JP2619710B2 - ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents

２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は、一般式［Ｉ］および／または［II］
で示される新規な２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオ
シド類の製造方法にある。
（式中R1，R2およびR3はそれぞれ独立して、 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） （式中Ｙは窒素原子あるいは炭素原子であり、R4および
R5はそれぞれ独立して、 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） 〔従来の技術〕 ２′,3′‐ジデオキシシチジン（以降DDCと称する）,
2′,3′‐ジデオキシアデニン（以降DDAと称する）,
2′,3′‐ジデオキシイノシン（以降DDIと称する）など
の既存の２′,3′‐ジデオキシヌクレオシド類は抗ウイ
ルス性を持ち、特に抗レトロウイルス剤としての作用が
顕著なので抗HIV剤として期待されている。しかしなが
ら、上記の各化合物は人体に対する副作用の面で問題が
ある。
即ち、DDCは末梢神経障害を引き起こし、DDAおよびDD
Iは骨髄毒性を示す。
また、現在AIDSの唯一の治療薬として認められている
３′‐アジドチミジン（以降AZTと称する）にも骨髄毒
性が認められている。
（N.Engl.J.Med.,316,557,1987;ibid.,317,185,1987;Na
ture,325,773,1987） とこで、プリン塩基上にある種の置換基を導入した
２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシドは、いくつか
の化合物が既に報告されている。
例えば、ａ）6-クロロプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジ
デオキシリボフラノシドやｂ）6-ヨードプリン‐9-β‐
D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシドなどが、新しい
抗ウイルス剤としてデザインされている（特開昭63-267
796）。
しかし、これらの化合物a,bの抗ウイルス効果や毒性
については記載が見られない。さらに、プリン塩基の６
位にハロゲンを有する２′,3′‐ジデオキシプリンヌク
レオシドのうちa,b以外の化合物については、その効果
はもちろん物質自体も全く知られていなかった。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の課題は、DDC,DDA,DDIおよびAZTなどの既知の
２′,3′‐ジデオキシヌクレオシド類の持つ上記の問題
点を克服して、抗ウイルス性、特に抗レトロウイルス性
を持った医薬品として有用な新規２′,3′‐ジデオキシ
ヌクレオシド類の製造方法を提供することにある。
〔課題を解決する手段〕
本発明者は、各種の原子あるいは官能基（すなわち、
水素原子，水酸基，アミノ基，アルキル基，ハロゲン原
子，アルコキシ基，メルカプト基など）で修飾されたプ
リン塩基あるいはプリン塩基類縁体に、２′,3′‐ジデ
オキシボースを微生物の作用により結合させることによ
り、新規な２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類
を合成し、この化合物を単独であるいは従来知られてい
る２′,3′‐ジデオキシヌクレオシド類（DDC,DDA,DDI,
AZTなど）との併用することにより、従来知られている
２′,3′‐ジデオキシヌクレオシド類（DDC,DDA,DDI,AZ
Tなど）の持つ上記の問題点を克服することを見出し
た。
本発明は２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類
の新規な製造方法を提供するもので、この製法の適用を
受ける２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類は、 一般式［Ｉ］ （式中、R1，R2およびR3はそれぞれ独立して、 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） で表される、 ２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類 および 一般式［II］ （式中Ｙは窒素原子あるいは炭素原子であり、R4および
R5は 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） で表される、 ２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類である。
この新規の２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド
類は、次の方法により合成できる。
即ち、一般式［Ｉ］で表される２′,3′‐ジデオキシ
プリンヌクレオシドは、 一般式［III］ （式中Ａは水素原子 リボフラノシル基 デオキシリボフラノシル基 ５′‐燐酸‐リボフラノシル基 又は５′‐燐酸‐デオキシリボフラノシル基であり R1，R2およびR3はそれぞれ独立して、 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） に示すプリン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Es
cherichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいは
エルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中
にて反応させることによって得られる。
さらに、一般式［II］で表される２′,3′‐ジデオキ
シプリンヌクレオシドは、 一般式［IV］ （式中Ｂは水素原子 リボフラノシル基 デオキシリボフラノシル基 ５′‐燐酸‐リボフラノシル基 又は５′‐燐酸‐デオキシリボフラノシル基であり Ｙは窒素原子あるいは炭素源にであり、 R4およびR5はそれぞれ独立して、 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） に示すプリン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Es
cherichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいは
エルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中
にて反応させることによって得られる。
一般式［III］および一般式［IV］で表わされるプリ
ン誘導体は、安価なリボ核酸の構成成分からそのまま用
いることができるし、またリボ核酸の構成成分をよく知
られた方法により化学的に修飾して用いることができ
る。あるいは、全合成的に合成したプリン塩基誘導体や
既に市販されているものなども用いることができる。
２′,3′‐ジデオキシシチジン,2′,3′‐ジデオキシウ
リジン,3′‐デオキシチミジンは既知の手法により容易
に得ることができる。
すなわち２′,3′‐ジデオキシシチジンはHorwitzら
の方法により２′−デオキシシチジンより誘導されるN-
ベンゾイル‐２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジ‐0-メシル
シチジンを、エタノール中水酸化ナトリウム水溶液で還
流したのち希酢酸で処理し、さらにジメチルスルホキシ
ド中ターシャリブトキシカリウムを作用させて２′,3′
‐ジデオキシ‐２′,3′‐ジデヒドロシチジンとし、こ
れを水素添加することによって得ることができる。（J.
