DE1156415B - Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTÄ?
C 23976 IVd/12p
BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 31. OKTOBER 1963
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 - Isopropyl - 4 - hydroxy - pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen
der Formel
worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 einen Alkylrest bedeutet, oder von
ihren tautomeren Formen und von ihren Salzen.
Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methyl-butyl-(3)-
oder Hexylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie
coronarerweiternd wirksam. Auch eine hemmende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist vorhanden.
Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, insbesondere bei Durchblutungsstörungen
des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.
Besonders wertvoll als coronarerweiterndes Mittel istdasl-Isopropyl-4-hydroxy-6-äthyl-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin
der Formel
OH
CH3 CH2
Verfahren zur Herstellung
von l-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]-
pyrimidinen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann,
Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10
Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 11. Mai 1960 und 4. April 1961
(Nr. 5403 und Nr. 3930)
Dr. Paul Schmidt, Therwil, Dr. Kurt Eichenberger und Dr. Max Wilhelm, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
und seine Salze.
Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So
bewirkt beispielsweise das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-äthyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
am isolierten Kaninchenherzen in der Versuchsanordnung nach Langendorff in einer Konzentration von 10 yjml
eine Vermehrung des Coronardurchflusses von 86%, während das aus der deutschen Auslegeschrift
1056 613 bekannte l-Isopropyl-4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in der gleichen Konzentration nur eine Steigerung von 60% bewirkt.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine 3-Aminopyrazol-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
HOOCn
H2N
Ri
CH3
CH3
CH3
oder ihre Ester, Halogenide oder das Amid gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2 — COOH oder ihren
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Estern, Halogeniden oder Iminoäthern oder ihrem Anhydrid oder Amid oder deren Schwefelderivaten
oder mit ihrem Amidin oder Nitril unter der Maßgabe umsetzt, daß die Kondensation
in Gegenwart von Ammoniak durch- 5 e) geführt wird, wenn nicht wenigstens eine der
Carboxygruppen funktionell so abgewandelt ist, daß sie ein Stickstoffatom aufweist, und anschließend
ein allenfalls als Zwischenprodukt erhaltenes, an der Aminogruppe substituiertes
3-Aminopyrazolderivat durch gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak durchgeführtes Erhitzen
auf höhere Temperaturen cyclisiert oder
b) ein 3-Amino-4-cyanpyrazol der allgemeinen Formel
gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls vor oder gleichzeitig mit dem Ringschluß die
Acylgruppe abhydrolysiert oder
ein 6-Hydrazino-4-hydroxypyrimidin der allgemeinen Formel
CH3
H2N
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2 — COOH oder ihren Estern, Halogeniden,
Iminoäthern oder ihrem Anhydrid umsetzt, in der so erhaltenen Verbindung die Cyangruppe
in 4-Stellung durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd und einem Oxydationsmittel in
die Amidgruppe überführt, wobei der Pyrimidinring geschlossen wird, oder
c) ein 4-Oxopyrazolo[3,4-d]oxazin der allgemeinen
Formel
CH3
mit Ammoniak erwärmt oder d) ein 4-Hydroxypyrimidin der allgemeinen Formel
OH
worin X für eine freie oder verätherte Mercaptogruppe
oder ein Halogenatom steht, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
(CHa)2CH — NH — NHR4,
worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Acylmit einer Säure der allgemeinen Formel
Ri — COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure erwärmt
und gegebenenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen mit Basen in ihre Salze oder erhaltene
Salze in die freien Verbindungen überführt.
Die Verfahrensweise a) kann z. B. so durchgeführt werden, daß man die 3-Aminopyrazol-4-carbonsäure
oder einen Ester oder ein Halogenid davon mit einem Amid, Thioamid, Nitril oder Amidin der
Carbonsäure der Formel R2 — COOH oder ein S-AminopyrazoM-carbonsäureamid mit der Carbonsäure
der Formel R2 — COOH, ihrem Anhydrid oder
einem Ester, Halogenid, Iminoäther, Thioiminoäther oder ihrem Amid, Thioamid, Amidin oder Nitril
umsetzt, wobei je nach den eingesetzten Stoffen noch Ammoniak zugesetzt wird.
Die Kondensation erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit
von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln
im offenen oder geschlossenen Gefäß. Überraschenderweise wurde dabei gefunden, daß die Umsetzung
sehr vorteilhaft unter Verwendung der 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureester,
z. B. der Alkylester, und eines Nitrils der Formel Ra — CN vorgenommen
wird, wobei zweckmäßig ein Kondensationsmittel, vorzugsweise ein Alkalimetall, z. B. Natrium, gegebenenfalls
in Form seines Amids, Hydrids oder eines Alkoholates, oder eine andere starke Base, wie
Trimethylbenzyl - ammoniumhydroxyd, verwendet wird. Hierbei ist auch die Verwendung von Verdünnungsmitteln,
wie Benzol, Toluol, Xylol oder Äthern, vorteilhaft.
