EA024984B1 - Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве ингибиторов pde9a - Google Patents

Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве ингибиторов pde9a Download PDF

Info

Publication number
EA024984B1
EA024984B1 EA201201664A EA201201664A EA024984B1 EA 024984 B1 EA024984 B1 EA 024984B1 EA 201201664 A EA201201664 A EA 201201664A EA 201201664 A EA201201664 A EA 201201664A EA 024984 B1 EA024984 B1 EA 024984B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
substituents
disease
compound
independently selected
Prior art date
Application number
EA201201664A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201664A1 (ru
Inventor
Никлас Хайне
Кристиан Айкмайер
Марко Феррара
Риккардо Джованнини
Хольгер Розенброк
Герхард Шенцле
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201201664A1 publication Critical patent/EA201201664A1/ru
Publication of EA024984B1 publication Critical patent/EA024984B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 6-циклоалкилпиразолопиримидинонам формулы (I), где Rобозначает 5- или 6-членную ароматическую гетероарильную группу, Rобозначает необязательный заместитель, D обозначает необязательный замещенный циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или 2-, 3- или 4-пиридил, m=1 или 2 и n=0, 1 или 2. Эти новые соединения пригодны для применения в качестве активного компонента лекарственных средств или для приготовления лекарственных средств соответственно, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний, связанных с недостаточностью восприятия, сосредоточенности, способности к обучению или памяти. Такие патологические состояния могут быть связаны, например, с болезнью Альцгеймера, шизофренией и другими заболеваниями. Эти новые соединения также применимы, например, для приготовления лекарственных средств и/или для применения для лечения этих заболеваний, в частности нарушения познавательной способности, связанного с таким заболеванием. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами PDE9

Description

Настоящее изобретение относится к новым пиразолопиримидинонам формулы (I)
в которой К1 обозначает 5- или 6-членную ароматическую гетероарильную группу, в которой 1,2,3 или 4 из кольцевых атомов являются гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из Ν, О или δ, Ό обозначает циклогексил, тетрагидропиранил или 2-, 3- или 4-пиридил.
Эти новые соединения предназначены для применения в качестве лекарственных средств или для приготовления лекарственных средств, предпочтительно лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний, связанных с недостаточностью восприятия, сосредоточенности, способности к обучению или памяти. Такие патологические состояния могут быть связаны, например, с болезнью Альцгеймера, шизофренией и другими заболеваниями. Эти новые соединения также применимы, например, для приготовления лекарственных средств и/или для применения для лечения этих заболеваний, например нарушения познавательной способности, связанного с таким заболеванием. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами ΡΌΕ9.
Уровень техники
Ингибирование фосфодиэстеразы 9А (ΡΌΕ9Α) является одним из современных подходов к поиску новых путей лечения нарушений познавательной способности, вызванных нарушениями ЦНС (центральная нервная система), такими как болезнь Альцгеймера, или вызванных любым другим нейродегенеративным процессом в головном мозге. В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые соответствуют этому подходу.
Фосфодиэстераза 9А является одним представителем большого семейства фосфодиэстераз. Эти типы ферментов модулируют содержание циклических нуклеотидов - циклического 5'-3'аденозинмонофосфата (сАМР) и циклического 5'-3'-гуанозинмонофосфата (сСМР). Эти циклические нуклеотиды (сАМР и сСМР) являются важными вторыми мессенджерами и поэтому играют главную роль в каскадах передачи сигналов клеток. Каждый из них реактивирует, в частности, но не исключительно, протеинкиназы. Протеинкиназа, активированная с помощью сАМР, называется протеинкиназой А (ΡΚΑ), и протеинкиназа, активированная с помощью сСМР, называется протеинкиназой С (РКС). В свою очередь, активированные ΡΚΑ и РКС способны фосфорилировать целый ряд эффекторных клеточных белков (например, ионные каналы, связанные с белком С рецепторы, структурные белки, факторы транскрипции). Таким путем вторые мессенджеры сАМР и сСМР могут регулировать множество физиологических процессов во многих органах. Однако, циклические нуклеотиды также могут непосредственно воздействовать на эффекторные молекулы. Так, например, известно, что сСМР может непосредственно воздействовать на ионные каналы и тем самым может влиять на концентрацию иона в клетке (см. обзор: \Ме1 е! а1., Ргод. №игоЪюЬ, 1998, 56, 37-64). Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) являются средством регулирования активности сАМР и сСМР и таким образом регулируют соответствующие физиологические процессы. ΡΌΕ гидролизуют циклические монофосфаты с образованием неактивных монофосфатов АМР и СМР. В настоящее время на основании гомологии последовательностей соответствующих генов идентифицированы 11 семейств ΡΌΕ. Отдельные гены ΡΌΕ в семействе обозначают буквами (например, ΡΌΕ1Α и ΡΌΕ1Β). Если в гене также возникают разные варианты сплайсинга, то их указывают дополнительными цифрами после букв (например, ΡΌΕ1Α1).
ΡΌΕ9Α человека клонировали и секвенировали в 1998 г. Совпадение аминокислотных последовательностей с последовательностями в других ΡΌΕ не превышает 34% (ΡΌΕ8Α) и никогда не меньше 28% (ΡΌΕ5Α). При константе Михаэлиса-Ментена (Кт), равной 170 нМ, ΡΌΕ9Α обладает высоким сродством к сСМР. Кроме того, ΡΌΕ9Α селективна по отношению к сСМР (Кт для сАМР=230 мкМ). ΡΌΕ9Α не содержит домен связывания с сСМР и это показывает, что сСМР не регулирует активность этого фермента. С помощью вестерн-блоттинга показано, что у людей ΡΌΕ9Α экспрессируется, в частности, в яичках, головном мозге, тонком кишечнике, скелетных мышцах, сердце, легких, вилочковой железе и селезенке. Наибольшее экспрессирование обнаружено в головном мозге, тонком кишечнике, почках, предстательной железе, толстой кишке и селезенке (ИкЬег е! а1., 1. ΒίοΙ. СЬет., 1998, 273 (25), 15559-15564; \Уапд е! аЬ, Сепе, 2003, 314, 15-27). Ген ΡΌΕ9Α человека расположен в хромосоме 21д22.3 и содержит 21 экзон. Выявлены 4 альтернативных варианта сплайсинга ΡΌΕ9Α (Сшррош е! а1., Нит. Сепе!., 1998, 103, 386-392). Классические ингибиторы ΡΌΕ не ингибируют ΡΌΕ9Α человека. Так, 1ВМХ, дипиридамол, 8КЕ94120, ролипрам и винпоцетин не ингибируют изолированный фермент при концентрациях, равных до 100 мкМ. Значение 1С50 для запринаста найдено равным 35 мкМ (ИкЬег е! а1., 1. ΒίοΙ. СЬет., 1998, 273 (25), 15559-15564).
ΡΌΕ9Α мышей клонировали и секвенировали в 1998 г. ЗойегЬпд е! а1. (1. ΒίοΙ. СЬет., 1998, 273 (19), 15553-15558). Она, как и ΡΌΕ9Α человека, обладает высоким сродством к сСМР при Кт, равной 70 нМ. Особенно высокое экспрессирование обнаружено в почках, головном мозге, легких и печени мышей. ШМХ не ингибирует ΡΌΕ9Α мышей при концентрациях, равных менее 200 мкМ; 1С50 для запринаста
- 1 024984 равна 29 мкМ (§о6ег1ш§ е! а1., 1. ΒίοΙ. СЬет., 1998, 273 (19), 15553-15558). Установлено, что ΡΌΕ9Α сильно экспрессируется в некоторых областях головного мозга крыс. К ним относятся обонятельные луковицы, гиппокамп, кора, базальное ядро и базальные отделы переднего мозга (Либгееха е! а1., 1. №иго8с1., 2001, 21 (22), 9068-9076). В частности, гиппокамп, кора и базальные отделы переднего мозга играют важную роль в процессах обучения и запоминания.
Как уже указано выше, ΡΌΕ9Ά отличается особенно высоким сродством к сСМР. Поэтому ΡΌΕ9Ά активна даже при низких физиологических концентрациях, в отличие от ΡΌΕ2Ά (Кт=10 мкМ); Майшк е! а1., 1. Βΐο1. СЬет., 1982, 257, 1973-1979), ΡΌΕ5Ά (Кт=4 мкМ; Ргаис15 е! а1., 1. Βΐο1. СЬет., 1980, 255, 620626), ΡΌΕ6Ά (Кт=17 мкМ); СШе8р1е апб Веауо, 1. Βίο1 СЬет., 1988, 263 (17), 8133-8141) и ΡΌΕ11Ά (Кт=0,52 мкМ; Ратесе!! е! а1., Ργο^ Ыа!. Асаб. 8с1., 2000, 97 (7), 3702-3707). В отличие от ΡΌΕ2Α (Мигабита е! а1., ВюсЬетМгу, 1990, 29, 5285-5292) каталитическая активность ΡΌΕ9Α не увеличивается под влиянием ^ΜΡ, поскольку она не содержит домена САР (домен связывания с ^ΜΡ, с помощью которого аллостерически повышается активность ΡΌΕ) (Веауо е! а1., Сштеп! Ορίηίοη ίη Се11 Βίο1ο§ν, 2000, 12, 174-179). Поэтому ингибиторы ΡΌΕ9Α могут привести к повышению базовой концентрации ^ΜΡ.
Из этого общего описания следует, что ΡΌΕ9Α участвует в специфических физиологических процессах характерным и особым образом, что четко отличает роль ΡΌΕ9Α от роли любых других представителей семейства ΡΌΕ.
В АО 2004/099210 раскрыты 6-арилметилзамещенные пиразолопиримидиноны, которые являются ингибиторами ΡΌΕ9.
В АО 2004/099211 раскрыты 6-циклилметил- и 6-алкизметилзамещенные пиразолопиримидины и их применение для улучшения познавательной способности, сосредоточенности и т. п.
В ΌΕ 10238722 раскрыто применение ингибиторов ΡΌΕ9Α для улучшения познавательной способности, сосредоточенности.
АО 2004/018474 раскрыты фенилзамещенные пиразолопиримидины и их применение для улучшения восприятия, сосредоточенности, способности к обучению и/или памяти.
В АО 2004/026876 раскрыты алкилзамещенные пиразолопиримидины и их применение для улучшения восприятие, сосредоточенности, способности к обучению и/или работы памяти.
В АО 2004/096811 раскрыты гетероциклические бициклические системы, как ингибиторы ΡΌΕ9, предназначенные для лечения диабета, включая диабет типа 1 и типа 2, гипергликемии, дислипидемии, нарушенной переносимости глюкозы, метаболического синдрома и/или сердечно-сосудистого заболевания.
В АО 2009/068617 раскрыты ингибирующие ΡΌΕ9 соединения, полученные из пиразолопиримидинонов, с замещенной фенилметил- или пиридилметильной группой в положении 6.
В АО 2010/112437 раскрыты ингибирующие ΡΌΕ9 соединения, полученные из пиразолопиримидинонов, с фенил- или гетероарилзамещенной арилметил-или гетероарилметильной группой в положении 6.
В АО 2009/121919 раскрыты ингибиторы ΡΌΕ9, полученные из пиразолопиримидинонов, с неароматической гетероциклильной группой в положении 1, в число которых входит тетрагидропиранил.
В АО 2010/026214 раскрыты ингибиторы ΡΌΕ9, полученные из пиразолопиримидинонов, с циклоалкильной или циклоалкенильной группой в положении 1, в число которых входит 4,4дифторциклогексил.
Некоторые данные предшествующего уровня техники относятся к химически сходным производным нуклеозидов. В качестве примеров можно отметить АО 2002/057425, где раскрыты производные нуклеозидов, которые являются ингибиторами РНК-зависимой вирусной РНК полимеразы, или АО 2001/060315, где раскрыты производные нуклеозидов, предназначенные для лечения инфицирования гепатитом С, или ЕР 679657, где раскрыты соединения, которые служат аналогами рибонуклеозидов, или ИЗ 2002/058635, где раскрыты пуриновые Ь-нуклеозиды, в которых и пуриновые кольца, и углеводное кольцо (пентозное кольцо) модифицированы, снабжены функциональными группами или подвергнуты обеим операциям. Так, например, сахар должен содержать по меньшей мере одну образовавшую сложный эфир группу ОН.
В АО 2005/051944 раскрыты содержащие оксетан нуклеозиды, предназначенные для лечения нарушений, связанных с аналогами нуклеозидов, таких как нарушения, включающие пролиферацию клеток и инфицирование.
В АО 2006/084281 раскрыты ингибиторы активирующего фермента Е1, которые содержат сульфонамидный фрагмент.
В АО 1998/40384 раскрыты пиразолопиримидиноны, которые являются ингибиторами ΡΌΕ1, 2 и 5, и могут использоваться для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений и нарушений мочеполовой системы.
В СН 396924, СН 396925, СН 396926, СН 396927, ΌΕ 1147234, ΌΕ 1149013 описаны пиразолопиримидины, которые расширяют коронарные сосуды и которые можно использовать для лечения нарушений кровотока в миокарде.
В ИЗ 3732225 описаны пиразолопиримидины, которые обладают противовоспалительной способ- 2 024984 ностью и способностью снижать содержание глюкозы в крови.
В ΌΕ 2408906 описаны стирилпиразолопиримидиноны, которые можно использовать в качестве противомикробных и противовоспалительных средств для лечения, например отека.
Задачи изобретения
Изменения схемы замещения пиразолопиримидинонов приводят к представляющим интерес изменениям биологической активности и соответственно к изменениям сродства к различным ферментаммишеням.
Поэтому задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые описаны здесь, особенно в формуле изобретения, которые эффективно модулируют ΡΌΕ9Ά, с целью разработки лекарственного средства, в частности, в связи с заболеваниями, лечение которых возможно путем модулирования ΡΌΕ9Ά.
Другой задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые применимы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений ЦНС.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые обладают благоприятным профилем безопасности.
Другой задачей настоящего изобретения является получение соединений, которые обладают благоприятным более селективным профилем ингибирования ΡΌΕ9Ά по сравнению с профилем ингибирования других представителей семейства ΡΌΕ и других фармакологических мишеней и вследствие этого могут обеспечить терапевтические преимущества.
Еще одной задачей настоящего изобретения является получение такого лекарственного средства, которое применимо не только для лечения, но и для предупреждения или модификации соответствующего заболевания или патологического состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное в настоящем изобретении, особенно в формуле изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения любого из патологических состояний, описанных в настоящем изобретении, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предпочтительно у человека, включающему введение млекопитающему соединения, описанного в настоящем изобретении, особенно в формуле изобретения, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к соединению, описанному в настоящем изобретении, особенно в формуле изобретения, предназначенному для применения в способе лечения организма человека или животного с помощью терапии.
Подробное описание настоящего изобретения
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются общей формулой (I)
в которой
К1 обозначает 5- или 6-членную гетероарильную группу, в которой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 из кольцевых атомов являются гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из Ν, О или 8, где указанная 5- или 6-членная ароматическая гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, НО-, ΝΕ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил, Η2Ν- и (СН3)2Ш;
Ό выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, ΝΕ-, Р3С-, НР2С- и РН2С-; где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, ΝΕ-, Р3С-, НР2С- и РН2С-;
где пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ΝΕ-, Р3С-, НР2С-, РН2С- Р3С-СН2-, С16-алкил- и С37-циклоалкил;
и их фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение не является следующим производным оксадиазолила
- 3 024984
находится ли оно в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них, или его сольвата или сольвата его соли.