Org.Chem.,32,817,1967） 前記一般式［III］で表される化合物として具体的に
は下記の化合物をあげることができる。
イ）プリン ロ）6-メチルプリン ハ）2-アミノ‐6-クロロプリン ニ）6-メルカプトプリン ホ）2-アミノ‐6-メルカプトプリン また、前記一般式［IV］で表される化合物として具体
的には下記の化合物をあげることができる。
イ）6-アミノ‐8-アザプリン また２′,3′‐ジデオキシウリジンは、安価なリボ核
酸の構成成分であるウリジンより誘導される５′‐0-ベ
ンゾイル‐２′‐ブロモ‐２′‐デオキシ‐３′‐0-メ
シルウリジンをパラジウム−硫酸バリウム存在下水素添
加することにより得ることができる。（Chem.Pham.Bul
l.,18,554,1970） また３′‐デオキシチミジンは、チミジンのジメシレ
ートをHorwitzらの方法（J.Org.Chem.,28,942,1963）に
より1-（２′‐デオキシ‐３′,5′‐エポキシ‐β‐D-
スレオ−ペントフラノシル）−チミンとした後、これを
ジメチルホルムアミド中ターシャリブトキシドカリウム
を作用させ、さらに接触水素添加することによって得る
ことができる。（Tetrahedron Lett.,38,2725,1964） 前記の一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的に
は下記の化合物をあげることができる。
イ）プリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド ロ）6-メチルプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド ハ）2-アミノ‐6-メチルプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド ニ）2,6-ジアミノプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド ホ）2,6-ジヒドロキシプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド ヘ）2,6-ジクロロプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド ト）6-メルカプトプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド チ）2-アミノ‐6-メルカプトプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド また前記の一般式［II］で表される化合物として具体
的には下記の化合物をあげることができる。
リ）6-アミノ‐8-アザプリン ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド 〔作用〕 ２′,3′‐ジデオキシプリミジンヌクレオシドを原料
とし、微生物あるいは酵素による塩基交換反応を用いて
２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシドを得る方法と
しては次に示す２つの報告がある。
まず１つ目の報告は、大腸菌（Escherichia coli）AJ
-2595を用いて２′,3′‐ジデオキシアデノシン,2′,
3′‐ジデオキシイノシン,2′,3′‐ジデオキシグアノ
シンを得る方法である（Nuchleic Acides Symposium Se
ries No.20,17,1988）。
しかしこの報告では生成物の同定をHPLCによってのみ
行っており、スケールとしても5ml反応液で行うなど実
験室的な規模を出ていない。かつ、工業的生産に必要な
単離・精製方法については一切触れられておらず、実際
の単離は行っていない。また、HPLCの値より計算された
収率も低く（２′,3′‐ジデオキシアデノシン合成の場
合、50mM濃度で33％）反応時間が24時間を要し長いこと
など、この点でも工業的手法とは言い難い。
２つ目の報告的は、精製チミジンホスホリラーゼとプ
リンヌクレオシドホスホリラーゼを用いて6-N-ピペリジ
ノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシ
ドなどの２′,3′‐ジデオキシヌクレオシド類を合成す
るものである。（特開昭63-267796） しかしこの報告では、高価で入手し難い２種の酵素を
使用していること、収率が低いこと、反応時間が数日か
ら一週間前後と非常に長くかかることなど、短時間によ
り収率良く生成物を得るための工業的製法としては難し
い。
本発明は以上の報告に見られるようなそれぞれの欠点
を克服するものとして、手法の細部にわたり種々検討の
結果初めて見出された新しい工業的合成法であり２′,
3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類を短時間で収率
良く与えることを特徴とする。
すなわち本発明は以下に示すいくつかの点で従来法よ
り優れている。
まず第１点は、本発明中の反応に用いる微生物として
Escherichia coli，Klebsiella pneumoniae，およびEr
winia herbicolaを用いた点であり、特にその中でもE.