Bei der Verfahrensweise b) kommt als Oxydationsmittel für die Überführung der Cyanogruppe in die
Carbamylgruppe beispielsweise Wasserstoffperoxyd in Frage.
Bei der Umsetzung gemäß Verfahrensweise c) wird intermediär das Säureamid gebildet. Die als Ausgangsstoffe
verwendeten Oxazine werden z. B. durch Wasserabspaltung aus l-IsopropyM-carboxy-pyrazolen,
die in 3-Stellung durch die Gruppe — NH — CO — R2 substituiert sind, z. B. mittels
Anhydriden, wie Acetanhydrid, gewonnen.
Bei der Verfahrensweise e) wird die Säure der Formel Ri — COOH vorzugsweise in Form eines
reaktionsfähigen Derivates, wie des Anhydrids, des Amids, oder gegebenenfifs« eines Orthoesters verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs-
und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhnlicher oder gegebenenfalls
erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die erhaltenen Oxyverbindungen können in üblicher Weise in ihre Salze mit Basen, wie z. B. Metallsalze,
wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, übergeführt werden, z. B. durch Behandlung
mit entsprechenden Basen. Die Salze ihrerseits lassen sich in die freien Oxyverbindungen umwandeln,
zweckmäßig durch Behandlung mit Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 ao
In 160 cm3 Isobutyronitril werden 39,6 g 2-Isopropyl-S-amino^-carbäthoxy-pyrazol
und 9,2 g Natrium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt innerhalb einer Stunde auf 110° und hält 4 Stunden
unter Rühren diese Temperatur. Nach dem Erkalten versetzt man mit 15 cm3 Äthanol, dampft im Vakuum
zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 cm3 2 η-Natronlauge auf und schüttelt die alkalische
Lösung mit Chloroform aus. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 5 η-Salzsäure auf einen
pH-Wert von 5 bis 6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfallt. Letzteres wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert.
l-IsopropyM-hydroxy-o-isopropyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
OH
(CHa)2CH
wird so in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 175 bis 177° erhalten; Ausbeute: 16g.
Zu einer Lösung von 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
in 50 cm3 Acetonitril gibt man 2,3 g Natrium unter Eiskühlung. Die Temperatur
darf während der Reaktion nicht über 30° steigen. Sobald die exotherme Reaktion beendet ist, erhitzt
man 4 Stunden auf 90 bis 95°. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 100 cm3 Äthanol versetzt.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein. gibt zum Rückstand 150 cm3 2 η-Natronlauge und
extrahiert das überschüssige Acetonitril mit Chloroform. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von
5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 gestellt, wobei nach längerem Stehen ein fester Niederschlag
ausfällt, den man abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-Isopropyl-4-hydroxy-
6-methy]-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
OH
CH3
CH(CH3>2
in weißen Kristallen; F. 195 bis 196°; Ausbeute: 3,5 g.
Beispiel 3
In 100 cm3 Isovaleronitril werden 19,8g2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
und 4,6 g Natrium fein zerkleinert eingetragen. Man erhitzt vorsichtig innerhalb einer Stunde auf 110°, hält dann 4 Stunden
diese Temperatur, versetzt nach dem Erkalten mit 150 cm3 Äthanol und dampft im Vakuum zur
Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm3 2 η-Natronlauge aufgenommen, die alkalische Lösung
wird zur Abtrennung vom Ungelösten mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6 η-Salzsäure auf
einen pH-Wert von 4 bis 5 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so l-Isopropyl-4-hydroxy-6 - (2'- methyl - propyl) - pyrazolo [3,4 - djpyrimidin der
Formel
OH
(CHa)2CH — CH2
N N
CH(CHs)2
in weißen Kristallen; F. 114 bis 116°; Ausbeute: 9 g.
