CN105147662A - 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物及其药物剂型、制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含SGLT-2抑制剂的药物组合物、药物剂型、其制备、其治疗代谢障碍的用途及方法。

Description

包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物及其药物剂型、制备方法与用途
本申请是中国发明申请(发明名称：包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途；申请号：201080015987.4；申请日：2010年2月11日)的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含SGLT-2抑制剂作为活性药物成份的药物组合物。此外，本发明涉及包含该药物组合物的药物剂型。此外，本发明涉及制备该药物剂型的方法。此外，本发明涉及药物组合物和药物剂型在治疗和/或预防所选疾病及医学病症中的用途，尤其一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及高血糖症的病症。此外，本发明涉及治疗和/或预防这些疾病及医学病症的方法，其中向有需要的患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
现有技术
II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
英国前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS)证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善(HbA1c差异为约0.9％)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症(即心血管事件)的显著减少相关。因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、耐受性及给药便利性的限制。
疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(初始或追加(add-on))组合疗法)中常用的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比例的与长期高血糖症相关的并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管并发症)的主要原因。
因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足的需要。
SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开于WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜(brush-bordermembrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体(SGLT)沿钠梯度进行。存在至少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLT1还表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能力在葡萄糖浓度大于10mM时饱和，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此阈浓度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷(phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
本发明的目的
本发明的目的在于提供包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其避免或减少组合物生产过程期间的粘附。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂的药物组合物，其避免或减少组合物生产过程期间的成膜(filming)。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂的药物剂型，该药物剂型具有短的崩解时限、良好的溶出性质和/或使得SGLT-2抑制剂在患者中具有高的生物利用度。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物，该药物组合物具有高含量均一性和/或允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防代谢障碍(尤其II型糖尿病)、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供改善有需要患者(尤其II型糖尿病患者)中的血糖控制的方法。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供改善血糖控制不充分患者中的血糖控制的方法。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法。
本发明的另一目的在于提供包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，以及提供在有需要的患者中降低体重或预防体重增加的方法。
本发明的另一目的在于提供具有高效的治疗代谢障碍的包含SGLT2抑制剂的药物组合物和药物剂型，这些代谢障碍尤其为糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)和/或高血糖症，其具有良好至极佳的药理学和/或药代动力学和/或物理化学特性。
本发明的另一目的在于提供在成本和/或时间方面有效的制备本发明的药物剂型的方法。
由上下文的描述及实施例，本领域技术人员将明了本发明的其它目的。
发明概述
在一方面中，本发明提供包含SGLT-2抑制剂作为活性药物成份及一种或多种赋形剂(尤其一种或多种稀释剂和/或一种或多种崩解剂)的药物组合物。在另一方面中，药物组合物还包含一种或多种粘合剂。在一方面中，本发明的药物组合物为固体药物组合物，例如用于口服给药的固体药物组合物。
在一个实施方式中，活性成份占药物组合物重量的25％或25％以下。活性成份优选占药物组合物重量的0.5％至25％。活性成份更优选占药物组合物重量的1.0％至20％。活性成份甚至更优选占药物组合物重量的2.0％至15％。
在本发明范围中，已发现包含粒径分布为X90<200μm，尤其粒径分布为1μm<X90<200μm的SGLT-2抑制剂作为活性药物成份的药物组合物显示有利的溶解特性和/或良好的生物利用度，且具有高含量均一性且允许在药物剂型的时间和成本方面的有效生产。
因此，在另一方面中，本发明提供包含SGLT-2抑制剂作为活性药物成份及一种或多种赋形剂的药物组合物，其中活性成份的粒径分布为X90<200μm，尤其粒径分布为1μm<X90<200μm，优选通过激光衍射法根据体积确定。
在一个实施方式中，本发明组合物中崩解剂与粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1。在一个实施方式中，药物组合物中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方式中，药物组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素。在一个实施方式中，药物组合物中的稀释剂为乳糖单水合物或微晶纤维素。在一个实施方式中，药物组合物包含乳糖单水合物及微晶纤维素。在一个实施方式中，药物组合物还包含助流剂，例如胶体二氧化硅或滑石。在一个实施方式中，药物组合物还包含润滑剂。
在一个实施方式中，本发明组合物中的粘合剂为具有细粉粒度(fineparticlesize)的粘合剂。在一个实施方式中，至少99％(重量)的粘合剂颗粒为250μm或更小。在一个实施方式中，至少99.5％(重量)的粘合剂颗粒为250μm或更小。在一个实施方式中，至少99.9％(重量)的粘合剂颗粒经过60目(即250μm或更小)筛号的筛网。
在另一个实施方式中，本发明提供包含本发明的药物组合物的剂型，例如片剂。
在一个实施方式中，例如片剂的剂型包含：
在另一个实施方式中，例如片剂的剂型包含：
在一个实施方式中，例如片剂的剂型包含(每毫克剂型)：
在另一个实施方式中，例如片剂的剂型包含(每毫克剂型)：
在一个实施方式中，例如片剂的剂型还包含例如0.25-2％浓度的润滑剂，例如硬脂酸镁。
在一个实施方式中，例如片剂的剂型还包含例如0.25-2％浓度的助流剂，例如胶体二氧化硅。
本发明的剂型(例如片剂)可被薄膜包衣。膜包衣通常占总组合物的2-5％重量，且优选包含成膜剂、增塑剂、助流剂及任选的一种或多种色素。示例性包衣组合物可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛及任选的氧化铁，包括氧化铁红和/或氧化铁黄。
在另一方面中，本发明提供制备药物组合物的湿法制粒方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合活性成份与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体(优选为纯净水)将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂(如助流剂及润滑剂)，获得最终混合物；
(6)通过在合适的压片机上压制步骤(5)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(7)任选地用非功能包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣。
在另一方面中，本发明提供可通过上述方法获得的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供制备药物组合物的直接压制方法，其中该方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合活性成份与大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)任选地经筛网干法筛分预混合物，以分离凝聚颗粒且改善含量均一性；
(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选地向混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；
(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(5)任选地用非功能包衣对步骤(4)的片芯进行薄膜包衣。
在另一方面中，本发明提供可通过上述方法获得的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供制备药物组合物的干法制粒方法，其中该方法包括以下步骤：
(1)在混合机中混合活性成份与所有或一部分赋形剂；
(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；
(3)由合适的研磨或筛分步骤将步骤(2)期间获得的带状物碎成小颗粒；
(4)任选地在混合机中混合步骤(3)的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(5)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(6)任选地用非功能包衣对步骤(5)的片芯进行薄膜包衣。
在另一方面中，本发明提供可通过上述方法获得的药物组合物。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物通过高剪切湿法制粒获得。
SGLT2抑制剂优选选自式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；或一种上述SGLT2抑制剂的前药。
在上文式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，优选以下取代基定义。
R1优选表示氯或氰基，尤其表示氯。
R2优选表示H。
R3优选表示(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。
优选式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.8)至(I.11)：
甚至更优选的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.8)、(I.9)及(I.11)。
甚至更优选的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.8)及(I.9)，或化合物(I.9)的晶型(I.9X)。
本发明的药物组合物具有高含量均一性且允许在药物剂型(例如片剂及胶囊)的时间和成本方面的有效生产。此外，在一个实施方式中，这些药物剂型尤其为片剂。
因此，在另一方面中，本发明提供包含本发明的药物组合物的药物剂型。在一方面中，本发明的药物剂型为固体药物剂型，例如用于口服给药的固体药物剂型。
在另一方面中，本发明提供制备本发明的药物剂型的方法，该方法包含一个或多个制粒步骤，其中活性药物成份与一种或多种赋形剂一起制粒。
在另一方面中，本发明的药物组合物或剂型在向个体给药后，尤其向人给药后显示独特的药代动力学性质，如下文所述。
可发现，包含如下文定义的SGLT2抑制剂的药物组合物可有利地用于预防患者的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制。此开辟了治疗及预防II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相近疾病症状的新的治疗可能性。
因此，在第一方面中，本发明提供在有需要的患者中预防代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍的方法，该代谢障碍选自：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症及代谢综合征，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
本发明的药物组合物对于与葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征相关的疾病或病症还可具有有价值的疾病改善特性。
根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
通过使用本发明的药物组合物，可在有需要的患者中改善血糖控制，还可治疗与血糖水平增加有关或由该增加引起的那些病症和/或疾病。
根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的方法：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。尤其可治疗糖尿病性肾病的一个或多个方面(例如过度灌注、蛋白尿及白蛋白尿)、减缓其进展、或延迟或预防其发作。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病变、糖尿病性微血管病变、伤口愈合异常及糖尿病性溃疡。术语“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并发症”在本申请中可互换使用。
通过给药本发明的药物组合物且由于SGLT2抑制剂的活性，过量水平的血糖不会转化成不溶的储存形式(如脂肪)，而是经患者的尿排泄。因此，结果为体重不增加或甚至体重降低。
根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中降低体重、或预防体重增加、或促进降低体重的方法，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
本发明的药物组合物中的SGLT2抑制剂的药理学效应与胰岛素无关。因此，有可能在不对胰腺β细胞产生额外损伤的情况下改善血糖控制。通过给药本发明的药物组合物，可延迟或预防β细胞退化及β细胞功能降低，例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。此外，可改善或恢复胰腺细胞的功能，且增加胰腺β细胞的数量及大小。其显示可通过用本发明的药物组合物处理，使高血糖症扰乱的胰腺β细胞的分化状态及增生正常化。
根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低、和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能、和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
通过给药本发明的药物组合物，可降低或抑制肝脏中脂肪的异常蓄积。因此，根据本发明的另一方面，提供在有需要的患者中预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪的异常蓄积引起的疾病或病症的方法，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症尤其选自：普通脂肪肝(generalfattyliver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪变性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
由此，本发明的另一方面提供在有需要的患者中保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗的方法，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物或药物剂型的用途，其用于制备在有需要的患者中实现以下目的的药物：