coli JA-300株，K.pneumoniae IFO-3321株およびE.herb
icola IFO-12686株が高い塩基交換能を有することを見
出したことである。本反応で用いて微生物、特にE.coli
JA-300株，K.pneumoniae IFO-3321株およびE.herbicol
a IFO-12686株は広範囲にわたる綿密なスクリーニング
によって得られたものであり、２′,3′‐ジデオキシピ
リミジンヌクレオシドとプリン誘導体より２′,3′‐ジ
デオキシプリンヌクレオシドを収率良く得ることができ
る。
本発明中の反応に用いた微生物は生菌であり、適当な
培養条件を選ぶことによって増殖培養して用いることが
できるため精製された酵素を用いるよりも更に安価であ
る。
第２点は、反応温度，反応液のpH,反応の経時変化な
どの反応条件を細く検討することにより短時間で好収率
を得る条件を見出した点である。
すなわち、反応温度としては45〜55℃が最も適当であ
ることがわかった。この温度は、本発明で用いる反応に
必要なピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼとプリン
ヌクレオシドホスホリラーゼが活性を示すのに十分な反
応温度であり、かつデアミナーゼなどの反応に直接必要
のない酵素の働きを押えるのに必要かつ十分な温度であ
る。
この反応温度（45〜55℃）で反応を行う際に気をつけ
ねばならないことは、反応開始時よりすでに45〜55℃と
いう温度が保たれていなければならないことである。
すなわち具体的には、反応基質（２′,3′‐ジデオキ
シピリミジンヌクレオシドとプリンヌクレオシド誘導
体）を懸濁した反応液体と、菌体を懸濁した液体とをそ
れぞれ独立に45〜55℃まで温度を保った後、両者を加え
て反応を開始させる点である。
反応を開始する際に、基質を懸濁した液体と菌体を含
んだ液体との温度が異なっておれば、両者を加えて反応
を開始する際の温度は適性温度（45〜55℃）とはならず
反応収率の低下につながる。
また反応液の反応速度や生成物の安定性の点よりpHは
7.5〜9.0が最も適当であることも検討により見出され
た。
さらに本反応で用いた反応系の場合反応時間は数時間
で十分であることを、細かい経時的な収率変化の比較に
より見出している。
第３点は、簡単な単離・精製方法を確立した点であ
る。具体的には、反応液の遠心分離操作と吸着樹脂によ
る精製手段により成る。
すなわち、反応終了後の反応液を遠心分離することに
より菌体を沈殿させ、その上澄み液を傾斜法によって分
取する。得られた上澄液を吸着樹脂をつめたカラムに通
液し生成物のみを吸着させ、リン酸塩などを除く。カラ
ムを水でよく洗浄した後に適当な有機溶媒で吸着してい
る生成物を溶離させ、２′,3′‐ジデオキシプリンヌク
レオシド類を得る方法を見出したものである。
以上の述べた３点により簡便な操作で短時間に収率良
く２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシドを得ること
ができる。
プリン塩基の６位に各種の置換基を導入した２′,3′
‐ジデオキシプリンヌクレオシド類は、前出のように例
えば、ａ）6-クロロプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオ
キシリボフラノシドやｂ）6-ヨードプリン‐9-β‐D-
2′,3′‐ジデオキシリボフラノシドなどが特開昭63-26
7796に開示されている。
しかし、この報告には、６位にハロゲンを有する
２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類として、a,
b以外の化合物については示されていない。
また、化合物a,bは物質としての記載はあるが、抗ウ
イルス効果についてはデータの記載が無いため、この報
告からただちに、化合物a,bが抗ウイルス剤として有用
かどうかを判断することは非常に困難である。
そこでより有用な、効果の高い、新しい抗ウイルス剤
が望まれていた。
本発明の２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類
は、抗ウイルス剤および抗レトロウイルス剤として、特
に抗HIV剤として有用であり、後天性免疫不全症候群（A
IDS）の予防薬および治療薬として有効である。
また、本発明の２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオ
シド類は、DNAチェーン・ターミネーターとしての性質
を持ち、遺伝子工学上有用な医薬である。
〔実施例〕
実施例１ 酵母エキス5g/L,ペプトン10g/L,NaCl 5g/Lを含みpH7.
