CN114057698B - Pde10a受体靶向型正电子药物[18f]p10a-1910的研制与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PDE10A受体靶向型正电子药物[18F]P10A‑1910的研制与应用,[18F]P10A‑1910的结构为由标记前体化合物Pre1或Pre2与氟‑18负离子于有机溶剂中反应得到[18F]P10A‑1910;Pre1、Pre2的结构如下:

Description

PDE10A受体靶向型正电子药物[18F]P10A-1910的研制与应用
技术领域
本发明属于正电子药物领域,涉及PDE10A受体靶向型正电子药物[18F]P10A-1910的研制与应用,具体涉及该放射性药物及相关标记前体的制备合成方法,以及活体动物神经显像。
背景技术
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)是由21个基因编码的多基因大家族,广泛分布于中枢神经系统和外周神经等部位。通过水解作用,该类酶家族可以降低环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosinemonophosphate,cGMP)的细胞内代谢水平。PDE家族的11个亚科可以依照对cAMP和cGMP的不同选择性分为三大类:1)cAMP特异性PDEs,如PED4、7和8;2)cGMP特异性PDEs,如PDE5、6和9;3)cAMP和cGMP双重特异性的PDEs,如PDE1、2、3、10和11。cAMP和cGMP是普遍存在于神经元细胞中可影响其可塑性的第二信使,通常情况下神经元细胞被激活后,细胞内cAMP和cGMP水平增多,而PDEs酶通过水解cAMP和cGMP抑制相关信号传导,进而影响细胞内相关信号传递级联反应,包括神经传递、新陈代谢、平滑肌收缩、嗅觉、味觉和视觉的形成以及基因活化等等。这些信号级联反应对突触中的基因表达和长时程增强作用(long-term potentiation,LTP)产生作用,进而影响突触的结构和功能,对学习和记忆相关的生理活动造成影响。因此,开发靶向PDEs的抑制剂对治疗多种神经退行性疾病如帕金森氏病(Parkinson’sdisease,PD),阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)和亨廷顿病(Huntington'sdisease,HD)以及精神类疾病有着重要意义。
PDE10A在中枢神经系统和外周神经均有分布,其中在脑部纹状体有着高表达,而纹状体之外的大脑区域,如海马、小脑、脑干和皮层,显示出PDE10A独特的核分布。细胞水平上,主要存在于中型多棘神经元(Medium Spiny Neuron,MSN)的胞体、树突和轴突中,但mRNA的表达主要局限于胞体中。人类体内含有两种PDE10A的亚型分布PDE10A1和PDE10A2,其中PDE10A2更多;而小鼠体内PDE10A2和PDE10A3为主要的两种亚型。PDE10A对cAMP和cGMP同时具有水解作用,通过水解cAMP和cGMP中3'位的酯键,使之开环形成5'位的磷酸腺苷,从而失活,信号传输终止。PDE10A对cAMP更加敏感(Km:cAMP 0.26μM,cGMP 7.2μM),在PDE10A2独特的氮末端Cys11位点发生了不可逆的蛋白质棕榈化作用,增强了其和细胞膜的结合能力以及向树突的转运。而PDE10A2的Thr16包含一个特殊的cAMP蛋白激酶A(protein kinaseA,PKA)磷脂化位点,在发生磷脂化作用后会干扰Cys11的蛋白质棕榈化作用并阻止该酶的膜转位。因此,当细胞内进行蛋白质合成时,胞内的cAMP浓度严格控制着PDE10A2的定位,从而通过影响PKA的活化程度来产生cAMP水平的梯度区分。另外,cAMP通过PKA激活cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)信号,从而调节与突触可塑性相关基因的转录,如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF),对记忆功能产生影响。在对HD患者的大脑样本和相应小鼠模型中都检测到了cAMP水平的降低,并且在发生运动障碍症状之前,HD病人和模型小鼠体内的PDE10A的mRNA和蛋白质水平都发生了下降,且下降程度疾病严重程度相关。有研究认为这是一种代偿机制,以减少PDE10A的数量来抑制cAMP的水解作用,以维持cAMP在体内的水平。目前,PDE10A的抑制剂和PET探针已经广泛地应用于HD的临床诊断和相应病理机制的探究。通过PET探针实现的PET显像,可以实时收集人类和动物体内PDE10A的分布和定量数据,对研究PDE10A相关的神经退行性疾病有着重要意义。