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症和代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病；或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍：糖尿病并发症，例如白内障及微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌症、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；或
-降低体重、或预防体重增加、或促进降低体重；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低，和/或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常蓄积引起的疾病或病症；或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
该用途的特征在于给予如上下文定义的SGLT2抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物或药物剂型在制备用于上下文所述的治疗性及预防性方法的药物中的用途。
因此，本发明提供：
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在向空腹的人给予时：
a.在2.5mg的剂量下，显示：
i.40.3至96.3nmol/L的Cmax；和
ii.283至677nmol*h/L的AUC；和/或
b.在5.0mg的剂量下，显示：
i.123至230nmol/L的Cmax；和
ii.1,000至1,310nmol*h/L的AUC；和/或
c.在10.0mg的剂量下，显示：
i.143至796nmol/L的Cmax；和
ii.1,170至3,190nmol*h/L的AUC；和/或
d.在25.0mg的剂量下，显示：
i.334至1,030nmol/L的Cmax；和
ii.2,660至7,640nmol*h/L的AUC；和/或
e.在50.0mg的剂量下，显示：
i.722至2,020nmol/L的Cmax；和
ii.6,450至14,100nmol*h/L的AUC。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在向空腹的人给予时：
a.在2.5mg的剂量下，显示：
i.52.9至66.6nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.394至468nmol*h/L的几何平均AUC；和/或
b.在10.0mg的剂量下，显示：
i.221至372nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.1,690至2,660nmol*h/L的几何平均AUC；和/或
c.在25.0mg的剂量下，显示：
i.490至709nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.3,750至6,130nmol*h/L的几何平均AUC；和/或
d.在50.0mg的剂量下，显示：
i.1,080至1,140nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.8,310至8,460nmol*h/L的几何平均AUC。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，其在向空腹的人给予时：
a.在2.5mg的单次剂量下，显示：
i.42.8至81.2nmol/L的Cmax；和
ii.326至631nmol*h/L的AUC0-inf；和/或
b.在5.0mg的单次剂量下，显示：
i.123至230nmol/L的Cmax；和
ii.1,000至1,310nmol*h/L的AUC0-inf；和/或
c.在10.0mg的单次剂量下，显示：
i.143至796nmol/L的Cmax；和
ii.1,170至3,190nmol*h/L的AUC0-inf；和/或
d.在25.0mg的单次剂量下，显示：
i.334至1,030nmol/L的Cmax；和
ii.2,660至7,170nmol*h/L的AUC0-inf；和/或
e.在50.0mg的单次剂量下，显示：
i.722至2,020nmol/L的Cmax；和
ii.6,450至14,100nmol*h/L的AUC0-inf。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，其在向空腹的人给予时：
a.在2.5mg的单次剂量下，显示：
i.52.9至61.3nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.394至468nmol*h/L的几何平均AUC0-inf；和/或
b.在10.0mg的单次剂量下，显示：
i.221至372nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.1,690至2,660nmol*h/L的几何平均AUC0-inf；和/或
c.在25.0mg的单次剂量下，显示：
i.490至709nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.3,750至6,130nmol*h/L的几何平均AUC0-inf；和/或
d.在50.0mg的单次剂量下，显示：
i.1,080至1,140nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.8,310至8,460nmol*h/L的几何平均AUC0-inf。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，其在向空腹的人给予时：
a.在2.5mg的多次剂量下，显示：
i.40.3至96.3nmol/L的Cmax,ss；和
ii.283至677nmol*h/L的AUCτ,ss；或
b.在10.0mg的多次剂量下，显示：
i.166至479nmol/L的Cmax,ss；和
ii.1,350至2,600nmol*h/L的AUCτ,ss；或
c.在25.0mg的多次剂量下，显示：
i.443至907nmol/L的Cmax,ss；和
ii.2,790至7,640nmol*h/L的AUCτ,ss。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，其在向空腹的人给予时：
a.在10.0mg的多次剂量下，显示：
i.252至272nmol/L的几何平均Cmax,ss；和
ii.1,850至2,000nmol*h/L的几何平均AUCτ,ss；和/或
b.在25.0mg的多次剂量下，显示：
i.622至676nmol/L的几何平均Cmax,ss；和
ii.4,640至4,890nmol*h/L的几何平均AUCτ,ss。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在向空腹的人给予时显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至50mg所述式(I.9)化合物的剂量范围显示所述剂量标准化的Cmax,norm和所述剂量标准化的AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以5mg至25mg所述式(I.9)化合物的剂量范围向空腹的人给予时显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在向空腹的人给予时显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至50mg所述式(I.9)化合物的剂量范围显示所述剂量标准化的几何平均Cmax,norm和所述剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以5mg至25mg所述式(I.9)化合物的剂量范围向空腹的人给予时显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以单次剂量向空腹的人给予时显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至287nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，当以2.5mg至50mg所述式(I.9)化合物的剂量范围以单次剂量向空腹的人给予时，所述药物组合物显示所述剂量标准化的Cmax,norm和所述剂量标准化的AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以5mg至25mg所述式(I.9)化合物的剂量范围以单次剂量向空腹的人给予时显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至287nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以单次剂量向空腹的人给予时显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，当以2.5mg至50mg所述式(I.9)化合物的剂量范围以单次剂量向空腹的人给予时，所述药物组合物显示所述剂量标准化的几何平均Cmax,norm和所述剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以5mg至25mg所述式(I.9)化合物的剂量范围以单次剂量向空腹的人给予时显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以多次剂量向空腹的人给予时显示16至48nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,ss,norm；和112至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUCτ,ss,norm。在一个实施方式中，当以2.5mg至25mg所述式(I.9)化合物的剂量范围以多次剂量向空腹的人给予时，所述药物组合物显示所述剂量标准化的Cmax,ss,norm和所述剂量标准化的AUCτ,ss,norm。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其在以多次剂量向空腹的人给予时显示25至27nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,ss,norm；和184至200nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUCτ,ss,norm。在一个实施方式中，当以2.5mg至25mg所述式(I.9)化合物的剂量范围以多次剂量向空腹的人给予时，所述药物组合物显示所述剂量标准化的几何平均Cmax,ss,norm和所述剂量标准化的几何平均AUCτ,ss,norm。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物中的粒径分布为X90<200μm。
如上文提供的药物组合物，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的25％或25％以下。
包含式(I.9)化合物的药物组合物，
其中所述组合物的粒径分布为X90<200μm，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的25％或25％以下。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物包含所述式(I.9)化合物的晶型(I.9X)。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物的粒径分布为X90≤150μm、X90≤100μm或X90≤90μm。
如上文提供的药物组合物，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的20％或20％以下，或占所述组合物重量的15％或15％以下。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物的粒径分布为X90<100μm，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的20％或20％以下。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物的粒径分布为X90<90μm，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的15％或15％以下。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1(重量/重量)。
如上文提供的药物组合物，其中至少99％(重量)的所述粘合剂的颗粒为250μm或更小。
如上文提供的药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙基纤维素。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物通过高剪切湿法制粒获得，其中组合物还包含稀释剂，其中5-20％(重量)的所述稀释剂在所述湿法制粒后作为干添加料加入至所述组合物中。
如上文提供的药物组合物，其中所述稀释剂为微晶纤维素。
如上文提供的药物组合物，其中所述高剪切湿法制粒包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合式(I.9)化合物与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体(优选为水)将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂(如助流剂及润滑剂)，获得最终混合物；
(6)通过在合适的压片机上压制步骤(5)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(7)任选地用膜包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣。
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物包含：
如上文提供的药物组合物，其中所述组合物包含：
如上文提供的药物组合物，其还包含一种或多种润滑剂。
如上文提供的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
如上文提供的药物组合物，其还包含一种或多种助流剂。
如上文提供的药物组合物，其中所述助流剂为胶体二氧化硅。
如上文提供的药物组合物，其还包含一层或多层膜包衣。
如上文提供的药物组合物，其中所述膜包衣以1-5％的浓度施用，且包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛、氧化铁及任选的其它着色剂。
包含任一种上文提供的药物组合物的药物剂型。例如，所述药物剂型为片剂。
一种治疗如本文所述疾病的方法，该方法包括向患者给予任一种上文提供的药物组合物或药物剂型。
一种用于制备包含式(I.9)化合物和一种或多种赋形剂的药物剂型的湿法制粒方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合该式(I.9)化合物与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体(优选为水)将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(6)通过在合适的压片机上压制步骤(5)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(7)任选地用膜包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣。
在一个实施方式中，至少99％(重量)的所述粘合剂的颗粒为250μm或更小。在一个实施方式中，所述步骤(1)中的赋形剂还包括稀释剂，其中至少80-95％(重量)的稀释剂与步骤(1)中的式(I.9)化合物预混合，且5-20％(重量)的稀释剂作为干添加料加入至步骤(5)中的所述混合物中。
可通过上文提供的方法获得的药物组合物。
一种用于制备包含式(I.9)化合物和一种或多种赋形剂的药物组合物的直接压制方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合该式(I.9)化合物与大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)任选地经筛网干法筛分预混合物，以分离凝聚颗粒且改善含量均一性；
(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选地向混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；
(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(5)任选地用膜包衣对步骤(4)的片芯进行薄膜包衣。
可通过上文提供的方法获得的药物组合物。
一种用于制备包含式(I.9)化合物和一种或多种赋形剂的药物组合物的干法制粒方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中混合该式(I.9)化合物与所有或一部分赋形剂；
(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；
(3)通过合适的研磨或筛分步骤将步骤(2)期间获得的带状物碎成小颗粒；
(4)任选地在混合机中混合步骤(3)的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(5)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(6)任选地用膜包衣对步骤(5)的片芯进行薄膜包衣。