0に調節した液体培地の10Lをファーメンター・ジャーに
入れ殺菌した。
この培地にE.coli JA-300（Gene 10,157（1980）を10
0mg接種し37℃にて16時間振盪培養した。
得られた培養液より菌体を遠心分離して集めた生理食
塩水にて洗浄後、KH2PO4とNa2HPO4により調節した0.05M
燐酸緩衝液（pH7.5）に懸濁した（100mg湿量/mL）。
上記の菌体懸濁液を50℃まで加温した後、その70mlを
２′,3′‐ジデオキシウリジン7.0mmol,プリン7.0mmol
を含みKH2PO4とNa2HPO4によりpH7.5に調節した0.05Mの
燐酸緩衝液よりなるあらかじめ50℃に加温した反応液70
mlに加えた。
これを50℃に振盪しながら４時間保ち、次いで100℃
にて３分間加熱した。
反応終了後、遠心分離により菌体を沈殿させて残りの
上澄み液を傾斜法によりビーカーに移した（上澄み液
１）。
沈殿している菌体にpH7.5の燐酸緩衝液（0.05M）を70
ml加え、しばらく攪拌した後遠心分離操作を行い、この
上澄み液を傾斜法によりビーカーに移した。これを２回
繰返した（上澄液2,3）。
上記の上澄み液1,2,3を順に吸着樹脂（三菱化成製,HP
-20）をつめたカラム（４×20cm）に通液した。
試料を適用後、このカラムを1Lの蒸留水により洗浄し
生成物をメタノールで溶離した。
溶媒を除去した後、メタノール10％を含有するクロロ
ホルムに再溶解してシリカゲルを充填したカラム（４×
20cm）によりクロマトグラフィーを行った。移動層はメ
タノール10％を含有するクロロホルムで行った。
生成物を含むフラクションを合せて濃縮し、得られた
固形分をメタノールより再結晶した。結晶を乾燥後、プ
リン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド
（0.6629g,3.01mmol）を得た（収率43％）。
融点152℃ 1H NMR（DMSO d6）は第１−１図,IR（KBr）は第１−２
図に示した。
実施例２ 実施例１においてプリンの代りにプリン‐9-β‐D-
2′‐ジデオキシリボフラノシドを用いて同様の反応を
行った。反応によって得られた生成物を実施例１に示し
た方法により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として
プリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド
（0.3237g,1.47mmol）を得た（収率21％）。
実施例３ 実施例１においてプリンの代りにプリン‐9-β‐Ｄ−
リボフラノシドを用いて同様の反応を行った。反応によ
って得られた生成物を実施例１に示した方法により後処
理及び精製を行い、乾燥固形分としてプリン‐９−β‐
Ｄ−２′,3′‐ジデオキシリボフラノシド（0.4162g,1.