近年来也有着越来越多的制药公司在开发PDE10A抑制剂,期望找到治疗基底神经节的宫能障碍症,包括帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症、成瘾症、强迫症等的新的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型的靶向PDE10A的放射性氟-18标记药物[18F]P10A-1910及其合成方法,其中分别包括两类标记前体Pre1和Pre2,以及探针[18F]P10A-1910的有机化学合成及放射化学合成方法。通过该两种前体/方法合成的探针放射化学产率高、稳定性好,易于自动化合成的转化。[18F]P10A-1910过脑量大、代谢稳定性好、体内特异性优异,对实现PDE10A的PET影像定量分析有着重要意义。本专利为解决现有PDE10A放射性探针[18F]MNI-659在体内不稳定的问题,设计了新型芳基氟苯并嘧啶衍生物结构的探针[18F]P10A-1910,并合成了频那醇前体Pre1和螺环高价碘叶丽德前体Pre2,通过有效的放射性18F标记手段,两种方法均高产率合成了新型PDE10A靶向型放射性药物[18F]P10A-1910。
为达到上述目的,本发明采用以下技术方案:
本发明提供一种P10A-1910结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐,其特征在于P10A-1910结构如下:
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐,其特征在于[18F]P10A-1910结构如下:
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910的正电子药物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
标记前体化合物与氟-18负离子于有机溶剂中反应得到[18F]P10A-1910;
其中标记前体化合物选自:Pre1或Pre2中的一种,Pre1、Pre2的结构如下:
有机溶剂选自DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、t-BuOH叔丁醇中的一种或两种混合(优选DMAc:t-BuOH=2:1体积比);
上述反应优选在100-150℃下进行,优选120℃、140℃;上述反应任选加入Cu(OTf)2(pyridine)4
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910的正电子药物的制备方法,其特征在于还包括Pre1的制备步骤:
本发明的另一实施方案提供[18F]P10A-1910的正电子药物的制备方法,其特征在于还包括Pre2的制备步骤:
其中化合物8的制备步骤如前所述。
本发明的另一实施方案提供一种制备[18F]P10A-1910的标记前体,其特征在于所述标记前体具有Pre1、Pre2所示结构:
本发明的另一实施方案提供上述P10A-1910、[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种在制备诊断和/或治疗神经相关疾病的药物中的应用。所述神经相关疾病选自精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、癫痫等。
本发明的另一实施方案提供一种用于诊断和/或治疗神经相关疾病的药物,其特征在于该药物以P10A-1910、[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种作为有效成分。
本发明所述氟-18负离子优选来源于:18F-氟化物或18F-标记的合成子,优选[18F]KF/K222或[18F]Et4NF,18F-氟化物通过18O(p,n)18F核反应的水溶液获得。为了增加反应性且避免由水的存在产生的羟基化副产物,在该反应之前通常从18F-氟化物中除去水,且氟化反应使用无水反应溶剂进行(Aigbirhio等,1995,J Fluor Chem;70:279-87)。自18F-氟化物除去水称为制备“纯(naked)”18F-氟化物。改善上述用于放射性氟化反应的18F-氟化物的反应性的另一步骤是在除去水之前加入阳离子反荷离子,合适地所述反荷离子在无水反应溶剂内应当具有足够溶解性以保持18F的溶解性。因此,通常使用的反荷离子包括诸如铷或铯的大但软的金属离子、与诸如KryptofixTM的穴状配体络合的钾、或四烷基铵盐(如四乙基碳酸氢铵),其中优选与诸如KryptofixTM的穴状配体络合的钾或四烷基铵盐(如四乙基碳酸氢铵)。