可通过上述方法获得的药物组合物。
定义
本发明的药物组合物的术语“活性成份”是指本发明的SGLT2抑制剂。在本文中，“活性成份”有时还称为“活性物质”。
人类患者的术语“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，如此BMI的单位为kg/m2。
术语“超重”定义为个体的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病症。术语“超重”及“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖症”定义为个体的BMI等于或大于30kg/m2的病症。根据WHO定义，术语肥胖症可如下分类：术语“I级肥胖症”为BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病症；术语“II级肥胖症”为BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病症；术语“III级肥胖症”为BMI等于或大于40kg/m2的病症。
术语“内脏肥胖症”定义为测量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病症。其定义胰岛素抵抗及前期糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖症”一般定义为男性腰围>40英寸或102cm和女性腰围>35英寸或94cm的病症。就日本种族(Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖症可定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm(例如参见日本代谢综合征诊断调查委员会(investigatingcommitteeforthediagnosisofmetabolicsyndromeinJapan))。
术语“血糖正常”定义为个体空腹血糖浓度在正常范围，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)的情况。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“高血糖症”定义为个体空腹血糖浓度高于正常范围，即大于110mg/dL(6.11mmol/L)的病症。“空腹”一词具有医学术语的一般含义。
术语“低血糖症”定义为个体血糖浓度低于60-115mg/dL(3.3-6.3mmol/L)的正常范围的病症。
术语“餐后高血糖症”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。
术语“空腹血糖异常”或“IFG”定义为个体空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范围内，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病症。“正常空腹葡萄糖”个体的空腹葡萄糖浓度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。
术语“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定义为个体餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病症。异常的葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以以空腹后摄取75g葡萄糖之后2小时，每分升血浆的葡萄糖毫克数的血糖含量来度量。“正常葡萄糖耐受性”个体的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。
术语“高胰岛素血症”定义为具有胰岛素抵抗且血糖正常或血糖不正常个体的空腹或餐后血清或血浆胰岛素浓度高于无胰岛素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦个体的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素抵抗改善”或“胰岛素抵抗降低”同义且可互换使用。
术语“胰岛素抵抗”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖刺激的正常反应以保持正常血糖状态的状态(FordES等人,JAMA.(2002)287:356-9)。测定胰岛素抵抗的方法为正常血糖-高胰岛素血症性钳夹试验(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamptest)。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术范围内测定胰岛素与葡萄糖的比例。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体的25％，则认为具有胰岛素抵抗(WHO定义)。比钳夹试验简易得多的是所谓的迷你模型(minimalmodel)，其中在静脉内葡萄糖耐量试验期间，在固定时间间隔下测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度，且由此计算胰岛素抵抗。以此方法不可能区别肝胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。
此外，可通过评定“胰岛素抵抗的稳态模型评定(HOMA-IR)”得分(胰岛素抵抗的可靠指示)来定量胰岛素抵抗(即具胰岛素抵抗患者对疗法的反应)、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukIA等人,DiabetesCare2001；24:362-5)。还参考了测定胰岛素敏感性的HOMA指数的方法(Matthews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、测定完整胰岛素原与胰岛素的比例的方法(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)及正常血糖钳夹研究。此外，可以胰岛素敏感性的可能替代来监测血浆脂连蛋白(adiponectin)含量。用下式计算稳态评定模型(HOMA)-IR得分对胰岛素抵抗的估算(GalvinP等人,DiabetMed1992；9:921-8)：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通常，在每日临床实践中使用其它参数评定胰岛素抵抗。优选地，使用例如患者的甘油三酯浓度，因为甘油三酯含量的增加与胰岛素抵抗的存在具显著相关性。
具发展IGT或IFG或II型糖尿病倾向的患者为那些具有高胰岛素血症且定义为胰岛素抵抗的血糖正常者。具有胰岛素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可检测到胰岛素抵抗，则此为出现前期糖尿病的强力指示。因此，为了保持葡萄糖稳态，该个体可能需要健康个体2-3倍的胰岛素，否则将导致任何临床症状。
研究胰腺β细胞功能的方法与上文关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素抵抗的方法类似：可例如通过测定β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人,Diabetologia1985,28:412-19)、完整胰岛素原与胰岛素的比例(Forst等人,Diabetes2003,52(增刊1):A459)、口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后胰岛素/C-肽分泌，或通过采用高血糖症钳夹研究和/或在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后建立迷你模型(Stumvoll等人,EurJClinInvest2001,31:380-81)来测量β细胞功能的改善。
术语“前期糖尿病”为个体倾向于发展II型糖尿病的病症。前期糖尿病扩展了葡萄糖耐量降低的定义，使其包括具有空腹血糖在高正常范围(≥100mg/dL)内(J.B.Meigs等人,Diabetes2003；52:1475-1484)且具有空腹高胰岛素血症(高血浆胰岛素浓度)的个体。美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation)及美国国立糖尿病和消化与肾病研究所(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)在共同发布的题为“ThePreventionorDelayofType2Diabetes”的状况报告中阐述鉴别前期糖尿病为严重威胁健康的科学及医学基础(DiabetesCare2002；25:742-749)。
可能具有胰岛素抵抗的个体为具有两种或多种以下特征的个体：1)超重或肥胖、2)高血压、3)高脂血症、4)一个或多个一级亲属诊断患有IGT或IFG或II型糖尿病。可通过计算HOMA-IR得分确定这些个体的胰岛素抵抗。出于本发明的目的，胰岛素抵抗定义为个体的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于实验室进行葡萄糖及胰岛素分析所定义的正常上限的临床病症。
术语“II型糖尿病”定义为个体空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准操作。若进行葡萄糖耐量试验，则糖尿病患者的血糖含量将超过空腹时摄取75g葡萄糖后2小时每分升血浆200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量试验中，在空腹10-12小时后向待测患者口服给予75g葡萄糖，且在即将摄取葡萄糖之前及摄取葡萄糖之后1小时及2小时记录血糖含量。在健康个体中，摄取葡萄糖之前的血糖含量将为每分升血浆60mg至110mg，摄取葡萄糖后1小时，将小于200mg/dL，且摄取后2小时，将小于140mg/dL。若摄取后2小时，值为140mg至200mg，则此被视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期II型糖尿病”包括继发性药物失效、具胰岛素疗法适应症且进展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病或冠心病(CHD)的患者。
术语“HbA1c”是指血红蛋白B链非酶促糖基化的产物。本领域技术人员熟知其测定。在监测糖尿病的治疗时，HbA1c值尤其重要。因为HbA1c的产生基本上取决于血糖含量及红细胞的寿命，所以HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病强化治疗始终良好调节(即小于样品的总血红蛋白的6.5％)的糖尿病患者显著更好地受保护而避免糖尿病性微血管病变。例如，二甲双胍本身对糖尿病患者的HbA1c值达到的平均改善为约1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以达到HbA1c<6.5％且优选<6％的所需目标范围。
在本发明范围中，术语“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者显示HbA1c值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更高于7.5％、尤其高于8％的情况。
“代谢综合征”，还称为“X综合征”(在代谢障碍情况下使用)，还称为“代谢不良综合征”，其主要特征为胰岛素抵抗的综合征(LaaksonenDE等人,AmJEpidemiol2002；156:1070-7)。根据ATPIII/NCEP指导方针(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285:2486-2497)，当存在三个或多个以下风险因素时，诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖症，其定义为男性腰围>40英寸或102cm，和女性腰围>35英寸或94cm；或就日本种族或日本患者而言，定义为男性腰围≥85cm且女性腰围≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL
3.男性HDL-胆固醇<40mg/dL
4.血压≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)
5.空腹血糖≥110mg/dL
已验证NCEP定义(LaaksonenDE等人,AmJEpidemiol.(2002)156:1070-7)。还可由医学分析中及例如ThomasL(编)：“LaborundDiagnose”,TH-BooksVerlagsgesellschaftmbH,Frankfurt/Main,2000中描述的标准方法测定血液中的甘油三酯及HDL胆固醇。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mmHg且舒张压(DBP)超过90mmHg，则诊断为高血压。若患者患有显性糖尿病(manifestdiabetes)，则目前推荐收缩压降至低于130mmHg且舒张压降至低于80mmHg的程度。
本发明范围内的术语“SGLT2抑制剂”是指对钠-葡萄糖转运载体2(SGLT2)，尤其人类SGLT2显示抑制作用的化合物，尤其指吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物。以IC50度量的对hSGLT2的抑制作用优选低于1000nM，甚至更优选低于100nM，最优选低于50nM。可由文献中已知的方法测定对hSGLT2的抑制作用，尤其如申请WO2005/092877或WO2007/093610(第23/24页)(将其全文引入本文作为参考)中所述的方法。术语“SGLT2抑制剂”还包含任何其药学上可接受的盐、其水合物及溶剂合物，包括各别结晶形式。
术语“治疗”包含治疗性处理已出现该病症(尤其显性形式)的患者。治疗性处理可为减轻具体适应症的症状的症状治疗，或逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病进展的病因处理。因此，本发明组合物及方法可用作例如一段时间的治疗性处理以及长期疗法。
术语“预防性处理”及“预防”可互换使用，且包含处理处于发展上文所述病症的风险中的患者，从而降低该风险。
术语“片剂”包含无包衣的片剂及具有一层或多层包衣的片剂。此外，术语“片剂”包含具有1、2、3层或甚至更多层的片剂及压制包衣片剂，其中上述各类型的片剂可无包衣或具有一层或多层包衣。术语“片剂”还包含微片剂(mini)、熔融片(melt)、咀嚼片、泡腾片及口腔崩解片。
术语“药典”是指标准药典，例如“USP31-NF26throughSecondSupplement”(UnitedStatesPharmacopeialConvention)或“EuropeanPharmacopoeia6.3”(EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicinesandHealthCare,2000-2009)。
附图说明
图1显示化合物(I.9)的晶型(I.9X)的X射线粉末衍射图。
图2为化合物(I.9)的晶型(I.9X)的DSC和TG图，显示晶型(I.9X)的热分析及经DSC熔点的确定。
图3A-3B显示对ZDF大鼠给药本发明化合物的结果。
发明详述
本发明的方面(尤其药物组合物、方法及用途)涉及上下文定义的SGLT2抑制剂。
SGLT2抑制剂优选选自式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示H、甲基、甲氧基或羟基且R3表示(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；或上述一种SGLT2抑制剂的前药。
式(I)化合物及其合成方法描述于例如以下专利申请中：WO2005/092877、WO2006/117360、WO2006/117359、WO2006/120208、WO2006/064033、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2008/020011、WO2008/055870。
在上文式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物中，优选以下的取代基定义。
R1优选表示氯或氰基，尤其表示氯。
R2优选表示H。
R3优选表示(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基。
优选的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.8)至(I.11)：
甚至更优选的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.8)、(I.9)及(I.11)。
甚至更优选的式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物选自化合物(I.8)及(I.9)。
根据本发明，应当理解，上文所列的式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的定义还包含其水合物、溶剂合物及其多晶型，及其前药。关于优选化合物(I.8)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO2006/117360中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。关于优选化合物(I.11)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO2008/049923中，将其全文引入本文作为参考。这些结晶形式具有良好的溶解度特性，其赋予SGLT2抑制剂良好的生物利用度。此外，结晶形式为物理化学稳定的，且因此提供药物组合物良好的存放期稳定性。