Этот вариант осуществления является вариантом осуществления 1 настоящего изобретения. Применительно к определенному выше условию следует понимать, что хотя это описание является определением соединения, а именно следующее производное оксадиазолила
находится ли оно в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них, включает следующие стереоизомеры, кроме смесей этих соединений
Вариант осуществления 2 настоящего изобретения: другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), в которой
К1 обозначает 5- или 6-членную гетероарильную группу, в которой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 из кольцевых атомов являются гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из Ν, О или 8, где указанная 5- или 6-членная ароматическая гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, N0-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил, Η2Ν- и (СНзЖ;
Ώ выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-;
где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2Сгде пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ΝΟ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, Р3С-СН2-, Сх-С6-алкил-и С3С7-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемым солям;
при условии, что соединение не является следующим производным оксадиазолила
находится ли оно в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них,
- 4 024984 или его сольвата или сольвата его соли.
Вариант осуществления 3 настоящего изобретения: другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), в которой
К1 обозначает 5-членную гетероарильную группу, в которой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 2 или 3 из кольцевых атомов являются гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из Ν, О или δ, где указанная 5-членная ароматическая гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, N0-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил, Η2Ν- и (СН3Ж;
Э выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-;
где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С; где пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ΝΌ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, Р3С-СН2-, С16-алкил-и С3С7-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемым солям;
при условии, что соединение не является следующим производным оксадиазолила
находится ли оно в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них, или его сольвата или сольвата его соли.
Вариант осуществления 4 настоящего изобретения: другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), в которой
К1 обозначает 6-членную гетероарильную группу, в которой 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 2 или 3 из кольцевых атомов являются гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из Ν, О или δ, где указанная 6-членная ароматическая гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ΝΌ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-метил, Н^- и (СН3Ж;
Э выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-;
где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С?
где пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ΝΌ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-; Р3С-СН2-, Сх-С6-алкил-и С3С7-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемым солям.
Вариант осуществления 5 настоящего изобретения: другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), в которой
К1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил и пиримидинил, предпочтительно если указанная гетероарильная группа выбрана из группы, включающей тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил и пиримидинил, где указанная гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ΝΌ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил, Н^- и (СН3)^-;
Э выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители
- 5 024984 могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-;
где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С;
где пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ЦС-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, Р3С-СН2-, С1-С6-алкил-и С3С7-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемым солям;
при условии, что соединение не является следующим производным оксадиазолила
находится ли оно в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них, или его сольвата или сольвата его соли.
Вариант осуществления 6 настоящего изобретения: другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), в которой
К1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей тиадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил и пиримидинил, предпочтительно если указанная гетероарильная группа выбрана из группы, включающей тиадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил и пиримидинил, где указанная гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ЦС-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил, Н2Ц- и (СН3)2Ц-;
Ό выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-;
где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С; где пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, N0-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, Р3С-СН2-, С36-алкил-и С3С7-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемым солям.
Вариант осуществления 7 настоящего изобретения относится к соединению, которое по всем параметрам соответствует варианту осуществления 6, с тем отличием, что
К1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей тиадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил и пиримидинил, предпочтительно если указанная гетероарильная группа выбрана из группы, включающей тиадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил и пиримидинил, где указанная гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, Νϋ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил, Н^- и (СН3)2Ж
Вариант осуществления 8 настоящего изобретения: другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I), в которой
К1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей [1,3,4]тиадиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-5-ил-, оксазол-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил, предпочтительно если указанная гетероарильная группа выбрана из группы, включающей [1,3,4]тиадиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-5-ил-, оксазол-2-ил и пиримидин-2-ил, где указанная гетероарильная группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, €Ν-, метил и Н^-;
Ό выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-; предпочтительно фтор;
где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные замес- 6 024984 тители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2Сгде пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, ИС-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, Р3С-СН2- и метил;
где предпочтительно, если Ό выбран из группы, включающей 4,4-дифторциклогекс-1-ил, тетрагидропиранил, предпочтительно тетрагидропиран-4-ил и 4-метил-3-пиридил;
и его фармацевтически приемлемым солям.
Варианты осуществления 9-16 настоящего изобретения.
В любом из приведенных выше вариантов осуществления 1-8 предпочтительные соединения описываются формулой (II) о
в которой
К1 является таким, как определено в любом из приведенных выше вариантов осуществления 1-8;
Ό обозначает 4,4-дифторциклогексил или тетрагидропиран-4-ил или 4-метил-3-пиридил и ни одна из этих двух групп не содержит дополнительных заместителей; и их фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение не является следующим производным оксадиазолила
находится ли оно в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них, или его сольвата или сольвата его соли.
Предпочтительные варианты осуществления 9-16 формулы (II) образованы из вариантов осуществления формулы (I), в которых
Ό в формуле (I) выбран из группы, включающей 4,4-дифторциклогексил (без дополнительных заместителей, т. е. незамещенный) и тетрагидропиран-4-ил (без дополнительных заместителей, т. е. незамещенный), и 4-метил-3-пиридил;
К1 в формуле (I) присоединен к указанному выше циклобутилу в положении 2, а положение 1 указанного циклобутила является положением присоединения к положению 6 Ό-замещенного пиразолопиримидинона.
Соответствующие варианты осуществления обозначены, как варианты осуществления 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 и 16 соответственно.
Вариант осуществления 9 образован из варианта осуществления 1, вариант осуществления 10 - из варианта осуществления 2, вариант осуществления 11 - из варианта осуществления 3, вариант осуществления 12 - из варианта осуществления 4, вариант осуществления 13 - из варианта осуществления 6, вариант осуществления 14 - из варианта осуществления 6, вариант осуществления 15 - из варианта осуществления 7, вариант осуществления 16 - из варианта осуществления 7.
Варианты осуществления 17-24 настоящего изобретения:
В каждом из указанных выше вариантов осуществления 1-16 более предпочтительные соединения описываются формулой (II)
в которой
К1 является таким, как определено в любом из приведенных выше вариантов осуществления 1-8;
Ό обозначает 4,4-дифторциклогексил или тетрагидропиран-4-ил и ни одна из этих двух групп не содержит дополнительных заместителей;
и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение не является следующим производным оксадиазолила
- 7 024984
находится ли оно в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них, или его сольвата или сольвата его соли.
Во всех вариантах осуществления 1-24 конфигурация циклоалкильной группы в положении 6 пиразолопиримидиноновой группы по отношению к указанной пиразолопиримидиноновой группе и заместителю К1 может быть цис или транс.
Вариант осуществления 25 настоящего изобретения.
В контексте настоящего изобретения являются предпочтительными одно или большее количество соединений, которые выбраны из группы специально определенных соединений, приведенных в представленной ниже таблице. В левом столбце указан буквенный код для идентификации семейства соединений, которым является группа соединений, которые обладают одной общей химической структурной формулой, если не рассматривать стереохимические характеристики. Представители этих семейств соединений приведены в качестве примера в разделе Типичные варианты осуществления.
- 8 024984
- 9 024984
- 10 024984
- 11 024984
Ьа о
ηνΛ ч о
ς Р >
Μ А> А о А
ъ Ам-
Ч
Семейство соединений М использующееся в примерах 17, 18 и 19
Ма А АА
ъ •Ч< А А
Ч
МЬ Ύύ °ч Ζ— X
а А А
Ч
N 1 0
ХУ А нА Α,χ А
ч
Семейство соединений Ν, использующееся в примере 20
Ыа 0
А> 8 \ нА ГЧ
А А \ /
А/ Λί
Ν=ζ7
0 Ао 0 Л
*/ ΗΝ У ч ч Ν А
Ч
Семейство соединений О, использующееся в примере 21
Оа А о \ / ΗΝ Λ ί 0 ч ч
ч N N А
А
- 12 024984
- 13 024984
и их фармацевтически приемлемые соли.
В последней группе соединения, которые обладают транс-конфигурацией по отношению к заместителю циклобутильной группы, могут быть предпочтительнее соединений с цис-конфигурацией. Из возможных соединений, обладающих транс-конфигурацией, одно из них может быть предпочтительнее по эффективности. Чем эффективнее соединение, тем более предпочтительным оно является. Другим критерием, по которому могут различаться предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, является баланс эффективности и безопасности, например селективность по отношению к другим представителям семейства РИЕ, таким как РИЕ1С.
Для одной пары соединений, обладающих транс-конфигурацией, проведенный в экспериментальной части рентгеноструктурный анализ монокристаллов показал, что абсолютной стереохимической конфигурацией соединения, которое обладает наименьшей эффективностью, является его энантиомер К,К. Поэтому абсолютной стереохимической конфигурацией соединения, которое обладает наибольшей эффективностью, является 5,5.
Для указанного соединения 5,5-конфигурация описывается следующей структурой, соответствующей общей формуле (II)
Аналогичным образом, можно предположить, что из соединений варианта осуществления 25, такие соединения, которые обладают такой же абсолютной стереохимической конфигурацией, могут быть более активными, чем другие представители этого семейства соединений. В контексте настоящего изобретения для одного семейства соединений более активные соединения предпочтительнее менее активных соединений. Семейство соединений представляет собой группу соединений, химические структуры которых различаются только по стереохимическим характеристикам. Разные стереоизомеры относятся к отдельным вариантам осуществления настоящего изобретения:
вариант осуществления 28 настоящего изобретения относится к соединению любого из вариантов осуществления 1-25, где соединение обладает следующими стереохимическими характеристиками:
вариант осуществления 29 настоящего изобретения относится к соединению любого из вариантов осуществления 1-25, где соединение обладает следующими стереохимическими характеристиками:
вариант осуществления 30 настоящего изобретения.
Другой набор предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения образован из каждого из указанных выше вариантов осуществления, включающих соединения формулы (I) или (II),
- 14 024984 включая предпочтения, относящиеся к их стереохимическим характеристикам, в которых
К1 обозначает пиримидинил или пиридил, предпочтительно пиримидин-2-ил или пиридин-2-ил, и
Ό выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-; предпочтительно фтор;
где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2Сгде пиридил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, N0-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, Р3С-СН2- и метил;
где предпочтительно, если Ό выбран из группы, включающей 4,4-дифторциклогекс-1-ил, тетрагидропиранил и 4-метил-3-пиридил, и их фармацевтически приемлемые соли.
В каждом из вариантов осуществления 1-30, в которых Ό может обозначать тетрагидропиранил, он предпочтительно обозначает тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, более предпочтительно тетрагидропиран-4-ил.
В каждом из вариантов осуществления 1-30 гетероарильная группа К1 предпочтительно связана через свой кольцевой атом углерода с циклоалкильной группой, которая присоединена к положению 6 пиразолопиримидинонового ядра. В соответствии с общей формулой (I) указанной циклоалкильной группой может быть циклобутильная или циклопентильная группа, в соответствии с общей формулой (II) указанной циклоалкильной группой является циклобутильная группа.
Термины и определения
Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать такие значения, которые им придал бы специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Примеры включают конкретные заместители или атомы, обозначенные своими 1- или 2-буквенными обозначениями, такими как Н для водорода, N для азота, С для углерода, О для кислорода, 8 для серы и т. п. После буквы необязательно следует черточка для обозначения связи. При использовании в настоящем описании, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.
В определенных ниже группах, радикалах или фрагментах перед группой часто указано количество атомов углерода, например (С£6)алкил означает алкильную группу или алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя названная группа является положением присоединения радикала, например (ΟΗ3)2Ν- означает одновалентный радикал формулы (ΟΗ3)2Ν-, который присоединен через атом азота (т.е. диметиламиногруппа). Если обозначение заместителя начинается или заканчивается знаком минус или дефисом, т. е. -, то этот символ указывает положение присоединения, такое как в приведенном выше примере (ΟΗ3)2Ν-, где N связан с группой, для которой диметиламиногруппа является заместителем. Если ниже не указано иное, то во всех формулах и группах используются обычные определения терминов и обычные валентности атомов, соответствующие стабильным состояниям.
В общем случае, если термины специально определены в определенном контексте, такие конкретные определения будут превалировать над более общими определениями, приведенными в этом разделе.
Обычно в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, а именно отдельные геометрические изомеры или оптические изомеры, или рацемические и нерацемические смеси изомеров химической структуры или соединения, если в названии или структуре соединения не указанная конкретная стереохимическая конфигураций или изомерная форма. Конкретные определения являются превалирующими.
Замещение: термин замещенный при явном или неявном использовании в настоящем изобретении означает, что у указанного атома любой один или большее количество атомов водорода замещены элементом из указанной группы заместителей при условии, что не превышена нормальная валентность указанного атома. В случае заместителя, присоединенного посредством двойной связи, например оксогруппы, такой заместитель заменяет два атома водорода у указанного атома. Замещение должно приводить к стабильному соединению. В этом контексте стабильное предпочтительно означает соединение, которое с фармацевтической точки зрения является достаточно химически и физически стабильным для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтической композиции. Если заместитель не определен, им должен быть водород. Термин необязательно замещенный означает, что соответствующая группа замещена или не замещена. Указание на то, что заместители одной и той же группы могут быть выбраны независимо друг от друга означает, что соответствующие заместители могут быть одинаковыми или могут быть разными.
Выражение фармацевтически приемлемое используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основ- 15 024984 ными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей или, как в случае животных, без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.
Фармацевтически приемлемая соль (соли) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также являются объектом настоящего изобретения. Термин фармацевтически приемлемая соль (соли) означает производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием, предпочтительно солей присоединения. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками/фрагментами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, такими как аминогруппы; кислые остатки/фрагменты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут образовывать соли со щелочами или органическими основаниями. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т. п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, памоевая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, щавелевая кислота, изэтионовая кислота и т. п.
Физиологически приемлемые соли с основаниями также могут включать соли с обычными основаниями, такие как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммония, соли с органическими аминами, содержащими от 1 до 16 атомов С, такие как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин. триэтаноламин, дихлоргексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, дегидроабиетиламин, аргинин, лизин, этилендиамин и метилпиперидин и т. п.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое обладает свойствами основания или кислоты, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно являются предпочтительными неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Пролекарством считают соединение, которое предназначено для высвобождения ίη νίνο биологически активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают путем модификации функциональных групп, содержащихся в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, так что при физиологических условиях эти модифицированные группы превращаются в исходные функциональные группы. Следует понимать, что пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также являются объектом настоящего изобретения.
Метаболитами считают производными соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые образуются ίη νίνο. Активными метаболитами являются такие метаболиты, которые оказывают фармацевтическое воздействие. Следует понимать, что метаболиты, в частности активные метаболиты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также являются объектом настоящего изобретения.
Некоторые из соединений могут образовывать сольваты. Для задач настоящего изобретения термин сольваты означает такие формы соединений, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Г идраты являются особой формой сольватов, в которых координация происходит с водой. В контексте настоящего изобретения этот термин предпочтительно используется для твердых сольватов, таких как аморфные или более предпочтительно кристаллические сольваты.
