CH396923A - Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     4-IMereapto-pyrazolo    [3,4-d     lpyrimidinen       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen    der For  mel  
EMI0001.0005     
    oder ihrer     tautomeren    Formen, worin     R,    einen     AIkyI-          rest,    einen     Aralkylrest    oder einen     Heterocyclylalkyl-          rest,        R3    ein     Wasserstoffatom    oder einen niederen       Alkylrest,

      R4 eine freie oder durch einen Nieder  alkyl- oder     Amino-    bzw.     Ammoniumniederalkylrest     substituierte     Mercaptogruppe    bedeutet und     R1    für  einen     Halogenalkylrest,        einen        Oxaalkylrest,    einen       Cycloalkylrest,    einen     Cycloalkylalkylrest,    einen     Aral-          kylrest    oder einen     Heteroeyclylalkylrest    oder einen       Alkylrest    mit mehr als zwei     Kohlenstoffatomen    steht,  oder ihren Salzen.  



       Alkylreste    sind z. B. niedere     Alkylreste,    wie     Me-          thyl-,        Äthyl-,        Propyl    ,     Isopropyl-,        Butyl-,        Isobutyl-,          Pentyl-(1)-,        Pentyl-(2)-,        Pentyl-(3)-,        2-Methyl        butyl-          (3)-    oder     Hexylreste.    Als     Oxaalkylreste    sind z. B.

         Oxa-niederalkylreste,    wie     3-Oxa-pentyl-(5)-reste,     oder     3-Oxa-heptyl-(6)-reste,    und als     Halogenalkyl-          reste        Halogenniederalkylreste,    wie     Chloräthylreste,     zu nennen. Als     Cycloalkylreste    bzw.     Cycloalkylalkyl-          reste    kommen z.

   B.     Cyclopentyl-,    oder     Cyclohexylreste,          Cyclopentyl-    oder     Cyclohexyl-methyl-,        -äthyl-    oder       -propylreste    in Frage.

       Aralkylreste    sind speziell       Phenylalkyl-,    wie 1- oder     2-Phenyläthyl-    oder       Phenylmethylreste,    in denen die aromatischen Kerne         Substituenten    tragen können, wie niedere     Alkyl-          reste    oder freie oder substituierte     Oxy-,        Amino-          oder        Mercaptogruppen,    Halogenatome,     Trifluor-          methyl-    oder     Nitrogruppen.        Heterocyclylalkylreste     sind z.

   B.     Pyridylmethyl-,        Tlenyl-    oder     Furfuryl-          reste,    die auch substituiert sein können, z. B.  wie für die     Aralkylreste    angegeben. In den genann  ten substituierten     Oxy-,        Mercapto-    oder     Amino-          gruppen    sind die     Substituenten    insbesondere solche  der obengenannten Art, vor allem niedere     Alkylreste,     so dass es sich z.

   B. um     Methoxy-,        Äthoxy-,        Propoxy-          oder        Butoxygruppen,    entsprechende     Alkylmercapto-          gruppen,        Alkylendioxy-,    wie     Methylendioxygruppen,     Mono- oder     Dialkyl'aminogruppen,    wie Mono- oder       Dimethyl-,        -äthyl-,        -propyl-,        -butyl-    oder     -pentyl-          aminogruppen    handelt. Als Halogenatome sind vor  allem Fluor, Chlor oder Brom zu nennen.

    



  Als     Substituenten    in einer substituierten     Mercapto-          gruppe        R"    kommen beispielsweise     Methyl-,        Äthyl-,     gerade oder verzweigte, in     beliebiger        Stellung    verbun  dene     Propyl-,        Butyl-,        Pentyl-    oder     Hexylreste    und als       Aminoniederalkylreste    vor allem diejenigen     in    Frage,

    in denen der     Alkylrest    das Schwefelatom vom Stick  stoffatom durch mindestens 2     Kohlenstoffatome     trennt und einer der oben genannten ist und     worin     die     Aminogruppe    durch     Kohlenwasserstoffreste,     die auch in der Kette durch Sauerstoff, Stick  stoff oder Schwefel unterbrochen sein können,     mono-          oder        disubstituiert    ist,     R,    ist daher z.

   B. eine     Mono-          oder        Di-niederalkylamino-,        Pyrrolidino-,        Piperidino-,          Mornholino-    oder     Piperazino=,        -äthyl    ,     -propyl-    oder       butvl-rnercapto-gruppe.    Es kommen auch     quaterni-          sierte        Aminoalkylreste,    das heisst     Ammoniumalkyl-          reste,    in Betracht.  