为避免任何疑问，上文引用的与具体SGLT2抑制剂相关的前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。
化合物(I.9)的优选晶型(I.9X)的特征在于包括在18.84、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图，其中该X射线粉末衍射图(XRPD)使用CuKα1辐射得到。
具体地，该X射线粉末衍射图包括在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36及25.21度2θ(±0.1度2θ)处具有峰，其中该X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射得到。
具体地，该X射线粉末衍射图包括在14.69、17.95、18.43、18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81、25.21及25.65度2θ(±0.1度2θ)处具有峰，其中该X射线粉末衍射图使用CuKα1辐射得到。
更具体地，晶型(I.9X)的特征在于使用CuKα1辐射得到的X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图包括在表1所含的度2θ(±0.1度2θ)处的峰。
表1：晶型(I.9X)的X射线粉末衍射图(仅列出2θ至多为30°的峰)：
甚至更具体地，晶型(I.9X)的特征在于使用CuKα1辐射得到的X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图在图1所示的度2θ(±0.1度2θ)处包括峰。
此外，晶型(I.9X)的特征在于熔点为约149℃±5℃(经DSC确定；以起始温度评估；加热速率为10K/分钟)。图2中显示所获得的DSC曲线。
在本发明范围内，使用传导模式的STOE-STADIP衍射仪记录X射线粉末衍射图，该衍射仪装配有位置敏感检测器(OED)及Cu阳极作为X射线源(CuKα1辐射，40kV，40mA)。在上表1中，值“2θ[°]”表示以度计的衍射角，且值表示以计的晶面间距。图1所示的强度以单位cps(每秒钟计数)表示。
为了允许实验误差，应认为上述2θ值精确至±0.1度2θ，尤其±0.05度2θ。即，当评定化合物(I.9)的给定晶体样品是否为本发明的晶型时，若实验上所观察到的样品的2θ值在上文所述的特征值±0.1度2θ内，尤其若在该特征值±0.05度2θ内，则应认为相同。
由DSC(差示扫描量热法)使用DSC821(MettlerToledo)确定熔点。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物或剂型包含化合物(I.9)，其中至少50％重量化合物(I.9)呈上文定义的晶型(I.9X)形式。优选地，在该组合物或剂型中，至少80％重量、更优选至少90％重量化合物(I.9)呈上文定义的晶型(I.9X)形式。
关于活性药物成份，可发现药物组合物和剂型的溶出性质尤其受活性药物成份的粒度及粒径分布影响。在本发明的药物组合物和药物剂型中，活性药物成份的粒径分布优选使得至少90％的活性药物成份颗粒的粒度小于200μm，即X90<200μm(以体积分布计)。
具体地，关于式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X))，发现粒度(尤其粒度和粒径分布)会影响可生产性，具体地，颗粒过小(尤其太多过小颗粒(例如称为“细粉”，即颗粒小于63μm))会因粘附或成膜而影响压片期间的可生产性。另一方面，颗粒过大会不利地影响药物组合物和剂型的溶出性质且因此不利地影响生物利用度。下文公开粒径分布的优选范围。
因此，在一方面中，在本发明的药物组合物和药物剂型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、优选其晶型(I.9X)的粒径分布(以体积计)优选使得至少90％的活性药物成份的粒度小于200μm，即X90<200μm，优选X90≤150μm。粒径分布更优选使得X90≤100μm，甚至更优选X90≤90μm。此外，粒径分布优选使得X90≥1μm，更优选X90≥5μm，甚至更优选X90≥10μm。因此，优选粒径分布使得1μm≤X90<200μm，尤其1μm≤X90≤150μm，更优选5μm≤X90≤150μm，甚至更优选5μm≤X90≤100μm，甚至更优选10μm≤X90≤100μm。优选实例为X90≤75μm。另一优选实例为20μm≤X90≤50μm。本发明的另一粒度为10μm≤X90≤75μm。本发明的另一粒度为60μm≤X90≤150μm。
此外，在本发明的药物组合物和药物剂型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、优选其晶型(I.9X)的粒径分布(以体积计)优选使得X50≤90μm，更优选X50≤75μm，甚至更优选X50≤50μm，最优选X50≤40μm。此外，粒径分布优选使得X50≥1μm，更优选X50≥5μm，甚至更优选X50≥8μm。因此，优选粒径分布使得1μm≤X50≤90μm，尤其1μm≤X50≤75μm，更优选5μm≤X50≤75μm，甚至更优选5μm≤X50≤50μm。优选实例为8μm≤X50≤40μm。
此外，在本发明的药物组合物和药物剂型中，式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、尤其化合物(I.9)、优选其晶型(I.9X)的粒径分布(以体积计)优选使得X10≥0.1μm，更优选X10≥0.5μm，甚至更优选X10≥1μm，尤其X10≥2μm。另外，粒径分布优选X10≤10μm，更优选X10≤5μm。因此，优选的粒径分布为0.5μm≤X10≤10μm，尤其1μm≤X10≤5μm。
因此，本发明的药物组合物或药物剂型优选特征在于上述特定粒径分布X90、X50和/或X10或以下实施方式中的一个：
值X90是指使用激光衍射仪测量的90％的体积分布值。换言之，出于本发明的目的，X90值表示根据体积分布，90％的量的颗粒所低于的粒度。类似地，值X50是指使用激光衍射仪测量的50％的体积分布值(中值)。换言之，出于本发明的目的，X50值表示根据体积分布，50％的量的颗粒所低于的粒度。类似地，值X10是指使用激光衍射仪测量的10％的体积分布值。换言之，出于本发明的目的，X10值表示根据体积分布，10％的量的颗粒所低于的粒度。
优选地，上下文所有X90、X50、X10值均以体积计且通过激光衍射法(尤其小角度激光散射，即Fraunhofer衍射)测定。实验部分中公开优选测试。激光衍射法对颗粒的体积灵敏且提供体积平均粒度，若密度恒定，则其等于重量平均粒度。本领域技术人员已知一种技术所得的粒径分布测定结果可与另一技术所得的结果相关，例如根据经验的常规实验。或者，可由显微法(尤其电子显微法或扫描电子显微法)测定药物组合物或剂型中的粒径分布。
在下文中，进一步详细描述本发明的药物组合物中的合适的赋形剂及载体。
本发明的药物组合物通常包含一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂及任选的一种或多种粘合剂。一些赋形剂可同时具有两种或多种功能，例如充当填充剂及粘合剂。
本发明的合适的稀释剂(还称为填充剂)为例如乳糖，尤其乳糖单水合物；纤维素及衍生物，例如粉状纤维素、微晶纤维素或硅化微晶纤维素、乙酸纤维素；淀粉及衍生物，例如预胶凝淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、灭菌玉米淀粉；氯化钠、碳酸钙、磷酸钙(尤其磷酸氢钙)、硫酸钙、磷酸二钙或磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁；糖及衍生物，例如糖果剂的糖(confectioner'ssugar)、果糖、蔗糖、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、D-山梨糖醇磺基丁醚β-环糊精、右旋糖、聚右旋糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、麦芽糊精、山梨糖醇、菊糖、木糖醇、赤藻糖醇、异麦芽糖、高岭土及乳糖醇。优选稀释剂为乳糖单水合物及微晶纤维素。
本发明的合适的崩解剂为例如粉状纤维素、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、多库酯钠(docusatesodium)、低取代的羟丙基纤维素、硅酸镁铝、微晶纤维素、波拉可林钾(polacrilinpotassium)、淀粉羟乙酸钠、淀粉，尤其预胶凝淀粉及玉米淀粉。优选崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的情况下，可使用药物组合物中一般采用的任何粘合剂。粘合剂为例如天然存在或半合成或全合成的聚合物，选自阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钠、角叉藻聚糖(carrageenan)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、长角豆(ceratonia)、壳聚糖(chitosan)、糖果剂的糖、共聚维酮(copovidone)、聚维酮、棉籽油、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麦芽糊精、麦芽糖、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素(纤维素羟丙基甲基醚))、淀粉及其衍生物(例如预胶凝淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉)、明胶、甘油二十二烷酸酯(glycerylbehenate)、黄蓍胶、瓜尔胶(guargum)、氢化植物油、菊糖、泊洛沙姆(poloxamer)、聚卡波菲(polycarbophil)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、明胶、蔗糖、葵花子油、玉米蛋白(zein)以及其衍生物及混合物。优选粘合剂为微晶纤维素及羟丙基纤维素。
在一方面中，通过使用细粉级粒度的粘合剂制备药物组合物或剂型来减少小颗粒的量。因此，在一个实施方式中，本发明组合物中的粘合剂为细粉级粒度的粘合剂，且本发明提供包含式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X))及细粉级粒度的粘合剂的药物组合物。在一个实施方式中，至少99％(重量)的粘合剂颗粒为250μm或更小。在一个实施方式中，至少99.5％(重量)的粘合剂颗粒为250μm或更小。例如，本发明组合物中的粘合剂为羟丙基纤维素KlucelEXF。小粒度粘合剂的另一实例为CopovidoneKollidonVA64fine。
在一方面中，本发明使用低粘度的羟丙基纤维素。可获得多种级别的具有不同分子量值(例如80,000、95,000、140,000、370,000、850,000和1,150,000)的羟丙基纤维素。低分子量羟丙基纤维素具有低粘度，高分子量羟丙基纤维素产生高粘度。对于本发明的药物组合物或剂型，优选低粘度值的羟丙基纤维素。因此，在一个实施方式中，本发明的药物组合物或剂型中使用分子量不超过370,000的羟丙基纤维素级别。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或剂型中使用分子量不超过140,000的羟丙基纤维素级别。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物或剂型中使用分子量值为80,000或95,000的羟丙基纤维素级别。
本发明的药物组合物还可包含一种或多种润滑剂。本发明的合适的润滑剂为硬脂酸以及其盐，包括滑石、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、单硬脂酸甘油酯，尤其为硬脂酸镁；聚乙二醇，尤其分子量在约4400至约9000范围内的聚乙二醇；氢化蓖麻油；脂肪酸，例如富马酸；和脂肪酸盐，尤其其钙盐、镁盐、钠盐或钾盐，例如二十二烷酸钙、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠或硬脂酸镁(例如(例如Mallinckrodt))；甘油酯，例如甘油二十二烷酸酯(888)、118或VP。
本发明的药物组合物还可包含一种或多种助流剂。本发明的合适的助流剂为二氧化硅，尤其胶体二氧化硅(例如)；硬脂酸以及其盐，包括硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁；硅酸镁、硅酸钙、三硅酸镁及滑石。优选助流剂为胶体二氧化硅及滑石。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含
在一方面中，活性成份为式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1(重量/重量)。
在一方面中，关于式(I)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X)，发现活性成份的量影响药物组合物或剂型的可制造性，尤其高浓度的活性成份因在压片期间粘附或成膜而影响可制造性。因此，在一个实施方式中，活性成份占药物组合物重量的25％或25％以下。在另一个实施方式中，活性成份占药物组合物重量的20％或20％以下，优选15％或15％以下。活性成份优选占药物组合物重量的0.5％至25％。活性成份更优选占药物组合物重量的1.0％至20％。活性成份甚至更优选占药物组合物重量的2.0％至15％。
下文中描述本发明的药物剂型中欲采用的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次以上及其它给药途径及患者年龄相应加以调整。剂量及量的范围针对活性成份计算。
吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物(尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X))的优选量的范围为0.5至100mg，优选0.5至50mg，甚至更优选1至25mg，甚至更优选5至25mg。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物的优选剂量为例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg及50mg。
本发明的药物组合物可包含于片剂、胶囊或薄膜包衣片中。
在一个实施方式中，包含本发明的药物组合物的片剂包含润滑剂，例如硬脂酸镁。该润滑剂在该片剂中的存在浓度可为0.25-2％。
在一个实施方式中，包含本发明的药物组合物的片剂包含助流剂，例如胶体二氧化硅。该助流剂在该片剂中的存在浓度可为0.25-2％。
本发明片剂可为薄膜包衣片。膜包衣通常占总组合物的2-5％重量，且优选包含成膜剂、增塑剂、抗粘着剂及任选的一种或多种色素。例示性包衣组合物可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、滑石、二氧化钛及任选的氧化铁，包括氧化铁红和/或氧化铁黄。例如，本发明膜包衣包含50％羟丙甲纤维素、5％聚乙二醇、24.75％氧化钛、20％滑石及0.25％氧化铁黄(Opadryyellow02B38190)。
在一方面中，本发明膜包衣包含
在一个实施方式中，本发明的药物剂型的溶出性质使得在45分钟后，至少75％重量、优选至少80％重量、优选至少90％重量的药物活性成份溶解。在另一个实施方式中，在30分钟后，至少75％重量、优选至少80％重量、优选至少90％重量的药物活性成份溶解。在另一个实施方式中，在15分钟后，至少65％重量、优选至少75％重量、优选至少80％重量、优选至少90％重量的药物活性成份溶解。可在标准溶出度测试中测定溶出性质，例如USP31-NF26S2,第711章(溶出度)的药典中所述。
在一个实施方式中，本发明的药物剂型的崩解性质使得在40分钟内、或者在30分钟内、优选在20分钟内、更优选在15分钟内，甚至优选在10分钟内，药物剂型崩解。可在标准崩解测试中测定崩解性质，例如USP31-NF26S2,第701章(崩解)的药典中所述。
在一个实施方式中，对于药物成份，本发明的药物剂型的含量均一性较高，优选在85至115％重量、更优选在90至110％重量、甚至更优选在95至105％重量范围内。可在标准测试中使用例如10种随机选择的药物剂型测定含量均一性，如药典中所述。
可利用本领域技术人员熟知的方法制备例如片剂、胶囊或薄膜包衣片的本发明剂型。
制备片剂的合适的方法包括压制呈粉末形式的药物组合物(即直接压制)或压制呈颗粒形式的药物组合物，且需要时，与额外的赋形剂一起压制。
可利用本领域技术人员熟知的方法制备本发明的药物组合物的颗粒。使活性成份与赋形剂一起制粒的优选方法包括湿法制粒(例如高剪切湿法制粒或流化床湿法制粒)及干法制粒(还称为滚筒压制)。
在湿法制粒步骤中，制粒液体为单独溶剂或一种或多种粘合剂于溶剂或溶剂混合物中的制剂。合适的粘合剂描述于上文中。实例为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮及共聚维酮。合适的溶剂为例如纯净水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮，优选为纯净水，包括其混合物。溶剂为不会残留于最终产物中的挥发性组份。预混合一种或多种活性成份与其它赋形剂(尤其一种或多种稀释剂及一种或多种崩解剂，一般不为润滑剂)，且例如使用高剪切制粒机与制粒液体一起制粒。湿法制粒步骤之后一般为一个或多个干燥及筛分步骤。例如，接着可使用干燥箱或流化床干燥器进行干燥。
经合适的筛网筛分干燥的颗粒。在任选添加其它赋形剂(尤其崩解剂、粘合剂、填充剂和/或助流剂，而非润滑剂)之后，在例如自由下落混合机(freefallblender)的合适的混合机中将混合物混合，随后添加一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，且在混合机中最终混合。
用于制备本发明的药物组合物的例示性湿法制粒步骤包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合活性成份与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体(优选为纯净水)将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与如填充剂(还称为稀释剂)、粘合剂、崩解剂和/或助流剂的剩余赋形剂，获得主要混合物；