与现有技术相比,本发明的有益效果:目前PDE10A的靶向型正电子药物多数存在体内不稳定、过脑量不高、靶向性不好的问题。本专利开发的药物[18F]P10A-1910能有效解决以上问题,同时开发了两种合成方法,便于各机构通过手动或自动化合成设备完成合成,供临床使用,对中枢神经系统疾病的研究和诊断具有重大意义。
附图说明
图1是实施例4产物的HPLC图;
图2是实施例5产物的HPLC图;
图3是放射性产物纯度检测图;
图4是放射性产物[18F]P10A-1910与标准化合物P10A-1910的一致性检测图;
图5是标准曲线图;
图6是放射性药物[18F]P10A-1910注射后的1、5、15、30、60min在小鼠体内各器官的分布图;
图7是放射性药物[18F]P10A-1910在大鼠体内注射后30min和60min血、脑中的分布图;
图8是恒河猴脑部放射性药物研究图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。
一、化合物合成方法
实施例1标记前体Pre1的合成
标记前体Pre1的合成路线可参考Nucl.Med.Biol.2017,55,12-18.,如下:
从原料化合物3-羟基苯二甲酸酐1(4.9g,30mmol)出发,以三乙胺(90mmol)为碱,在50℃的加热条件下,于1,4-二氧六环(60mL)溶剂中与化合物β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐2(33mmol)反应过夜,反应结束后,加水猝灭反应,以乙酸乙酯萃取,旋干得白色固体3,产率33%,可直接进行下一步反应。化合物3的氢谱粗谱为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58–7.53(m,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),3.89(t,J=7.3Hz,2H),2.63(t,J=7.3Hz,2H),1.40(s,9H)。
以乙腈(50mL)为反应溶剂,在50℃的加热条件下,化合物3(2.9g,10mmol)与2-碘代丙烷(20mmol)在Cs2CO3(35mmol)存在下反应4小时,反应体系冷却至室温,过滤旋干,快速柱层析分离得白色固体4,产率73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(dd,J=8.4,7.3Hz,1H),7.40(d,J=6.9Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),4.76(hept,J=6.1Hz,1H),3.92–3.87(m,2H),2.62(t,J=7.4Hz,2H),1.44(s,3H),1.43(s,3H),1.40(s,9H)。
室温下,化合物4(1.7g,5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中,滴加三氟乙酸(5mL)反应4小时,旋干得白色固体5,产率93%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(brs,1H),7.61(dd,J=8.4,7.3Hz,1H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),4.76(hept,J=6.1Hz,1H),3.95(t,J=7.4Hz,2H),2.77(t,J=7.4Hz,2H),1.44(s,2H),1.43(s,2H)。
以吡啶(10mL)为反应溶剂,在100℃的加热条件下,化合物5(500mg,0.8mmol)、亚磷酸三苯酯(1.2mmol)与2-氨基-4-甲基苯甲酸6(0.8mmol)反应4小时,随后冷却至室温,在氮气保护下,加入对氨基碘苯7(0.88mmol)在100℃的下反应4小时。反应结束后,冷却至室温,旋去溶剂吡啶,快速柱层析得到白色微黄固体8,产率47%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.59(dd,J=8.4,7.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.28–7.25(m,2H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),4.70(hept,J=6.1Hz,1H),4.10–4.04(m,2H),2.69(t,J=7.4Hz,2H),1.40(s,3H),1.38(s,3H)。