Beispiel 4
In eine Lösung von 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
in 100 g Propionitril werden unter Kühlung mit Wasser 2,3 g Natrium fein zerkleinen
eingetragen. Sobald die exotherme Reaktion beendet ist, erhitzt man 4 Stunden unter Rühren auf
100 bis 110°, versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 150 cm3 2 η-Natronlauge aufgenommen,
die alkalische Lösung wird zur Abtrennung von Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt
und dann mit 6 η-Salzsäure auf den pH-Wert 6 gestellt, wonach ein schmieriges Produkt
ausfällt. Dieses wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so l-IsopropyM-hydroxy-o-äthyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
OH
C2H5
in farblosen Kristallen; F. 180 bis 182°; Ausbeute: 4,2 g.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen FormelOH10CH3CH3worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 einen Alkylrest bedeutet, oder von ihren tautomeren Formen und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) eine 3-Aminopyrazol-4-carbonsäure der allgemeinen FormelHO(XNH2NRi3040CH3CH3oder ihre Ester, Halogenide oder das Amid gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2 — COOH oder ihren Estern, Halogeniden oder Iminoäthern oder ihrem Anhydrid oder Amid oder deren Schwefelderivaten oder mit ihrem Amidin oder Nitril unter der Maßgabe umsetzt, daß die Kondensation in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt wird, wenn nicht wenigstens eine der Carboxygruppen funktionell so abgewandelt ist, daß sie ein Stick-Stoffatom aufweist, und anschließend ein allenfalls als Zwischenprodukt erhaltenes, an der Aminogruppe substituiertes 3-Aminopyrazolderivat durch gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak durchgeführtes Erhitzen auf höhere Temperaturen cyclisiert oderb) ein 3-Amino-4-cyanpyrazol der allgemeinen FormelRi/CH3 6οCH3mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2 — COOH oder ihren Estern, Halogeniden, Iminoäthern oder ihrem An-H2Nhydrid umsetzt, in der so erhaltenen Verbindung die Cyangruppe in 4-Stellung durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd und einem Oxydationsmittel in die Amidgruppe überführt, wobei der Pyrimidinring geschlossen wird, oderc) ein 4-Oxopyrazolo[3,4-d]oxazin der allgemeinen FormelRiO C-R2/CH3
CH (XCH3mit Ammoniak erwärmt oderd) ein 4-Hydroxypyrimidin der allgemeinen FormelOHCO-Riworin X für eine freie oder verätherte Mercaptogruppe oder ein Halogenatom steht, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (CH3J2CH-NH-NHR4, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls vor oder gleichzeitig mit dem Ringschluß die Acylgruppe abhydrolysiert odere) ein 6-Hydrazino-4-hydroxypyrimidin der allgemeinen FormelOHNH2 CH3CH3mit einer Säure der allgemeinen Formel Ri — COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure erwärmtund gegebenenfalls anschließend erhaltene freie Verbindungen mit Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 056 613; Journ. org. ehem., 23 [1958], S. 189 ff.309 730/326 10.63
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|---|---|
| DE (1) | DE1156415B (de) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004026876A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-04-01 | Bayer Healthcare Ag | Alkyl-substituierte pyrazolopyrimidine |
| US7488733B2 (en) | 2003-06-25 | 2009-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylamino-5-cyano-4-pyrimidinones as pde9a inhibitors |
| US7615558B2 (en) | 2003-05-09 | 2009-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylmethylprazolo[3,4-d]pyrimidines |
| US7737156B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| US8088769B2 (en) | 2004-01-14 | 2012-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyanopyrimidinones |
| US8158633B2 (en) | 2002-08-23 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-substituted pyrazolopyrimidines |
| US8623901B2 (en) | 2009-03-31 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US8623879B2 (en) | 2008-04-02 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivates and their use as PDE9A modulators |
| US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US8912201B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US9079905B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1056613B (de) * | 1956-07-16 | 1959-05-06 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyrazolo-[3, 4-d]-pyrimidinen |
-
1961
- 1961-04-26 DE DEC23976A patent/DE1156415B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1056613B (de) * | 1956-07-16 | 1959-05-06 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyrazolo-[3, 4-d]-pyrimidinen |
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004026876A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-04-01 | Bayer Healthcare Ag | Alkyl-substituierte pyrazolopyrimidine |
| US7737156B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
| US8039477B2 (en) * | 2002-08-23 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one compounds as phosphodiesterase inhibitors |
| US8741907B2 (en) | 2002-08-23 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alkyl-substituted pyrazolopyrimidines |
| US8158633B2 (en) | 2002-08-23 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-substituted pyrazolopyrimidines |
| US9067945B2 (en) | 2002-08-23 | 2015-06-30 | Boehringer Ingehleim International GmbH | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
| US8455502B2 (en) | 2002-08-23 | 2013-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
| US7615558B2 (en) | 2003-05-09 | 2009-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylmethylprazolo[3,4-d]pyrimidines |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| US8822479B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl-and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolepyrimidines |
| US8809348B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylmethyl substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
| US8642605B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl-and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolepyrimidines |
| US7488733B2 (en) | 2003-06-25 | 2009-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylamino-5-cyano-4-pyrimidinones as pde9a inhibitors |
| US8088769B2 (en) | 2004-01-14 | 2012-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyanopyrimidinones |
| US8431573B2 (en) | 2004-01-14 | 2013-04-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyanopyrimidinones |
| US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| US8623879B2 (en) | 2008-04-02 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivates and their use as PDE9A modulators |
| US9096603B2 (en) | 2008-04-02 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators |
| US9079905B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US8623901B2 (en) | 2009-03-31 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US9102679B2 (en) | 2009-03-31 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US8912201B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US9328120B2 (en) | 2010-08-12 | 2016-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
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