(6)在混合机中混合步骤(5)的主要混合物与润滑剂，获得最终混合物；
(7)通过在合适的压片机上压制步骤(6)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(8)任选地用非功能性包衣对步骤(7)的片芯进行薄膜包衣。
在一方面中，发现在湿法制粒后提供一部分稀释剂(例如干添加料)会减少药物组合物或剂型制备期间的粘附和/或成膜。在湿法制粒后添加额外稀释剂还可改善剂型的物理稳定性(片剂硬度)。因此，在一个实施方式中，在本发明的湿法制粒步骤中，在湿法制粒后添加例如呈干添加料的稀释剂，例如在上述步骤(5)中。在一个实施方式中，湿法制粒后例如在上述步骤(5)中添加的稀释剂(例如干添加料)的量占片剂(不含膜包衣)重量的1％至20％，优选占片剂(不含膜包衣)重量的2.5％至10％。该稀释剂为例如微晶纤维素。该稀释剂可在上述步骤(1)及步骤(5)中添加。
在一方面中，本发明的药物组合物通过高剪切湿法制粒制备。
本发明还提供可通过上述方法获得的药物组合物。
用于制备药物组合物的本发明的例示性直接压制方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合活性成份与大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)任选地经筛网干法筛分预混合物，以分离凝聚颗粒且改善含量均一性；
(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选地向混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；
(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(5)任选地用非功能性包衣对步骤(4)的片芯进行薄膜包衣。
本发明还提供可通过上述方法获得的药物组合物。
用于制备药物组合物的本发明的例示性干法制粒方法包括以下步骤：
(1)在混合机中混合活性成份与所有或一部分赋形剂；
(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；
(3)由合适的研磨或筛分步骤将步骤(2)期间获得的带状物碎成颗粒，优选为小颗粒；
(4)任选地在混合机中混合步骤(3)的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(5)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(6)任选地用非功能性包衣对步骤(5)的片芯进行薄膜包衣。
在一个实施方式中，本发明颗粒的大小在25至800μm、例如40μm至500μm范围内。可经由筛析(例如以音筛(sonicsifter))测量颗粒大小。在一个实施方式中，至少80％重量、至少90％重量或至少95％重量的颗粒在给定范围内。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物或剂型在向受试者给予后(尤其向人给予后)显示独特的药代动力学性质，例如下文所述。
因此，在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以2.5mg的剂量向空腹的人给予时，显示40.3至96.3nmol/L的Cmax；和283至677nmol*h/L的AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以2.5mg的剂量向空腹的人给予时，显示52.9至66.6nmol/L的几何平均Cmax；和394至468nmol*h/L的几何平均AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以5.0mg的剂量向空腹的人给予时，显示123至230nmol/L的Cmax；和1,000至1,310nmol*h/L的AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以10.0mg的剂量向空腹的人给予时，显示143至796nmol/L的Cmax；和1,170至3,190nmol*h/L的AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以10.0mg的剂量向空腹的人给予时，显示221至372nmol/L的几何平均Cmax；和1,690至2,660nmol*h/L的几何平均AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以25.0mg的剂量向空腹的人给予时，显示334至1,030nmol/L的Cmax；和2,660至7,640nmol*h/L的AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以25.0mg的剂量向空腹的人给予时，显示490至709nmol/L的几何平均Cmax；和3,750至6,130nmol*h/L的几何平均AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以50.0mg的剂量向空腹的人给予时，显示722至2,020nmol/L的Cmax；和6,450至14,100nmol*h/L的AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以50.0mg的剂量向空腹的人给予时，显示1,080至1,140nmol/L的几何平均Cmax；和8,310至8,460nmol*h/L的几何平均AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在向空腹的人给予时：
a)在2.5mg的剂量下，显示：
i.40.3至96.3nmol/L的Cmax；和
ii.283至677nmol*h/L的AUC；和/或
b)在5.0mg的剂量下，显示：
i.123至230nmol/L的Cmax；和
ii.1,000至1,310nmol*h/L的AUC；和/或
c)在10.0mg的剂量下，显示：
i.143至796nmol/L的Cmax；和
ii.1,170至3,190nmol*h/L的AUC；和/或
d)在25.0mg的剂量下，显示：
i.334至1,030nmol/L的Cmax；和
ii.2,660至7,640nmol*h/L的AUC；和/或
e)在50.0mg的剂量下，显示：
i.722至2,020nmol/L的Cmax；和
ii.6,450至14,100nmol*h/L的AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在向空腹的人给予时：
a.在2.5mg的剂量下，显示：
i.52.9至66.6nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.394至468nmol*h/L的几何平均AUC；和/或
b.在10.0mg的剂量下，显示：
i.221至372nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.1,690至2,660nmol*h/L的几何平均AUC；和/或
c.在25.0mg的剂量下，显示：
i.490至709nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.3,750至6,130nmol*h/L的几何平均AUC；和/或
d.在50.0mg的剂量下，显示：
i.1,080至1,140nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.8,310至8,460nmol*h/L的几何平均AUC。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以2.5mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示42.8至81.2nmol/L的Cmax；和326至631nmol*h/L的AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以2.5mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示52.9至61.3nmol/L的几何平均Cmax；和394至468nmol*h/L的几何平均AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以5.0mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示123至230nmol/L的Cmax；和1,000至1,310nmol*h/L的AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以10.0mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示143至796nmol/L的Cmax；和1,170至3,190nmol*h/L的AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以10.0mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示221至372nmol/L的几何平均Cmax；和1,690至2,660nmol*h/L的几何平均AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以25.0mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示334至1,030nmol/L的Cmax；和2,660至7,170nmol*h/L的AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以25.0mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示490至709nmol/L的几何平均Cmax；和3,750至6,130nmol*h/L的几何平均AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以50.0mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示722至2,020nmol/L的Cmax；和6,450至14,100nmol*h/L的AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以50.0mg的单次剂量向空腹的人给予时，显示1,080至1,140nmol/L的几何平均Cmax；和8,310至8,460nmol*h/L的几何平均AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在向空腹的人给予时：
a)在2.5mg的单次剂量下，显示：
i.42.8至81.2nmol/L的Cmax；和
ii.326至631nmol*h/L的AUC0-inf；和/或
b)在5.0mg的单次剂量下，显示：
i.123至230nmol/L的Cmax；和
ii.1,000至1,310nmol*h/L的AUC0-inf；或
c)在10.0mg的单次剂量下，显示：
i.143至796nmol/L的Cmax；和
ii.1,170至3,190nmol*h/L的AUC0-inf；和/或
d)在25.0mg的单次剂量下，显示：
i.334至1,030nmol/L的Cmax；和
ii.2,660至7,170nmol*h/L的AUC0-inf；和/或
e)在50.0mg的单次剂量下，显示：
i.722至2,020nmol/L的Cmax；和
ii.6,450至14,100nmol*h/L的AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在向空腹的人给予时：
a.在2.5mg的单次剂量下，显示：
i.52.9至61.3nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.394至468nmol*h/L的几何平均AUC0-inf；和/或
b.在10.0mg的单次剂量下，显示：
i.221至372nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.1,690至2,660nmol*h/L的几何平均AUC0-inf；和/或
c.在25.0mg的单次剂量下，显示：
i.490至709nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.3,750至6,130nmol*h/L的几何平均AUC0-inf；和/或
d.在50.0mg的单次剂量下，显示：
i.1,080至1,140nmol/L的几何平均Cmax；和
ii.8,310至8,460nmol*h/L的几何平均AUC0-inf。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以2.5mg的多次剂量向空腹的人给予时，显示40.3至96.3nmol/L的Cmax,ss；和283至677nmol*h/L的AUCτ,ss。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以10.0mg的多次剂量向空腹的人给予时，显示166至479nmol/L的Cmax,ss；和1,350至2,600nmol*h/L的AUCτ,ss。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以10.0mg的多次剂量向空腹的人给予时，显示252至272nmol/L的几何平均Cmax,ss；和1,850至2,000nmol*h/L的几何平均AUCτ,ss。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以25.0mg的多次剂量向空腹的人给予时，显示443至907nmol/L的Cmax,ss；和2,790至7,640nmol*h/L的AUCτ,ss。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以25.0mg的多次剂量向空腹的人给予时，显示622至676nmol/L的几何平均Cmax,ss；和4,640至4,890nmol*h/L的几何平均AUCτ,ss。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在向空腹的人给予时：
a)在2.5mg的多次剂量下，显示：
i.40.3至96.3nmol/L的Cmax,ss；和
ii.283至677nmol*h/L的AUCτ,ss；和/或
b)在10.0mg的多次剂量下，显示：
i.166至479nmol/L的Cmax,ss；和
ii.1,350至2,600nmol*h/L的AUCτ,ss；和/或
c)在25.0mg的多次剂量下，显示：
i.443至907nmol/L的Cmax,ss；和
ii.2,790至7,640nmol*h/L的AUCτ,ss。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在向空腹的人给予时：
a.在10.0mg的多次剂量下，显示：
i.252至272nmol/L的几何平均Cmax,ss；和
ii.1,850至2,000nmol*h/L的几何平均AUCτ,ss；和/或
b.在25.0mg的多次剂量下，显示：
i.622至676nmol/L的几何平均Cmax,ss；和
ii.4,640至4,890nmol*h/L的几何平均AUCτ,ss。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物给予空腹的人时，显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至50mg的活性物质的剂量范围显示所述剂量标准化的Cmax,norm和所述剂量标准化的AUC0-inf,norm。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物在以5mg至25mg的活性成分的范围给予空腹的人时，显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物给予空腹的人时，显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至50mg的活性物质的剂量范围显示所述剂量标准化的几何平均Cmax,norm和所述剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以5mg至25mg的活性成分的范围给予空腹的人时，显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以单次剂量给予空腹的人时，显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至287nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至50mg的活性物质的剂量范围以单次剂量给予空腹的人时显示所述剂量标准化的Cmax,norm和所述剂量标准化的AUC0-inf,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以5mg至25mg的活性成分的范围以单次剂量给予空腹的人时，显示13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和106至287nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以单次剂量给予空腹的人时，显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至50mg的活性物质的剂量范围以单次剂量给予空腹的人时显示所述剂量标准化的几何平均Cmax,norm和所述剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以5mg至25mg的活性成分的范围以单次剂量给予空腹的人时，显示20至37nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,norm；和150至266nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUC0-inf,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以多次剂量给予空腹的人时，显示16至48nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,ssnorm；和112至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUCτ,ss,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至25mg的活性物质的剂量范围以多次剂量给予空腹的人时显示所述剂量标准化的Cmax,ssnorm和所述剂量标准化的AUCτ,ss,norm。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物在以多次剂量给予空腹的人时，显示25至27nmol/L/mg的剂量标准化的几何平均Cmax,ssnorm；和184至200nmol*h/L/mg的剂量标准化的几何平均AUCτ,ss,norm。在一个实施方式中，所述药物组合物在2.5mg至25mg的活性物质的剂量范围以多次剂量给予空腹的人时显示所述剂量标准化的几何平均Cmax,ssnorm和所述剂量标准化的几何平均AUCτ,ss,norm。
