CN102786525B - N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了式（I）表示的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其作为磷酸二酯酶Ⅸ（PDEIX）的抑制剂的应用。其中，R’选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基；R”=CH3时，R代表苄基；R”=H时，R选自3-甲基吡啶、1-苯基乙基、1-（4-氯苯基）乙基、其中R1选自氢、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、二甲氧基、亚甲二氧基、二氯，R2选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、二甲氧基、2-甲基-4甲氧基。
Description
技术领域：
本发明涉及一类磷酸二酯酶Ⅸ（PDEIX）的抑制剂，具体涉及一类新型的N-取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物，其制备方法及其应用。
背景技术：
磷酸二酯酶(PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）到相应的单磷酸腺苷而发挥重要的生理作用。迄今已报道的磷酸二酯酶有11个家族，其中磷酸二酯酶Ⅸ（PDEIX）能高特异性地水解cGMP，且在人体中广泛分布（J Bio Chem,1998,273(25):15559-15564）。
PDEIX抑制剂能抑制PDEIX对cGMP的酶解作用，使cGMP的水平提高，从而放大NO和胰岛素的作用，产生扩张动脉血管、加速代谢和抗动脉粥样硬化作用（WO 03037432）。另外研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到重要的作用。这些特点使得磷酸二酯酶Ⅸ可以成为治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病以及改善注意力、认知能力、学习和记忆力的新一代靶点。
2005年，Frank Wunder（Mol Pharmacol,2005,68:1775-1781）报道了第一个PDEIX选择性抑制剂BAY 73-6691。这一发现促进了人们致力于PDEIX选择性抑制剂的研究。近年来发现的磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂在人体及老鼠体内都能较好的抑制磷酸二酯酶Ⅸ，并能取得较好的药理活性。国际专利WO 2003037899、WO 2004096811、WO 2012020022公开了吡唑嘧啶酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2004113306公开了氰基嘧啶酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2004096811、WO 2012040230公开了咪唑并三氮杂酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2012004900公开了噻吩嘧啶酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2012033101、WO 2012033144公开了咪唑喹啉酮为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法；WO 2004096811还公开了以其他酮类化合物为母体的PDEIX抑制剂及其制备方法，包括咪唑嘧啶酮、恶唑嘧啶酮、噻唑嘧啶酮。2011年，我们课题组也公开了6位N-取代的吡唑嘧啶酮为母体的具有较好抑制活性的PDEIX抑制剂及其制备方法（CN 102260266A）。
发明内容：
本发明的目的是提供一类高活性、高选择性的新型磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂，并提供了该N-取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
本发明提供了如式（I）所示结构的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物：
其中，R’选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基；
R”=CH3时，R代表苄基；
R”=H时，R选自3-甲基吡啶、1-苯基乙基、1-（4-氯苯基）乙基、
其中R1选自氢、氯、甲氧基、甲基、三氟甲基、二甲氧基、亚甲二氧基、二氯；
R2选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、二甲氧基、2-甲基-4甲氧基。优选为，R”=H时，式（II）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）所示的化合物；
其中，R’选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基；
式（II）中R1选自氢、甲基、甲氧基、2,4-二甲氧基、3,4-亚甲二氧基、氯、2,4-二氯、三氟甲基；
式（Ⅲ）中R2选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、2-甲基-4-甲氧基、2,5-二甲氧基；
式（Ⅳ）中R3选自氢、氯。
本发明的化合物N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以2,4,6-三氯嘧啶甲醛和带取代基的肼为原料，以三乙胺作碱，以乙醇作溶剂，在-78℃反应得到化合物（A）；所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛、肼和三乙胺的摩尔比为1：1~1.1：2~3；所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛的浓度为0.05-1.0mol/L。
(2)将化合物A在碱性条件下水解，所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾，所述A与碱的摩尔比为1：10~40，所述A的浓度为0.05-0.5mol/L，得到化合物B。
(3)将化合物B在以三乙胺为碱的条件下与胺类化合物反应，得到目标化合物I，所述B、三乙胺和胺类化合物的摩尔比为1：1.3：1.2-3，所述B的浓度为0.05-0.5mol/L。
本发明所述的N-取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶Ⅸ具有较好的抑制作用，可作为磷酸二酯酶的选择性抑制剂。
本发明所提供的制备方法具有快速、方便、成本低等优点。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
一、仪器与药品
本发明的核磁图谱（NMR）由德国Bruker公司生产的AVANCE 400仪器测定，溶剂峰做内标；本发明的质谱由日本岛津公司生产的LCMS-2010A（ESI源）测定；化学试剂购自广州艾尔路化学品公司，J&K公司，Alfar-Aser公司，阿拉丁化学试剂公司等；柱层析用硅胶购自青岛海洋化工厂。
实施例1：结构式如式（M-1）所示的化合物M-1的合成
将2,4,6-三氯嘧啶甲醛（424mg，2mmol），异丙基肼盐酸盐（221mg，2mmol），三乙胺（505mg，5mmol）在-78℃条件下，在乙醇(40mL)中反应2小时，升到室温，反应8小时，旋干溶剂，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂，用快速柱层析分离提纯，得白色固体323mg，收率70%。MS(ESI+):m/z:231([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),5.16(hept,J=6.8Hz,1H),1.57(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例2：结构式如式（M-2）所示的化合物M-2的合成
在60℃条件下，将实施例1化合物M-1（231mg，1mmol）加入到20mL 1mol/LNaOH水溶液中，搅拌1小时。反应完毕，用冰醋酸调PH=5-6，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色固体162mg，收率76%。MS(ESI-):m/z:211([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),5.01(hept,J=6.7Hz,1H),1.54(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例3：结构式如式（M-3）所示的化合物M-3的合成
合成方法如实施例1化合物M-1，2,4,6-三氯嘧啶甲醛（424mg，2mmol），环戊基肼盐酸盐（300mg，2.2mmol），三乙胺（404mg，4mmol），乙醇(2mL)分离提纯得到白色固体374mg，收率73%。MS(ESI+):m/z:231([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),5.36–5.26(m,1H),2.25–2.07(m,4H),2.05–1.94(m,2H),1.82–1.71(m,2H)。
实施例4：结构式如式（M-4）所示的化合物M-4的合成
合成方法如实施例2化合物M-2，化合物M-3（257mg，1mmol），2mL 5mol/L NaOH水溶液，得到白色固体410mg，收率86%。MS(ESI-):m/z:237([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),5.15(p,J=7.5Hz,1H),2.20-2.04(m,4H),2.02-1.91(m,2H),1.72(ddd,J=11.2,7.8,3.2Hz,2H)。
实施例5：结构式如式（M-5）所示的化合物M-5的合成
合成方法如实施例1化合物M-1，2,4,6-三氯嘧啶甲醛（424mg，2mmol），环己基肼盐酸盐（301mg，2mmol），三乙胺（606mg，6mmol），乙醇(10mL)分离提纯得到白色固体690mg，收率64%。MS(ESI+):m/z:271([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),4.81–4.70(m,1H),2.05–1.90(m,6H),1.81–1.72(m,1H),1.58–1.46(m,2H),1.38–1.26(m,1H)。
实施例6：结构式如式（M-6）所示的化合物M-6的合成
合成方法如实施例2化合物M-2，化合物M-5（271mg，1mmol），5mL 2mol/L NaOH水溶液，得到白色固体318mg，收率63%。MS(ESI-):m/z:251([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.13(brs,1H),8.06(s,1H),4.55-4.39(m,1H),1.91-1.79(m,6H),1.68(d,J=12.6Hz,1H),1.53-1.38(m,2H),1.24(ddd,J=12.8,9.5,3.2Hz,1H)。
实施例7：化合物M-7的合成
合成方法如如实施例1化合物M-1，2,4,6-三氯嘧啶甲醛（424mg，2mmol），异丁基肼盐酸盐（249mg，2mmol），三乙胺（505mg，5mmol），乙醇(25mL)分离提纯得到棕色固体378mg，收率77%。MS(ESI+):m/z:231([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),4.26(d,J=7.3Hz,2H),2.38(dp,J=13.8,6.9Hz,1H),0.93(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例8：化合物M-8的合成