Ядро соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описывается приведенной ниже основной структурой. Нумерация положений кольцевых атомов выполнена жирным шрифтом
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что это ядро можно описать его таутомерной енольной формой
- 16 024984
В контексте настоящего изобретения оба представления структуры ядра следует считать объектом настоящего изобретения даже если приведено только одно из двух представлений. Без наложения какихлибо ограничений предполагается, что для большинства соединений при нормальных условиях окружающей среды и при условиях, которые соответствуют условиям в фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, равновесие таутомерных форм смещено в сторону пиразолопиримидин-4-онового представления. Поэтому все варианты осуществления представлены в виде производных пиразолопиримидин-4-она или точнее в виде производных пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-она.
Связи: если в химической формуле кольцевой системы или определенной группы заместитель непосредственно связан с атомом или группой, такой как заместитель КуК в приведенной ниже формуле, это означает, что этот заместитель присоединен только к соответствующему атому. Однако, если связь от другого заместителя, такого как КхК направлена не к определенному атому кольцевой системы, а направлена к центру кольца или группы, это означает, что такой заместитель КхК может быть связан с любым доступным атомом кольцевой системы/группы, если не указано иное
Символ связи - (- знак минус) или символ -* (- знак минус, затем знак звездочки) обозначает связь, с помощью которой заместитель связывается с соответствующей остальной частью молекулы/ядром. В случае, когда знак минус представляется недостаточно понятным, к символу связи - добавляют звездочку, чтобы указать положение соединения указанной связи с соответствующей главной частью молекулы/ядром.
Термин Οι-Сб-алкил означает насыщенную, разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов С. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил.
Это определение относится к использованию термина алкил в настоящем описании в любом приемлемом контексте, если отсутствует дополнительное определение.
Термин С37-циклоалкил означает насыщенную моноциклическую группу, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов С. Не содержится кольцевых атомов, отличающихся от атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил. Это определение относится к циклоалкилу в любом приемлемом контексте в настоящем описании, если отсутствует дополнительное определение.
Термин гетероарил при использовании в настоящей заявке означает гетероциклическую моноили бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая в самой кольцевой системе в дополнение по меньшей мере к одному атому С содержит один или большее количество гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и/или 8. Предпочтительными являются гетероарилы. содержащие от 1 до 3 гетероатомов, от 1 до 2 гетероатомов или 1 гетероатом. Предпочтительным гетероатомом является Ν.
Термин пиридил означает пиридиновый заместитель, иногда он также называется пиридинилом.
Выражения предупреждение, профилактика, профилактическое лечение или предупредительное лечение при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как синонимы и в том смысле, что риск развития патологического состояния, указанного выше в настоящем изобретении, снижается особенно у пациента, для которого существует повышенная опасность возникновения указанных патологических состояний или соответствующий анамнез. Таким образом, выражение предупреждение заболевания при использовании в настоящем изобретении означает лечение и уход за пациентом, для которого существует опасность развития заболевания, до появления клинических симптомов заболевания. Целью предупреждения является борьба с развитием заболевания, патологического состояния или нарушения, и оно включает введение активных соединений для предупреждения или задержки появления симптомов или осложнений или для предупреждения или задержки развития родственных заболеваний, патологических состояний или нарушений. Успех указанного предупредительного лечения отражен статистически в уменьшении частоты возникновения указанного патологического состояния в группе пациентов, для которых существует опасность возникновения этого патологического состояния, по сравнению с аналогичной группой пациентов, не подвергающихся предупредительному лечению.
Выражение лечение или терапия предпочтительно означает лекарственное лечение (например, человека) пациентов, у которых уже развилось одно или большее количество указанных патологических состояний в явной, острой или хронической форме, включая симптоматическое лечение, предназначенное для облегчения симптомов при конкретном показании, или этиотропное лечение, предназначенное
- 17 024984 для обращения или частичного обращения патологического состояния или для остановки или замедления прогрессирования заболевания настолько, насколько это возможно в зависимости от патологического состояния и его тяжести. Таким образом, выражение лечение заболевания при использовании в настоящем изобретении означает лечение и уход за пациентом, у которого развилось заболевание, патологическое состояние или нарушение. Целью лечения является борьба с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением или с их симптомами. Лечение включает введение активных соединений для устранения заболевания, патологического состояния или нарушения или борьбы с ними, а также облегчение симптомов или осложнений, связанных с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением.
Приведенные ниже схемы в качестве примера в общем иллюстрируют способ получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Обозначенные аббревиатурами заместители могут быть такими, как определено для вариантов осуществления формулы (I), если в описаниях схем не приведено других определений
На первой стадии 2-этоксиметиленмалононитрил конденсируют с монозамещенными гидразинами путем нагревания в подходящем растворителе, таком как этанол, в присутствии основания (например, триэтиламина) и получают соответствующие 5-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрилы. На второй стадии эти соединения превращают в соответствующие амиды, например, путем обработки этанольного раствора аммиаком (25% в воде) и пероксидом водорода (35% в воде). На третьей стадии нагревание с диэфирами карбоновых кислот в щелочной среде (например, гидрид натрия в этаноле) с последующим добавлением водного раствора гидроксид натрия дает 4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6илзамещенные карбоновые кислоты (путь 1). Функциональная группа карбоновой кислоты превращается в гетероарильную группу, как это показано на схеме 2, и получают пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-оны в качестве конечных продуктов. Альтернативно, 4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6илзамещенные нитрилы можно синтезировать из динитрилов путем нагревания в щелочной среде (например, гидрид натрия в этаноле) на третьей стадии (путь 2). Затем функциональная группа нитрила превращается в гетероарильный заместитель, как это показано на схеме 3, и получают пиразоло[3,4й]пиримидин-4-оны в качестве конечных продуктов [см., например, Α. Μίναχίπία с1 а1., Нс1сгосус1с8 1990, 31, 1309Й].
4-Оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-илзамещенные карбоновые кислоты обрабатывают при условиях, указанных в приведенной ниже таблице, и получают гетероарилзамещенные пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-оны в качестве конечных продуктов. Ка является заместителем для К1.
- 18 024984
Условия, указанные на схеме 2 К? ка
1. ) Реакция с ГАТУ и ДИПЭА,, затем с гидразидом карбоновой кислоты. 2. ) Обработка реагентом Лавессона в ТГФ при повышенных температурах. О , Н-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил
1. ) Реакция с оксалилхлоридом в ТГФ с последующей обработкой триметилсилилдиазометаном, затем хлористоводородной кислотой в диоксане. 2. ) Реакция с тиоамидом в ЕЮН. λζ ν'ν <> * Н-, Р3С-, НР2С-, РН2С-! метил
1. ) Реакция с оксалилхлоридом в ТГФ с последующей обработкой триметилсилилдиазометаном, затем хлористоводородной кислотой в диоксане. 2. ) Реакция с тиомочевиной в ЕЮН. ь * Н-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил
3. ) Реакция с оксалилхлоридом в ТГФ с последующей обработкой триметилсилилдиазометаном и хлористоводородной кислотой в диоксане. 4. ) Реакция с тиомочевиной в ΕΐΟΗ. 5 * Η2Ν-, (ί'Η,Ι,Ν-
1. ) Реакция с ТВТи и ДИПЭА, затем с 2- аминоспиртом. 2. ) Окисление перйодинаном Десса- Мартина в дихлорметане. 3. ) Обработка реагентом Берджесса в ДМЭ при повышенных температурах. О' * Η-, ΝΌ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил
1. ) Реакция с ТВТи и ДИПЭА, затем с 2- аминокатонгидрохлоридом. 2. ) Обработка реагентом Берджесса в ДМЭ при повышенных температурах. Η-,ΝΟ-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил
1. ) Реакция с ТВТИ и ДИПЭА, затем с 2- аминоспиртом. 2. ) Окисление перйодинаном Десса- Мартина в дихлорметане. 3. ) Обработка реагентом Лавессона в ТГФ при повышенных температурах. З'Ч Η-, N0-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил
1. ) Реакция с ТВТ1) и ДИПЭА, затем с 2- аминокатонгидрохлоридом. 2. ) Обработка реагентом Лавессона в ТГФ при повышенных температурах. Η-, N0-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, метил
1. ) Реакция с ТВТи и ДИПЭА, затем с 1,2-диметилгидроксиламингидрохлорид. 2. ) Реакция со смесью приготовленной отдельно из оксима пропан-2-она и н- бутиллития с последующей обработкой серной кислотой в смеси ТГФ/вода. Ь.
1. ) Реакция с ТВТи и ДИПЭА, затем с гидразингидратом. 2. ) Обработка триэтоксиметаном при повышенных температурах. // N О' *
Схема 3
1.) ацетилхлорид,
4-Оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-6-илзамещенные нитрилы смешивают с метанолом и обрабатывают ацетилхлоридом или, альтернативно, смешивают с насыщенным раствором хлористо-водородной кислоты в этаноле. Промежуточные продукты на второй стадии обрабатывают раство- 19 024984 ром аммиака в метаноле и получают соответствующие амидины. Реакция с 1,1,3,3тетраалкоксипропаном дает пиримидин-2-илзамещенные пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-оны в качестве конечных продуктов.
Другие альтернативные способы получения пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-онов известны в данной области техники и также могут быть использованы для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (см., например: Р. δείιιηίάΐ е! а1., Некебса СНшиса Ас!а 1962, 189, 1620ГГ.).
Монозамещенные производные гидразина, которые использованы на стадии 1 схемы 1, можно получить восстановительным аминированием кетона трет-бутиловым эфиром гидразинкарбоновой кислоты с последующей стадией удаления защитной группы, как это показано на схеме 4 для Ό, обозначающего циклопентил или циклогексил, как это определено для общей формулы (I) [см., например, IV. Т1тЬег1аке е! а1., СНеткгу оГ Нубга/о-, Αζο- апб А/оху Огоирз; Ра1аг §., Еб.; 1975, СНар1ег 4; §.С. Нипд е! а1., 1оигпа1 оГ Огдатс Сйет151гу 7957, 46, 5413-5414].
Как показано на схеме 1, на первой стадии 2-этоксиметилен-малононитрил конденсируют с монозамещенными гидразинами путем нагревания в подходящем растворителе, таком как этанол, в присутствии основания (например, триэтиламина) с образованием соответствующих 5-амино-1Н-пиразол-4карбонитрилов. Это соединения на второй стадии превращают в соответствующие амиды, например, путем обработки этанольного раствора аммиаком (25% в воде) и пероксидом водорода (35% в воде). На третьей стадии нагревание с К?-замещенным эфиром циклобутил- или циклопентилкарбоновой кислоты в щелочной среде (например, гидрид натрия в этаноле) дает конечные пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-оны в качестве конечных продуктов [см., например, А. М1уа5Ьба е! а1., Не1егосус1ез 1990, 31, 1309ГГ|. Эта процедура для случая, когда К1 обозначает пиридинил, подробнее описана в экспериментальном разделе (примеры 29-32).
Дополнительная информация также приведена в νθ 2004/099210 (в особенности описание от последнего абзаца на с. 9 до строки 8 с. 14, которое включено в настоящее изобретение в качестве ссылки), по общей методике получения соединений, в которых Ό означает тетрагидропиранил, дополнительная информация приведена в νθ 2009/121919, в особенности с. 120-125, и в экспериментальной части этой заявки (включены в настоящее изобретение в качестве ссылки), для случая, когда Ό означает 4,4дифторциклогексил, дополнительная информация приведена в νθ 2010/026214, в особенности с. 59-63, и в экспериментальной части этой заявки (включены в настоящее изобретение в качестве ссылки), и в экспериментальной части (типичные варианты осуществления) настоящего описания. В частности, в ней описано получение следующих двух структурных блоков:
Способ лечения.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые считаются эффективными для лечения заболеваний. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными и селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 9А и могут использоваться для разработки лекарственных
- 20 024984 средств. Такие лекарственные средства предпочтительно следует использовать для лечения заболеваний, при которых ингибирование ΡΌΕ9Α может привести к терапевтическому, профилактическому или модифицирующему заболевание эффекту. Лекарственные средства предпочтительно следует использовать для улучшения восприятия, сосредоточенности, познавательной способности, способности к обучению или памяти, таких как происходящих, в частности, при ситуациях/заболеваниях/синдромах, таких как слабое нарушение познавательной способности, возрастные нарушения способности к обучению и памяти, возрастная амнезия, мультиинфарктное слабоумие, черепно-мозговая травма, удар, слабоумие, возникшее после ударов (постинсультное слабоумие), посттравматическое слабоумие, общие нарушения сосредоточенности, нарушения сосредоточенности у детей с проблемами обучения и памяти, болезнь Альцгеймера, слабоумие с тельцами Леви, слабоумие с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, слабоумие с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (АЬ§), болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, дегенерация таламуса, слабоумие Крейтцфельда-Якоба, слабоумие, связанное с ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), эпилепсия, височная эпилепсия, шизофрения, шизофрения (со слабоумием), психоз Корсакова или нарушение познавательной способности, связанное с депрессией или биполярным нарушением.
Другим объектом настоящего изобретения является лечение заболевания, которое возможно путем модулирования ΡΌΕ9Α, в частности нарушений сна, таких как инсомния или нарколепсия, биполярного нарушения, метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета, включая диабет типа 1 или типа 2, гипергликемии, дислипидемии, нарушенной переносимости глюкозы или заболеваний яичек, головного мозга, тонкого кишечника, скелетных мышц, сердца, легких, вилочковой железы или селезенки.
Таким образом, медицинский объект настоящего изобретения можно кратко описать так, что соединение формулы (I) или (II), определенное в настоящем изобретении, предпочтительно специально определенное соединение применяется в качестве лекарственного средства.
Такое лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения заболевания ЦНС.
В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для применения в терапевтическом или профилактическом способе, предпочтительно в терапевтическом способе, для лечения заболевания ЦНС, лечение которого возможно путем ингибирования ΡΌΕ9.
В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для применения в терапевтическом или профилактическом способе, предпочтительно в терапевтическом способе для лечения заболевания, лечение которого возможно путем ингибирования ΡΌΕ9, предпочтительно ΡΌΕ9Α.
В наиболее предпочтительном альтернативном применении лекарственное средство предназначено для лечения, улучшения протекания и/или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с восприятием, сосредоточенностью, познавательной способностью, способностью к обучению или памятью, предпочтительно, если такое нарушение познавательной способности связано с заболеванием или патологическим состоянием, описанным в этом разделе.
В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для применения в терапевтическом или профилактическом способе, предпочтительно в терапевтическом способе для лечения или улучшения протекания или предупреждения нарушения познавательной способности, связанного с возрастными нарушениями способности к обучению и памяти, возрастной амнезии, мультиинфарктного слабоумия, черепно-мозговой травмы, удара, слабоумия, возникшего после ударов (постинсультное слабоумие), посттравматического слабоумия, общих нарушений сосредоточенности, нарушений сосредоточенности у детей с проблемами обучения и памяти, болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви, слабоумия с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезни Паркинсона, прогрессирующего ядерного паралича, слабоумия с кортикобазальной дегенерацией, бокового амиотрофического склероза (АЬ§), болезни Гентингтона, рассеянного склероза, дегенерации таламуса, слабоумия Крейтцфельда-Якоба, слабоумия, связанного с ВИЧ, эпилепсии, височной эпилепсии, шизофрении, шизофрении (со слабоумием), психоза Корсакова или нарушения познавательной способности, связанного с депрессией или биполярным нарушением.
В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для применения в терапевтическом или профилактическом способе, предпочтительно в терапевтическом способе для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении или нарушения познавательной способности, связанного с болезнью Альцгеймера или связанного с шизофренией.