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要指人的治疗及预防，但药物组合物还可相应用于哺乳动物的兽医学中。在本发明范围中，成人患者优选为年龄为18岁及以上的人。
如上文所述，通过给予本发明的药物组合物，且尤其鉴于其中SGLT2抑制剂的高SGLT2抑制活性，过量血糖经患者的尿液排出，使得体重可能不增加或甚至体重降低。因此，本发明的治疗或预防有利地适于需要该治疗或预防的患者，这些患者经诊断具有一种或多种选自以下的病症：超重及肥胖症，尤其I级肥胖症、II级肥胖症、III级肥胖症、内脏肥胖症及腹部肥胖症。此外，本发明的治疗或预防有利地适于禁忌体重增加的患者。与相应单一疗法或仅使用两种组合药物(combinationpartner)的疗法相比，本发明的药物组合物以及本发明方法使更多患者的HbA1c值降低至所需目标范围，例如<7％且优选<6.5％，且治疗性处理时间更长。
本发明的药物组合物及尤其其中的SGLT2抑制剂显示极佳血糖控制功效，尤其在降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)方面。通过给予本发明的药物组合物，可实现HbA1c的降低等于或大于优选0.5％，甚至更优选等于或大于1.0％，且降低尤其在1.0％至2.0％范围内。
此外，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种以下病症的患者：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％，尤其等于或大于7.5％，甚至更尤其等于或大于8.0％。
本发明还公开药物组合物在用于改善患II型糖尿病或显示前期糖尿病的第一病征的患者的血糖控制中的用途。因此，本发明还包括糖尿病预防。因此，若在上述一种前期糖尿病病征出现后即使用本发明的药物组合物改善血糖控制，则可延迟或预防显性II型糖尿病发作。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或将经其治疗或需要其治疗的患者。这些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。
因此，根据本发明的一个优选实施方式，提供在有需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血色素HbA1c的方法，该患者经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗、代谢综合征和/或II型或I型糖尿病，其特征在于向患者给予本发明的药物组合物或药物剂型。
根据本发明的另一优选实施方式，提供作为饮食及运动的辅助手段的改善II型糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。
可发现，通过使用本发明的药物组合物，即使在血糖控制不充分的患者中，尤其在尽管已进行抗糖尿病药治疗、例如尽管已进行最大推荐或耐受剂量的二甲双胍剂口服单一疗法治疗但血糖控制仍不充分的患者中，还能实现血糖控制的改善。二甲双胍的最大推荐剂量为例如每天2000mg或每天三次850mg或其任何等效量。
因此，本发明的方法和/或用途有利地用于显示一种、两种或多种以下病症的患者：
(a)使用单独饮食及运动但血糖控制仍不充分；
(b)尽管已进行二甲双胍的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大耐受剂量的二甲双胍的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分；
(c)尽管已进行另一抗糖尿病药的口服单一疗法，尤其尽管已进行最大耐受剂量的另一抗糖尿病药的口服单一疗法，但血糖控制仍不充分。
通过给予本发明SGLT2抑制剂所致的血糖含量降低与胰岛素无关。因此，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
-胰岛素抵抗，
-高胰岛素血症，
-前期糖尿病，
-II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，
-I型糖尿病。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者：
(a)肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)女性患者HDL-胆固醇血液含量<40mg/dL和男性患者<50mg/dL，
(d)收缩压≥130mmHg且舒张压≥85mmHg，
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
认为经诊断患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征的患者发展心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心脏功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。本发明的血糖控制可使得心血管风险降低。
本发明的药物组合物显示良好的安全性状况。因此，本发明的治疗或预防对禁忌使用另一抗糖尿病药(例如二甲双胍)的单一疗法和/或对治疗剂量的这些药物不耐受的患者可能有利。本发明的治疗或预防尤其对显示一种或多种以下病症或具有风险增加的一种或多种以下病症的患者可能有利：肾功能不全或肾病、心脏病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代谢状态(catabolyticstate)和/或危险、或怀孕期或哺乳期女性患者。
此外，发现给予本发明的药物组合物无低血糖症风险或低血糖症风险低。因此，本发明的治疗或预防对显示低血糖症或患低血糖症的风险增加的患者还可能有利。
本发明的药物组合物尤其适于在II型糖尿病患者中长期治疗或预防上下文所述的疾病和/或病症，尤其适于其长期血糖控制。
如上下文所用的术语“长期”表示对患者的治疗或向患者给药的时间长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年。
因此，本发明的一个尤其优选实施方式提供改善(尤其长期改善)II型糖尿病患者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其还经诊断患有超重、肥胖症(包括I级、II级和/或III级肥胖症)、内脏肥胖症和/或腹部肥胖症的患者的血糖控制的治疗方法(优选口服疗法)。
应当理解，欲向患者给予且在本发明治疗或预防中需要使用的本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病症的性质及严重程度、患者年龄、体重及身体状况、伴随药物而变化，且最终将由住院医生(attendantphysician)决定。然而，一般而言，药物组合物或剂型中所包括的本发明SGLT2抑制剂的量足以在其给予时改善待治疗患者的血糖控制。
下文中描述本发明的药物组合物及本发明方法及用途中欲采用的SGLT2抑制剂的量的优选范围。这些范围是指就成人患者(尤其例如体重为约70kg的人)而言每天给予的量且可根据每天给予2、3、4次或4次以上及其它给药途径及患者年龄相应加以调整。在本发明范围内，药物组合物优选口服给予。其它给药形式也可能且描述于下文中。一种或多种包含SGLT2抑制剂的剂型优选为口服剂型或一般熟知的剂型。
一般而言，本发明的药物组合物及方法的SGLT2抑制剂的量优选在一般针对使用该SGLT2抑制剂的单一疗法推荐的量。
SGLT2抑制剂的优选剂量范围为每天0.5mg至200mg，甚至更优选每天1至100mg，最优选每天1至50mg。优选口服给药。因此，药物组合物可包含上文所述的量，尤其1至50mg或1至25mg，甚至更优选5至25mg。具体剂量规格(例如每片剂或胶囊)为例如1、2、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25或50mg的SGLT2抑制剂，例如式(I)化合物，尤其化合物(I.9)或其晶型(I.9X)。活性成份的施用可每天进行多达3次，优选每天1或2次。
呈各别或多个剂型、优选呈试剂盒的药物组合物适用于组合疗法中，以灵活地满足患者的个别治疗需要。
根据第一实施方式，优选的试剂盒包含第一容器，该容器含有包含SGLT2抑制剂及至少一种药学上可接受的载体的剂型。
本发明的另一方面为一种制品，其包含本发明的呈独立剂型的药物组合物及标签或药品说明书，该标签或药品说明书包含独立剂型以组合或交替给予的说明。
根据第一实施方式，制品包含(a)包含本发明SGLT2抑制剂的药物组合物；和(b)标签或药品说明书，其包含给药的说明。
本发明的药物组合物的所需剂量方便地以每天一次提供或以适当间隔给予的分次剂量(例如每天两次、三次或三次以上剂量)提供。
药物组合物可经配方以用于呈液体或固体形式或呈适于通过吸入或吹入给予的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服及舌下)、经皮、经阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下及静脉内)给予。优选口服给予。若适宜，则制剂宜呈不连续剂量单元，且可由药物领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括以下步骤：使活性成份与一种或多种药学上可接受的载体(如液体载体或细粉状固体载体或两者)结合，且接着在适当时使产品成形为所需制剂。
药物组合物可经配方呈以下形式：片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片、糖衣片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片、口服快速分散片等。
本发明的药物组合物和剂型可使用PVC-泡罩、PVDC-泡罩、PVC/PVDC-泡罩或防潮包装材料(例如铝箔泡罩包装、铝/铝泡罩、透明或不透明的具有药袋的聚合物泡罩、聚丙烯管、玻璃瓶、PP瓶和HDPE瓶，其任选含有防儿童开启特征(child-resistantfeature)或显窃起(tamperevident))进行包装。内包装材料可包括干燥剂(例如分子筛或硅胶)以提高活性药物成分的化学稳定性。不透明包装(例如着色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶等)可通过降低光降解用于延长活性药物成分的贮存期。
药物组合物及剂型优选包含一种或多种药学上可接受的载体。其必须“可接受”，意思是指与制剂的其它成份相容且对其接受者无害。药学上可接受的载体的实例为本领域技术人员所知。
适于口服给予的药物组合物宜呈不连续单元形式，例如胶囊，包括各含有预定量的活性成份的软明胶胶囊、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液、悬浮液或乳液，例如糖浆、酏剂或自乳化传递系统(SEDDS)。活性成份还可呈大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂形式。用于口服给予的片剂及胶囊可含有熟知赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可根据此项技术中熟知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈以下形式，例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂；或可呈在使用前以水或其它合适的媒介复原的干燥产品。这些液体制剂可含有熟知添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性媒介(其可包括食用油)或防腐剂。
本发明的药物组合物还可配方用于肠胃外给药(例如通过注射，例如快速静脉注射或连续输注)，且可呈添加防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中的单位剂型。组合物可采用例如于油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液的形式且可含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得的散剂形式，其在使用前以合适的媒介(例如无菌无热原水)重构。
载体为固体的适于直肠给药的药物组合物最优选呈单位剂量的栓剂形式。合适的载体包括可可脂及本领域中通常使用的其它材料，且栓剂宜通过混合活性化合物与软化或熔融载体，随后冷却且在模具中成形形成。
本发明的药物组合物及方法显示治疗及预防上文所述的那些疾病及病症的有利作用。可发现例如关于功效、剂量规格、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、较少不良反应、便利性、顺应性等的有利作用。
本领域技术人员已知制备本发明SGLT2抑制剂及其前药的方法。有利地，本发明化合物使用包括上文引用的专利申请文献中所述的合成方法制备。优选制备方法描述于WO2006/120208及WO2007/031548中。关于化合物(I.9)，有利的结晶形式描述于国际专利申请WO2006/117359中，将其全文引入本文作为参考。
活性成份可呈药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括(但不限于)例如无机酸的盐，该无机酸如盐酸、硫酸及磷酸；有机羧酸的盐，该有机羧酸如草酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸，及有机磺酸的盐，该有机磺酸如甲烷磺酸及对甲苯磺酸。可通过在溶剂及分解剂中混合适当量及比例的化合物与酸形成盐。其还可通过与其它盐形式进行阳离子或阴离子交换获得。
活性成份或其药学上可接受的盐可呈例如水合物或醇加合物(alcoholadduct)的溶剂合物形式。
可由本领域中已知的动物模型测试本发明范围内的任何上述药物组合物及方法。在下文中，描述适于评估本发明的药物组合物及方法的药理学相关特性的体内实验：
在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、ZuckerFatty(fa/fa)大鼠或ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠的遗传高胰岛素血症性或糖尿病性动物中测试本发明的药物组合物及方法。此外，其可在如经链脲霉素(streptozotocin)预处理的HanWistar或SpragueDawley大鼠的实验诱发糖尿病的动物中进行测试。
可在上文所述动物模型中的口服葡萄糖耐量试验中，在单次给予SGLT2抑制剂后测试本发明的对血糖控制的作用。在禁食过夜动物中进行口服葡萄糖刺激(challenge)之后，跟踪调查血糖的时程。例如与另一单一疗法相比，如峰葡萄糖浓度降低或葡萄糖AUC降低所测量，本发明的药物组合物显著改善了葡萄糖波动。此外，在上述动物模型中多次给予SGLT2抑制剂之后，可通过测量血液中的HbA1c值测定对血糖控制的作用。例如与另一单一疗法或双重组合疗法相比，本发明的药物组合物显著降低了HbA1c。
在上文所述动物模型中的口服葡萄糖耐量试验中单次给药后，可显示本发明的治疗可改善对胰岛素的依赖。在禁食过夜动物中进行葡萄糖刺激之后，跟踪调查血浆胰岛素的时程。
可通过在空腹或餐后状态下测量上文所述动物模型的血浆中的活性GLP-1含量，以确定单次或多次给药后本发明的治疗导致的这些含量的增加。同样，可在相同条件下测量血浆中高血糖素含量的降低。
可在上文所述动物模型中多次给药后，通过测量胰岛素含量增加、或通过胰腺切片的免疫组织化学染色后通过形态学分析测量增加的β细胞质量、或通过测量经分离胰岛中增加的葡萄糖刺激的胰岛素分泌来确定本发明SGLT2抑制剂对β细胞再生及新生的作用。
实施例
药理学实施例
以下实施例显示本发明的药物组合物对血糖控制的有益作用。
实施例1：
根据第一实施例，在禁食过夜的9周龄雄性ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Leprfa)中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。用血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒介(含有3mMHCl及0.015％Polysorbat80的0.5％羟乙基纤维素水溶液)或含有SGLT2抑制剂的媒介。在给予化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖刺激后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟及180分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算反应性葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据以平均值±SEM表示。使用双向非配对学生t检验(Student'sttest)来统计比较对照组与活性组。