化合物8(200mg,0.3mmol)在催化剂Pd(dppf)Cl2(0.009mmol)与乙酸钾(0.9mmol)存在下,与联硼酸频那醇酯(0.33mmol)与溶剂DMSO(5mL)中在80℃的加热条件下反应过夜,反应结束后,加水猝灭反应,乙酸乙酯萃取,快速柱层析分离得白色固体Pre1,产率82%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.35–7.27(m,4H),7.25–7.21(m,1H),7.13(d,J=8.5Hz,1H),4.67(h,J=6.0Hz,1H),4.05(t,J=7.3Hz,2H),2.67(t,J=7.3Hz,2H),2.44(s,3H),1.36(d,J=6.1Hz,6H),1.33(s,12H).HRMS(ESI):calcd for C34H37BN3O6[M+H]+594.2770,found 594.2768。
实施例2标记前体Pre2的合成
化合物8(120mg,0.2mmol)溶解于TFA(1.0mL)和CHCl3(0.3mL)中,加入氧化剂oxone(184mg,0.3mmol),室温下反应1小时。反应结束后,在减压状态下除去反应体系中溶剂。用乙醇(5mL)溶解所得固体,加入以10%Na2CO3(0.5mL)水溶液溶解的SPIAd(95mg,0.4mmol),并继续以10%Na2CO3水溶液调节反应体系pH值至9,室温下反应1小时。反应结束后,加水猝灭反应,二氯甲烷萃取,快速柱层析分离得白色固体Pre2,产率72%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.95(t,J=8.6Hz,3H),7.70(t,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.36–7.29(m,3H),4.78(p,J=5.8Hz,1H),3.89(d,J=7.1Hz,2H),2.63(t,J=7.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.34(s,2H),1.93(d,J=12.1Hz,4H),1.76(s,2H),1.64(d,J=9.6Hz,6H),1.28(s,3H),1.26(s,3H).
实施例3标准品抑制剂P10A-1910合成
以吡啶(10mL)为反应溶剂,在100℃的加热条件下,化合物5(500mg,0.8mmol)、亚磷酸三苯酯(1.2mmol)与2-氨基-4-甲基苯甲酸6(0.8mmol)反应4小时,随后冷却至室温,在氮气保护下,加入4-氟碘苯9(0.88mmol)在100℃的下反应4小时。反应结束后,冷却至室温,旋去溶剂吡啶,快速柱层析得到白色固体P10A-1910,产率48%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.58(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(dd,J=7.3,0.7Hz,1H),7.32–7.26(m,3H),7.24–7.17(m,2H),7.17–7.13(m,1H),4.69(hept,J=6.1Hz,1H),4.10–4.02(m,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.39(s,3H),1.37(s,3H).
二、本发明中正电子药物[18F]P10A-1910的制备方法
实施例4基于Pre1的铜盐介导的18F标记
1、氟-18负离子干燥方法
氟-18负离子是在医用回旋加速器中以质子束流轰击H2 18O产生,通过管路传输至通风橱中。先以饱和碳酸氢钠水溶液(7.3%)活化Waters Sep-Pak light QMA固相萃取柱(天津德祥茂隆科技有限公司,WAT023525,SEP-PAK LIGHT QMA 50BX),再以其捕获并分离H2 18O中的氟-18负离子。以1mL注射器从配好的1mg/mL四乙基碳酸氢铵甲醇溶液中抽去1mL洗脱液,缓慢地以逐滴的方式对固相萃取柱进行洗脱,并将通过固相萃取柱的洗脱液收集至干净V型瓶中。
将V形瓶置于110℃进行加热,同时以干燥氮气鼓吹,控制气流大小防止发生液体飞溅,10分钟后取下V形瓶并用冰水浴冷却至室温。
2、氟-18负离子与标记前体化合物Pre1反应生成[18F]P10A-1910