В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для применения в терапевтическом или профилактическом способе, предпочтительно в терапевтическом способе для лечения нарушений сна, биполярного нарушения, метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, нарушенной переносимости глюкозы или заболеваний яичек, головного мозга, тонкого кишечника, скелетных мышц, сердца, легких, вилочковой железы или селезенки.
В другом объекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, выбранного из приведенных выше групп патологических состояний и заболеваний, который включает введение нуждающемуся в этом человеку соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
- 21 024984
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства в терапевтическом или профилактическом способе, предпочтительно в терапевтическом способе. Если это показано, то терапевтический способ или лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения патологического состояния или заболевания, выбранного из приведенных группы патологических состояний или заболеваний, который включает введение нуждающемуся в нем человеку соединения, указанного выше в этом разделе, называющемся способ лечения.
Фармацевтические композиции.
Лекарственные средства для введения, которые также являются объектом настоящего изобретения, содержат соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или фармацевтически активный ингредиент в терапевтически эффективном количестве и фармацевтический носитель.
Терапевтически эффективное количество означает, что при введении лекарственного средства в соответствующем режиме, приспособленном к состоянию пациента, количество указанного соединения формулы (I) будет достаточно для эффективного лечения, предупреждения или замедления прогрессирования соответствующего заболевания или иного улучшения состояния пациента, страдающего от такого заболевания. Может оказаться, что терапевтически эффективное количество, использующееся при монотерапии, отличается от терапевтически эффективного количества, использующегося в комбинированной терапии вместе с другим лекарственным средством.
Диапазон доз соединений общей формулы (I), вводимых в сутки, может составлять от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 2 до 500 мг, более предпочтительно от 5 до 250 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 100 мг. Дозированная форма (например, таблетка) предпочтительно может содержать от 2 до 250 мг, особенно предпочтительно от 10 до 100 мг соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Реальное фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза будет зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст, масса тела, пол или другие характеристики пациента, путь введения, тяжесть заболевания и т. п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить пероральным, парентеральным (внутривенным, внутримышечным и т. п.), назальным, сублингвальным, ингаляционным, внутриоболочечным, местным или ректальным путем. Подходящие препараты для введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, пластыри, таблетки, капсулы, пилюли, пеллеты, драже, порошки, лепешки, суппозитории, жидкие препараты, такие как растворы, суспензии, эмульсии, капли, сиропы, эликсиры или газообразные препараты, такие как аэрозоли, спреи и т. п. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% в пересчете на массу композиции в целом. Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.
Таблетки с покрытием можно изготовить путем нанесения на ядра, полученные аналогично таблеткам, покрытия из вещества, обычно использующегося для нанесения на таблетки, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения замедленного высвобождения и предупреждения несовместимости ядро также может состоять из нескольких слоев. Аналогичным образом, покрытие таблетки может состоять из ряда слоев, обеспечивающих замедленное высвобождение, возможно, с включением инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.
Сиропы и эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Они также могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.
Растворы готовят обычным образом, например, путем добавления изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно с использованием эмульгаторов и/или диспергирующих агентов, хотя, если в качестве разбавителя используют воду, то в качестве солюбилизаторов или растворяющих средств необязательно можно использовать органические растворители, и растворы можно помещать во флаконы или ампулы для инъекции или бутыли для вливания.
Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями,
- 22 024984 такими как лактоза или сорбит, и их помещения в капсулы из желатина.
Подходящие суппозитории, например, можно изготовить путем смешивания с носителями, предназначенным для этой цели, такими как нейтральные жиры, или полиэтиленгликоль, или его производные.
Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Таблетки для перорального введения в дополнение к указанным носителям могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, вместе с различными дополнительными веществами, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т. п. Для приготовления таблеток также можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий в дополнение к указанным выше инертным наполнителям активные вещества можно объединить с различными средствами, усиливающими вкус, или красителями.
Доза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, разумеется, сильно зависит от методики введения и подвергающегося лечению заболевания.
Комбинации с другими активными веществами.
Другим объектом настоящего изобретения является комбинированная терапия, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят совместно с другим активным соединением. В соответствии с этим настоящее изобретения также относится к фармацевтическим препаратам, которые представляют собой такую комбинацию активных ингредиентов, в которой одним из этих соединений является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Такие комбинации могут представлять собой фиксированные комбинации доз (фармацевтически активные ингредиенты, которые необходимо объединить, находятся в одном и том же фармацевтическом препарате) или нефиксированные комбинации доз (фармацевтически активные ингредиенты находятся в разных фармацевтических препаратах).
Поэтому другим объектом настоящего изобретения является комбинация каждого из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с другим соединением, выбранным из группы, включающей, например, ингибиторы бета-секретазы; ингибиторы гамма-секретазы; модуляторы гамма-секретазы; ингибиторы агрегации амилоидов, такие как, например, альцгемед; нейропротективные вещества прямого или непрямого действия и/или модифицирующие заболевание вещества; антиоксиданты, такие как, например, витамин Е, гинкго билоба или гинколид; противовоспалительные вещества, такие как, например, ингибиторы Сох, нестероидные противовоспалительные средства (ΝδΆΙΌδ), дополнительно или исключительно способные снижать содержание Αβ (А-бета); ингибиторы НМО-СоА редуктазы, такие как статины; ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин; антагонисты рецептора ΝΜΌΑ, такие как, например, мемантин; агонисты рецептора АМРА; позитивные модуляторы рецептора АМРА, АМРкины, ингибиторы переносчика 1 глицина; ингибиторы рецептора повторного захвата моноаминов; вещества, влияющие на концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; вещества, вызывающие секрецию гормона роста, такие как ибутаморенмезилат и капроморелин; антагонисты или обратные агонисты рецептора СВ-1; антибиотики, такие как миноциклин или рифампицин; ингибиторы ΡΌΕ1, ΡΌΕ2, ΡΌΕ4, ΡΌΕ5 и/или ΡΌΕ10, обратные агонисты рецептора ΟΑΒΑΑ; антагонисты рецептора ΟΑΒΑΑ; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора альфа-4-бета-2; агонисты или частичные агонисты никотинового рецептора альфа-7; антагонисты гистаминового рецептора Н3; агонисты или частичные агонисты рецептора 5-НТ4; антагонисты рецептора 5-НТ6; антагонисты альфа-2-адренорецептора, антагонисты кальция; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы мускаринового рецептора М1; антагонисты мускаринового рецептора М2; антагонисты мускаринового рецептора М4; позитивные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5; антагонисты метаботропного глутаматного рецептора 2, агонисты метаботропного глутаматного рецептора 2/3, позитивные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 2 и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что повышается эффективность и/или безопасность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или уменьшаются нежелательные побочные эффекты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или большее количество, предпочтительно одно активное вещество. По меньшей мере одно активное вещество выбрано из числа соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или соответствующих солей. Композиция предпочтительно содержит только одно такое активное вещество. В случае, если со- 23 024984 держится более одного активного вещества, другое вещество может быть выбрано из указанной выше группы компонентов комбинации, включающей альцгемед, витамин Е, гинколид, донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин, мемантин, ибутаморенмезилат, капроморелин, миноциклин и/или рифампицин. Композиция необязательно дополнительно содержит такие ингредиенты, как инертные носители и/или разбавители.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с методиками иммунотерапии, такими как, например, активная иммунизация с помощью ЛЬс1а (амилоидные бета-пептиды) или ее части или пассивная иммунизация гуманизированными антителами к ЛЬс1а или фрагментами антител, для лечения указанных выше заболеваний и патологических состояний.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединять с димебоном.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединять с антидепрессантами, такими как амитриптилин, имипрамингидрохлорид (тофранил), имипраминмалеат (сурмонтил), лофепрамид, дезипрамин (норпрамин), доксепин (синекван, зоналон), тримипрамин (сурмонтил).
Или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединять с ингибиторами повторного всасывания серотонина (5-НТ), такими как алапроклат, циталопрам (целекса, ципрамил) эсциталопрам (лексапро, ципралекс), кломипрамин (анафранил), дулоксетин (цимбалта), феноксетин (малексил), фенфлурамин (пондимин), норфенфлурамин, флуоксетин (прозак), флувоксамин (лувокс), индальпин, милнаципрам (иксел), пароксетин (паксил, сероксат), сертралин (золофт, люстрал), тразодон (дезирел, молипаксин), венлафаксин (эффексор), зимелин (нормуд, зелмид), бицифадин, десвенлафаксин (пристик), бразофензин и тезофензин.
Компоненты комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, могут находиться одновременно в одной дозированной форме, т. е. в виде комбинированного препарата, например два компонента могут быть включены в одну таблетку, например, в разные слои указанной таблетки. Компоненты комбинаций также могут быть использоваться по отдельности в виде свободной комбинации, т.е. соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в одной дозированной форме и один или большее количество указанных выше компонентов комбинации находятся в другой дозированной форме. Эти две дозированные формы могут представлять собой равноценные дозированные формы, например при совместном введении двух таблеток, одна из которых содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве, а вторая содержит указанный выше компонент комбинации в терапевтически эффективном количестве. При необходимости также можно комбинировать разные вводимые формы. Можно приготовить подходящие вводимые формы любого типа.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его физиологически приемлемую соль в комбинации с другим активным веществом можно использовать одновременно или поочередно, но предпочтительно быстро одно за другим. При одновременном введении эти два активных вещества вводят пациенту совместно: при поочередном введении эти два активных вещества вводят пациенту последовательно с промежутком, меньшим или равным 12, предпочтительно меньшим или равным 6 ч.
На дозированные или вводимые формы не налагаются ограничения, в контексте настоящего изобретения можно использовать любую подходящую дозированную форму. Типичные дозированные формы можно выбрать из числа твердых препаратов, таких как пластыри, таблетки, капсулы, пилюли, пеллеты, драже, порошки, лепешки, суппозитории, жидких препаратов, таких как растворы, суспензии, эмульсии, капли, сиропы, эликсиры, или газообразных препаратов, таких как аэрозоли, спреи и т. п.
Дозированные формы с успехом готовят в виде дозированных единиц, каждая дозированная единица обеспечивает введение одной дозы каждого содержащегося активного компонента. Ингредиенты выбирают в соответствии с путем введения и дозированной формой.
Дозировка компонентов указанной выше комбинаций предпочтительно составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
Дозированные формы вводят пациенту, например 1, 2, 3 или 4 раза в сутки в зависимости от типа препарата. В случае препаратов замедленного или пролонгированного высвобождения или других фармацевтических препаратов введение можно проводить по-другому (например, один раз в неделю или в месяц и т .п.). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить три раза в сутки или реже, более предпочтительно один или два раза в сутки.
Примеры
Фармацевтические композиции.
Примеры могут иллюстрировать возможные фармацевтические препараты, которые не являются ограничивающими.
Термин активное вещество означает одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их соли. В случае, если одна из указанных выше комбинаций содержит одно или большее количество активных веществ, термин активное вещество также может включать дополнительные активные вещества.
Пример А.
Таблетки, содержащие 100 мг активного вещества.
Препарат: таблетка.
- 24 024984 активное вещество 100,.0 мг лактоза 80,0 мг кукурузный крахмал 34,0 мг поливинилпирролидон 4,0 мг стеарат магния
Пример В.
Таблетки, содержащие 150 мг активного вещества. Препарат: таблетка.
активное вещество порошкообразная лактоза кукурузный крахмал коллоидный диоксид кремния поливинилпирролидон стеарат магния
2,0 мг 220,0 мг
150,0 мг 89,0 мг 40,0 мг 10,0 мг 10,0 мг 1,0 мг 300,0 мг
Пример С.
Капсулы из твердого желатина, содержащие 150 мг активного вещества.
активное вещество 150,0 мг лактоза 87,0 мг кукурузный крахмал (высушенный) 80,0 мг стеарат магния 3,0 мг
320,0 мг
Пример Ό.
Препарат: суппозиторий.
активное вещество полиэтиленгликоль полиэтиленгликоль
150,0 мг
6000
460,0 >
полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг 2000,0 мг
Пример Е.
Препарат: ампулы, содержащие 10 мг активного вещества.
активное вещество 10,0 мг
0,01 н. хлористоводородная кислота биднстнллированная вода сколько требуется до 2,0 мл
Пример Р.
Препарат: ампулы, содержащие 50 мг активного вещества.
активное вещество 50,0 мг
0,01 н. хлористоводородная кислота сколько требуется бидистиллированная вода до 10,0 мл
Приготовление любого из указанных выше препаратов можно провести по стандартным методикам.
Биологическое исследование.
Воздействие ίη νίίΓΟ соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно продемонстрировать с помощью приведенных ниже биологических исследований.
Протокол исследования ΡΌΕ9Α2.
Исследование ферментативной активности ΡΌΕ9Α2 проводили с помощью сцинтилляционнопроксимального анализа (СПА) в целом в соответствии с протоколом изготовителя (СЕ НеаИЬсаге, ранее - АтегШат Вю8С1епсе8, ргобис! питЬег: ТККф 7100).
В качестве источника фермента использовали лизат (забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФФ) с добавлением 1% Тгйоп Х-100 и ингибиторов протеазы, продукт распада клеток удаляли центрифугированием при 13000 об/мин в течение 30 мин) клеток §Р 9, экспрессирующих ΡΌΕ9Α2 человека. Полное количество белка, использованного при анализе, менялось в зависимости от степени заражения и эффективности продуцирования клетками §Р9 и находилось в диапазоне 0,1-100 нг.
Обычно условия проведения анализа были следующими: полный объем при анализе 40 мкл, количество белка 0,1-50 нг, концентрация субстрата (сСМР) 20 нМ; ~1 мкКи/л, длительность инкубации 60 мин при комнатной температуре, конечная концентрация ДМСО 0,2-1%.
Анализы проводили в 384-луночных планшетах. Исследуемые реагенты, а также фермент и субстрат разводили в буфере для анализа. Буфер для анализа содержал 50 мМ Τήδ [трис(гидроксиметиламинометан)], 8,3 мМ М§С12, 1,7 мМ ЭГТУ (этиленгликольтетрауксусная кислота),
- 25 024984
0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин), 0,05% Т\уссп 20; значение рН буфера для анализа устанавливали равным 7,5. Реакцию останавливали путем введения избытка специфического ингибитора ΡΌΕ9 (например, соединения, указанного в ШО 04099210 или ШО 04099211, такого как один из энантиомеров, приведенных в примере 37, например, 1-(2-хлорфенил)-6-[(2К)-3,3,3-трифтор-2-метилпропил]-1,5дигидро-4Н-пиразоло [3,4-Ф]пнримидин-4-она).
Литература.
Шипйег Р., ТсгМссдсп Α., КеЬтапп Α., ЕгЬ С., РаЬлд Т., Непйпх Μ. СНагас1сп/айоп оГ 1Нс ΡΐΓ8ΐ ро1сп1 и 8с1ссйус ΡΌΕ9 тЫЬйог изтд а сСМР гсрог1сг се11 1ίηο. Мо1еси1аг Р1агтасо1о§у. 2005 Эес; 68(6): 1775-81. уап йег Маау Р.Р. КиПеп К., ВагГаскег Ь., Эеугу 1., ЕгЬ С., НескгоШ Н., КагШаиз Ό., Тегз1ее§еп Α., уап
Катреп Μ., В1ок1апй Α., РпскаеВз 1., Кеутапп К.О., Зскгбйег и.Н., Непйпх Μ. Т1е поуе1 8е1есйуе ΡΌΕ9 тЫЬйог ΒΑΥ 73-6691 1тргоуе8 1еагпт§ и тетогу т гойепК №игорЬагтасо1оду. 2008 Ос1;55(5):908-18.