代表性实验显示于图3A及3B中。以每千克体重0.3mg、3mg或30mg的剂量向ZDF大鼠口服给予化合物(I.9)(1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)。动物接着接受口服葡萄糖推注(bolus)且所得葡萄糖-时间曲线显示于图3A中。经基线校正的葡萄糖-时间曲线的曲线下面积显示于图3B中。化合物(I.9)在0.3mg/kg下使葡萄糖波动减少了15％(不显著)，在3mg/kg下减少了62％(p<0.001)且在30mg/kg下减少了89％(p<0.001)。
实施例2：
根据第二个实施例，在体重为约200g的禁食过夜雄性SpragueDawley大鼠(Crl:CD(SD))中进行口服葡萄糖耐量试验。通过尾部取血获得给药前血液样品。以血糖仪测量血糖，且将动物随机分组用于血糖测试(每组n＝5)。随后，各组接受单次口服给予的单独媒介(含有0.015％Polysorbat80的0.5％羟乙基纤维素水溶液)或含有SGLT2抑制剂的媒介。在给药化合物之后30分钟，动物接受口服葡萄糖负荷(2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分钟、60分钟、90分钟及120分钟，测量尾部血液中的血糖。通过计算反应性葡萄糖AUC来定量葡萄糖波动。数据以平均值±S.E.M表示。由学生t检验法进行统计比较。
实施例3：治疗前期糖尿病
可使用临床研究测试本发明的药物组合物在治疗以病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低为特征的前期糖尿病中的功效。在较短时期(例如2-4周)的研究中，通过在研究的治疗时期结束后测定空腹葡萄糖值和/或餐后或负荷测试(在既定进餐后的口服葡萄糖耐量试验或食物耐受性测试)后的葡萄糖值，且将其与研究开始之前的这些值和/或安慰剂组的这些值比较来检验治疗成功性。此外，可在治疗之前及之后测定果糖胺(fructosamine)值，且与初始值和/或安慰剂值比较。空腹或非空腹葡萄糖含量的显著降低证实治疗功效。在较长时期(12周或12周以上)的研究中，通过测定HbA1c值、与初始值和/或安慰剂组值比较来测试治疗成功性。与初始值和/或安慰剂值相比，HbA1c值的显著改变证明了本发明组合物用于治疗前期糖尿病的功效。
实施例4：预防显性II型糖尿病
治疗病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低(前期糖尿病)患者还追求预防转变成显性II型糖尿病的目标。可在比较性临床研究中调查治疗功效，其中以本发明的药物组合物或安慰剂或非药物疗法或其它药物经超长时期(例如1-5年)的治疗前期糖尿病患者。在治疗期间及治疗结束时，通过测定空腹葡萄糖和/或负荷测试(例如oGTT)进行检验，以确定多少患者显示显性II型糖尿病，即空腹葡萄糖含量>125mg/dl和/或根据oGTT的2小时值>199mg/dl。与一种其它形式的治疗相比，以本发明的药物组合物治疗时，显示显性II型糖尿病患者数量的显著减少，证明了预防自前期糖尿病转变成显性糖尿病的功效。
实施例5：治疗II型糖尿病
以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病患者，除了对葡萄糖代谢状况产生快速改善外，还长期预防代谢状况恶化。可在以本发明的药物组合物治疗较长时期(例如3个月至1年或甚至1至6年)以及与以其它抗糖尿病药物治疗的患者比较的患者中观察到此结果。若观察到空腹葡萄糖和/或HbA1c值未增加或仅略有增加，则证据表明与以其它抗糖尿病药物治疗的患者相比，治疗成功。若与以其它药物治疗的患者相比，显著较小百分比的以本发明的药物组合物治疗的患者的葡萄糖代谢状况恶化(例如HbA1c值增至>6.5％或>7％)至指示需要以额外的口服抗糖尿病药物或胰岛素或胰岛素类似物治疗的程度，则进一步获得证据表明治疗成功。
实施例6：治疗胰岛素抵抗
在不同时间长度(例如2周至12个月)的临床研究中，使用高胰岛素血症性-正常血糖钳夹研究来检验治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究结束时葡萄糖输注速率显著升高，证明了本发明的药物组合物治疗胰岛素抵抗的功效。
实施例7：治疗高血糖症
在不同时间长度(例如1天至24个月)的临床研究中，通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)检验在高血糖症患者中的治疗成功性。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值显著降低，证明了本发明的药物组合物治疗高血糖症的功效。
实施例8：预防微血管或大血管并发症
以本发明的药物组合物治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，预防或减少了微血管并发症(例如糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病足、糖尿病性溃疡)或大血管并发症(例如心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狭窄)或降低了发展这些并发症的风险。以本发明的药物组合物长期(例如1-6年)治疗II型糖尿病或前期糖尿病患者，且与已经以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者比较。与以其它抗糖尿病药物或安慰剂治疗的患者相比，单发性或多发性并发症的数量较少，表明治疗成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性溃疡的情形中，通过既往病史及多种测试方法计算数量。在糖尿病性视网膜病变的情形中，通过对眼底进行电脑控制的照明及评估或其它眼科方法来确定治疗成功性。在糖尿病性神经病变的情形中，除了既往病史及临床检验之外，还可使用例如校准的音叉测量神经传导速率。关于糖尿病性肾病，可在研究开始之前、研究期间及研究结束时研究以下参数：白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的时间、直至必须透析所用的时间。
实施例9：治疗代谢综合征
可在不同时间长度(例如12周至6年)的临床研究中通过测定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT负荷测试后或限定进餐后)或HbA1c值来测试本发明的药物组合物的功效。与初始值或安慰剂组、或给予不同疗法的组相比，在研究期间或研究结束时这些葡萄糖值或HbA1c值显著降低，证明了活性物质治疗代谢综合征的功效。其实例为与研究开始时的初始值或以安慰剂或不同疗法治疗的患者组相比，收缩压和/或舒张压降低、血浆甘油三酯降低、总胆固醇或LDL胆固醇降低、HDL胆固醇升高或体重降低。
制剂实施例
以下可类似本领域中已知的方法获得的制剂实施例用于更详细地例示本发明，而非将本发明局限制于这些实施例的内容。术语“活性物质”是指本发明的SGLT-2抑制剂，尤其是式(I)化合物，例如式(I.9)化合物或其晶型(I.9X)。
用如针磨机(pin-mill)或喷射研磨机(jet-mill)的合适的研磨机研磨活性药物成份或活性物质，即化合物(I.9)，优选为晶型(I.9X)，以在制备药物组合物或剂型之前获得所需粒径分布。
下表显示本发明的优选活性药物成份的典型粒径分布值X90、X50及X10的实施例。
典型粒径分布结果
实施例1：每10ml含有50mg活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质50.0mg
甘露糖醇50.0mg
注射用水补足10.0ml
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例2：每2ml含有25mg活性物质的干燥安瓿
组成：
活性物质25.0mg
甘露糖醇100.0mg
注射用水补足2.0ml
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。为了制得即用型溶液，将产物溶解于注射用水中。
实施例3：含有50mg活性物质的片剂
组成：
制备：
将(1)、(2)及(3)与(4)的水溶液混合在一起并制粒。向干燥的制粒材料中添加(5)。由此混合物压制片剂，这些片剂为双平面的、双侧有刻面且在一侧上有分割凹痕。
片剂直径：9mm。
实施例4：含有50mg活性物质的胶囊
组成：
制备：
将(3)与(1)研磨。在剧烈混合下，将此研磨物添加至(2)与(4)的混合物中。在胶囊填充机中将此粉末混合物封装至3号硬明胶胶囊中。
实施例5：含有2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg活性物质的片剂
实施例6：(a)片剂制备步骤
上述实施例5的片剂例如按照下述进行制备。
实施例6：(b)片剂制备步骤
上述实施例5的片剂例如按照下述进行制备。
活性物质颗粒
筛分活性物质(例如化合物(I.9)，优选晶型(I.9X))、乳糖单水合物、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素及微晶纤维素，且随后在合适的高剪切混合机中预混合。
用纯净水润湿预混合物并使用合适的高剪切混合机制粒。在流化床干燥器中干燥颗粒。随后，经合适的筛网筛分颗粒。
最终掺合物
向颗粒中添加经预先筛分的无水胶体二氧化硅及微晶纤维素，且在合适的自由下落掺合机(free-fallblender)中掺合。
向掺合物中添加经预先筛分的硬脂酸镁，且随后在合适的自由下落掺合机中进行最终掺合。
片芯
使用标准旋转压片机将最终掺合物压制成片芯。
膜包衣悬浮液
将opadryyellow02B38190的水性悬浮液(染料悬浮液)分散于纯净水中。
膜包衣片剂
在转鼓包衣机中用膜包衣悬浮液包覆片芯，制得膜包衣片剂。
制备步骤：
1.制粒
1.1.湿法制粒
分散后，使用合适的筛分机将以下原材料预先筛分至合适的高剪切混合机/制粒机或扩散混合机中，并进行预混合直至均匀：
-约20-80％(例如50％)总量的乳糖
-活性物质
-50-90％(例如80％)总量的微晶纤维素
-羟丙基纤维素
-交联羧甲基纤维素钠
-剩余总量的乳糖
-微晶纤维素。
或者，上述赋形剂不经预先筛分即转移至合适的高剪切混合机/制粒机或扩散混合机中。
或者，上述赋形剂不经预先筛分即分别地转移至合适的高剪切混合机/制粒机或扩散混合机中，且上述赋形剂经预先筛分分别地转移至合适的高剪切混合机/制粒机或扩散混合机中。
对于在扩散混合机中进行混合的情况，在湿法制粒之前，将预混合的产物转移至高剪切混合机/制粒机中。
在预先筛分赋形剂时，可使用具有0.5mm至1.5mm(例如0.8mm)筛网的在50rpm至2500rpm(例如970rpm)下的筛分研磨机。
或者，使用具有0.5mm至1.5mm(例如0.8mm)筛网的手动筛。
接着，用纯净水润湿混合物，其中纯净水占预混合赋形剂总重量的范围为26至35％(w/w)(例如纯净水占28％(w/w))。
在高剪切混合机/制粒机中预混合时，可应用以下步骤参数：
持续时间：3-12.5分钟(例如5分钟)
转子速度设定：100-600rpm(例如114rpm)
切碎机速度设定：0至3000rpm(例如1450rpm)
或者，在扩散混合机中预混合时，可应用以下步骤参数：
持续时间：5-30分钟
旋转速度：5-30rpm
在高剪切混合机/制粒机中润湿时，可应用以下步骤参数：
润湿：持续时间：2至5分钟(例如2.5分钟)
转子速度设定：50-600rpm(例如114rpm)
切碎机速度设定：1500至3000rpm(例如2900rpm)
制粒：持续时间：2至5分钟(例如2.5分钟)
转子速度设定：100-600rpm(例如114rpm)
切碎机速度设定：1500至3000rpm(例如2900rpm)
使用喷洒角为45-90°(例如60°)的喷嘴将纯净水喷洒至高剪切混合机/制粒机中，或者将纯净水倒入高剪切混合机/制粒机中。
1.2.干燥
在合适的流化床干燥器中干燥湿颗粒。在预加热或不预加热流化床干燥器的情况下进行干燥。
在流化床干燥器中干燥时，可应用以下步骤参数：
空气体积：100-5000m3/h
入口空气温度：50-75℃(例如70℃)
步骤终点：当产物温度在40至50℃范围内时
由干燥失重的步骤控制监测终点：
合适的干燥失重值：0.5-5.0％(例如≤1.5％)。
1.3.干法筛分
使用具有0.5mm至2.0mm(例如1.0mm)筛网的在50rpm至2500rpm(例如970rpm)下的合适的筛分研磨机或使用具有0.5mm至1.5mm(例如0.8mm)筛网的手动筛筛分干燥颗粒。
2.制备最终混合物
2.1.主要混合步骤
在合适的扩散混合机中，混合经筛分的干燥颗粒与无水胶体二氧化硅(使用筛分研磨机或手动筛分机预先筛分)及微晶纤维素(其余量)(使用筛分研磨机或手动筛分机预先筛分)。
可使用具有0.5mm至1.5mm(例如0.8mm)筛网的在50rpm至2500rpm(例如970rpm)下的筛分研磨机，筛分无水胶体二氧化硅及微晶纤维素。或者，使用具有0.5mm至1.5mm(例如0.8mm)筛网的手动筛。
对于扩散混合机混合时，可应用以下步骤参数：
持续时间：5-30分钟(例如15分钟)
旋转速度：5-30rpm(例如10rpm)
或者，对于高剪切混合机/制粒机混合时，可应用以下步骤参数：
持续时间：3-30分钟
转子速度设定：50-600rpm
切碎机速度设定：0至3000rpm
2.2.最终混合步骤
将主要混合物置于合适的扩散混合机中。向主要混合物中添加硬脂酸镁(使用0.5mm手动筛预先筛分或不预先筛分)。
对于扩散混合机最终混合时，可应用以下步骤参数：
持续时间：5-30分钟(例如10分钟)
旋转速度：5-30rpm(例如10rpm)
3.片芯
在合适的旋转压片机上，将最终混合物压制成片芯。
对于压片时，可应用以下步骤参数：
压片速度：根据压片机输出每小时20,000-300,000粒片剂。
搅拌桨速度：10-50rpm(例如40rpm)
压制力：5-26KN(例如8-20KN，根据片剂大小)
4.膜包衣悬浮液
将纯净水置于合适的混合容器中，添加OPADRYYELLOW02B38190并使用桨式搅拌器搅拌直至完全溶解。
5.薄膜包衣
在合适的圆盘包衣机中，用膜包衣悬浮液包覆片芯。使用合适的型号的圆盘包衣机对片芯薄膜进行包衣。在四步步骤中进行包衣：预加热片剂、薄膜包衣、干燥及冷却。
根据设备型号，对于薄膜包衣时，可应用以下步骤参数：
转鼓速度：6-18rpm
入口空气流速率：50-2000m3/h
排放空气温度：40-54℃
喷洒速率：3-500g/min。
实施例7：含有其它填充剂的药物组合物
在环境温度将共聚维酮溶解于纯净水中以制得制粒液体。在合适的混合机中混合本发明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、预胶凝淀粉及玉米淀粉以制得预混合物。用制粒液体润湿预混合物，且随后制粒。经合适的筛网筛分润湿的颗粒。在约60℃入口空气温度在流化床干燥器中干燥颗粒直至干燥失重值为1-4％。经筛孔尺寸为1.0mm的筛网筛分干燥的颗粒。
将硬脂酸镁穿过筛网以去块且添加至颗粒中。随后，通过在合适的混合机中最终混合3分钟制得最终混合物且压制成片芯。
在合适的混合机中在环境温度将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛及氧化铁悬浮于纯净水中以制得包衣悬浮液。用包衣悬浮液包覆片芯直至重量增加为约3％，以制得薄膜包衣片。可获得以下制剂：
成份 毫克/片 毫克/片 毫克/片 毫克/片 毫克/片
活性物质 2.5 5.0 10.0 25.0 50.0
甘露糖醇 133.4 130.9 125.9 110.9 221.8
预胶凝淀粉 18.0 18.0 18.0 18.0 36.0
玉米淀粉 18.0 18.0 18.0 18.0 36.0
共聚维酮 5.4 5.4 5.4 5.4 10.8
硬脂酸镁 2.7 2.7 2.7 2.7 5.4
膜包衣 5.0 5.0 5.0 5.0 10.0
总计 185.0 185.0 185.0 185.0 370.0
实施例8：含有其它崩解剂的药物组合物
在环境温度将共聚维酮溶解于纯净水中以制得制粒液体。在合适的混合机中混合本发明的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物、甘露糖醇、预胶凝淀粉及玉米淀粉以制得预混合物。用制粒液体润湿预混合物，且随后制粒。经合适的筛网筛分润湿的颗粒。在约60℃入口空气温度在流化床干燥器中干燥颗粒直至干燥失重值为1-4％。经筛孔尺寸为1.0mm的筛网筛分干燥的颗粒。
向干燥的颗粒中添加交聚维酮并混合5分钟以制得主要混合物。将硬脂酸镁穿过筛网以去块且添加至主要混合物中。随后，通过在合适的混合机中最终混合3分钟制得最终混合物，且以16kN的压制力压制成8mm圆形片芯。
在合适的混合机中在环境温度将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛及氧化铁悬浮于纯净水中以制得包衣悬浮液。用包衣悬浮液包覆片芯直至重量增加为约3％，以制得薄膜包衣片。可获得以下制剂：
成份 毫克/片 毫克/片 毫克/片 毫克/片 毫克/片
活性物质 2.5 5.0 10.0 25.0 50.0
甘露糖醇 127.5 125.0 120.0 105.0 210.0
微晶纤维素 39.0 39.0 39.0 39.0 78.0
交聚维酮 2.0 2.0 2.0 2.0 4.0
共聚维酮 5.4 5.4 5.4 5.4 10.8
硬脂酸镁 3.6 3.6 3.6 3.6 7.2
膜包衣 5.0 5.0 5.0 5.0 10.0
总计 185.0 185.0 185.0 185.0 370.0
按照上文所述测定片剂硬度、脆碎度、含量均一性、崩解时限及溶出性质。
实施例9：直接压制制剂
1.经20目手动筛网筛分活性成份、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基纤维素或聚乙二醇粉末。
2.将上述物质添加至高剪切混合机中并混合2分钟。