将标记前体化合物Pre1(5mg)与Cu(OTf)2(pyridine)4(3mg)溶解于0.3mL DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)和叔丁醇的混合溶液(体积比为DMAc:tBuOH=2:1)中,随后加入到上述含有氟-18负离子的V形瓶中,空气氛围中在120℃加热条件下反应10分钟,随后将V形瓶取下,冰水浴冷却至室温。
3、放射性产物HPLC分离纯化
用水稀释上述反应液至有机相比例低于20%,通过预活化(10mL乙醇溶剂通过固相萃取柱后,再以10mL水冲洗残留的乙醇溶剂并排空残留水)的Waters C-18固相萃取柱(Waters Sep-pak C18固相萃取小柱,产品编号WAT043395)分离其中有机物与溶剂、无机盐等。利用50mL水冲洗C-18柱子,去除无机盐及F-18离子,1mL乙腈洗脱C-18固相萃取柱并用水稀释至有机相比例为50%,将其注入半制备放射性HPLC中。
仪器:日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器:日本岛津紫外检测器(SPD-16,λ=254nm)和放射性检测器共同检测。
半制备色谱柱:OSAKA SODA CAPCELL PAK C18,5μm,10mm I.D.×250mm
柱温:20℃
流动相溶液:CH3CN/H2O=55/45
流速:5毫升每分钟
产物保留时间:24min(图1)
实施例5基于Pre2的无金属介导18F标记
1、氟-18负离子干燥方法
氟-18负离子是在医用回旋加速器中以质子束流轰击H2 18O产生,通过管路传输至通风橱中。先以饱和碳酸氢钠水溶液(7.3%)活化Waters Sep-Pak light QMA固相萃取柱(天津德祥茂隆科技有限公司,WAT023525,SEP-PAK LIGHT QMA 50BX),再以其捕获并分离H2 18O中的氟-18负离子。以1mL注射器从配好的1mg/mL四乙基碳酸氢铵甲醇溶液中抽去1mL洗脱液,缓慢地以逐滴的方式对固相萃取柱进行洗脱,并将通过固相萃取柱的洗脱液收集至干净V型瓶中。
将V形瓶置于110℃进行加热,同时以干燥氮气鼓吹,控制气流大小防止发生液体飞溅,10分钟后取下V形瓶并用冰水浴冷却至室温。
2、氟-18负离子与标记前体化合物Pre2反应生成[18F]P10A-1910
将标记前体化合物Pre2(2mg)溶解于0.3mL DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)中,随后加入到上述含有氟-18负离子的V形瓶中,在140℃加热条件下反应10分钟,随后将V形瓶取下,冰水浴冷却至室温。
3、放射性产物HPLC分离纯化
用HPLC流动相乙腈和水稀释上述反应液至有机相比例低于50%,将其注入半制备放射性HPLC中。
仪器:日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器:日本岛津紫外检测器(SPD-16,λ=254nm)和放射性检测器共同检测。
半制备色谱柱:Phenomenex Luna 5u C18 100A,250×10mm
柱温:20℃
流动相溶液:CH3CN/H2O=50/50
流速:5毫升每分钟
产物保留时间:31min(图2)
(三)放射性产物制剂化(以上两种方法通用)
用水将HPLC分离收集得到的产物有机相稀释至20%以下,通过预活化的C-18固相萃取柱(Waters Sep-pak C18固相萃取小柱,产品编号WAT043395)分离其中标记化合物。50mL水洗C18固相萃取柱,洗去其中残留的无机盐与氟-18离子,再以2mL乙腈通过C-18固相萃取柱,洗脱产物至产品瓶中,并在吹有干燥氮气的90℃加热条件下干燥(约10min)。溶剂完全除去后,将小瓶置于冰水浴中冷,加入生理盐水(含5%DMSO,5%tween 80),配成不同放射性活度的制剂使用。
基于Pre1的放射性反应结果:全部反应时间大约为90分钟,未校正合成产率为30%,比活度大于99%。
基于Pre2的放射性反应结果:全部反应时间大约为100分钟,未校正合成产率为10%,比活度大于99%。
实施例6放射性产物纯度检测
仪器:日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器:日本岛津紫外检测器(SPD-16,λ=254nm)和放射性检测器共同检测。
分析型色谱柱:SHISEIDO CAPCELL PAK C18,5μm,4.6mm I.D.×250mm
柱温:20℃
流动相溶液:CH3CN/H2O=75/25
流速:1mL/min
放射性产物与标准化合物保留时间:7.55min(图3)
(五)产品一致性检测:
利用放射性产物[18F]P10A-1910与标准化合物P10A-1910共进样检测
仪器:日本岛津高效液相色谱仪LC-16P
检测器:日本岛津紫外检测器(SPD-16,λ=254nm)和放射性检测器共同检测。
分析型色谱柱:SHISEIDO CAPCELL PAK C18,5μm,4.6mm I.D.×250mm
柱温:20℃
流动相溶液:CH3CN/H2O=75/25
流速:1mL/min
放射性产物与标准化合物保留时间:7.50min(图4)
(六)比活度测试
利用P10A-1910的高效液相色谱出峰面积与注射量,建立标准曲线,如图5。
根据标准曲线,计算方法一及方法二制备的放射性药物[18F]P10A-1910比活度均大于1.2Ci/μmol,符合中枢神经系统PET药物的要求。
三、正电子药物[18F]P10A-1910在啮齿类动物体内研究(一)小鼠体内分布
将放射性药物[18F]P10A-1910注射入小鼠体内,分别在注射后的1min,5min,15min,30min,60min进行解剖,分离出器官,称重,然后利用伽马计数器测试每个器官的放射性计数,得到如上药物体内分布图6。
结果显示,该药物在脑、血中均有较迅速的洗脱,并且体内稳定,没有脱氟显像;脑的最大摄取值超过5%ID/g,进脑量丰富;此外,该探针是经由肾脏及肝/肠排出体内。
(二)大鼠体内稳定性
将放射性药物[18F]P10A-1910注射入大鼠体内,注射后30min和60min时间点解剖,每个点3只。取血,取脑。离心萃取得到放射性药物。通过放射性HPLC及伽马计数器测试,得到该药物在脑中的稳定性很好,60min尚未发现明显代谢产物(图7)。这对标准化定量靶点信息有重大意义。
四、正电子药物[18F]P10A-1910在恒河猴脑内的动力学研究
利用两只恒河猴,编号R150093和R150079,进行本底和抑制性实验,研究该放射性药物在非人灵长类动物脑内的动力学及特异性(图8)。
两只猴子的本底实验结果均显示,该药物在纹状体位置有显著的聚集,SUV高达3,并呈现明显的洗脱;小脑部位的放射量在血流作用下很快达到峰值,然后进行快速洗脱,基本接近本底。
MP-10是已知的PDE10A的高亲和力抑制剂,在0.5mg/kg剂量下,有一定的抑制性影响,改变了放射性药物在纹状体位置的动力学行为;在1.5mg/kg剂量下,有非常明显的抑制作用,信号降低了80%以上,表明该药物的体内特异性非常好。MP-10结构为:

Claims (12)

1.一种[18F]P10A-1910结构的化合物、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐,其特征在于[18F]P10A-1910结构如下:
2.权利要求1所述的[18F]P10A-1910的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
标记前体化合物与氟-18负离子于有机溶剂中反应得到[18F]P10A-1910;
其中标记前体化合物选自:Pre1或Pre2中的一种,Pre1、Pre2的结构如下:
3.权利要求2所述的制备方法,其特征在于有机溶剂选自DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、t-BuOH叔丁醇中的一种或两种混合。
4.权利要求3所述的制备方法,其特征在于有机溶剂选自体积比为DMAc:t-BuOH=2:1的混合溶剂。
5.权利要求2-4任一项所述的制备方法,其特征在于反应在100-150℃下进行。
6.权利要求5所述的制备方法,其特征在于反应在120℃、140℃下进行。
7.权利要求2所述的制备方法,其特征在于反应中任选加入Cu(OTf)2(pyridine)4
8.权利要求2所述的制备方法,其特征在于还包括Pre1的制备步骤:
9.权利要求2所述的制备方法,其特征在于还包括Pre2的制备步骤:
10.一种制备权利要求1所述的[18F]P10A-1910的标记前体,其特征在于所述标记前体具有Pre1、Pre2所示结构:
11.权利要求1所述的[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种在制备诊断和/或治疗神经相关疾病的药物中的应用,所述神经相关疾病选自精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、癫痫。
12.一种用于诊断和/或治疗神经相关疾病的药物,其特征在于该药物以权利要求1所述的[18F]P10A-1910、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐中的一种或几种作为有效成分。
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