合成方法如实施例2化合物M-2，化合物M-7（245mg，1mmol），10mL 4mol/L NaOH水溶液得到白色固体350mg，收率77%。MS(ESI-):m/z:225([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.45(brs,1H),8.11(s,1H),4.13(d,J=7.4Hz,2H),2.33(dp,J=13.8,6.9Hz,1H),0.92(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例9：化合物WYQ-1的合成
WYQ-1
将实施例2化合物M-2（64mg，0.3mmol），4-氯苄胺（51mg，0.36mmol），三乙胺（40mg，0.4mmol），异丙醇（2mL）加入到反应管，封管，100℃条件下，反应1小时。反应完毕，旋干溶剂，柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20:1），得到淡黄色固体（83mg，87%）。
MS(ESI+):m/z:318([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(brs,1H),7.52(s,1H),7.34–7.27(m,4H),6.89(t,J=5.1Hz,1H),4.85(hept,J=6.7Hz,1H),4.62(d,J=5.2Hz,2H),1.49(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例10：化合物WYQ-2的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），3-氯苄胺（51mg，0.36mmol），异丙醇（6mL），分离纯化得到淡黄色固体（90mg，94%）。MS(ESI+):m/z:318([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.27(d,J=2.5Hz,2H),6.85(t,J=5.6Hz,1H),4.92-4.81(m,1H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),1.49(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例11：化合物WYQ-3的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2-氯苄胺（51mg，0.36mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（80mg，84%）。
MS(ESI+):m/z:318([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(brs,1H),7.53(s,1H),7.53–7.49(m,1H),7.41–7.36(m,1H),7.25–7.21(m,2H),7.08(s,1H),4.89(hept,J=6.7Hz,1H),4.76(d,J=5.8Hz,2H),1.49(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例12：化合物WYQ-4的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），4-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（85mg，90%）。
MS(ESI+):m/z:314([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(brs,1H),7.33(s,1H),7.33-7.30(m,2H),6.92-6.85(m,3H),4.89(hept,J=6.7Hz,1H),4.58(d,J=5.2Hz,2H),3.80(s,3H),1.50(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例13：化合物WYQ-5的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），3-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到淡黄色固体（87mg，92%）。
MS(ESI+):m/z:314([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(brs,1H),7.39(s,1H),7.32–7.28(m,1H),7.03–6.95(m,3H),6.87(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),4.90(hept,J=6.7Hz,1H),4.65(d,J=5.3Hz,2H),3.79(s,3H),1.51(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例14：化合物WYQ-6的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到淡黄色固体（89mg，95%）。
MS(ESI+):m/z:314([M+H]+);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(brs,1H),7.63(s,1H),7.39(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.91(ddd,J=8.2,7.4,3.4Hz,2H),6.76(s,1H),4.92(hept,J=6.7Hz,1H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),3.83(s,3H),1.52(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例15：化合物WYQ-7的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），4-甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（6mL），分离纯化得到淡黄色固体（81mg，91%）。
MS(ESI-):m/z:296([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(brs,1H),7.36–7.27(m,3H),7.15(d,J=7.3Hz,2H),6.89(s,1H),4.89(dt,J=12.5,6.1Hz,1H),4.61(s,2H),2.35(s,3H),1.50(d,J=6.5Hz,6H)。
实施例16：化合物WYQ-8的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2,4-二甲氧基苄胺（100mg，0.6mmol），异丙醇（0.6mL），分离纯化得到淡黄色固体（86mg，83%）。
MS(ESI-):m/z:342([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(brs,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),6.70(t,J=5.2Hz,1H),6.48-6.40(m,2H),4.92(hept,J=6.7Hz,1H),4.55(d,J=5.7Hz,2H),3.79(d,J=1.9Hz,6H),1.52(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例17：化合物WYQ-9的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），3,4-亚甲二氧基苄胺（68mg，0.45mmol），异丙醇（6mL），分离纯化得到淡黄色固体（96mg，98%）。
MS(ESI-):m/z:326([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(brs,1H),7.45(s,1H),6.91(brs,1H),6.89–6.83(m,2H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.94(s,2H),4.89(hept,J=6.7Hz,1H),4.55(d,J=4.4Hz,2H),1.50(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例18：化合物WYQ-10的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），α甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到淡黄色固体（83mg，93%）。
MS(ESI-):m/z:296([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(brs,1H),7.59(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,2H),7.36(t,J=7.4Hz,2H),7.31-7.27(m,1H),7.21(d,J=6.9Hz,1H),5.26(p,J=6.6Hz,1H),4.91–4.79(m,1H),1.67(d,J=6.9Hz,3H),1.49(dd,J=21.9,6.7Hz,6H)。
实施例19：化合物WYQ-11的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），3-吡啶基苄胺（65mg，0.6mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（80mg，92%）。
MS(ESI-):m/z:283([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(brs,1H),8.65(s,1H),8.49(dd,J=4.7,1.2Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.23(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),6.92(t,J=5.7Hz,1H),4.88–4.76(m,1H),4.63(d,J=5.6Hz,2H),1.45(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例20：化合物WYQ-12的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），α甲基苄胺（48mg，0.45mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（82mg，96%）。
MS(ESI-):m/z:282([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(brs,1H),7.42–7.27(m,6H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),4.88(hept,J=6.7Hz,1H),4.66(d,J=3.8Hz,2H),1.49(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例21：化合物WYQ-13的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），4-甲氧基苯胺（111mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到灰白色固体（78mg，87%）。