3.制备乳糖与胶体二氧化硅的预混合物(约1/1)。
4.经20目手动筛网筛分预混合物并添加至混合机中。
5.经20目手动筛网筛分其余乳糖并添加至混合机中。
6.在混合机中混合各组份2分钟。
7.经30目手动筛网筛分硬脂酸镁并添加至混合机中。
8.混合1分30秒，获得最终混合物。
9.在合适的压片机上将最终混合物压片。
10.任选对片芯进行薄膜包衣。
成份 毫克/片 毫克/片 毫克/片 毫克/片 毫克/片
活性物质 2.5000 5.000 10.00 25.0 50.0
乳糖单水合物 43.7500 87.500 175.00 74.0 148.0
微晶纤维素 12.5000 25.000 50.00 80.0 160.0
聚乙二醇 - - - 10.0 20.0
交联羧甲基纤维素钠 1.2500 2.500 5.00 8.0 16.0
羟丙基纤维素 1.8750 3.750 7.50 - -
胶体二氧化硅 0.3125 0.625 1.25 1.0 2.0
硬脂酸镁 0.3125 0.625 1.25 2.0 4.0
膜包衣 2.5000 4.000 7.00 6.00 9.00
纯净水 适量 适量 适量 适量 适量
总计 65.000 129.000 257.00 206.00 409.00
实施例10：含有0.5mg、5mg、25mg、100mg活性物质的片剂
在混合机中混合活性物质(例如化合物(I.9)，优选晶型(I.9X))、羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠。将此预混合物与乳糖单水合物及一部分微晶纤维素混合。用纯净水将所得混合物制粒。需要时，根据批量规模及所用设备，可制备用于分别的片剂批量的多个制颗粒部分。
将颗粒排放至干燥器托盘上且干燥。接着研磨颗粒。向经研磨颗粒中添加剩余微晶纤维素(对于除0.5mg之外的所有规格，以胶体二氧化硅的预混合物形式添加)，并混合。将硬脂酸镁与一部分混合物预混合，筛分至剩余颗粒中，并混合。
使用压片机将最终片剂混合物压制成片剂。使用合适的容器密封系统封装成品片剂。
实施例11：含有1mg、5mg、25mg活性物质的片剂
将活性物质(例如化合物(I.9)，优选为晶型(I.9X))穿过筛网且添加至混合机或高剪切制粒机中。将羟丙基纤维素及交联羧甲基纤维素钠穿过筛网，添加至药物物质中并混合。将微晶纤维素的颗粒内(intra-granular)部分穿过筛网，进入高剪切制粒机中且与药物物质预混合物混合。接着通过将乳糖穿过筛网将该材料添加至制粒机中并混合。用纯净水制粒所得混合物。对于较大批量，需要时，根据批量规模及所用设备，可制备用于分别的片剂批量的多个制颗粒部分。
将颗粒排放至干燥器托盘上且干燥。接着使颗粒穿过研磨机，进入混合机中。预混合胶体二氧化硅与一部分粒外微晶纤维素。依次将此预混合物及剩余粒外微晶纤维素穿过研磨机进入混合机中，且与经研磨颗粒混合。预混合硬脂酸镁与一部分混合物，穿过研磨机进入剩余颗粒中，并混合。使用压片机将最终片剂混合物压制成片剂。使用合适的容器密封系统封装成品片剂。
关于药物组合物和药物剂型的性质的测试实施例
1.崩解测试
如USP31-NF26S2，第701章(崩解)中所述进行崩解测试。下表指出在片剂生产运行的开始、中间及结束时生产的片剂的平均崩解时限(以分钟计)。片剂中的活性物质为化合物(I.9)，优选为晶型(I.9X)。
1.1.实施例10(制剂实施例章节)的片剂的崩解
1.2.实施例11(制剂实施例章节)的片剂的崩解
5 开始 3:18
中间 2:57
结束 3:01
5 开始 1:35
中间 2:28
结束 2:13
5 开始 2:16
中间 2:07
结束 2:12
25 开始 2:03
中间 1:57
结束 2:00
2.溶出测试
标准溶出测试描述于USP31-NF26S2，第711章(溶出度)中。使用搅拌速度为50rpm的桨法(装置2)。溶出介质为900mL温度为37℃的0.05M磷酸钾或磷酸钠缓冲液(pH6.8)。在长达45分钟内取样。通过HPLC分析样品。片剂中的活性物质为化合物(I.9)，优选为晶型(I.9X)。
使用与2.3章节的实施例相同的方法，但搅拌速度为75rpm。
2.1.实施例10(制剂实施例章节)的片剂的溶出
2.2.实施例11(制剂实施例章节)的片剂的溶出
2.3.实施例5(制剂实施例章节)的片剂的溶出
3.由激光衍射测量粒径分布
例如通过光散射或激光衍射技术进行粒径分布测量。为了测定粒度，例如通过分散单元将粉末装入激光衍射分光仪中。测试方法详细描述如下：
根据制备商的推荐且使用制备商提供的软件设定仪器。在移出一部分样品之前彻底混合及滚转样品容器以确保测试到代表性样品。通过使用刮勺将约100mg样品转移至ASPIROS玻璃小瓶中且给小瓶盖上盖子来制备双份样品。将盖上盖子的小瓶置于进料器中。
4.片剂硬度及脆碎度
按照USP31-NF26S2，第1217章(片剂裂断力)中所述进行片剂硬度及脆碎度测试。
5.药代动力学参数
在健康志愿者及患者群体中评价药物组合物和药物剂型的药代动力学参数。在下文所示研究中，除非另外说明(例如参见研究.3)，否则参与者在取样当天禁食。下文研究中的活性物质为化合物(I.9)，优选为晶型(I.9X)，且活性成份的剂量以mg表示。为了定量活性成份的血浆浓度，收集2.7mL血液且转移至EDTA(乙二胺四乙酸)-抗凝血剂抽血管中。在收集EDTA-抗凝血的血液样品后立即离心。离心在4-8℃持续约10分钟(在约2,000×gf至4,000×gf下)或当储存于冰上时持续30分钟。使用HPLC/MS/MS法定量EDTA人血浆样品中活性物质的浓度。测定方法包含人血浆的固相支撑的液-液萃取以及萃取的样品的HPLC/MS/MS测定。对人血浆而言，HPLC/MS/MS测定的有效范围为1.11至1110nM。
研究.1：在N＝72的健康志愿者群体中进行单次剂量研究。向健康志愿者给予如实施例10(制剂实施例章节)所述的片剂。
研究.2：在N＝48的糖尿病患者群体中进行多次递增剂量试验(multiplerisingdosetrial)，每天给药一次，历时8天。向患者给予如实施例10(制剂实施例章节)所述的片剂。
研究.3：在N＝14的健康志愿者群体中进行单次剂量的交叉的食物影响研究。向健康志愿者给予如实施例10(制剂实施例章节)所述的片剂。
研究.4：对N＝78的糖尿病患者群体进行4周治疗，每天给药一次，历时4周。向患者给予如实施例10(制剂实施例章节)所述的片剂。
研究.5：在N＝48的健康志愿者群体(日本志愿者)中进行单次剂量研究。向健康志愿者给予如实施例11(制剂实施例章节)所述的片剂。
AUC0-inf：从0外推至无限时间区间内血浆中的分析物的浓度-时间曲线下面积。
Cmax：血浆中的分析物的最大浓度。
Tmax：从给药至最大浓度的时间。
AUCτ,ss：在稳态下，从0至24小时时间区间内血浆中的分析物的浓度-时间曲线下面积。
Cmax,ss：在稳态下，在均匀给药区间内血浆中的分析物的最大浓度。
tmax,ss：在稳态下，从给药至最大浓度的时间。
5.1.药代动力学参数,单次给药
表：药代动力学参数：0小时至无限的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)
表：药代动力学参数：最大血浆浓度(Cmax)
表：药代动力学参数：达到最大血浆浓度的时间(tmax)
5.2.药代动力学参数，稳态
表：药代动力学参数：稳态下给药区间内血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ,ss)
表：药代动力学参数：稳态下最大血浆浓度(Cmax,ss)
表：药代动力学参数：稳态下达到最大血浆浓度的时间(tmax，ss)
5.3.药代动力学参数，单次给药，剂量标准化的
表：药代动力学参数：从0小时至无限的剂量标准化的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf,norm)和剂量标准化的最大血浆浓度(Cmax,norm)
5.4.药代动力学参数，稳态
表：药代动力学参数：在给药区间期间，稳态时的剂量标准化的血浆浓度-时间曲线的曲线下面积(AUCτ,ss,norm)和稳态时的剂量标准化的最大血浆浓度(Cmax，ss，norm)
综上所述，本发明包括但不限于以下内容：
1.药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
当向空腹患者给予时，其：
a)在2.5mg的剂量下，显示：
i.40.3至96.3nmol/L的Cmax；和
ii.283至677nmol*h/L的AUC；或
b)在5.0mg的剂量下，显示：
i.123至230nmol/L的Cmax；和
ii.1,000至1,310nmol*h/L的AUC；或
c)在10.0mg的剂量下，显示：
i.143至796nmol/L的Cmax；和
ii.1,170至3,190nmol*h/L的AUC；或
d)在25.0mg的剂量下，显示：
i.334至1,030nmol/L的Cmax；和
ii.2,660至7,640nmol*h/L的AUC；或
e)在50.0mg的剂量下，显示：
i.722至2,020nmol/L的Cmax；和
ii.6,450至14,100nmol*h/L的AUC。
2.药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
当向空腹患者给予时，其显示：
i.13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和
ii.106至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。
3.如项1或2的药物组合物，其中所述组合物的粒径分布为X90<200μm。
4.如项1-3中任一项的药物组合物，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的25％或25％以下。
5.药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
其中所述组合物的粒径分布为X90<200μm，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的25％或25％以下。
6.如项1-5中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含所述式(I.9)化合物的晶型(I.9X)。
7.如项1-6中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含崩解剂及粘合剂，其中所述崩解剂与所述粘合剂的比例为1.5:3.5至1:1(重量/重量)。
8.如项1-7中任一项的药物组合物，其中至少99％(重量)的所述粘合剂的颗粒为250μm或更小。
9.如项1-8中任一项的药物组合物，其中所述组合物通过高剪切湿法制粒获得，其中所述组合物还包含稀释剂，其中5-20％(重量)的所述稀释剂在该湿法制粒后，作为干添加料加入至所述组合物中。
10.如项1-9中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含：
量(％重量)
式(I.9)化合物 0.5–25
一种或多种稀释剂 65–93
一种或多种粘合剂 1–5
一种或多种崩解剂 1–4
任选的一种或多种其它添加剂 补足100％
。
11.如项1-10中任一项的组合物，其还包含一种或多种润滑剂。
12.如项1-11中任一项的药物组合物，其还包含一种或多种助流剂。
13.如项1-12中任一项的药物组合物，其还包含一层或多层膜包衣。
14.药物剂型，其包含项1至13中任一项的药物组合物。
15.如项14的药物剂型，其中该剂型为片剂。
16.一种治疗患者的代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制的方法，包括向患者给予项1至13中任一项的药物组合物或项14或15的药物剂型。
17.如项16的方法，其中所述代谢障碍选自：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症及代谢综合征。
18.一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物剂型的湿法制粒方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体，优选为水，将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(6)通过在合适的压片机上压制步骤(5)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(7)任选地用膜包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣。
19.药物组合物，其可通过项18的方法获得。
20.一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的直接压制方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与大部分的所述赋形剂，获得预混合物；
(2)任选地经筛网干法筛分预混合物，以分离凝聚颗粒且改善含量均一性；
(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选地向该混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；
(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(5)任选地用膜包衣对步骤(4)的片芯进行薄膜包衣。
21.药物组合物，其可通过项20的方法获得。
22.一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的干法制粒方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中混合所述式(I.9)化合物与所有或一部分赋形剂；
(2)在合适的滚筒压制机中压实步骤(1)的混合物；
(3)通过合适的研磨或筛分步骤将步骤(2)期间获得的带状物碎成颗粒；
(4)任选地在混合机中混合步骤(3)的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(5)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的颗粒或步骤(4)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(6)任选地用膜包衣对步骤(5)的片芯进行薄膜包衣。
23.药物组合物，其可通过项22的方法获得。

Claims (10)

1.药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
当向空腹患者给予时，其：
a)在2.5mg的剂量下，显示：
i.40.3至96.3nmol/L的Cmax；和
ii.283至677nmol*h/L的AUC；或
b)在5.0mg的剂量下，显示：
i.123至230nmol/L的Cmax；和
ii.1,000至1,310nmol*h/L的AUC；或
c)在10.0mg的剂量下，显示：
i.143至796nmol/L的Cmax；和
ii.1,170至3,190nmol*h/L的AUC；或
d)在25.0mg的剂量下，显示：
i.334至1,030nmol/L的Cmax；和
ii.2,660至7,640nmol*h/L的AUC；或
e)在50.0mg的剂量下，显示：
i.722至2,020nmol/L的Cmax；和
ii.6,450至14,100nmol*h/L的AUC。
2.药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
当向空腹患者给予时，其显示：
i.13至80nmol/L/mg的剂量标准化的Cmax,norm；和
ii.106至306nmol*h/L/mg的剂量标准化的AUC0-inf,norm。
3.如权利要求1或2的药物组合物，其中所述组合物的粒径分布为X90<200μm。
4.药物组合物，其包含式(I.9)化合物，
其中所述组合物的粒径分布为X90<200μm，其中所述式(I.9)化合物占所述组合物重量的25％或25％以下。
5.如权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含所述式(I.9)化合物的晶型(I.9X)。
6.如权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述组合物包含：
7.药物剂型，其包含权利要求1至6中任一项的药物组合物。
8.一种治疗患者的代谢障碍，尤其改善患者的血糖控制的方法，包括向患者给予权利要求1至6中任一项的药物组合物或权利要求7的药物剂型。
9.一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物剂型的湿法制粒方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与包括粘合剂的大部分赋形剂，获得预混合物；
(2)通过添加制粒液体，优选为水，将步骤(1)的预混合物制粒；
(3)在流化床干燥器或干燥箱中干燥步骤(2)的颗粒；
(4)任选地干法筛分步骤(3)的干燥的颗粒；
(5)在混合机中混合步骤(4)的干燥的颗粒与剩余赋形剂，获得最终混合物；
(6)通过在合适的压片机上压制步骤(5)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(7)任选地用膜包衣对步骤(6)的片芯进行薄膜包衣。
10.一种用于制备包含式(I.9)化合物及一种或多种赋形剂的药物组合物的直接压制方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(1)在混合机中预混合所述式(I.9)化合物与大部分的所述赋形剂，获得预混合物；
(2)任选地经筛网干法筛分预混合物，以分离凝聚颗粒且改善含量均一性；
(3)在混合机中混合步骤(1)或(2)的预混合物，任选地向该混合物中添加剩余赋形剂且继续混合；
(4)通过在合适的压片机上压制步骤(3)的最终混合物将其压片，从而制得片芯；
(5)任选地用膜包衣对步骤(4)的片芯进行薄膜包衣。
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