Протокол исследования РЦЕ1С.
Анализ проводили аналогично анализу ΡΌΕ9Α2 с внесением следующих изменений: вместо ΡΌΕ9Α2 использовали ΡΌΕ1^ и буфер для анализа дополнительно содержал 50 нМ кальмодулина, 3 мМ СаС12. Реакцию можно остановить путем введения такого же ингибитора, как указанный выше (1-(2хлорфеннл)-6-[(2К)-3,3,3-трифтΌр-2-метнлпропнл]-1,5-дигидро-4Н-пнразоло[3,4-й]пнримидин-4-он.
Определение 1С50.
50 можно рассчитать с помощью 063)31^3(^618111 или другого подходящего программного обеспечения с заданием значения, равного 100 для положительного контроля и равного 0 для отрицательного контроля. Для расчета значений 1С50 разведения исследуемых соединений (субстратов) следует выбирать и исследовать по указанному выше протоколу.
Данные.
Приведенные ниже значения 1С50 для ингибирования ΡΌΕ9Α2 [наномолей (нМ)] показывают, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют ΡΌΕ9, в частности ΡΌΕ9Α2. Это свидетельствует о том, что соединения обладают полезными фармакологическими характеристиками. Примеры не являются ограничивающими.
В таблице также приведены значения селективности (селективность), которые указывают на преимущество соединений при ингибировании ΡΌΕ9Α по сравнению с ингибированием ΡΌ1Ο Селективность представляет собой отношение (1С50 для ингибирования Ρ0Ε1Ρ’ [наномолей (нМ)])/(1С50 ДЛЯ ингибирования ΡΌΕ9Α2 [наномолей (нМ)]).
Номера примеров относятся к заключительным примерам, описанным в разделе Типичные варианты осуществления, и определены для приведенной выше таблицы семейства соединений (вариант осуществления 25).
Все значения получены по методике, описанной в настоящем изобретении. Определение энантиомер 1 или энантиомер 2 относится к порядку элюирования энантиомеров в хиральной СЖХ и хиральной ВЭЖХ.
Семейство соединений Пример № 50 РЭЕ9А2 [нМ1 Селективность
А 1* 450 3
В 2* 5 143
С 3* 23 34
ϋ 4* 242 22
Е 5* 60 14
Р 6* 58 15
01 7* 31 15
02 8* 85 63
Н1 9* 19 46
Н2 10* 13 120
I 11* 233 >43
12* 80 38
К 13* 7 328
К 14 (энантиомер 1) 473 4,3
К 15 (энантиомер 2) 4 424
Ь 16* 5 245
М 17* 16 78
м 18 (энантиомер 1) 5 255
м 19 (энантиомер 2) 1345 0,61
N 20* 31 68
О 21* 433 10
Р 22* 21 49
<3 23 23 187
0 24 (энантиомер 1) 218 8,9
0 25 (энантиомер 2} 7 197
к 29* И 117
к. 30 (энантиомер 1) 304 4,95
к 31 (энантиомер 2) 7 186
8 32* 7 117
8 33 (энантиомер 1) 4 181
8 34 (энантиомер 2) 388 1,68
Т 26* 32 >400
Т 27 (энантиомер 1) 11 250
Т 28 (энантиомер 2) 360 7
транс-рацемическая смесь
Воздействия т У1уо.
Предполагается, что данные по благоприятной эффективности т уйго соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, соответствуют благоприятной эффективности т У1уо.
- 26 024984
Воздействие ίη νίνο соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно исследовать с помощью нового теста распознавания объектов по методике, описанной в публикации РпскаеПк с1 а1. (№иго8С1епсе, 2002, 113, 351-361), с помощью теста социального распознавания или с помощью исследования самопроизвольных нарушений в Т-образном лабиринте по методикам, описанным в публикации ναη йег Шаау е1 а1. (№игорЬагтасо1оду 2008, 55, 908-918). Дополнительная информация о биологическом исследовании также приведена в этих двух публикациях.
Кроме способности ингибировать мишень ΡΌΕ9, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать другими полезными фармакокинетическими характеристиками.
Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать одной или большим количеством благоприятных характеристик, таких как сбалансированный метаболизм, незначительная опасность лекарственных взаимодействий и/или сбалансированный клиренс.
Соединения также могут обладать одной или большим количеством дополнительных или альтернативных благоприятных характеристик, таких как биологическая доступность, значительная степень всасывания, способность проходить через гематоэнцефалический барьер, подходящее (например, большое среднее) время удерживания, благоприятное воздействие на подвергающийся лечению участок и т. п.
Получение соединений.
Аббревиатуры:
реагент Берджесса (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмоний-Ы -бетаин, реагент Лавессона 2,4-бис-(4-метоксифенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфид
ХИАД химическая ионизация при атмосферном давлении
АЦН ацетонитрил
КДИ 1,1 ’-карбонилдиимидазол
ДЭА диэтиламин
ДИПЭА диизопропилэтиламин
ДМЭ 1,2-диметоксиэтан
ДМФ диметилформамид
ИЭР ионизация электрораспылением (в МС)
ЕЮН этанол
ч час(ы)
ГАТУ О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,М,М',1'Г-
тетраметилуронийгексафторфосфат
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ВЭЖХ-МС связанная высокоэффективная жидкостная хроматография масс-спектрометрия
М молярная концентрация (моль/л)
МеОН метанол мин минуты
МС масс-спектрометрия
ΝΜΡ 1-метил-2-пирролидинон
К, время удерживания (в ВЭЖХ)
СЖХ сверхкритическая жидкостная хроматография
ТВТи О-(бензотриазол-1-ил)-Ь1,П,Н',К'тетраметилуронийтетрафторборат
ТФК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
Методики ЖХ-МС.
Методика 1.
Тип прибора для МС: \Уа1егк Мютотакк Ζρ. Тип прибора для ВЭЖХ: \Уа1егк АШапсе 2695, \Уа1егк 2996 детектор с диодной матрицей; колонка: Уапап МютокогЬ 100 С18, 30x4,6 мм, 3,0 мкм; элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: АЦН; градиентный режим: 0,0 мин 5% В^-0,18 мин 5% В^-2,0 мин 98% В^-2,2 мин 98% В^-2,3 мин 5% В^-2,5 мин 5% В; скорость потока: 3,5 мл/мин; УФ-детектирование: 210380 нм.
Методика 2.
Тип прибора для МС: \Уа1егк Мютотакк Ζρ. Тип прибора для ВЭЖХ: \Уа1егк АШапсе 2695, \Уа1егк 2996 детектор с диодной матрицей; колонка: Уапап МютокогЬ 100 С18, 30x4,6 мм, 3,0 мкм; элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН; градиентный режим: 0,0 мин 5% В^-0,35 мин 5% В^-3,95 мин 100% В^-4,45 мин 100% В^-4,55 мин 5% В^-4,9 мин 5% В; скорость потока: 2,4 мл/мин; УФ-детектирование: 210-380 нм.
Методика 3.
Тип прибора для МС: \Уа1егк Мютотакк Ζρ. Тип прибора для ВЭЖХ: \Уа1егк АШапсе 2695, \Уа1егк 2996 детектор с диодной матрицей; колонка: Уапап МютокогЬ С18, 20x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент А: вода+0,15% ТФК, элюент В: МеОН; градиентный режим: 0,0 мин 5% В^-0,25 мин 5% В^-1,90 мин 100%
- 27 024984
В^-2,05 мин 100% В^2.15 мин 5% В^-2,25 мин 5% В; скорость потока: 5,2 мл/мин; УФ-детектирование: 210-400 нм.
Методика 1Е ЛуЛго.
Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоИпйдап. Нр1с 8игуеуог ΌΆΌ, М8Ц ЦиаЛгиро1е; колонка: 8упегд1 НуЛгоКР80А, 4 мкм, 4,60x100 мм; элюент А: 90% вода+10% ацетонитрил+формиат аммония 10 мМ; элюент В=АЦН 90%+10% Η2Ο+ΝΗ40ΟΟΗ 10 мМ; градиентный режим: А (100) в течение 1,5 мин, затем до В (100) за 10 мин в течение 1,5 мин; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ХИАД.
Методики хиральной СЖХ.
Методика 4.
Тип прибора для СЖХ: Вегдег Апа1уЛх; колонка: Иа1се1 1С, 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент: СО2/25% МеОН/0.2% ДЭА (в изократическом режиме); скорость потока: 4,0 мл/мин, 10 мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210/220/254 нм.
Методика 5.
Тип прибора для СЖХ: Вегдег Апа1уЛх; колонка: Иа1се1 АЭН, 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент: СО2/25% МеОН/0,2% ДЭА (в изократическом режиме); скорость потока: 4,0 мл/мин, 10 мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210/220/254 нм.
Методики хиральной ВЭЖХ.
Методика 6.
Тип прибора для ВЭЖХ: АдИей 1100; колонка: Эа1се1 сЫга1се1 Οί-Н, 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент: гексан/ЕЮН80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: при переменной длине волны (200-500 нм).
Методика 6.1.
Тип прибора для ВЭЖХ: АдНей 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1се1 ΟΙ-Н, 250 х4,6 мм, 5,0 мкм; элюент: гексан/ЕЮН 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: при переменной длине волны (200-500 нм).
Методика 7.
Тип прибора для ВЭЖХ: АдЛей 1100; колонка: Сйга1рак АЭ-Н, 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент: гексан/изопропанол 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: при переменной длине волны (200-500 нм).
Тип прибора для ВЭЖХ: АдЛей 1100; колонка: Сйга1рак АЭ-Н, 250 x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент: гексан/изопропанол 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: при переменной длине волны (200-500 нм).
Нагревание микроволновым излучением.
Приборы Ошсоуег® СЕМ, снабженные сосудами емкостью 10 и 35 мл;
Вюйде ПнЛаЮг §1х1у.
Общие замечания о представлении структур.
Соединения, содержащие стереогенный центр (центры): Структуры, представленные ниже в экспериментальном разделе, отображают только одну, а необязательно все стереохимические варианты соединений. Однако в таких случаях после структуры приведено, например, выражение транс-рацемическая смесь или цис-рацемическая смесь, чтобы отметить другие возможные стереохимические конфигурации.
Пример приведен ниже. Представленная структурная формула имеет вид
транс-рацемическая смесь
Добавленное выражение цис-рацемическая смесь указывает на вторую возможную стереохимическую конфигурацию
Таким образом, полученное соединение представляет собой смесь
-Хх Хх
Ху „ Ху
Такой подход используется и для других изображенных структур. Исходные соединения.
Пример 1А (транс-рацемическая смесь)
- 28 024984
2,00 г (13,9 ммоля) транс-циклобутан-1,2-дикарбоновой кислоты смешивали с 16 мл ЕЮН при 0°С и 2,21 мл (30,5 ммоля) тионилхлорид медленно добавляли. Смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт фильтровали через слой активированного основного оксида алюминия. Получали 2,71 г (98%) продукта.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К,= 1.34 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=201 (М+Н)+.
Соединение указанного ниже примера синтезировали аналогично получению соединения примера 1А с использованием соответствующей дикислоты в качестве исходного вещества.
Пример Структура Исходное вещество К, [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 1В 1,12 201 (М+Н)+
цис- (методика
рацемическая гС ГТ 3)
смесь 1—1 1—1
ОН
О О
Пример 2А (рацемическая смесь)
8,00 г (89,7 ммоля) 2-аминопропионовой кислоты смешивали с 88,0 мл (0,93 моля) уксусного ангидрида и 88,0 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 135 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол, и растворитель удаляли при пониженном давлении, затем 204 мл (816 ммоля) НС1 (4М водный раствор) добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. 1-Бутанол (20 мл) к остатку добавляли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 11,6 г искомого соединения в виде гидрохлорида.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=88 (М+Н)+.
Пример 3А (транс-рацемическая смесь)
1,00 г (4,09 ммоля) амида 5-амино-1-(4,4-дифторциклогексил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (см. заявку на патент РСТ \УО 2010/026214, пример 8А) смешивали с 15 мл безводного ЕЮН, добавляли 2,46 г (12,3 ммоля) соединения примера 1А и 0,66 г (16,4 ммоля) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор гидроксида натрия (4М водный раствор). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А:вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). 0,70 г (49%) продукта получали.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К,= 1.24 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=353 (М+Н)+.
Соединения указанных ниже примеров синтезировали аналогично получению соединения примера 3А с использованием соответствующего амида и сложного эфира в качестве исходных веществ (исходные вещества описаны в публикации патентов РСТ \УО 2010/026214, \УО 2009/121919 и \УО 2004/09921).
- 29 024984
Пример Структура Исходное вещество: амид Исходное вещест- во: сложный эфир к, [мнн] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример ЗВ (транс- рацемиче- ская смесь) о амид 5-амино- 1-(тетрагид- ропиран-4- ил)-1Н- пиразол-4- карбоновой кислоты (см. 2009/121919, пример 11 В) Пример 1В 1,07 (методика 3) 319 (М+Н)+
Пример ЗС (транс- рацемиче- ская смесь) М° Ηϊ ιΡ •е амид 5-амино- 1-(4-метилпи- ридин-3-ил)- 1Н-пиразол-4- карбоновой кислоты (см. ΨΟ 2004/099211, пример 35А) Пример 1А 0,81 (методика 1): 326 (М+Н)+
Пример 4А (транс-рацемическая смесь)
0,200 г (0,568 ммоль) соединения примера 3А смешивали с 0,157 мл (1,14 ммоль) триэтиламина и 5 мл ДМФ. К смеси добавляли 0,237 г (0,624 ммоль) ГАТУ, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли 0,042 г (0,568 ммоль) гидразида уксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). 30 мг продукта получали.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К!=1,03 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=409 (М+Н)+. Пример 5А (транс-рацемическая смесь)
0,150 г (0,426 ммоль) соединения примера 3А смешивали с 2 мл ТГФ. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 0,036 мл (0,426 ммоль) оксалилхлорида и одну каплю ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2 мл АЦН и 0,426 мл (0,851 ммоль) триметилсилилдиазометана (2М в гексане). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем медленно добавляли 0,213 мл НС1 (4М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. К смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворители частично выпаривали до объема, равного примерно 2 мл. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К!=1,40 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=385/387 (С1).
Соединение указанного ниже примера синтезировали аналогично получению соединения примера 5А с использованием соответствующей кислоты в качестве исходного вещества.
Пример Структура Исходное вещество К* [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 5В трансрацемическая смесь Ю* ν «К, V Пример ЗВ 1,12 (методика 1) 351/353 (С1)
Пример 6А (транс-смесь стереоизомеров)
0,200 г (0,628 ммоль) соединения примера 3В смешивали с 1 мл ДМФ. Добавляли 0,261 мл (1,89
- 30 024984 ммоль) триэтиламина и 0,222 г (0,691 ммоль) ТВТИ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 0,078 г (0,628 ммоль) соединения примера 2А, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Получали 190 мг продукта.
ВЭЖХ-МС (методика 3): К!=1,03 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=388 (М+Н)+.