MS(ESI-):m/z:298([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.61(brs,1H),8.85(brs,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J=8.9Hz,2H),6.94(d,J=8.9Hz,2H),4.95–4.86(m,1H),3.83(s,3H),1.53(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例22：化合物WYQ-14的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），3-甲氧基苯胺（111mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（57mg，63%）。
MS(ESI-):m/z:298([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(brs,1H),8.91(brs,1H),7.85(s,1H),7.53(t,J=2.2Hz,1H),7.25(t,J=8.1Hz,1H),7.05(ddd,J=8.1,2.0,0.7Hz,1H),6.64(ddd,J=8.3,2.5,0.7Hz,1H),4.80(hept,J=6.7Hz,1H),3.78(s,3H),1.45(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例23：化合物WYQ-15的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2-甲氧基苯胺（111mg，0.9mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（40mg，44%）。
MS(ESI-):m/z:298([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(brs,1H),8.55(brs,1H),8.46(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.14–6.96(m,3H),4.91–4.74(m,1H),3.91(s,3H),1.45(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例24：化合物WYQ-16的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），4-乙氧基苯胺（123mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到灰白色固体（89mg，95%）。
MS(ESI-):m/z:312([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.62(brs,1H),8.80(brs,1H),7.87(s,1H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),6.92(d,J=9.0Hz,2H),4.89(hept,J=6.7Hz,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),1.52(d,J=6.7Hz,6H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例25：化合物WYQ-17的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），4-异丙氧基苯胺（136mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（87mg，89%）。
MS(ESI-):m/z:326([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(brs,1H),8.67(brs,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),4.78(hept,J=6.7Hz,1H),4.55(hept,J=6.0Hz,1H),1.41(d,J=6.7Hz,6H),1.25(d,J=6.0Hz,6H)。
实施例26：化合物WYQ-18的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2,5-二甲氧基苯胺（138mg，0.9mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（30mg，30%）。
MS(ESI-):m/z:328([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(brs,1H),8.59(brs,1H),8.26(d,J=3.0Hz,1H),7.85(s,1H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),6.59(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),4.81(hept,J=6.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),1.47(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例27：化合物WYQ-19的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2-甲基-4-甲氧基苯胺（123mg，0.9mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（77mg，80%）。
MS(ESI-):m/z:312([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(brs,1H),7.80(brs,1H),7.76(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),4.79(hept,J=6.6Hz,1H),3.82(s,3H),2.32(s,3H),1.46(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例28：化合物WYQ-20的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2-甲基苯胺（96mg，0.9mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（22mg，26%）。
MS(ESI-):m/z:282([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(brs,1H),8.12(brs,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.24(t,J=7.7Hz,2H),7.09-7.03(m,1H),4.70(hept,J=6.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.39(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例29：化合物WYQ-21的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），2,4-二氯苄胺（132mg，0.75mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（80mg，75%）。
MS(ESI-):m/z:350([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.03(brs,1H),7.70(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.97(brs,1H),4.86(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),4.70(d,J=4.0Hz,2H),1.49(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例30：化合物WYQ-22的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），1-(4-氯苯基)乙胺（93mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（69mg，69%）。
MS(ESI-):m/z:330([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(brs,1H),7.65(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),7.14(d,J=7.0Hz,1H),5.18(p,J=6.9Hz,1H),4.77(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),1.61(d,J=7.0Hz,3H),1.48(d,J=6.7Hz,3H),1.41(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例31：化合物WYQ-23的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），4-三氟甲基苄胺（105mg，0.6mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（100mg，95%）。
MS(ESI-):m/z:350([M-H]-);1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.62(brs,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.09(t,J=5.6Hz,1H),4.68(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),4.61(d,J=5.8Hz,2H),1.32(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例32：化合物WYQ-24的合成
合成方法如实施例9化合物WYQ-1，化合物M-2（64mg，0.3mmol），N-甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（72mg，80%）。
MS(ESI-):m/z:296([M-H]-);1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.66(brs,1H),7.75(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.27(dd,J=14.0,7.2Hz,3H),4.82(s,2H),4.74(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),3.08(s,3H),1.37(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例33：化合物WYQ-25的合成