89mmol）を得た（収率27％）。
実施例４ 実施例１において２′,3′‐ジデオキシウリジンの代
りに３′‐デオキシチミジンを用いて同様の反応を行っ
た。反応によって得られた生成物を実施例１に示した方
法により後処理及び精製を行い、乾燥固形分としてプリ
ン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド（0.6
276g,2.85mmol）を得た（収率41％）。
実施例５ 実施例１において２′,3′‐ジデオキシウリジンの代
りに２′,3′‐デオキシシチジンを用いて同様の反応を
行った。反応によって得られた生成物を実施例１に示し
た方法により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として
プリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド
（0.1850g,0.84mmol）を得た（収率12％）。
実施例６ 実施例１においてプリンの代りに6-クロロプリンを用
いて同様の反応を行った。反応によって得られた生成物
を実施例１に示した方法により後処理及び精製を行い、
乾燥固形分として6-クロロプリン‐9-β‐D-2′,3′‐
ジデオキシリボフラノシド（0.9267g,3.64mmol）を得た
（収率52％）融点104℃ 1H NMR（DMSO d6）は第２−１図,IR（KBr）は第２−２
図に示した。
実施例７ 実施例１においてプリンの代りに6-クロロプリン‐9-
β‐Ｄ−リボフラノシドを用いて同様の反応を行った。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法に
より後処理及び精製を行い、乾燥固形分として6-クロロ
プリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド
（0.6951g,2.73mmol）を得た（収率39％） 実施例８ 実施例１においてプリンの代りに6-メチルプリンを用
いて同様の反応を行った。反応によって得られた生成物
を実施例１に示した方法により後処理及び精製を行い、
乾燥固形分として6-メチルプリン‐9-β‐D-2′,3′‐
ジデオキシリボフラノシド（0.9019g,3.85mmol）を得た
（収率55％）融点110℃ 1H NMR（DMSO d6）は第３−１図,IR（KBr）は第３−２
図に示した。
実施例９ 実施例１においてプリンの代りに6-メチルプリン‐9-
β‐Ｄ−リボフラノシドを用いて同様の反応を行った。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法に
より後処理及び精製を行い、乾燥固形分として6-メチル
プリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド
（0.5247g,2.24mmol）を得た（収率32％） 実施例10 実施例１においてプリンの代りに2-アミノ‐6-クロロ
プリンを用いて同様の反応を行った。反応によって得ら
れた生成物を実施例１に示した方法により後処理及び精
製を行い、乾燥固形分として２−アミノ−6-クロロプリ
ン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド（1.0
57g,3.92mmol）を得た（収率56％）融点138℃ 1H NMR（DMSO d6）は第４−１図,IR（KBr）は第４−２
図に示した。
実施例11 実施例１においてプリンの代りに6-メルカプトプリン
を用いさらに反応液のpHを９として他は同様の反応を行
った。pHを９としたのは基質である6-メルカプトプリン
の溶解性を上げるためである。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法
により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として6-メル
カプトプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラ
ノシド（0.2119g,0.84mmol）を得た（収率12％） 融点188℃ 1H NMR（Pyridine d5）は第５−１図,IR（KBr）は第５
−２図に示した。
実施例12 実施例１においてプリンの代りに6-メルカプトプリン
‐9-β‐Ｄ−リボフラノシドを用いて同様の反応を行っ
た。反応によって得られた生成物を実施例１に示した方
法により後処理及び精製を行い、乾燥固形分とし6-メル
カプトプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラ
ノシド（0.3709g,1.47mmol）を得た（収率21％） 実施例13 実施例１においてプリンの代りに6-メルカプトプリン
‐9-β‐Ｄ−リボフラノシド‐５′‐モノリン酸エステ
ルを用いて同様の反応を行った。反応によって得られた
生成物を実施例１に示した方法により後処理及び精製を
行い、乾燥固形分として6-メルカプトプリン‐9-β‐D-
2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド（0.3179g,1.29mmo
l）を得た（収率18％） 実施例14 実施例１においてプリンの代りに2-アミノ‐6-メルカ
プトプリンを用いさらに反応液のpHを９として他は同様
の反応を行った。pHを９としてのは原料である2-アミノ
−6-メルカプトプリンの溶解性を上げるためである。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法
により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として2-アミ
ノ−6-メルカプトプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキ
シリボフラノシド（0.3181g,1.19mmol）を得た（収率17
％） 融点203℃ 1H NMR（Pyridine d5）は第６−１図,IR（KBr）は第６
−２図に示した。
実施例15 実施例１においてプリンの代りに2-アミノ‐6-メルカ
プトプリン‐9-β‐Ｄ−リボフラノシドを用いて同様の
反応を行った。反応によって得られた生成物を実施例１
に示した方法により後処理及び精製を行い、乾燥固形分
とし2-アミノ−6-メルカプトプリン‐9-β‐D-2′,3′
‐ジデオキシリボフラノシド（0.4304g,1.61mmol）を得
た（収率23％） 実施例16 実施例１においてプリンの代りに6-ヒドロキシ‐7-デ
アザ‐8-アザプリンを用いて同様の反応を行った。反応
によって得られた生成物を実施例１に示した方法により
後処理及び精製を行い、乾燥固形分とし6-ヒドロキシ‐
7-デアザ‐8-アザプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキ
シリボフラノシド（0.6780g,2.87mmol）を得た（収率41
％）融点184℃ 1H NMR（DMSO d6）は第７−１図,IR（KBr）は第７−２
図に示した。
実施例17 実施例16において２′,3′‐ジデオキシウリジンの代
りに３′‐デオキシチミジンを用いて同様の反応を行っ
た。反応によって得られた生成物を実施例１に示した方
法により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として6-ヒ
ドロキシ‐7-デアザ‐8-アザプリン‐9-β‐D-2′,3′
‐ジデオキシリボフラノシド（0.5953g,2.52mmol）を得
た（収率36％） 実施例18 実施例１においてプリンの代りに6-アミノ‐8-アザプ
リンを用いて同様の反応を行った。反応によって得られ
た生成物を実施例１に示した方法により後処理及び精製
を行い、乾燥固形分とし6-アミノ‐8-アザプリン‐9-β
‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド（0.8599g,3.6
4mmol）を得た（収率52％） 融点192℃ 1H NMR（DMSO d6）は第８−１図,IR（KBr）は第８−２
図に示した。
実施例19 実施例１において、E.coli JA-300の代りにE.coli JC
-411（Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.60 160（1968））を用
いて同様の反応を行った。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法
により後処理及び精製を行い、乾燥固形分としてプリン
‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシド（0.478
0g,2.17mmol）を得た（収率31％） 実施例20 実施例10において、E.coli JA-300の代りにK.pneumon
iae IFO-3321（List of Cultures,1984財団法人発酵研
究所発行に記載）を用いて同様の反応を行った。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法
により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として2-アミ
ノ‐6-クロロプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリ
ボフラノシド（1.019g,3.78mmol）を得た（収率54％） 実施例21 実施例８において、E.coli JA-300の代りにE.herbico
la IFO-12686（List of Cultures,1984財団法人発酵研
究所発行に記載）を用いて同様の反応を行った。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法
により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として6-メチ
ルプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシ
ド（0.6395g,2.73mmol）を得た（収率39％） 実施例22 実施例11において、E.coli JA-300の代りにK.pneumon
iae IFO-3321（List of Cultures,1984財団法人発酵研
究所発行に記載）を用いて同様の反応を行った。
反応によって得られた生成物を実施例１に示した方法
により後処理及び精製を行い、乾燥固形分として6-メチ
ルプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシ
ド（0.2649g,1.05mmol）を得た（収率15％） 〔発明の効果〕 以上説明したように、本発明の製造方法によれば、
２′,3′‐ジデオキシピリミジンヌクレオシドとプリン
誘導体から２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド
を、短い反応時間で収率良く且つ容易に単離することが
できる。しかも、用いられる試薬類は安価であり、使用
する微生物も簡単な培養系で容易に増殖培養が可能であ
る。更に反応装置についても、一般に市販されている培
養装置を直接用いることができ、特殊な装置は必要とし
ないけど経済的で且つ工業的に実施可能な優れた製造方
法である。
【図面の簡単な説明】
第１−１図および第１−２図は本発明の実施例１化合物
のNMRチャートおよびIRチャートを示す。 第２−１図および第２−２図は本発明の実施例６化合物
のNMRチャートおよびIRチャートを示す。 第３−１図および第３−２図は本発明の実施例８化合物
のNMRチャートおよびIRチャートを示す。 第４−図および第４−２図は本発明の実施例10化合物の
NMRチャートおよびIRチャートを示す。 第５−１図および第５−２図は本発明の実施例11化合物
のNMRチャートおよびIRチャートを示す。 第６−１図および第６−２図は本発明の実施例14化合物
のNMRチャートおよびIRチャートを示す。 第７−１図および第７−２図は本発明の実施例16化合物
のNMRチャートおよびIRチャートを示す。 第８−１図および第８−２図は本発明の実施例18化合物
のNMRチャートおよびIRチャートを示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/40 Ｃ０７Ｄ 473/40 487/04 １４２ 487/04 １４２ １４６ １４６ Ｃ１２Ｎ 15/09 9282−4Ｂ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:19） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:22） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 村上 邦睦 山口県岩国市昭和町２丁目18―12 (56)参考文献 特開 昭63−267796（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−275598（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 36（10）Ｐ．4153〜4156

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［III］ （式中Ａは水素原子 リボフラノシル基 デオキシリボフラノシル基 ５′‐燐酸‐リボフラノシル基 又は５′‐燐酸‐デオキシリボフラノシル基であり R1，R2およびR3はそれぞれ独立して、 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） に示すプリン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させて、一般式［Ｉ］に示す２′,3′‐ジデオキ
    シプリンヌクレオシドを生成させることを特徴とする
    ２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方
    法。 （式中R1，R2，R3は一般式［III］に同じ）
  2. 【請求項２】一般式［IV］ （式中Ｂは水素原子 リボフラノシル基 デオキシリボフラノシル基 ５′‐燐酸‐リボフラノシル基 又は５′‐燐酸‐デオキシリボフラノシル基であり Ｙは窒素原子あるいは炭素原子であり、 R4およびR5はそれぞれ独立して、 水素原子 水酸基 アミノ基 アルキル基 ハロゲン原子 アルコキシ基 メルカプト基 のいずれかである） に示すプリン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させて、一般式［II］に示す２′,3′‐ジデオキ
    シプリンヌクレオシドを生成させることを特徴とする
    ２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方
    法。 （式中Y,R4，R5は一般式［IV］に同じ）
  3. 【請求項３】請求項１記載の一般式［III］で表される
    プリン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させた後、反応液の遠心分離操作を行い得られる
    上澄液を合成吸着剤により不純物を除去して、請求項１
    記載の一般式［Ｉ］で表される２′,3′‐ジデオキシプ
    リンヌクレオシドを単離することを特徴とする２′,3′
    ‐ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法。
  4. 【請求項４】請求項２記載の一般式［IV］で表されるプ
    リン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させた後、反応液の遠心分離操作を行い得られる
    上澄液を合成吸着剤により不純物を除去して、請求項２
    記載の一般式［II］で表される２′,3′‐ジデオキシプ
    リンヌクレオシドを単離することを特徴とする２′,3′
    ‐ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法。
  5. 【請求項５】請求項１記載の一般式［III］で表される
    プリン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させる際、あらかじめ45〜55℃に保温した水溶液
    中に、あらかじめ45〜55℃に保温したエシェリヒア（Es
    cherichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいは
    エルビニア(Erwinia)属の微生物を加えて請求項１記載
    の一般式［Ｉ］で表される２′,3′‐ジデオキシプリン
    ヌクレオシドを収率良く得ることを特徴とする２′,3′
    ‐ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法。
  6. 【請求項６】請求項２記載の一般式［IV］で表されるプ
    リン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させる際、あらかじめ45〜55℃に保温した水溶液
    中に、あらかじめ45〜55℃に保温したエシェリヒア（Es
    cherichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいは
    エルビニア(Erwinia)属の微生物を加えて請求項２記載
    の一般式［II］で表される２′,3′‐ジデオキシプリン
    ヌクレオシドを収率良く得ることを特徴とする２′,3′
    ‐ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法。
  7. 【請求項７】請求項１記載の一般式［III］で表される
    プリン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させる際、用いる微生物としてエシェリヒア(Esc
    herichia)属としてはE.coli JA-300株，クレブシェラ(K
    lebsiella)属としてはK.pneumoniae IFO-3321株，エル
    ビニア(Erwinia)属としてはE.herbicola IFO-12686株を
    選ぶことにより、請求項１記載の一般式［Ｉ］で表され
    る２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシドを収率良く
    得ることを特徴とする２′,3′‐ジデオキシプリンヌク
    レオシド類の製造方法。
  8. 【請求項８】請求項２記載の一般式［IV］で表されるプ
    リン化合物と ２′,3′‐ジデオキシシチジン， ２′,3′‐ジデオキシウリジン， 又は３′‐デオキシチミジン とを、リン酸又はリン酸塩の存在下エシェリヒア（Esch
    erichia）属，クレブシェラ(Klebsiella)属あるいはエ
    ルビニア(Erwinia)属の微生物の作用により水溶液中に
    て反応させる際、用いる微生物としてエシェリヒア(Esc
    herichia)属としてはE.coli JA-300株，クレブシェラ(K
    lebsiella)属としてはK.pneumoniae IFO-3321株，エル
    ビニア(Erwinia)属としてはE.herbicola IFO-12686株を
    選ぶことにより、請求項２記載の一般式［II］で表され
    る２′,3′‐ジデオキシプリンヌクレオシドを収率良く
    得ることを特徴とする２′,3′‐ジデオキシプリンヌク
    レオシドの製造方法。
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