Пример 7А (транс-рацемическая смесь)
0,200 г (0,628 ммоль) соединения примера 3В смешивали с 1 мл ДМФ. Добавляли 0,174 мл (1,26 ммоль) триэтиламин и 0,222 г (0,691 ммоль) ТВТИ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 0,066 г (0,628 ммоль) 2,2-диметоксиэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли НС1 (2М водный раствор) и смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Остаток смешивали с 5 мл ацетона и 1 мл НС1 (2М водный раствор) и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (дихлорметан). Органический слой выпаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Получали 170 мг продукта.
ВЭЖХ-МС (методика 3): К!=1,01 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=360 (М+Н)+.
Пример 8А (транс-смесь сгереоизомеров)
0,200 г (0,568 ммоль) соединения примера 3А смешивали с 1,0 мл ДМФ. Добавляли 0,432 мл (2,84 ммоль) ДИПЭА и 0,200 г (0,624 ммоль) ТВТИ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 0,140 г (1,14 ммоль) соединения примера 2А, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). 70 мг (29%) продукта получали.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К!=1,23 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=422 (М+Н)+.
Соединения указанных ниже примеров синтезировали аналогично получению соединения примера 8А с использованием соответствующих нуклеофильных реагентов в качестве исходных веществ.
Пример Структура Исходное вещество К. [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, ш/ζ)
Пример 8В трансрацемическая смесь Г Н гидрохлорид 1,31 (мето- дика 1) 396 (М+Н)+
'г=° -л Г ГТ р
- 31 024984
Пример Структура Исходное вещество к, [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 8С транс-смесь стереоизомеров но 410 (М+Н)+
Пример 8ϋ транс-смесь стереоизомеров X-, 1,12 (мето- дика 1) 410(М+Н)+
Пример 8Е трансрацемическая смесь гидразин- гидрат 0,99 (мето- дика υ 367 (М+Н)+
Пример 9А (транс-рацемическая смесь)
0,182 г (0,430 ммоль) перйодинана Десса-Мартина смешивали с 2,5 мл ДХМ. Добавляли 0,160 г (0,391 ммоль) соединения примера 8Ό в 2,5 мл ДХМ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 30°С в течение 30 мин. К смеси добавляли 10 мл раствора тиосульфата натрия (10% в воде) и 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, и смесь перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и выпаривали. Получали 93 мг (58%) продукта.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К,= 1Э8 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): ш//=408 (М+Н)+.
Соединение указанного ниже примера синтезировали аналогично получению соединения примера 9А с использованием соответствующего спирта в качестве исходного вещества.
Пример Структура Исходное вещество
Пример 9В транс-смесь стереоизомеров ’Н/ Пример 8С
Пример 10А (транс-смесь стереоизомеров)
0,450 г соединения примера 3С смешивали с 3,5 мл ДМФ и 0,273 г (2,21 ммоль) соединения примера 2А. Добавляли 1,00 мл (6,64 ммоль) ДИПЭА и 0,390 г (1,22 ммоль) ТВТи, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Получали 360 мг (83%) продукта.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К,=0,85 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): ш//=395 (М+Н)+.
Пример 11А (транс-рацемическая смесь)
- 32 024984
300 мг (1,23 ммоль) амида 5-амино-1-(4,4-дифторциклогексил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (см. АО 2010/026214, пример 8А) в атмосфере азота смешивали с 4 мл безводного ΕΏΗ, 326 мг (3,07 ммоль) транс-циклобутан-1,2-дикарбонитрила и 0,197 г (4,91 ммоль) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 45 мин в микроволновой печи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Получали 210 мг (51%) искомого соединения.
ВЭЖХ-МС (методика 3): ^=1,19 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т/2=334 (М+Н)+.
Пример 11В (транс-рацемическая смесь)
К раствору 0,8 г (3,805 ммоль) амида 5-амино-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1-Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (см. заявку на патент РСТ АО 2010/026214) в 8 мл безводного ΕΏΗ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 0,457 г (19,6 ммоль) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле). Через 1 ч при перемешивании добавляли 1,2 г (11,42 ммоль) транс-циклобутан-1,2-дикарбонитрила, и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 45 мин в микроволновой печи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ, добавляли воду и фазы разделяли. Органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Су/Ε!ΟΑс от 80/20 до 100%) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. (0,64 г, 55%)
ВЭЖХ-МС (методика 1ΕΕ):Κί=6,21 мин.
МС (ХИАД): т//=300 (М+Н)+.
Пример 11С (транс-рацемическая смесь)
К раствору 0,85 г (3,91 ммоль) амида 5-амино-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (см. заявку на патент РСТ АО 2004/09921) в 10 мл безводного ΕΏΗ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 0,47 г (11,74 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Через 1 ч при перемешивании добавляли 1,28 г (11,74 ммоль) транс-циклобутан-1,2дикарбонитрила, и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 45 мин в микроволновой печи. Затем реакционную смесь загружали в картридж ЗСХ, собирали содержащие аммиак фракции и выпаривали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ДХМ/МеОН 90:10) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. (0,63 г, 52%).
ВЭЖХ-МС (методика 1Ε^: К =5,92 мин.
МС (ХИАД, положительная ионизация): т/2=307 (М+Н)+.
Пример 12А (транс-рацемическая смесь)
190 мг (0,570 ммоль) соединения примера 11А смешивали с 0,281 мл толуола и 0,093 мл (2,30
- 33 024984 ммоль) безводного МеОН. При 0°С медленно добавляли 0,103 мл (1,45 ммоль) ацетилхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 мл МеОН. Затем при 0°С добавляли 0,407 мл (2,85 ммоль) аммиака (7М в МеОН), и смеси давали нагреваться до комнатной температуры. Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали водой, и значение рН доводили до рН 1 путем добавления ТФК. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН) и получали 110 мг (42%) продукта в виде соли с трифторуксусной кислотой.
ВЭЖХ-МС (методика 3): К, = 1,04 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=351 (М+Н)+.
Пример 12В (транс-рацемическая смесь)
К смеси сухого ΕΐΟΗ (5 мл) и сухого СНС13 (5 мл), охлажденной до 0°С, медленно добавляли ацетилхлорид (2,27 мл, 30,82 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. По каплям добавляли раствор соединения примера 11В (0,410 г, 1,027 ммоль) в сухом СНС13 (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в сухом ΕΐΟΗ (5 мл) и добавляли 6,4 мл 7,0М раствора аммиака в МеОН (30,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт получали в виде гидрохлорида и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. (0,37 г, содержание 50%, определено с помощью ВЭЖХ-МС).
ВЭЖХ-МС (методика 1ЕЬ): К,=5,38 мин.
МС (ХИАД, положительная ионизация): ш//=317 (М+Н)+.
Пример 12С (транс-рацемическая смесь)
К смеси сухого ΕΐΟΗ (4 мл) и сухого СНС13 (10 мл), охлажденной до 0°С, медленно добавляли ацетилхлорид (4,38 мл, 61,7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. По каплям добавляли раствор соединения примера 11С (0,63 г, 2,057 ммоль) в сухом СНС13 (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в сухом МеОН (10 мл) и добавляли 10,3 мл 7,0М раствора аммиака в МеОН (72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Конечный продукт, полученный в виде гидрохлорида, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. (0,85 г, содержание 84%, определено с помощью 1Н-ЯМР).
ВЭЖХ-МС (методика 1ЕЬ): К,=5,15 мин.
МС (ХИАД, положительная ионизация): т//=324 (М+Н)+.
Пример 13А (транс-рацемическая смесь)
К раствору 1,6 г (10,24 ммоль) метилового эфира 2-ацетилциклобутанкарбоновой кислоты (получали, как это описано в публикации ΐ. Меб. СЬет, 25, 109, 1982) в сухом ΕΐΟΗ (12 мл) добавляли пропаргиламин (1,4 мл, 20,4 ммоль), затем 0,122 г (0,307 ммоль) трихлорид натрия-золота. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 45 мин в микроволновой печи, твердое вещество отфильтровывали, и органические вещества выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Су/ЕЮЛс 70:30) и получали искомое соединение в виде желто-зеленого масла. (0,18 г, 9,2%).
ВЭЖХ-МС (методика 1ЕЬ): К,=0,87 мин.
МС (ХИАД, положительная ионизация): т//=192 (М+Н)+.
Типичные варианты осуществления.
Пример 1 (транс-рацемическая смесь)
- 34 024984
22,0 мг (0,306 ммоль) оксима пропан-2-она смешивали с 2 мл безводного ТГФ и к смеси осторожно добавляли 0,471 мл (1,22 ммоль) н-бутиллития (2,6 моль/л в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В течение 10 мин осторожно добавляли 0,110 г (0,278 ммоль) соединения примера 8В в 1 мл безводного ТГФ. Через 30 мин реакционную смесь добавляли к смеси 0,28 мл Η2δΟ4 и 4 мл смеси ТГФ/вода (4:1). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, и растворители выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Получали 8 мг (8%) продукта.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К(=1,40 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): ηι/ζ=390 (М+Н)'.
Пример 2 (транс-рацемическая смесь)
0,190 г соединения примера 6А смешивали с 3 мл ДМЭ и 0,273 г (1,14 ммоль) реагента Берджесса. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Растворитель выпаривали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). 70 мг (55%) продукта получали.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К(=1,11 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): ηι/ζ=370 (М+Н)+.
Соединения указанных ниже примеров синтезировали аналогично получению соединения примера 2 с использованием соответствующих амидов в качестве исходных веществ.
Пример Структура Исходное вещество К, [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 3 трансрацемическая смесь Пример 7А 1,17 (методика 3) 342 (М+Н)+
Пример Структура Исходное вещество К., [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 4 трансрацемическая смесь ν % Пример 4А 1,20 (методика 1) 391 (М+Н)+
Пример 5 трансрацемическая смесь уъ- Пример 8А 1,38 (методика 1) 404 (М+Н)+
Пример 6 трансрацемическая смесь н0э ю Пример 9А 1,37 (методика 1) 390 (М+Н)+
Пример 7 трансрацемическая смесь Пример 9В 1,42 (методика 3) 390 (М+Н)+
Пример 8 трансрацемическая смесь Пример 10А 0,97 (методика 1) 377 (М+Н)+
- 35 024984
К раствору соединения примера 5А, синтезированного с использованием в качестве исходного вещества 0,426 ммоль соединения примера 3А, как это описано выше, по каплям добавляли 0,062 г (0,832 ммоль) тиоацетамида в 2 мл ЕЮН. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Получали 62 мг искомого соединения.
ВЭЖХ-МС (методика 1): К,= 1,37 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): ш/х=406 (М+Н)+.
Соединения указанных ниже примеров синтезировали аналогично получению соединения примера 9 с использованием соответствующих исходных веществ.
Пример Структура Исходное вещество: нуклеофильный реагент Исходное вещество: хлор- кетон Я! [мин] МС(ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 10 трансрацемическая смесь СТА тиоацетамид Пример 5В 1,21 (мето дика 3) 372 (М+Н)+
Пример Структура Исходное вещество, нуклеофильный реагент Исходное вещество: хлор- кетон к, [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 11 трансрацемическая смесь АА АА 1,1- диметилтиомоч евина Пример 5А 1,15 (мето дика 3) 435 <М+Н)+
Пример 12 трансрацемическая смесь хр1 С ил тиомочевина Пример 5А 1,15 (мето дика 3) 407 (М+Н)+
Пример 13 (транс-рацемическая смесь)
транс-рацемическая смесь
100 мг (0,215 ммоль) соединения примера 12А смешивали с 1,00 мл (6,07 ммоль) 1,1,3,3тетраметоксипропан. Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь обрабатывали смесью ДХМ/МеОН и одной каплей триэтиламина. Растворители удаляли при пониженном давлении. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН) и получали 45 мг (54%) искомого соединения.
ВЭЖХ-МС (методика 3): Р,= 1.36 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): ш/х=387 (М+Н)+.
Энантиомеры искомого соединения разделяли с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.
Методика разделения энантиомеров.
Тип прибора для ВЭЖХ: Вегдег Мшщгаш; колонка: Эа1се1 1С, 5,0 мкм, 250x10 мм; методика: элюент СО2/30% МеОН/0,2% ДЭА (в изократическом режиме); скорость потока: 10 мл/мин, температура: 40°С; давление: 100 бар; УФ-детектирование: 210 нм.
- 36 024984
Пример Структура К( [мин1
Пример 14 транс-энантиомер 1 Г/ ЪА 3,15 (методика 4)
Пример 15 транс-энантиомер 2 А о Ч 3,78 (методика 4)
Соединение указанного ниже примера синтезировали аналогично получению соединения примера с использованием соответствующего диацеталя диальдегида в качестве исходного вещества.
Пример Структура Исходное вещество К, [мин] МС (ИЭР, положительная ионизация, т/ζ)
Пример 16 трансрацемическая смесь 1,1,3,3- тетраэтокси- 2- метилпропан 1,42 (методика 3) 401 (М+Н)+
Пример 17 (транс-рацемическая смесь)
176 мг (0,431 ммоль) соединения примера 4А при комнатной температуре смешивали с 3 мл ТГФ и 122 мг (0,302 ммоль) реагента Лавессона, затем смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. Реакционную смесь обрабатывали водой и разбавляли с помощью ДХМ. Смесь фильтровали через основной оксид алюминия и элюировали с помощью ДХМ и ЕЮН. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). 45 мг (26%) продукта получали.
ВЭЖХ-МС (методика 3): К=1,37 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=407 (М+Н)+.
Энантиомеры искомого соединения разделяли с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.
Методика разделения энантиомеров:
Тип прибора для ВЭЖХ: Вегдег МйНдгат; колонка: Г);исе1 АПН. 5,0 мкм, 250x10 мм; методика: элюент СО2/30% МеОН/0,2% ДЭА (в изократическом режиме); скорость потока: 10 мл/мин, температура: 40°С; давление: 100 бар; УФ-детектирование: 210 нм.
Пример Структура Κι [мин]
Пример 18 транс-энантиомер 1 (8,8) 2,47 (методика 5)
Пример 19 транс-энантиомер 2 (К,К) И ноз 7 4 2,96 (методика 5)
Монокристаллы соединения примера 19 получали путем перекристаллизации из этилацетата, и проводили рентгеноструктурный анализ. Полученные данные позволили показать, что абсолютная конфигурация соединения примера 19 представляет собой (К,К).
Экспериментальная часть. Сбор и обработка данных.
- 37 024984
Данные собирали с помощью 8а1игп 944 ССЭ, смонтированного на гониометре АРС11К, излучение: Си Ка вращающегося анода 4И200 и оптическое устройство КЮАКИ УАКЛМАХ, температура: 100 К.
Сводка результатов статистической обработки данных
Ρ2ι
8,560(2) 6,844(1) 15,603(3) 90,00
15,42 - 0,85 (0,88 -0,85)
10857
Пространственная группа Размеры элементарной ячейки 98,82(3) 90,00
Диапазон разрешения Полное количество отражений
Количество специфических отражений 1588 Средняя избыточность 6,84 (2,46) полнота, % 95,7 (79,1)
Ктег^е 0,064 (0,118)
Результат <1/51§1> 27,7 (7,9)
Значения, указанные в скобках, относятся к последнему разрешению. Статистика уточнений.
Расчет конечного структурного фактора для примера 19 в Р2,.
Полное количество параметров методики наименьших квадратов=255. ОооР=8=1,154
Вес=1/[51§таЛ2(РоЛ2)+(0,0421*Р)Л2+0,38*Р]№Ьеге Р=(Мах(Рол2,0)+2*Рсл2)/3 41=0,0695 для 2207 Ро>481§(Ро) и 0,0829 для всех 2334 значений, \\42=0,1646, параметр Флака х=0,09(3).