将实施例4化合物M-4（71mg，0.3mmol），4-氯苄胺（85mg，0.6mmol），三乙胺（40mg，0.4mmol），异丙醇（1mL）加入到反应管，封管，100℃条件下，反应1小时。反应完毕，旋干溶剂，柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20:1），得到白色固体（81mg，79%）。
MS(ESI-):m/z:342([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.00(brs,1H),7.52(s,1H),7.33–7.27(m,4H),6.86(brs,1H),4.99(p,J=7.5Hz,1H),4.62(s,2H),2.06(dd,J=12.7,6.9Hz,4H),1.99–1.87(m,2H),1.74–1.62(m,2H)。
实施例34：化合物WYQ-26的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），3-氯苄胺（85mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（84mg，82%）。
MS(ESI-):m/z:342([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(brs,1H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),7.26(s,3H),6.93(s,1H),5.00(p,J=7.1Hz,1H),4.63(s,2H),2.08(s,4H),1.94(s,2H),1.70(d,J=4.3Hz,2H)。
实施例35：化合物WYQ-27的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2-氯苄胺（85mg，0.6mmol），异丙醇（6mL），分离纯化得到白色固体（81mg，79%）。
MS(ESI-):m/z:342([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(brs,1H),7.73(s,1H),7.49–7.43(m,2H),7.35–7.26(m,2H),7.03(t,J=5.8Hz,1H),4.88(p,J=7.6Hz,1H),4.60(d,J=5.8Hz,2H),1.97–1.83(m,4H),1.82–1.73(m,2H),1.59(dt,J=8.4,3.8Hz,2H)。
实施例36：化合物WYQ-28的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），4-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（81mg，80%）。
MS(ESI-):m/z:338([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(brs,1H),7.36(s,1H),7.31(d,J=8.6Hz,2H),6.89-6.85(m,2H),5.02(p,J=7.6Hz,1H),4.58(d,J=4.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.13–2.02(m,4H),2.00–1.90(m,2H),1.69(dd,J=10.3,5.6Hz,2H)。
实施例37：化合物WYQ-29的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），3-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（86mg，84%）。
MS(ESI-):m/z:338([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(brs,1H),7.39(s,1H),7.29–7.24(m,1H),6.99–6.94(m,2H),6.84(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),5.01(p,J=7.6Hz,1H),4.63(d,J=4.9Hz,2H),3.76(s,3H),2.11–2.02(m,4H),1.98–1.88(m,2H),1.74–1.64(m,2H)。
实施例38：化合物WYQ-30的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（100mg，98%）。
MS(ESI-):m/z:338([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(brs,1H),7.60(s,1H),7.39(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),6.94–6.86(m,2H),6.76(t,J=5.2Hz,1H),5.05(p,J=7.6Hz,1H),4.64(d,J=5.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.14-2.06(m,4H),1.99-1.91(m,2H),1.72(dd,J=7.3,4.6Hz,2H)。
实施例39：化合物WYQ-31的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），4-甲基苄胺（109mg，0.9mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（70mg，72%）。
MS(ESI-):m/z:322([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(brs,1H),7.35(s,1H),7.28(d,J=7.9Hz,2H),7.14(d,J=7.8Hz,2H),6.89(brs,1H),5.02(p,J=7.5Hz,1H),4.60(s,2H),2.34(s,3H),2.07(dd,J=7.1,5.5Hz,4H),1.94(dd,J=9.3,5.7Hz,2H),1.75–1.64(m,2H)。
实施例40：化合物WYQ-32的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2,5-二甲氧苄胺（100mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（91mg，82%）。
MS(ESI-):m/z:368([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(brs,1H),7.62(s,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),6.66(brs,1H),6.47-6.40(m,2H),5.06(p,J=7.6Hz,1H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),3.79(d,J=1.9Hz,6H),2.14-2.07(m,4H),2.01-1.93(m,2H),1.76-1.68(m,2H)。
实施例41：化合物WYQ-33的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），3,4-亚甲二氧基苄胺（68mg，0.45mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（86mg，81%）。
MS(ESI-):m/z:352([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(brs,1H),7.39(s,1H),6.91–6.82(m,2H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),5.94(s,2H),5.02(p,J=7.6Hz,1H),4.55(d,J=3.0Hz,2H),2.08(dt,J=7.1,6.3Hz,4H),1.94(dd,J=9.2,5.9Hz,2H),1.69(dd,J=10.3,5.6Hz,2H)。
实施例42：化合物WYQ-34的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），α甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（0.6mL），分离纯化得到白色固体（78mg，80%）。
MS(ESI-):m/z:322([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(brs,1H),7.58(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.34(t,J=7.4Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.13(d,J=7.0Hz,1H),5.25(p,J=6.8Hz,1H),4.96(p,J=7.6Hz,1H),2.12–2.05(m,2H),2.05–1.98(m,2H),1.97–1.88(m,2H),1.75–1.67(m,2H),1.65(d,J=6.9Hz,3H)。
实施例43：化合物WYQ-35的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），3-吡啶基苄胺（65mg，0.6mmol），异丙醇（0.8mL），分离纯化得到白色固体（77mg，83%）。
MS(ESI-):m/z:309([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(brs,1H),8.69(s,1H),8.54(d,J=3.8Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.28(d,J=7.0Hz,1H),6.92(t,J=5.5Hz,1H),5.00(p,J=7.4Hz,1H),4.68(d,J=5.3Hz,2H),2.07(d,J=3.8Hz,4H),1.94(s,2H),1.70(d,J=4.5Hz,2H)。
实施例44：化合物WYQ-36的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），苄胺（64mg，0.6mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（82mg，88%）。
MS(ESI-):m/z:308([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(brs,1H),7.42-7.27(m,6H),5.01(p,J=7.6Hz,1H),4.66(d,J=4.9Hz,2H),2.13–2.01(m,4H),1.99–1.88(m,2H),1.74–1.63(m,2H)。
实施例45：化合物WYQ-37的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），4-甲氧基苯胺（111mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（65mg，67%）。
MS(ESI-):m/z:324([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(brs,1H),8.69(brs,1H),7.82(s,1H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),5.00–4.89(m,1H),3.75(s,3H),2.10–1.91(m,4H),1.90–1.79(m,2H),1.66(dt,J=8.8,4.0Hz,2H)。
实施例46：化合物WYQ-38的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），3-甲氧基苯胺（111mg，0.9mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（40mg，41%）。
MS(ESI-):m/z:324([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(brs,1H),8.98(brs,1H),7.92(s,1H),7.55(t,J=2.1Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),5.05(p,J=7.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.13(dt,J=7.1,3.7Hz,4H),1.96(dd,J=10.1,5.9Hz,2H),1.77–1.65(m,2H)。
实施例47：化合物WYQ-39的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2-甲氧基苯胺（111mg，0.9mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（40mg，41%）。
MS(ESI-):m/z:324([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(brs,1H),8.55br(s,1H),8.46(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.12–6.97(m,3H),5.04–4.94(m,1H),3.90(s,3H),2.14–1.93(m,4H),1.93–1.81(m,2H),1.73–1.60(m,2H)。
实施例48：化合物WYQ-40的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），4-乙氧基苯胺（123mg，0.9mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（70mg，70%）。
MS(ESI-):m/z:338([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(brs,1H),8.75(brs,1H),7.85(s,1H),7.56-7.50(m,2H),6.95-6.89(m,2H),5.01(p,J=7.5Hz,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),2.11(ddd,J=7.4,6.4,2.6Hz,4H),2.00–1.89(m,2H),1.76–1.66(m,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例49：化合物WYQ-41的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），4-异丙氧基苯胺（136mg，0.9mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（75mg，71%）。
MS(ESI-):m/z:352([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.54(brs,1H),8.71(brs,1H),7.87(s,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),5.02(p,J=7.4Hz,1H),4.53(hept,J=6.0Hz,1H),2.12(d,J=5.4Hz,4H),1.94(d,J=6.4Hz,2H),1.76–1.64(m,2H),1.36(d,J=6.0Hz,6H)。
实施例50：化合物WYQ-42的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2,5-二甲氧基苯胺（138mg，0.9mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（27mg，27%）。
MS(ESI-):m/z:354([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(brs,1H),8.58(brs,1H),8.27(d,J=3.0Hz,1H),7.84(s,1H),6.98(d,J=8.9Hz,1H),6.58(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),4.97(p,J=7.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),2.12–1.96(m,4H),1.91–1.80(m,2H),1.70–1.60(m,2H)。
实施例51：化合物WYQ-43的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2-甲基-4-甲氧基苯胺（123mg，0.9mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（77mg，75%）。
MS(ESI-):m/z:338([M-H]-);1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.55(brs,1H),8.04(brs,1H),7.78(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),6.84(d,J=2.8Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),4.80(dt,J=14.6,7.4Hz,1H),3.27(s,3H),2.22(s,3H),1.99–1.88(m,4H),1.79(dd,J=12.8,9.6Hz,2H),1.63-1.53(m,2H)。
实施例52：化合物WYQ-44的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2-甲基苯胺（96mg，0.9mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（14mg，15%）。
MS(ESI-):m/z:308([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(brs,1H),8.15(brs,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.23(t,J=7.8Hz,2H),7.06(dd,J=11.1,3.7Hz,1H),4.90–4.79(m,1H),2.26(s,3H),1.96(dtd,J=18.8,12.6,6.1Hz,4H),1.79(dd,J=9.0,5.7Hz,2H),1.59(dd,J=9.8,5.3Hz,2H)。
实施例53：化合物WYQ-45的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），2,4-二氯苄胺（106mg，0.6mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（75mg，66%）。
MS(ESI-):m/z:376([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(brs,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.42(dt,J=8.3,5.2Hz,2H),7.08(t,J=5.7Hz,1H),4.93-4.77(m,1H),4.57(d,J=5.8Hz,2H),1.98–1.71(m,6H),1.65–1.54(m,2H)。
实施例54：化合物WYQ-46的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），1-(4-氯苯基)乙胺（93mg，0.6mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（49mg，46%）。
MS(ESI-):m/z:356([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(brs,1H),7.64(s,1H),7.36–7.32(m,2H),7.30–7.26(m,2H),7.07(d,J=7.1Hz,1H),5.18(p,J=6.9Hz,1H),4.90(p,J=7.5Hz,1H),2.09–2.03(m,2H),1.97(dd,J=8.6,5.2Hz,2H),1.90(ddd,J=14.2,9.4,4.1Hz,2H),1.73–1.65(m,2H),1.61(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例55：化合物WYQ-47的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），4-三氟甲基苄胺（105mg，0.6mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（92mg，81%）。
MS(ESI-):m/z:376([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(brs,1H),7.73(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.10(t,J=5.8Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.61(d,J=5.8Hz,2H),1.96-1.73(m,6H),1.63-1.53(m,2H)。
实施例56：化合物WYQ-48的合成
合成方法如实施例33化合物WYQ-25，化合物M-4（71mg，0.3mmol），N-甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（45mg，46%）。
MS(ESI-):m/z:322([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(s,1H),7.39–7.23(m,5H),4.96–4.86(m,1H),4.82(s,2H),3.08(s,3H),2.03–1.76(m,6H),1.60(dd,J=9.9,5.3Hz,2H)。
实施例57：化合物WYQ-49的合成
将实施例6化合物M-6（76mg，0.3mmol），4-氯苄胺（85mg，0.6mmol），三乙胺（40mg，0.4mmol），异丙醇（6mL）加入到反应管，封管，100℃条件下，反应1小时。反应完毕，旋干溶剂，柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20:1），得到白色固体（76mg，71%）。
MS(ESI-):m/z:356([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(brs,1H),7.52(s,1H),7.31(q,J=8.5Hz,4H),6.87(brs,1H),4.62(d,J=4.4Hz,2H),4.46–4.36(m,1H),1.97–1.69(m,7H),1.49-1.27(m,3H)。
实施例58：化合物WYQ-50的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），3-氯苄胺（85mg，0.6mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（82mg，77%）。
MS(ESI-):m/z:356([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(brs,1H),7.71(s,1H),7.47(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.32–7.26(m,1H),7.08(t,J=5.8Hz,1H),4.48(d,J=5.9Hz,2H),4.35–4.25(m,1H),1.83–1.63(m,7H),1.41–1.16(m,3H)。
实施例59：化合物WYQ-51的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），2-氯苄胺（85mg，0.6mmol），异丙醇（6mL），分离纯化得到白色固体（75mg，70%）。
MS(ESI-):m/z:356([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(brs,1H),7.70(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.09(t,J=5.7Hz,1H),4.59(d,J=5.8Hz,2H),4.36-4.21(m,1H),1.81–1.61(m,7H),1.41–1.14(m,3H)。
实施例60：化合物WYQ-52的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），4-甲氧基苄胺（50mg，0.36mmol），异丙醇（0.6mL），分离纯化得到白色固体（76mg，72%）。
MS(ESI-):m/z:352([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(brs,1H),7.44(s,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),4.58(d,J=3.1Hz,2H),4.51–4.40(m,1H),3.80(s,3H),2.02–1.68(m,7H),1.49–1.25(m,3H)。
实施例61：化合物WYQ-53的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），3-甲氧基苄胺（50mg，0.36mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（78mg，74%）。
MS(ESI-):m/z:352([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(brs,1H),7.72(s,1H),7.24(dd,J=11.6,4.3Hz,1H),6.97(d,J=1.4Hz,2H),6.85-6.79(m,1H),4.47(d,J=5.7Hz,2H),4.33(ddd,J=15.2,10.0,5.2Hz,1H),3.73(s,3H),1.88–1.60(m,7H),1.45–1.13(m,3H)。
实施例62：化合物WYQ-54的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），2-甲氧基苄胺（50mg，0.36mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（77mg，73%）。
MS(ESI-):m/z:352([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(brs,1H),7.62(s,1H),7.41(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),6.90(ddd,J=8.2,6.7,2.9Hz,2H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),4.55–4.43(m,1H),3.83(s,3H),2.03–1.69(m,7H),1.54–1.28(m,3H)。
实施例63：化合物WYQ-55的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），4-甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（78mg，77%）。
MS(ESI-):m/z:336([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),7.34(s,1H),7.29(d,J=7.9Hz,2H),7.14(d,J=7.9Hz,2H),4.60(d,J=4.8Hz,2H),4.52-4.38(m,1H),2.34(s,3H),2.02–1.68(m,7H),1.48–1.26(m,3H)。
实施例64：化合物WYQ-56的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），2,5-二甲氧基苄胺（100mg，0.6mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（85mg，74%）。
MS(ESI-):m/z:382([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(brs,1H),7.62(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.51–6.34(m,2H),4.55(d,J=5.2Hz,2H),4.48(dd,J=14.6,7.0Hz,1H),3.78(s,6H),2.01–1.73(m,7H),1.37(dd,J=44.9,32.2Hz,3H)。
实施例65：化合物WYQ-57的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），3,4-亚甲二氧基苄胺（68mg，0.45mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（82mg，74%）。
MS(ESI-):m/z:366([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(brs,1H),7.71(s,1H),6.98(d,J=1.1Hz,1H),6.93-6.82(m,2H),6.85(brs,1H),5.97(s,2H),4.39(d,J=5.7Hz,2H),4.37–4.28(m,1H),1.86–1.62(m,7H),1.45–1.17(m,3H)。
实施例66：化合物WYQ-58的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），α甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（72mg，71%）。
MS(ESI-):m/z:336([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(brs,1H),7.60(s,1H),7.47–7.41(m,2H),7.35(dd,J=10.2,4.7Hz,2H),7.28–7.23(m,1H),7.21(d,J=6.7Hz,1H),5.21(p,J=6.8Hz,1H),4.44–4.32(m,1H),2.01–1.74(m,7H),1.66(d,J=6.9Hz,3H),1.50–1.28(m,3H)。
实施例67：化合物WYQ-59的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），3-吡啶基苄胺（65mg，0.6mmol），异丙醇（6mL），分离纯化得到白色固体（61mg，63%）。
MS(ESI-):m/z:323([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(brs,1H),8.69(s,1H),8.53(d,J=4.0Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.55(s,1H),6.84(t,J=5.7Hz,1H),4.66(d,J=5.6Hz,2H),4.46-4.33(m,1H),1.84(p,J=12.6Hz,7H),1.37(ddd,J=61.4,19.9,11.1Hz,3H)。
实施例68：化合物WYQ-60的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），苄胺（64mg，0.6mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（69mg，71%）。
MS(ESI-):m/z:322([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(brs,1H),7.45–7.30(m,6H),6.95(brs,1H),4.68(d,J=4.6Hz,2H),4.53–4.40(m,1H),2.01–1.72(m,7H),1.52–1.31(m,3H)。
实施例69：化合物WYQ-61的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），4-甲氧基苯胺（111mg，0.9mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（76mg，74%）。
MS(ESI-):m/z:338([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(brs,1H),8.67(s,1H),7.86(s,1H),7.60-7.52(m,2H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),4.51-4.39(m,1H),3.84(s,3H),2.01-1.72(m,7H),1.48-1.27(m,3H)。
实施例70：化合物WYQ-62的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），4-乙氧基苯胺（123mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（74mg，70%）。
MS(ESI-):m/z:352([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(brs,1H),8.75(brs,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),4.49–4.37(m,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),2.01–1.72(m,7H),1.45(d,J=7.0Hz,3H),1.47–1.25(m,3H)。
实施例71：化合物WYQ-63的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），4-异丙氧基苯胺（136mg，0.9mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（84mg，76%）。
MS(ESI-):m/z:366([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(brs,1H),8.62(brs,1H),7.87(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=9.0Hz,2H),4.54(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),2.02-1.73(m,17H),1.36(d,J=6.1Hz,6H),1.47-1.26(m,3H)。
实施例72：化合物WYQ-64的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），2,4-二氯苄胺（106mg，0.6mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（90mg，77%）。
MS(ESI-):m/z:390([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(brs,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J=2.1Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.12(t,J=5.7Hz,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),4.32–4.20(m,1H),1.80–1.62(m,7H),1.35(dd,J=9.2,3.3Hz,2H),1.16(d,J=13.8Hz,1H)。
实施例73：化合物WYQ-65的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），1-(4-氯苯基)乙胺（93mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（63mg，57%）。
MS(ESI-):m/z:370([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(brs,1H),7.67(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.30-7.26(m,2H),6.98(d,J=6.6Hz,1H),5.12(p,J=6.8Hz,1H),4.30(tt,J=9.5,4.6Hz,1H),1.93-1.76(m,7H),1.61(d,J=7.0Hz,3H),1.44-1.27(m,3H)。
实施例74：化合物WYQ-66的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），4-三氟甲基苄胺（105mg，0.6mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（40mg，34%）。
MS(ESI-):m/z:390([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(brs,1H),7.70(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.13(t,J=5.7Hz,1H),4.59(d,J=5.7Hz,2H),4.28–4.15(m,1H),1.81–1.61(m,7H),1.35–1.12(m,3H)。
实施例75：化合物WYQ-67的合成
合成方法如实施例57化合物WYQ-49，化合物M-6（76mg，0.3mmol），N-甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（62mg，61%）。
MS(ESI-):m/z:336([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(brs,1H),7.80(s,1H),7.36-7.27(m,5H),4.86(s,2H),4.43(dt,J=15.6,8.7Hz,1H),3.20(s,3H),1.99-1.68(m,7H),1.46-1.26(m,3H)。
实施例76：化合物WYQ-68的合成
将实施例8化合物M-8（68mg，0.3mmol），4-氯苄胺（85mg，0.6mmol），三乙胺（40mg，0.4mmol），异丙醇（4mL）加入到反应管，封管，100℃条件下，反应1小时。反应完毕，旋干溶剂，柱层析分离提纯（CH2Cl2:MeOH=20:1），得到白色固体（66mg，66%）。
MS(ESI-):m/z:330([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(brs,1H),7.74(s,1H),7.41–7.33(m,4H),7.03(t,J=5.7Hz,1H),4.49(d,J=5.9Hz,2H),3.85(d,J=7.1Hz,2H),2.07(dp,J=13.6,6.8Hz,1H),0.76(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例77：化合物WYQ-69的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），3-氯苄胺（85mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（70mg，70%）。
MS(ESI-):m/z:330([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(brs,1H),7.74(s,1H),7.46-7.41(m,1H),7.35-7.27(m,3H),7.07(t,J=5.8Hz,1H),4.49(d,J=5.9Hz,2H),3.86(d,J=7.2Hz,2H),2.09(dp,J=13.7,6.8Hz,1H),0.76(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例78：化合物WYQ-70的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），2-氯苄胺（85mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（64mg，64%）。
MS(ESI-):m/z:330([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(brs,1H),7.74(s,1H),7.45(ddd,J=7.2,4.1,2.7Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),7.08(t,J=5.8Hz,1H),4.59(d,J=5.9Hz,2H),3.86(d,J=7.1Hz,2H),2.06(dp,J=13.7,6.8Hz,1H),0.74(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例79：化合物WYQ-71的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），4-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（74mg，75%）。
MS(ESI-):m/z:326([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(brs,1H),7.37(s,1H),7.34-7.29(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.79(brs,1H),4.57(d,J=5.1Hz,2H),4.00(d,J=7.2Hz,2H),3.80(s,3H),2.28(dp,J=13.7,6.8Hz,1H),0.91(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例80：化合物WYQ-72的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），3-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（66mg，67%）。
MS(ESI-):m/z:326([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(brs,1H),7.34(s,1H),7.30–7.25(m,1H),7.00–6.92(m,2H),6.85(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),4.62(d,J=4.9Hz,2H),3.99(d,J=7.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.27(dp,J=13.7,6.8Hz,1H),0.89(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例81：化合物WYQ-73的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），2-甲氧基苄胺（83mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（71mg，72%）。
MS(ESI-):m/z:326([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(brs,1H),7.54(s,1H),7.40(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),6.91(ddd,J=8.2,6.6,2.9Hz,2H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),4.03(d,J=7.3Hz,2H),3.83(s,3H),2.31(dp,J=13.7,6.9Hz,1H),0.93(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例82：化合物WYQ-74的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），4-甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（3mL），分离纯化得到白色固体（70mg，75%）。
MS(ESI-):m/z:310([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(brs,1H),7.74(s,1H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),6.93(t,J=5.5Hz,1H),4.45(d,J=5.7Hz,2H),3.88(d,J=7.1Hz,2H),2.26(s,3H),2.12(dp,J=13.6,6.8Hz,1H),0.80(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例83：化合物WYQ-75的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），2,5-二甲氧基苄胺（100mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（74mg，69%）。
MS(ESI-):m/z:356([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(brs,1H),7.63(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),6.72(brs,1H),6.49-6.39(m,2H),4.55(d,J=5.8Hz,2H),4.03(d,J=7.2Hz,2H),3.80(d,J=5.1Hz,6H),2.31(dp,J=13.6,6.8Hz,1H),0.94(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例84：化合物WYQ-76的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），3,4-亚甲二氧基苄胺（68mg，0.45mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（73mg，72%）。
MS(ESI-):m/z:3406([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(brs,1H),7.74(s,1H),6.96(s,1H),6.91(t,J=5.5Hz,1H),6.88–6.82(m,2H),5.97(s,2H),4.40(d,J=5.8Hz,2H),3.90(d,J=7.1Hz,2H),2.13(dp,J=13.6,6.8Hz,1H),0.81(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例85：化合物WYQ-77的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），α甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（6mL），分离纯化得到白色固体（52mg，54%）。
MS(ESI-):m/z:310([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.66(brs,H),7.48(s,H),7.43-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.16(d,J=6.9Hz,1H),5.20(p,J=6.8Hz,1H),4.00-3.88(m,2H),2.28-2.11(m,1H),1.64(d,J=6.9Hz,3H),0.85(dd,J=28.4,6.7Hz,6H)。
实施例86：化合物WYQ-78的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），3-吡啶基苄胺（65mg，0.6mmol），异丙醇（0.6mL），分离纯化得到白色固体（54mg，60%）。
MS(ESI-):m/z:297([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(brs,1H),8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.45(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),7.77(m,1H),7.74(s,1H),7.34(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.09(t,J=5.7Hz,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),3.86(d,J=7.1Hz,2H),2.07(dp,J=13.7,6.9Hz,1H),0.76(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例87：化合物WYQ-79的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），苄胺（64mg，0.6mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（58mg，65%）。
MS(ESI-):m/z:296([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(brs,1H),7.75(s,1H),7.40-7.30(m,4H),7.25(ddd,J=7.1,3.8,1.4Hz,1H),7.00(t,J=5.6Hz,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),3.88(d,J=7.1Hz,2H),2.11(dp,J=13.7,6.8Hz,1H),0.79(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例88：化合物WYQ-80的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），4-甲氧基（111mg，0.9mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（75mg，80%）。
MS(ESI-):m/z:312([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.90(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.2Hz,2H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.84(s,3H),2.36–2.28(m,1H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)。
实施例89：化合物WYQ-81的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），4-乙氧基（123mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（60mg，60%）。
MS(ESI-):m/z:326([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60(brs,1H),8.69(brs,1H),7.86(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,2H),4.09-3.97(m,4H),2.31(dp,J=13.4,6.7Hz,1H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例90：化合物WYQ-82的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），4-异丙氧基（136mg，0.9mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（70mg，68%）。
MS(ESI-):m/z:340([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(brs,1H),8.69(brs,1H),7.89(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),4.54(dt,J=12.0,6.0Hz,1H),4.03(d,J=7.1Hz,2H),2.32(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.36(d,J=6.0Hz,6H),0.95(d,J=6.6Hz,6H)。
实施例91：化合物WYQ-83的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），2,4-二氯苄胺（132mg，0.75mmol），异丙醇（1mL），分离纯化得到白色固体（74mg，67%）。
MS(ESI-):m/z:364([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(brs,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J=2.1Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.13(t,J=5.8Hz,1H),4.56(d,J=5.8Hz,2H),3.84(d,J=7.1Hz,2H),2.03(dp,J=13.7,6.8Hz,1H),0.73(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例92：化合物WYQ-84的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），1-(4-氯苯基)乙胺（93mg，0.6mmol），异丙醇（2mL），分离纯化得到白色固体（61mg，58%）。
MS(ESI-):m/z:344([M-H]-);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(brs,1H),7.65(s,1H),7.31(td,J=8.6,6.5Hz,4H),6.88(d,J=6.7Hz,1H),5.13(p,J=6.8Hz,1H),3.96–3.85(m,2H),2.21–2.10(m,1H),1.61(d,J=7.0Hz,3H),0.87(d,J=6.7Hz,3H),0.79(d,J=6.7Hz,3H)。
实施例93：化合物WYQ-85的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），4-三氟甲基苄胺（105mg，0.6mmol），异丙醇（5mL），分离纯化得到白色固体（59mg，54%）。
MS(ESI-):m/z:364([M-H]-);1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(brs,1H),7.74(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.16(t,J=5.6Hz,1H),4.58(d,J=5.8Hz,2H),3.80(d,J=7.2Hz,2H),1.98(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),0.67(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例94：化合物WYQ-86的合成
合成方法如实施例76化合物WYQ-68，化合物M-8（68mg，0.3mmol），N-甲基苄胺（73mg，0.6mmol），异丙醇（4mL），分离纯化得到白色固体（39mg，42%）。
MS(ESI-):m/z:310([M-H]-)1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.37–7.22(m,5H),4.80(s,2H),3.88(d,J=7.1Hz,2H),3.08(s,3H),2.11(dp,J=13.6,6.8Hz,1H),0.79(d,J=6.7Hz,6H)。
测定了本发明的全部N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶Ⅸ的抑制活性，IC50值为抑制率达到50%时的抑制剂浓度。结果如下表：
由上述结果可以看出本发明的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物对磷酸二酯酶Ⅸ具有抑制作用，可以用作磷酸二酯酶Ⅸ的抑制剂，具有广阔的应用前景。
Claims (2)
1.式(I)表示的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物：
其特征在于，选自
2.权利要求1所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物制备作为磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂药物的应用。
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