,m）,5.30（1H,m）,5.42（1H,m）,6.02（1H,d,J＝5.86
Hz）,7.14（2H,m）,7.22（2H,m）,8.12（1H,m）,8.26
（1H,s）,8.40（1H,s） N6−（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）メチ
ル−２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物13）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.89（1H,m）,2.16（1H,m）,2.78（1H,m）,2.92（1H,
m）,3.33（1H,s）,3.58（3H,m）,3.70（1H,m）,3.84（1
H,m）,4.01（1H,m）,4.38（2H,m）,5.29（1H,d,J＝4.9H
z）,5.43（1H,m）,6.04（1H,d,J＝6.4Hz）,7.14（1H,
m）,7.23（1H,m）,7.29（1H,m）,8.08（1H,m）,8.25（1
H,s）,8.42（1H,s）， N6−（3H−インデン−１−イル）メチル−２′−Ｏ−メ
チルアデノシン（化合物14）1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.32（3H,s）,3.32（2H,m）,3.57（1H,m）,3.69（1H,
m）,4.00（1H,m）,4.36（1H,m）,4.39（1H,m）,4.69（2
H,m）,5.29（1H,d,J＝4.9Hz）,5.41（1H,m）,6.03（1H,
d,J＝5.9Hz）,6.35（1H,m）,7.19（1H,t,J＝7.3Hz）,7.
27（1H,t,J＝7.3Hz）,7.46（1H,d,J＝7.3Hz）,7.52（1
H,d,J＝7.3Hz）,8.25（1H,s）,8.34（1H,s）,8.42（1H,
s） N6−（５−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル）−２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物15）1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.14（1H,m）,2.51（1H,m）,2.81（1H,m）,3.01（1H,
m）,3.33（1H,s）,3.57（1H,m）,3.70（1H,m）,3.72（3
H,s）,4.00（1H,m）,4.37（1H,m）,4.40（1H,m）,5.27
（1H,d,J＝4.9Hz）,5.42（1H,m）,5.85（1H,m）,6.04
（1H,d,J＝5.9Hz）,6.69（1H,dd,J＝1.9,8.8Hz）,6.83
（1H,d,J＝1.9Hz）,7.09（1H,m）,8.08（1H,m）,8.28
（1H,s）,8.40（1H,s） N6−（１−テトラヒドロナフチル）−２′−Ｏ−メチル
アデノシン（化合物16） 融点:174−174.3℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.77（1H,m）,2.01（3H,m）,2.77（2H,m）,3.34（3H,
s）,3.59（1H,m）,3.69（1H,m）,4.00（1H,m）,4.33（1
H,s）,4.41（1H,m）,5.28（1H,d,J＝5.37Hz）,5.42（1
H,m）,5.64（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.86Hz）,7.11（4
H,m）,8.11（1H,m）,8.27（1H,s）,8.40（1H,s） N6−（２−テトラヒドロナフチル）−２′−Ｏ−メチル
アデノシン（化合物17） 融点:124.5−125℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.85（1H,m）,2.09（1H,m）,2.89（3H,m）,3.08（1H,
m）,3.32（1H,m）,3.58（1H,m）,3.68（1H,m）,3.99（1
H,m）,4.34（1H,m）,4.37（1H,m）,4.51（1H,m）,5.26
（1H,d,J＝4.88Hz）,5.40（1H,m）,6.02（1H,d,J＝5.86
Hz）,7.09（4H,m）,7.86（1H,m）,8.23（1H,s）,8.40
（1H,s） N6−（3,4−ジヒドロ−１−ナフチル）メチル−２′−
Ｏ−メチルアデノシン（化合物18）1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.20（2H,m）,2.68（2H,t,J＝7.8Hz）,3.33（3H,,s）,