Пример 20 (транс-рацемическая смесь)
0,060 г соединения примера 10А смешивали с 4 мл безводного диоксана и 0,074 г (0,180 ммоль) реагента Лавессона. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Смесь фильтровали через основной оксид алюминия и элюировали с помощью ДХМ и МеОН. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). Получали 22 мг продукта в виде соли с ТФК.
ВЭЖХ-МС: (методика 1): 4,=0,94 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=393 (М+Н)+.
Пример 21 (транс-рацемическая смесь)
0,190 г (0,519 ммоль) соединения примера 8Е смешивали с 1,38 мл (8,31 ммоль) триэтоксиметана. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 150°С. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А: вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН). 90 мг (46%) продукта получали.
ВЭЖХ-МС (методика 1): 4,= 1,19 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=377 (М+Н)+.
Пример 22 (транс-рацемическая смесь)
транс-рацемическая смесь мг (0,10 ммоль) СиС12, 26 мл (0,22 ммоль) трет-бутилнитрита смешивали с АЦН. При 0°С осторожно добавляли смесь 22 мг (0,05 ммоль) соединения примера 12 в АЦН. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Добавляли еще 9 мг (0,07 ммоль) СиС12 и 13 мл (0,11 ммоль) трет-бутилнитрита и перемешивали еще 20 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в ДХМ и экстрагировали с помощью НС1 и воды. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент А:
- 38 024984 вода+0,13% ТФК, элюент В: МеОН) и получали 2,1 мг (9%) продукта. ВЭЖХ-МС: (методика 3): К1=1,46 мин.
МС (ИЭР, положительная ионизация): т//=426/428 (С1) (М+Н)+. Пример 23 (транс-рацемическая смесь)
180 мг (0,26 ммоль, содержание 50%, определено с помощью ВЭЖХ-МС) соединения примера 12Ь смешивали с 1,00 мл (6,07 ммоль) 1,1,3,3-тетраметоксипропана. Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь обрабатывали с помощью ДХМ, промывали водой. Органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Су/ΕΐОΑс от 80/20 до ΑсОΕί/ΜеОΗ 96/4) и затем второй раз с помощью флэш-хроматографии (от ДХМ 100% до ДХМ^ЮН 96/4) и получали искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (0,034 г).
ВЭЖХ-МС (методика 1ΕΕ): К1=6,57 мин.
МС (ХИАД, положительная ионизация): т//=353 (М+Н)+.
Энантиомеры искомого соединения разделяли с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.
Методика разделения энантиомеров.
Условия проведения полупрепаративной методики: полупрепаративная система ВЭЖХ: насос \¥а1егз 600; колонка: Эа1се1 сЫга1се1 Ой-Н, 250x20 мм, 5,0 мкм; элюент: гексан/ΕΐОΗ80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.
Пример Структура К£ [мин]
Пример 24 транс-энантиомер 1 о 15,604 (методика 6)
Пример 25 транс-энантиомер 2 О о 20,119 (методика 6)
Условия проведения анализа.
Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеШ 1100; методика 6; колонка: Эа1се1 сЫга1се1 ОЕН. 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент: гексан/ΕΐОΗ80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.
Пример 26 (транс-рацемическая смесь)
140 мг (содержание 84%, 0,33 ммоль) соединения примера 12С смешивали с 1,4 мл 1,1,3,3тетраметоксипропана и 1,4 мл ΝΜΡ. Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН и загружали в картридж 8СХ. Собирали содержащие аммиак фракции, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (Су/ΕΐОΑс от 90/10 до 100%), и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (30 мг).
ВЭЖХ-МС (методика 1ΕΕ): К1=6,72 мин.
МС (ΑΡΟροδ): т^=370 (М+Н)+:
Энантиомеры искомого соединения разделяли с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.
Методика разделения энантиомеров.
Условия проведения полупрепаративной методики.
Полупрепаративная система ВЭЖХ: насос \Уа1егз 600; колонка: Эа1се1 сЫга1се1 Ой-Н, 250x20 мм, 5,0 мкм; элюент:гексан/ΕΐОΗ80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
- 39 024984
Пример Структура К., [мин]
Пример 27 транс-энантиомер 1 17,748 (методика 6)
Пример 28 транс-энантиомер 2 фФ 20,475 (методика 6)
Условия проведения анализа.
Тип прибора для ВЭЖХ: АдйеП 1100; методика 6; колонка: Ба1се1 сЫга1се1 О1-Н, 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент:гексан/ЕЮН80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.
Пример 29 (транс-рацемическая смесь)
К суспензии 0,132 г (0,63 ммоль) амида 5-амино-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1-Н-пиразол-4карбоновой кислоты (см. заявку на патент РСТ \\''О 2010/026214) в сухом ЕЮН (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 0,066 г (1,66 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Через 10 мин добавляли 0,181 мг (0,945 ммоль) соединения примера 13А, и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 40 мин в микроволновой печи (мощность 100 Вт). Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ, добавляли воду, органические вещества отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органические вещества выпаривали при пониженном давлении, и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (ДХМ/ИПС (изопропиловый спирт) 98:2), и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. (54 мг, 32%).
ВЭЖХ-МС (методика 1Ей): Κί=8,01 мин.
МС (ХИАД, положительная ионизация): т//=352 (М+Н)+.
Энантиомеры искомого соединения разделяли с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.
Методика разделения энантиомеров.
Условия проведения полупрепаративной методики.
Полупрепаративная система ВЭЖХ: насос ^аίе^δ 600; колонка: Ба1се1 сЫга1се1 О1-Н, 250x20 мм, 5,0 мкм; элюент:гексан/ЕЮН85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.
Условия проведения анализа.
Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеП 1100; методика 6,1; колонка: Ба1се1 сЫга1се1 О1-Н, 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент:гексан/ЕЮН85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.
- 40 024984
Пример 32 (транс-рацемическая смесь)
К суспензии 0,135 г (0,553 ммоль) амида 5-амино-1-(4,4-дифторциклогексил)-1-Н-пиразол-4карбоновой кислоты (см. заявку на патент РСТ АО 2010/026214) в сухом БЮН (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 0,066 г (1,66 ммоль) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле). Через 10 мин добавляли 0,161 мг (0,837 ммоль) соединения примера 13А, и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 40 мин в микроволновой печи (мощность 100 Вт). Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ, добавляли воду, органические вещества отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органические вещества выпаривали при пониженном давлении, и неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (Су/ЕА от 50:50 до 10:90), и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (54 мг, 25%).
ВЭЖХ-МС (методика 1Ε^: К!=9,63 мин.
МС (ХИАД, положительная ионизация): т//=386 (М+Н)+.
Энантиомеры искомого соединения разделяли с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.
Методика разделения энантиомеров:
Условия проведения полупрепаративной методики.
Полупрепаративная система ВЭЖХ: насос Аа!ег§ 600; колонка: О;исе1 сЫга1рак ΑΌ-Η, 250x20 мм, 5,0 мкм; элюент:гексан/изопропанол 80:20; скорость потока: 10 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 260 нм.
Условия проведения анализа.
Тип прибора для ВЭЖХ: ΑβίΚηΙ 1100; методика 7; колонка: О;исе1 сЫга1се1 ΑΌ-Η, 250x4,6 мм, 5,0 мкм; элюент:гексан/изопропанол 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 260 нм.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой
    К1 обозначает 5- или 6-членную гетероарильную группу, в которой 1, 2, 3 или 4 из кольцевых атомов являются гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из Ν, О или З, где указанная 5- или 6-членная ароматическая гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, НО-, ЫС-, Р3С-, ОТ2С-, РИгС-, метил, Η2Ν- и (ΟΗ3)2Ν-;
    Ό выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, ЫС-, Р3С-, ΗΕ2ί'.'- и РШС-; где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, ЫС-, Р3С-, ОТ2С- и ΡΗ2σ;
    - 41 024984 где пиридил необязательно может содержать 1 заместитель, где указанный заместитель может быть выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, ЫС-, Е3С-, Ю^С-, ЕИ^С-, ЕзС-СΗ2-, СгСб-алкил- и С3С7-циклоалкил, и его фармацевтически приемлемые соли;
    при условии, что соединение не представляет собой в форме любого возможного стереоизомера или смеси всех или некоторых из них.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    К1 обозначает 5- или 6-членную гетероарильную группу, в которой 1, 2, 3 или 4 из кольцевых атомов являются гетероатомами, которые независимо друг от друга выбраны из Ν, О или 5, где указанная 5- или 6-членная ароматическая гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, Ν^, Е3С-, ОТзС-, Е^С-, метил, Η2Ν- и (ΌΗβ^Ν-;
    Ώ выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Е3С-, 111;2С- и Е^С;
    где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Е3С-, 111;2С- и Е^С; где пиридил необязательно может содержать 1 заместитель, где указанный заместитель может быть выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, Ν^, Е3С-, 111;2С-- Е^С-, ЕзС-СΗ2-, СгС6-алкил- и С3С7-циклоалкил;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором
    К1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил и пиримидинил, где указанная гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, Ж-, Е3С-, ОТ2С-, Е^С-, метил, Η2Ν- и (С^Ж
  4. 4. Соединение по п.1, в котором
    К1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей тиадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил и пиримидинил, где указанная гетероарильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, Ж-, Е3С-, ОТ2С-, Е^С-, метил, Η2Ν- и (С^Ж;
    Ώ выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиранил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Е3С-, 111;2С- и Е^С-;
    где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Е3С-, 111;2С- и Е^С; где пиридил необязательно может содержать 1 заместитель, где указанный заместитель может быть выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, Ν^, Е3С-, 111;2С-- Е^С-, ЕзС-СΗ2-, СгС6-алкил- и С3С7-циклоалкил;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К1 не обозначает незамещенный или замещенный оксадиазолил.
  6. 6. Соединение по п.4, в котором
    К1 обозначает гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей [1,3,4]тиадиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-5-ил-, оксазол-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил, где указанная гетероарильная группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, С№, метил и Η2Ν-;
    Ώ выбран из группы, включающей циклогексил, тетрагидропиран-4-ил, 2-, 3- и 4-пиридил, где циклогексил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители
    - 42 024984 могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2С-;
    где тетрагидропиранил необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, где указанные заместители могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, включающей фтор, Р3С-, НР2С- и РН2Сгде пиридил необязательно может содержать 1 заместитель, где указанный заместитель может быть выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, N0-, Р3С-, НР2С-, РН2С-, Р3С-СН2- и метил;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно является соединением формулы (II) в которой
    К1 является таким как определено в любом из пп.1-5 или 6;
    Ό выбран из группы, включающей 4,4-дифторциклогексил, тетрагидропиран-4-ил и 4-метил-3пиридил;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Соединение по п.7, которое выбрано из группы, включающей
    - 43 024984
    - 44 024984
    г О Λ ч транс-рацемическая А- ч смесь ч Ν А Ν^ο Ι Αν л ~·Ν А Ч Ч транс-рацемическая смесь о л о П Ηΐ ΙΡν НТ 14ν чч. сι 8 1 чЛ Σ транс-рацемическая смесь
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Соединение по любому из пп. 1 и 7, которое выбрано из группы, включающей соединение формулы (11с) и формулы (ΙΙ6) в которых значения К1 и Ώ являются такими, как определено в любом из пп.1-8, и его фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства, ингибирующего РЭЕ9, в терапевтическом способе.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства, ингибирующего РЭЕ9, в профилактическом способе.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 в терапевтическом способе (a) для лечения заболевания ЦНС, (b) для лечения заболевания, лечение которого возможно путем ингибирования РЭЕ9, (c) для лечения патологического состояния, выбранного из группы, включающей нарушение познавательной способности, связанное с заболеванием или патологическим состоянием, выбранным из группы, включающей восприятие, сосредоточенность, познавательную способность, способность к обучению или память, где лечение нарушения познавательной способности относится к возрастным нарушениям способности к обучению и памяти, возрастной амнезии, мультиинфарктному слабоумию, черепномозговой травме, удару, слабоумию, возникшему после ударов (постинсультное слабоумие), посттравматическому слабоумию, общим нарушениям сосредоточенности, нарушениям сосредоточенности у детей с проблемами обучения и памяти, слабоумию с тельцами Леви, слабоумию с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, слабоумию с кортикобазальной дегенерацией, боковому амиотрофическому склерозу (АЬ8), болезни Гентингтона, рассеянному склерозу, дегенерации таламуса, слабоумию Крейтцфельда-Якоба, слабоумию, связанному с ВИЧ, эпилепсии, височной эпилепсии, шизофрении, шизофрении (со слабоумием), психозу Корсакова или нарушению познавательной способности, связанному с депрессией или биполярным нарушением, (б) для лечения болезни Альцгеймера или нарушения познавательной способности, связанного с болезнью Альцгеймера, (е) для лечения шизофрении или нарушения познавательной способности, связанного с шизофренией, (ί) для лечения эпилепсии или нарушения познавательной способности, связанного с эпилепсией, (д) для лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, включающей нарушения сна, биполярное нарушение, метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет, гипергликемию, дислипидемию, нарушенную переносимость глюкозы, заболевания яичек, головного мозга, тонкого кишечника, скелетных мышц, сердца, легких, вилочковой железы или селезенки.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или профилактики нарушения познавательной способности.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или профилактики нарушения познавательной способности, связанного с восприятием, сосредоточенностью, способностью к обучению или памятью.
    - 45 024984
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или профилактики нарушения познавательной способности в качестве симптомов основного заболевания.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или профилактики нарушения познавательной способности, связанного с восприятием, сосредоточенностью, способностью к обучению или памятью в качестве симптомов основного заболевания.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-9 для улучшения навыков познавательной способности, связанных с восприятием, сосредоточенностью, способностью к обучению или памятью.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, ингибирующее фосфодиэстеразу 9А, по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, определенного в любом из пп.13-15.