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle       -pharmakologische    Eigenschaften. Insbesondere sind  sie     coronarerweiternd    wirksam. Die neuen Verbin-           dungen    können somit als Heilmittel, vor allem bei  Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch  als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heil  mittel dienen.  



  Besonders wertvoll     sind    Verbindungen der For  mel  
EMI0002.0003     
    und ihre Salze,     worin        R1    einen     Niederalkylrest    mit  mehr als 2     Kohlenstoffatomen,    z. B.     Propyl,        Iso-          propyl,        Butyl-(2),        3-Methyl-butyl-(2),        Pentyl-(2),          Pentyl-(3),    einen     Cycloalkylrest,    z.

   B.     Cyclopentyl     oder     Cyclohexyl,    oder einen     Oxaniederalkylrest,    wie       3-Oxapentyl,    bedeutet und     R3    ein Wasserstoffatom  oder ein     Niederalkylrest    ist und     R6        für    einen     Aralkyl-,     wie einen     Phenylalkyl-,    vor allem     Phenylmethylrest,     steht, wobei die     Arylreste        unsubstituiert    oder durch  Halogenatome, wie Chlor oder Brom, niedere       Alkoxygruppen,

      wie     Methoxy    oder     Äthoxy,    niedere       Alkylreste,    wie     Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,          Butyl,        tert.-Butyl,        Methylendioxygruppen,        Trifluor-          methylgruppen,        Nitro-    oder     Aminogruppen    mono-,       di-    oder     trisubstituiert    sein können und worin     R4     eine freie oder z.

   B. wie oben gezeigt substituierte       Mercaptogruppe    ist.  



  Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der  Formel  
EMI0002.0047     
    und ihre     Salze,    worin     R1,        R3    und     R4    die vorstehend  gegebene     Bedeutung    haben und     R,    einen     Alkylrest     darstellt, z. B.     Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,          Butyl,        Isobutyl;        Amyl    oder     Isoamyl    bedeutet.  



  Besonders wertvoll sind die     Verbindungen    der  Formel  
EMI0002.0063     
    und ihre     Salze,    worin     R4    die oben gegebene Bedeu  tung hat und R, einen niederen     Alkylrest    mit mehr    als 2     Kohlenstoffatomen    darstellt,     R3    einen niederen       Alkylrest    oder vor allem Wasserstoff und     RE    einen       unsubstituierten    oder im     Phenylrest    durch Chlor,       Methoxy,        Methylendioxy,        Methyl    oder     Trifluormethyl     mono-,

       di-    oder     trisubstituierten        Benzylrest    darstellt.  



  In diesen verschiedenen bevorzugten     Gruppen     von Verbindungen ist R4 vor allem eine freie     Mer-          captogruppe    oder eine     Niederalkylmercaptogruppe,     wie     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder     Butylmercapto-          gruppe.     



  Vor allem betrifft die Erfindung die Herstellung  des ausgezeichnete     coronarerweiternde    Wirkung auf  weisenden     1-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo-          [3,4-d]pyrimidins    sowie des ebenfalls hervorragende       coronarerweiternde    Wirkung besitzenden     1-Isopropyl-          4-mercapto-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins,    und  ihrer     Salze.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet,  dass man in 1-R1     3-R3-6-R.-        X-pyrazolo[3,4-d]pyri-          midinen,    worin X ein austauschbarer Rest ist, X  durch Umsetzung mit     Thioharnstoff,        Metallsalzen     von Schwefelwasserstoff oder von     Niederalkyl-    oder       Amino-    bzw.     Ammoniumniederalkylmercaptanen    in  die     Mercaptogruppe        R4    überführt.  



  Der     Substituent    X ist vor allem eine reaktions  fähige, veresterte     Oxygruppe,    z. B. ein Halogenatom,  wie     Chlor.     



  Die für das erfindungsgemässe     Verfahren    als Aus  gangsstoffe dienenden     4-Halogen-pyrazolo[3,4-d]-          pyrimidine    können durch Behandlung der entspre  chenden     4-Hydroxyverbindungen    mit     halogenieren-          den    Mitteln,     insbesondere        Phosphorhalogeniden,    wie       Phosphoroxychlorid    oder     Phosphorpentachlorid    er  halten werden.  



  Die     Umsetzung    kann in üblicher Weise, vorzugs  weise bei erhöhter Temperatur, in Abwesenheit oder       Anwesenheit    eines     Verdünnungs-    und/oder Konden  sationsmittels, im geschlossenen oder offenen Gefäss,  durchgeführt werden.  



  Erhaltene tertiäre Amine lassen sich in     üblicher     Weise, z. B. mit reaktionsfähigen Estern, z. B.  Estern mit starken anorganischen Säuren, z. B. einer       Halogenwasserstoffsäure    oder organischen     Sulfon-          säuren,    z. B. einer Benzol-, wie     Toluolsulfonsäure,     von     Alkanolen    oder     Phenylalkanolen        quaternisieren.     



  Je nach den vorhandenen     Substituenten    in den       Verfahrensprodukten    lassen sich verschiedene     Salze     herstellen. Besitzen sie saure     Mercaptogruppen,    so  können     Salze    von Basen, wie z. B.     Metallsalze,    ge  wonnen werden, z. B. durch Behandeln mit Basen  wie z. B.     Alkahl"augen.    Verbindungen von basischem  Charakter bilden     Salze    mit anorganischen oder orga  nischen Säuren.

   Als     salzbildende    Säuren kommen  beispielsweise therapeutisch anwendbare     in    Frage,  wie     Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefelsäuren, Phos  phorsäuren, Salpetersäure,     Perchlorsäure;

          aliphatische,          alicyclische,    aromatische oder     heterocyclische        Carbon-          oder        Sulfonsäuren,    wie Ameisen-, Essig-,     Propion-,              Oxal-,    Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-,  Zitronen-,     Ascorbin-,        Hydroxymalein-,        Dihydroxy-          malein-    oder     Brenztraubensäure;

          Phenylessig-,          Benzoe-,        p-Aminobenzoe-,        Anthranil-,        p-Hydroxy-          benzoe-,        Salicyl-    oder     p-Aminosalicylsäure,        Methan-          sulfon-,        Äthansulfon-,        Oxyäthansulfon-,        Äthylen-          sulfonsäure;        Toluolsulfon-,        Naphthalinsulfonsäuren     oder     Sulfanilsäure;

          Methionin,        Tryptophan,        Lysin,          Arginin,        Cystein    oder     Glutaminsäure.    Erhaltene  Salze lassen sich     in    üblicher Weise in die freien  Basen, freie Basen in ihre     Salze    überführen.  



  Die neuen     pharmakologisch        wertvollen        Verbin-          dungen,    ihre     Salze    oder entsprechende Gemische  können z. B. in Form     pharmazeutischer    Präparate  Verwendung finden, welche die genannten Verbin  dungen in Mischung mit einem für die     enterale;          parenterale    oder     topicale    Applikation geeigneten  pharmazeutischen organischen oder anorganischen  Trägermaterial enthalten.  



  Die für die Herstellung der     4-Halogen-Verbin-          dungen    verwendeten     4-Hydroxy-Verbindungen    kön  nen erhalten werden,     wenn:    man     2-Ri    3     Amino-5-R3-          pyrazol-4-carbonsäure-alkylester    mit     Nitrilen    der  Formel     R6-        CN        in        Gegenwart    von Natrium konden  siert.  



  Als Ausgangsstoffe werden gemäss der vorliegen  den Erfindung vorzugsweise diejenigen.     verwendet,     die zu den eingangs als besonders wertvoll geschil  derten Endstoffen führen. Die Ausgangsstoffe     können     gegebenenfalls auch in Form ihrer     quaternären          Ammoniumverbindungen    bzw. Salze verwendet wer  den. Sie können in an sich bekannter Weise erhalten  werden.  



  Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  10 g 1-     Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo=          [3,4-d]pyrimidin    werden zusammen mit 100     cm3          Phosphoroxychlorid    während 5 Stunden in einem  Bade von     110     erhitzt. Man dampft dann     im    Va  kuum ein, bringt den Rückstand in Wasser, zieht mit  Chloroform aus, wäscht mit     1n    Natronlauge aus und  dampft das mit wasserfreiem     Natriumsulfat    getrock  nete Chloroform im Vakuum ein.  



  Eine Lösung des     Chloroformrückstandes    mit  8,5 g     Thioharnstoff    in 150     cm3    Alkohol wird wäh  rend 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft  dann im Vakuum auf 60     cm3    ein und lässt erkalten.

         1-Isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo-          [3,4-d]pyrimidin    der Formel  
EMI0003.0071     
    wird so in     gelben    Kristallen vom F. 145-147  er  halten  In analoger Weise kann man das     1-Isopropyl-4-          mercapto-6-methyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,    F. 226  bis<B>228',</B> und das 1,6 -     Di    -     isopropyl    - 4 -     mercapto-          pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,    F. 170-171 , erhalten.  



  Das     1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4]-          pyrimidin    kann z. B. auf folgende Weise erhalten  werden:  In 50     cm3        Benzylcyanid    werden 2,3g Natrium       fein    zerkleinert und 9;9 g     2-Isopropyl-3-amino-4-          carbäthoxy-pyrazol    eingetragen. Man     erhitzt    dann  während 4 Stunden unter Rühren auf 110-120 , ver  setzt nach dem Erkalten mit 100 cm?, Alkohol und  dampft im Vakuum zur Trockene ein.

   Der Rück  stand     wird    in 150     cm3    2n Natronlauge aufgenom  men, die alkalische Lösung wird     zur    Abtrennung von  Ungelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann  mit 6n     Salzsäure    auf     pH    = 5-6 gestellt, wobei ein  festes Produkt ausfällt. Letzteres     wird    aus. wenig  Alkohol umkristallisiert. Man erhält so     1-Isopropyl-          4.-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin    der  Formel  
EMI0003.0095     
    in farblosen Kristallen vom F. 165-166 .  



  In     ähnlicher    Weise kann man durch Umsetzung  der entsprechenden     4-Halogen-pyrazolo[3,4-d]pyrimi-          dine    mit dem     Natriumsalz    der entsprechenden     Alkyl-          bzw.        Ammoniumalkylmercaptane    die folgenden Ver  bindungen erhalten:  a):     1-Isopropyl-4-methyl        mercapto-6-methyl          pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin,     F. 66-67  (aus     Petroläther).     



  b)     1-Isopropyl-4-(ss-diäthylaminoäthylmercapto)-          6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-hydrochlorid,     F. 160  (aus Essigester).  



  c)     1-Isopropyl-4-methyhnercapto-6-benzyl-          pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,     F. 84-85  (aus     Petroläther).     



  d)     1,6-Di-isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo-          [3,4-d]pyrimidin,     Kp. 106-109  (0,05     Torr).     



  e)     1,6-Di-isopropyl4-(l-diäthylaminoäthyl-          mercapto)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,     Kp. 138-140  (0,05     Torr).     



  f)     1,6-Di-isopropyl-4-(y-diäthyIaminopropyl-          mercapto)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,     Kp. 149-151  (0,02 mm     Torr).     



  g)     1,6-Di-isopropyl-4-(ss-piperidinoäthylmercapto)-          pyrazolo[3,4-d]pyrinnidin-hydrochlorid,     F.     163-165.         h)     1,6-Di-isopropyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl-          mercapto)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-hydrochlorid,     F.178-180 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Mercapto- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine der Formel EMI0004.0005 oder ihrer tautomeren Formen, worin R, einen Alkyl- rest, einen Aralkylrest oder einen Heterocyclylalkyl- rest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen. niederen Alkylrest, R4 eine freie oder durch einen Nieder alkyl- oder Amino- bzw.

   Ammoniumniederalkylrest substituierte Mercaptogruppe bedeutet und R1 für einen Halogenalkylrest, einen Oxaalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen Aral- kylrest oder einen Heterocyclylalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen steht, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man in einem 1 Ri- 3-R3-6-Rs 4-X pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, worin X einen austauschbaren Rest darstellt, X durch Umsetzung mit Thioharnstoff, Metallsalzen von Schwefelwasserstoff oder von Niederallcyl- oder Amino- bzw. Ammoniumniederalkyl-mercaptanen in die Mercaptogruppe R4 umwandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man von obigen Verbindungen ausgeht, worin X ein Halogenatom ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von obigen Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen ausgeht, worin R1 einen Niederalkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkylrest oder einen Oxanieder- alkylrest darstellt, R3 Wasserstoff oder ein Nieder alkylrest ist und R, einen Aralkylrest bedeutet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von obigen Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen ausgeht, worin R1 und R3 die in Unteranspruch 2 angegebenen Bedeu tungen haben und Re einen Alkylrest darstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von obigen Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen ausgeht, worin R1 einen niederen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoff atomen darstellt, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R@ einen unsubstituierten oder im Phenylrest durch Chlor, Methoxy, Methylendioxy, Methyl oder Trifluormethyl mono-,

   di- oder tri- substituierten Benzylrest darstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Thioharnstoff, Metallsalzen des Schwefelwasser stoffes oder von Niederalkyhnercaptanen umsetzt. 6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man er haltene Säureadditionssalze von Aminoalkylmercapto- verbindungen in die freien Verbindungen umwandelt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch I oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhal tene Aminoalkylmercaptoverbindungen in ihre Säure- additionssalze umwandelt. PATENTANSPRUCH 1I Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten tert.-Aminoalkylmercapto- verbindungen zur Herstellung entsprechender quater- närer Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die tertiären Amine mit Quaternisierungsmitteln behandelt.