3.70（1H,m）,4.01（1H,m）,4.37（1H,m）,4.40（1H,
m）,4.54（2H,m）,5.29（1H,d,J＝4.9Hz）,5.43（1H,
m）,5.98（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.9Hz）,7.16（3H,
m）,7.35（1H,m）,8.07（1H,m）,8.27（1H,s）,8.42（1
H,s） N6−（５−ヒドロキシ−１−テトラヒドロナフチル）−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物19）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.73（1H,m）,1.94（3H,m）,2.55（2H,m）,3.33（3H,
s）,3.57（1H,m）,3.69（1H,m）,4.00（1H,m）,4.36（1
H,m）,4.40（1H,m）,5.27（1H,d,J＝5.4Hz）,5.41（1H,
m）,5.60（1H,m）,6.03（1H,d,J＝5.9Hz）,6.64（2H,
m）,6.88（1H,t,J＝8Hz）,7.99（1H,m）,8.26（1H,s）,
8.39（1H,s）,9.24（1H,s） N6−（１−ヒドロキシ−１−テトラヒドロナフチル）メ
チル−２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物20）1 H− MR（δppm,D2O）： 1.68（1H,m）,1.77（1H,m）,1.86（1H,m）,1.99（1H,
m）,2.74（2H,m）,3.33（3H,s）,3.57（2H,m）,3.70（1
H,m）,4.00（2H,m）,4.38（2H,m）,5.30（1H,d,J＝4.9H
z）,5.39（1H,m）,5.66（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.9H
z）,7.07（1H,m）,7.16（2H,m）,7.37（1H,m）,7.60（1
H,m）,8.24（1H,s）,8.45（1H,s） N6−（５−メトキシ−１−テトラヒドロナフチル）−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物21）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.73（1H,m）,1.94（3H,m）,2.63（2H,m）,3.34（3H,
s）,3.59（1H,m）,3.70（1H,m）,3.78（3H,s）,4.01（1
H,m）,4.37（1H,m）,4.40（1H,m）,5.28（1H,d,J＝5.4H
z）,5.41（1H,m）,5.63（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.9H
z）,6.79（1H,m）,6.80（1H,d,J＝8.3Hz）,7.07（1H,t,
J＝8.3Hz）,8.05（1H,m）,8.27（1H,s）,8.40（1H,s） N6−（６−メトキシ−１−テトラヒドロナフチル）−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物22）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.74（1H,m）,1.97（3H,,m）,2.74（2H,m）,3.34（3H,
s）,3.57（1H,m）,3.70（3H,s）,3.70（1H,m）,4.01（1
H,m）,4.36（1H,m）,4.39（1H,m）,5.27（1H,d,J＝5.9H
z）,5.42（1H,m）,5.56（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.9H
z）,6.66（1H,m）,6.68（1H,m）,7.07（1H,m）,7.96（1
H,m）,8.27（1H,s）,8.39（1H,s） N6−（７−メトキシ−１−テトラヒドロナフチル）−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物23）1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.74（1H,m）,1.96（3H,m）,2.70（2H,m）,3.34（3H,
s）,3.60（3H,s）,3.58（1H,m）,3.70（1H,m）,4.00（1
H,m）,4.37（1H,m）,4.40（1H,m）,5.28（1H,d,J＝5.4H
z）,5.40（1H,m）,5.58（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.9H
z）,6.71（1H,m）,6.76（1H,dd,J＝2.9,8.7Hz）,7.03
（1H,d,J＝8.7Hz）,8.09（1H,m）,8.28（1H,s）,8.41
（1H,s） N6−（４−クロマニル）−２′−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物24） 融点:196−196.2℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.16（2H,m）,3.33（3H,m）,3.56（1H,m）,3.70（1H,
m）,3.99（1H,m）,4.23（1H,m）,4.35（3H,m）,5.28（1
H,d,J＝4.88Hz）,5.39（1H,m）,5.69（1H,m）,6.04（1
H,d,J＝5.86Hz）,6.79（2H,m）,7.13（2H,m）,8.29（2
H,m）,8.43（1H,s） N6−（４−チオクロマニル）−２′−Ｏ−メチルアデノ
シン（化合物25）1 H−NMR（δppm,D2O）： 2.24（1H,m）,2.32（1H,m）,3.13（1H,m）,3.18（1H,
m）,3.33（3H,s）,3.57（1H,m）,3.69（1H,m）,3.99（1
H,m）,4.35（1H,m）,4.39（1H,m）,5.27（1H,d,J＝5.4H
z）,5.37（1H,m）,5.64（1H,m）,6.04（1H,d,J＝5.9H
z）,6.99（1H,m）,7.12（1H,m）,7.19（1H,m）,8.26（1
H,s）,8.35（1H,s）,8.43（1H,s） N6−９−フルオレニル−２′−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物26） 融点:189−190℃1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.35（3H,s）,3.59（1H,m）,3.71（1H,m）,4.01（1H,
m）,4.37（1H,m）,4.42（1H,m）,5.29（3H,m）,5.38（1
H,m）,6.06（1H,d,J＝6.35Hz）,7.28（2H,t,J＝7.81H
z）,6.69（1H,m）,7.41（2H,t,J＝7.81Hz）,7.49（2H,
m）,7.86（2H,d,J＝7.32Hz）,8.42（1H,s）,8.47（1H,
s） N6−（９−フルオレニル）メチル−２′−Ｏ−メチルア
デノシン（化合物27）1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.35（3H,s）,3.53（1H,m）,3.63（1H,m）,3.95（2H,
m）,4.21（1H,m）,4.30（2H,m）,5.27（1H,d,J＝3.9H
z）,5.35（1H,m）,5.96（1H,d,J＝5.2Hz）,6.61（1H,d,
J＝7.3Hz）,7.02（2H,t,J＝7.3Hz）,7.20（2H,t,J＝7.3
Hz）,7.47（1H,d,J＝7.3Hz）,7.67（1H,d,J＝7.3Hz）,
7.81（1H,d,J＝7.3Hz）,7.94（1H,d,J＝7.3Hz）,8.08
（1H,s）,8.33（1H,s） N6−（９−ヒドロキシ−９−フルオレニル）メチル−
２′−Ｏ−メチルアデノシン（化合物28）1 H−NMR（δppm,D2O）： 3.37（3H,s）,3.58（1H,m）,3.67（1H,m）,3.99（3H,
m）,4.37（2H,m）,5.29（1H,d,J＝4.9Hz）,5.37（1H,t,
J＝5.4Hz）,6.02（1H,d,J＝6.4Hz）,6.40（1H,s）,7.24
（2H,m）,7.35（2H,t,J＝7.3Hz）,7.53（2H,d,J＝6.8H
z）,7.76（2H,d,J＝7.3Hz）,8.12（1H,s）,8.45（1H,
s） N6−（９−キサンテニル）メチル−２′−Ｏ−メチルア
デノシン（化合物29） 3.32（3H,s）,3.61（2H,m）,3.69（1H,m）,4.00（1H,
m）,4.36（4H,m）,5.31（1H,d,J＝3.9Hz）,5.43（1H,
m）,6.04（1H,d,J＝5.4Hz）,7.00−7.40（8H,m）,8.01
（1H,m）,8.20（1H,s）,8.43（1H,s） 実施例2. 50gの５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−
１−リボフラノシドをナトリウムエトキシドのエタノー
ル溶液２に溶かし、20mlの酢酸エチルを加え120℃で
３時間加熱した。冷却後、１の水を加えイオン交換樹
脂で中和し濃縮乾固した。これに200mlの無水酢酸及び2
50mlのピリジンを加え、室温で攪拌した。反応終了後乾
固し、クロロホルム／水で分配し、クロロホルム層を0.
1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。以下、実施例
１の（２）乃至（５）と同様の方法にて、２−メチル−
６−クロロ−９−（２′−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−9H−プリンを得た。
上記生成物及びアミノシクロヘキサンを実施例１の
（６）と同様に反応させ、N6−シクロヘキシル−2,2′
−Ｏ−ジメチルアデノシン（化合物30）を得た。1 H−NMR（δppm,D2O）： 1.33（4H,m）,1.61（2H,m）,1.74（2H,m）,1.87（2H,
m）,2.40（3H,s）,3.28（3H,s）,3.57（1H,m）,3.67（1
H,m）,4.00（1H,m）,4.09（1H,m）,4.34（2H,m）,5.26
（1H,d,J＝4.39Hz）,5.75（1H,m）,5.96（1H,d,J＝6.35
Hz）,2.51（1H,m）,8.26（1H,s） （作用） （１）急性毒性 一群２乃至５匹のddY系雄性マウスを用いて、0.5％CMC
水溶液に溶解若しくは懸濁した被検薬を経口投与した後
14日間の死亡率より本発明化合物の急性毒性を調べた。
結果の一例を第１表に示す。
（２）血圧降下作用 本発明化合物の血圧降下作用を自然発症高血圧ラット
（SHR）を用いて調べた。
一群３匹の雄性SHR（33乃至36週齢）を20時間絶食後、
0.5％CMC水溶液に溶解若しくは懸濁した被検薬を経口投
与し、被検薬投与前後の血圧を測定した。
結果の一例を第２表及び第１図に示す。
（効果） 第２表の結果から明らかなように、本発明アデノシン誘
導体は微量で優れた血管拡張降圧作用を示し、経口投与
可能な降圧剤として非常に有用である。又、例えば、第
１図に示したように、アデノシンの糖部分の２位がＯ−
アルキル化されていることを特徴とする本発明化合物11
はＯ−アルキル化されていない化合物と比べて降圧作用
が長時間持続するため服用回数を減らすことができ有利
である。
本発明化合物は、前述のように経口投与において持続性
の優れた血管拡張性の血圧降下作用を示し、且つ徐拍等
の副作用が少なく安全性が高いため、種々の高血圧症や
それによって誘因される脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血
等の脳血管障害、鬱血性心不全、心筋梗塞、急性心臓死
等の心臓病、腎不全などの種々の疾患を治療するための
薬剤として非常に有用なものである。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、粉末等の経口剤、座剤、注射
剤、パップ剤等の剤型に処方することができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。
また本発明化合物は、乳剤性基剤、水溶性基剤等の各種
基剤と混和して坐剤を製造することができる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液、懸濁液若しくは乳化液とす
ることができ、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
バップ剤としては、ハッカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を0.1
乃至1,000mg、好ましくは0.2乃至500mgを経口投与する
ことができる。注射剤等の非経口投与の場合、一日投与
量は、経口投与量と同量若しくは適宜に少量、例えば２
乃至10分の１の用量レベルのものを用いるのが好まし
い。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
処方例1.（錠剤） 成 分 １錠当り（mg） 本発明化合物 ５ 乳 糖 145 トウモロコシデンプン 40 ステアリン酸マグネシウム 10 計 200 mg 処方例2.（カプセル剤） 成 分 １カプセル当り（mg） 本発明化合物 10 乳 糖 240 計 250 mg 処方例3.（注射剤） 成 分 １アンプル当り（mg） 本発明化合物 ５ 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸溜水 適量 全量 １ ml
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明化合物及び比較化合物について経時的
に血圧降下作用を調べた結果を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−239294（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−103892（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−103893（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−143396（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−287794（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−218689（ＪＰ，Ａ) Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ. 12，Ｎｏ．12（1973），Ｐ．2179−2187

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ′は水素又は低級アル
    キル基、Ｘはシクロアルキル基、１以上の水酸基を有す
    るアルキル基、１以上のフェニル基を有するアルキ基、
    ビシクロアルキル基、ナフチルアルキル基、アセナフチ
    レニルアルキル基又は下記一般式（II）若しくは一般式
    （III）で表される基を表し、 Ｚは水素、水酸基又は低級アルコキシ基、Ｑは水素又は
    水酸基、Ａは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は直接結合、
    Ｙは−（CH2）ｎ−又は直接結合、ｎは１乃至３の整
    数、破線は単結合或いは二重結合を表す。ただし、N6−
    ベンジル−２′−０−メチルアデノシン、N6−シクロペ
    ンチル−２′−０−メチルアデノシン及びN6−シクロペ
    ンチル−２′−０−エチルアデノシンを除く。〕 で表されるアデノシン誘導体及びその薬学的に許容され
    る塩。
  2. 【請求項２】Ｘがシクロアルキル基である特許請求の範
    囲第１項記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に許容
    される塩。
  3. 【請求項３】Ｘがシクロペンチル基且つＲ′が低級アル
    キル基である特許請求の範囲第２項記載のアデノシン誘
    導体及びその薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】Ｘがシクロヘキシル基である特許請求の範
    囲第２項記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に許容
    される塩。。
  5. 【請求項５】Ｘが１以上の水酸基を有するアルキル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載のアデノシン誘導体及び
    その薬学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】Ｘが１つのフェニル基が結合した炭素数２
    以上のアルキル基である特許請求の範囲第１項記載のア
    デノシン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】Ｘがジフェニルアルキル基である特許請求
    の範囲第１項記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に
    許容される塩。
  8. 【請求項８】Ｘがビシクロアルキル基である特許請求の
    範囲第１項記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に許
    容される塩。
  9. 【請求項９】Ｘがナフチルアルキル基である特許請求の
    範囲第１項記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に許
    容される塩。
  10. 【請求項１０】Ｘがアセナフチレニルアルキル基である
    特許請求の範囲第１項記載のアデノシン誘導体及びその
    薬学的に許容される塩。
  11. 【請求項１１】Ｘが一般式（II）で表される基である特
    許請求の範囲第１項記載のアデノシン誘導体及びその薬
    学的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】Ａが直接結合である特許請求の範囲第11
    項記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に許容される
    塩。
  13. 【請求項１３】Ａが−CH2−である特許請求の範囲第11
    項記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に許容される
    塩。
  14. 【請求項１４】Ａが−Ｏ−である特許請求の範囲第11項
    記載のアデノシン誘導体及びその薬学的に許容される
    塩。
  15. 【請求項１５】Ｘが一般式（III）で表される基である
    特許請求の範囲第１項記載のアデノシン誘導体及びその
    薬学的に許容される塩。
  16. 【請求項１６】一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ′は水素又は低級アル
    キル基、Ｘはシクロアルキル基、１以上の水酸基を有す
    るアルキル基、１以上のフェニル基を有するアルキル
    基、ビシクロアルキル基、ナフチルアルキル基、アセナ
    フチレニルアルキル基又は下記一般式（II）若しくは一
    般式（III）で表される基を表し、 Ｚは水素、水酸基又は低級アルコキシ基、Ｑは水素又は
    水酸基、Ａは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は直接結合、
    Ｙは−（CH2）ｎ−又は直接結合、ｎは１乃至３の整
    数、破線は単結合或いは二重結合を表す。〕 で表されるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容され
    る塩の少なくとも一種を有効成分として含有する高血圧
    治療剤。
  17. 【請求項１７】Ｘがシクロアルキル基であるアデノシン
    誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種
    を有効成分として含有する特許請求の範囲第16項記載の
    高血圧治療剤。
  18. 【請求項１８】Ｘがシクロペンチル基であるアデノシン
    誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一種
    を有効成分として含有する特許請求の範囲第17項記載の
    高血圧治療剤。
  19. 【請求項１９】Ｘがシクロヘキシル基であるアデノシン
    誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一種
    を有効成分として含有する特許請求の範囲第17項記載の
    高血圧治療剤。
  20. 【請求項２０】Ｘが１以上の水酸基を有するアルキル基
    であるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容される塩
    の少なくとも一種を有効成分として含有する特許請求の
    範囲第16項記載の高血圧治療剤。
  21. 【請求項２１】Ｘが１以上のフェニル基を有するアルキ
    ル基であるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容され
    る塩の少なくとも一種を有効成分として含有する特許請
    求の範囲第16項記載の高血圧治療剤。。
  22. 【請求項２２】Ｘがジフェニルアルキル基であるアデノ
    シン誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも
    一種を有効成分として含有する特許請求の範囲第21項記
    載の高血圧治療剤。
  23. 【請求項２３】Ｘがビシクロアルキル基であるアデノシ
    ン誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一
    種を有効成分として含有する特許請求の範囲第16項記載
    の高血圧治療剤。
  24. 【請求項２４】Ｘがナフチルアルキル基であるアデノシ
    ン誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一
    種を有効成分として含有する特許請求の範囲第16項記載
    の高血圧治療剤。
  25. 【請求項２５】Ｘがアセナフチレニルアルキル基である
    アデノシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の少な
    くとも一種を有効成分として含有する特許請求の範囲第
    16項記載の高血圧治療剤。
  26. 【請求項２６】Ｘが一般式（II）で表される基であるア
    デノシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なく
    とも一種を有効成分として含有する特許請求の範囲第16
    項記載の高血圧治療剤。
  27. 【請求項２７】Ｘが一般式（III）で表される基である
    アデノシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の少な
    くとも一種を有効成分として含有する特許請求の範囲第
    16項記載の高血圧治療剤。
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