EA201201664A 2010-08-12 2011-08-09 Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве ингибиторов pde9a EA024984B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10172597 2010-08-12
EP11154397 2011-02-14
PCT/EP2011/063705 WO2012020022A1 (en) 2010-08-12 2011-08-09 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201664A1 EA201201664A1 (ru) 2013-07-30
EA024984B1 true EA024984B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=45567392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201664A EA024984B1 (ru) 2010-08-12 2011-08-09 Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве ингибиторов pde9a

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8912201B2 (ru)
EP (2) EP3053924A1 (ru)
JP (1) JP5756176B2 (ru)
KR (1) KR101918909B1 (ru)
CN (2) CN103052639B (ru)
AP (1) AP2012006631A0 (ru)
AR (1) AR082667A1 (ru)
AU (1) AU2011288503C1 (ru)
BR (1) BR112013003097B1 (ru)
CA (1) CA2807687C (ru)
CL (1) CL2013000368A1 (ru)
CO (1) CO6670591A2 (ru)
DK (1) DK2603511T3 (ru)
EA (1) EA024984B1 (ru)
ES (1) ES2626006T3 (ru)
GE (1) GEP20156217B (ru)
HK (1) HK1178539A1 (ru)
HU (1) HUE033378T2 (ru)
IL (1) IL223347A (ru)
MX (1) MX344770B (ru)
MY (1) MY170189A (ru)
NZ (1) NZ603725A (ru)
PE (1) PE20130602A1 (ru)
PL (1) PL2603511T3 (ru)
SG (1) SG187081A1 (ru)
TN (1) TN2013000051A1 (ru)
TW (1) TWI510490B (ru)
UA (1) UA110347C2 (ru)
UY (1) UY33556A (ru)
WO (1) WO2012020022A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
CA2706018C (en) 2007-11-30 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
BRPI0918527A2 (pt) 2008-09-08 2015-12-01 Boehring Ingelheim Internat Gmbh compostos para o tratamento de disturbios do cns
NZ594567A (en) 2009-03-31 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
ES2626006T3 (es) 2010-08-12 2017-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de PDE9A
US20130040971A1 (en) * 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2013178572A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds as pde10 inhibitors
KR20230170108A (ko) 2012-06-04 2023-12-18 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
PL400149A1 (pl) 2012-07-26 2014-02-03 Celon Pharma Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-onu jako inhibitory PDE9
CN102786525B (zh) 2012-08-08 2014-12-17 中山大学 N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用
US9573956B2 (en) 2013-03-01 2017-02-21 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Compounds as dual inhibitors of phosphodiesterases and histone deacetylases
RS61334B1 (sr) 2014-01-21 2021-02-26 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova upotreba
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
CN108218874B (zh) * 2016-12-21 2020-10-30 南京药捷安康生物科技有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂及其用途
JP7111720B2 (ja) * 2016-12-28 2022-08-02 ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー Pde2阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物
AU2018225373C1 (en) * 2017-02-23 2022-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New medical use of compound III
US11833146B2 (en) 2017-06-01 2023-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil
MX2019013383A (es) 2017-06-01 2020-02-20 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para la demencia que combina derivado de pirazoloquinolina y memantina.
ES2961554T3 (es) 2017-06-01 2024-03-12 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapéutico para enfermedad con cuerpos de Lewy que contiene derivado de pirazoloquinolina
KR20200010211A (ko) 2017-06-01 2020-01-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Pde9 저해제를 포함하는 약제학적 조성물
CN111051308A (zh) 2017-06-08 2020-04-21 默沙东公司 吡唑并嘧啶pde9抑制剂
TW201920185A (zh) * 2017-09-15 2019-06-01 美商艾杜諾生物科技公司 吡唑并嘧啶酮化合物及其用途
CN110627795A (zh) * 2018-06-21 2019-12-31 南京药捷安康生物科技有限公司 磷酸二酯酶抑制剂及其用途
CN108785677A (zh) * 2018-07-10 2018-11-13 仙鹤生物科技(杭州)有限公司 PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品、防治炎性肠病的药物及保健品中的应用
KR102712818B1 (ko) * 2018-12-06 2024-09-30 한국화학연구원 Pde9a 저해 활성을 가지는 화합물 및 이들의 의약 용도
KR102706457B1 (ko) * 2018-12-06 2024-09-11 한국화학연구원 Pde9a 저해 활성을 가지는 화합물 및 이들의 의약 용도
EP3893881B1 (en) 2018-12-12 2024-10-09 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclobutyl pyrazolopyrimidine pde9 inhibitors
CN114057698B (zh) * 2020-08-10 2023-08-15 暨南大学附属第一医院(广州华侨医院) Pde10a受体靶向型正电子药物[18f]p10a-1910的研制与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099211A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2009121919A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2010026214A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
WO2011018495A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds for the treatment of cns disorders

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3165520A (en) 1965-01-12 Certificate of correction
US3169965A (en) 1965-02-16 New x-mercapto-pyrazolo
DE149013C (ru)
DE147234C (ru) 1902-06-25
DE1147234B (de) 1960-05-11 1963-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin
CH398626A (de) 1960-05-11 1966-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
DE1153023B (de) 1960-05-11 1963-08-22 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen
ES267249A1 (es) 1960-05-11 1961-11-01 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de pirazolo-pirimidinas nuevas
DE1149013B (de) 1960-05-11 1963-05-22 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen
CH396927A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
CH396925A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
DE1161281B (de) 1960-05-11 1964-01-16 Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen.
CH396926A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
GB937723A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
DE1156415B (de) 1960-05-11 1963-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinen
CH396923A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen
GB973361A (en) 1960-05-11 1964-10-28 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
CH396924A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen
US3244328A (en) 1964-03-23 1966-04-05 Corning Glass Works Dispensing from plural sources
US3732225A (en) 1970-07-23 1973-05-08 Squibb & Sons Inc Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
US3847908A (en) 1973-03-05 1974-11-12 Squibb & Sons Inc 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidinones and pyrimidines
GR82004B (ru) 1983-06-30 1984-12-12 American Home Prod
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
DE3739366A1 (de) 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel
US6211158B1 (en) 1987-04-10 2001-04-03 Roche Diagnostics Gmbh Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5466806A (en) 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5041449A (en) 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
EP0674634B1 (en) 1989-02-08 2003-04-16 Biochem Pharma Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
JP2619710B2 (ja) 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 2′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
US5113855A (en) 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
US5002949A (en) 1990-05-01 1991-03-26 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GB9027234D0 (en) 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
CA2100863A1 (en) 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
FR2676929B1 (fr) 1991-05-30 1994-02-11 Aerosols Bouchage Ste Fse Inhalateur de poudres.
US5341801A (en) 1991-12-03 1994-08-30 Sandoz Ltd. Inhaler
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
FR2700279B1 (fr) 1993-01-14 1995-03-17 Valois Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé.
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
US5256668A (en) 1993-03-17 1993-10-26 American Home Products Corporation Aminopyrimidine derivatives as antiviral agents for respiratory syncytial virus
KR100244690B1 (ko) 1993-05-12 2000-02-15 야스이 쇼사꾸 분말상 약제 멀티도스 시약장치
DK0626387T3 (da) 1993-05-12 1999-09-27 Novartis Ag Nukleosider og oligonukleotider med 2'-ethergrupper
CN1142817A (zh) 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
ATE244723T1 (de) 1994-04-27 2003-07-15 Novartis Pharma Gmbh Nukleoside und oligonukleotide mit 2'- ethergruppen
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
CN1201463A (zh) 1995-11-02 1998-12-09 株式会社钟根堂 新型核苷衍生物及其制备方法
WO1997046569A2 (en) 1996-06-06 1997-12-11 Novartis Ag 2'-substituted nucleosides and oligonucleotide derivatives
WO1998000434A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Novartis Ag Modified oligonucleotides
US6110471A (en) 1996-09-13 2000-08-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-hormonal method of contraception
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
WO1998016184A2 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US5985627A (en) 1997-02-28 1999-11-16 Carlsberg Laboratory Modified carboxypeptidase
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
US5948812A (en) 1997-06-09 1999-09-07 Givaudan Roure (International) Sa 1,7-dioxacycloalkan-8-one compounds
US5969499A (en) 1997-09-10 1999-10-19 Shaffer; Randall A Controller for AC motor
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
DE19838705A1 (de) 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Neue Dihydro-(1,2,3)-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-one
TWI241298B (en) 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
JP2002528498A (ja) 1998-11-02 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 片頭痛の治療方法及び医薬組成物
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
US6100037A (en) 1999-01-07 2000-08-08 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human cyclic nucleotide PDEs
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
SK11922002A3 (sk) 2000-02-18 2003-06-03 Shire Biochem Inc. Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6369222B1 (en) 2000-07-18 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. mGluR antagonists and a method for their synthesis
AU2001289751A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Bayer Aktiengesellschaft Selective pde 2 inhibitors, used as medicaments for improving cognition
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
SK2152003A3 (en) 2000-08-24 2003-08-05 Novartis Ag Process for surface modifying substrates and modified substrates resulting therefrom
US6581338B2 (en) 2000-10-20 2003-06-24 Myron N. Koenig Escapable area well cover
US20020074774A1 (en) 2000-12-14 2002-06-20 Davin Hsu Adjustable handle of umbrella stroller by telescoping and swiveling
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CA2444481A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2002086160A1 (fr) 2001-04-18 2002-10-31 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Sondes d'hybridation
DE60234338D1 (de) 2001-06-01 2009-12-24 Hoffmann La Roche Pyrimidin, triazin und pyrazinderivate als glutamatrezeptoren
JP2005505506A (ja) 2001-06-12 2005-02-24 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子
JP2004536933A (ja) 2001-07-25 2004-12-09 ピーピージー インダストリーズ オハイオ, インコーポレイテッド 高屈折率光学樹脂組成物
EP1283226A1 (en) 2001-07-31 2003-02-12 Resolution Research Nederland B.V. Hydroxyl-functional copolymer and coating compositions formed therewith
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
US20030195205A1 (en) 2001-11-02 2003-10-16 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
BR0213817A (pt) 2001-11-02 2004-10-19 Pfizer Prod Inc Tratamento de sìndrome de resistência à insulina e diabete do tipo 2 com inibidores da pde9
DE10156249A1 (de) 2001-11-15 2003-05-28 Bayer Ag Regulation der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase 9A
CA2477741A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
BR0312286A (pt) 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd pró-medicamentos de 2' e 3' - nucleosìdeo modificado para tratamento de infecções por flaviviridae
US6835945B2 (en) 2002-07-19 2004-12-28 David B Mossor Portable shielding system
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238725A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Heterocyclypyrimidine
DE10244795A1 (de) 2002-09-26 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
CN100391963C (zh) 2003-01-03 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
DE602004007840T2 (de) 2003-03-18 2008-04-10 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. Pyrazolopyrimidinon und ihre Verwendung als PDE-Inhibitoren
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
DE10320785A1 (de) 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
ATE459359T1 (de) 2003-06-06 2010-03-15 Arexis Ab Verwendung von kondensierten heterozyklischen verbindungen als scce-hemmern zur behandlung von hautzuständen
DE10328479A1 (de) 2003-06-25 2005-01-13 Bayer Ag 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
ES2322059T3 (es) 2003-08-26 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopiranosiloxi-pirazoles, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion.
HUE034668T2 (hu) * 2003-09-22 2018-02-28 Glaxosmithkline Australia Pty Ltd Eljárás morfinán-származékok szintézisére és azok intermedierjei
US7351827B2 (en) 2003-11-21 2008-04-01 The University Of Connecticut Substituted oxetanes, method of making, and method of use thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004001873A1 (de) 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
DE102004012093A1 (de) 2004-03-05 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator mit Merkanaldüse
ES2387881T3 (es) 2004-03-16 2012-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
RS52458B (en) 2005-02-04 2013-02-28 Millennium Pharmaceuticals Inc. E1 ENZYMING ENZYME INHIBITORS
WO2006089872A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006091905A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Gilead Sciences, Inc. Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
CA2605245A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005024493A1 (de) 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Pyrazolopyrimidinen
AR054871A1 (es) 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
WO2007025043A2 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
US7488766B2 (en) 2005-10-06 2009-02-10 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Polymer composition, method, and article
TW200815361A (en) 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
DE102006016903A1 (de) 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator
EP1844805A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Inhalator
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
JP5384343B2 (ja) 2006-08-15 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、sglt阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法
DE102006044752A1 (de) 2006-09-20 2008-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kolbendosierer
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010507629A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−1−メチル−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
TW200829258A (en) 2006-11-06 2008-07-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA3007700A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008055959A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Galapagos N.V. Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
MX2009005461A (es) * 2006-11-22 2009-08-28 Progenics Pharm Inc N-oxidos de analogos de 4,5-epoxi-morfinano.
JP2008183929A (ja) 2007-01-26 2008-08-14 Toshiba Corp Vorモニタ受信装置及びvorモニタ受信方法
US20100081625A1 (en) 2007-01-26 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7879807B2 (en) 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
CN101687876B (zh) 2007-05-11 2012-12-12 辉瑞有限公司 氨基杂环化合物
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
CA2706018C (en) 2007-11-30 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
JP2011512209A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 粉末吸入器
US20090235929A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Marc Egen Powder inhalers
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
US20110046076A1 (en) 2009-02-13 2011-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102316875A (zh) 2009-02-13 2012-01-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖症的sglt-2抑制剂
EP4327867A3 (en) 2009-02-13 2024-05-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
NZ594567A (en) 2009-03-31 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
EA022032B1 (ru) 2009-09-30 2015-10-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения глюкопиранозилзамещенных производных бензилбензола
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
ES2626006T3 (es) 2010-08-12 2017-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de PDE9A

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099211A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
WO2009121919A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2010026214A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
WO2011018495A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds for the treatment of cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
UY33556A (es) 2012-03-30
BR112013003097B1 (pt) 2021-03-16
EP2603511A1 (en) 2013-06-19
PL2603511T3 (pl) 2017-08-31
IL223347A (en) 2017-10-31
US8912201B2 (en) 2014-12-16
EP2603511B1 (en) 2017-03-15
GEP20156217B (en) 2015-01-12
US20150025088A1 (en) 2015-01-22
WO2012020022A1 (en) 2012-02-16
KR101918909B1 (ko) 2018-11-15
HUE033378T2 (en) 2017-11-28
CO6670591A2 (es) 2013-05-15
US20120202829A1 (en) 2012-08-09
CL2013000368A1 (es) 2013-06-07
CN103052639A (zh) 2013-04-17
MX344770B (es) 2017-01-06
TN2013000051A1 (en) 2014-06-25
CA2807687A1 (en) 2012-02-16
CN105541849A (zh) 2016-05-04
ES2626006T3 (es) 2017-07-21
MX2013001335A (es) 2013-03-22
KR20130139834A (ko) 2013-12-23
US9328120B2 (en) 2016-05-03
CA2807687C (en) 2019-01-08
TW201305168A (zh) 2013-02-01
BR112013003097A2 (pt) 2016-06-28
SG187081A1 (en) 2013-03-28
AU2011288503B2 (en) 2015-02-12
DK2603511T3 (en) 2017-05-08
JP5756176B2 (ja) 2015-07-29
AU2011288503C1 (en) 2015-08-06
UA110347C2 (ru) 2015-12-25
MY170189A (en) 2019-07-09
EA201201664A1 (ru) 2013-07-30
CN103052639B (zh) 2016-02-17
AR082667A1 (es) 2012-12-26
AU2011288503A1 (en) 2012-12-13
PE20130602A1 (es) 2013-05-25
EP3053924A1 (en) 2016-08-10
CN105541849B (zh) 2018-03-23
HK1178539A1 (zh) 2013-09-13
JP2013533302A (ja) 2013-08-22
AU2011288503A8 (en) 2013-01-10
AP2012006631A0 (en) 2012-12-31
NZ603725A (en) 2015-04-24
TWI510490B (zh) 2015-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024984B1 (ru) Производные 6-циклоалкил-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-она и их применение в качестве ингибиторов pde9a
EA023574B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ЦИКЛОБУТИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-4-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE9A
AU2020341681B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2019232216A1 (en) Therapeutic compounds
EP3943086A1 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
TW200804387A (en) Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
BRPI0617150A2 (pt) pirazolopirimidinas como inibidores de protéina cinase
WO2019134539A1 (zh) 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
TW201100426A (en) New compounds for the treatment of CNS disorders
JP2021526123A (ja) オートタキシン阻害剤とその使用
IL293107A (en) Adenosine receptor antagonist compounds
US20230312601A1 (en) Thiazolo[5,4-b]pyridine malt-1 inhibitors
CA2821777A1 (en) Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the pi3k/akt pathway
JP6269942B2 (ja) p38MAPキナーゼγおよび/またはδ阻害剤
CN111072655A (zh) 一种三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法和药用组合物与应用
OA16302A (en) 6-Cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM