TW538021B - Novel amidino compound and their use in therapy - Google Patents

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TW538021B
TW538021B TW088103866A TW88103866A TW538021B TW 538021 B TW538021 B TW 538021B TW 088103866 A TW088103866 A TW 088103866A TW 88103866 A TW88103866 A TW 88103866A TW 538021 B TW538021 B TW 538021B
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TW088103866A
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Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzman
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
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Glaxo Group Ltd
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Description

538021 μ Β7 五、發明説明 本發明係關於新穎脒基化合物, 用途,特別作用可謗生性一氧化氮 '用於冶療之 劑。 乳G虱口成鉍 < 選擇性抑制 ^ 2氮為可溶鳥#料酸環化酶之内生刺激劑,涉及 夕種生物過程。產生過量—氧化氮也牽涉到多種病情… :敗血性休克及多種發炎病。* L-精胺酸以生物化學方= 合成一氧化氮,係由一氧化氮N〇合成酶催化。曾經敘^ 夕種一氧化氮NO合成酶抑制劑並提示供治療用。 更為晚近’本領域之目的係提供對可謗生No合成酶 (iNOS)或神經元N〇合成酶(nN〇s)比較内皮no合成酶 (eNOS)具有選擇性的no合成酶抑制劑。 如此’ WO 93/13055敘述下式選擇性NO合成酶抑制劑 Y NH, I I 2
HN C — NH ——Q — CH — C〇2H 及其鹽,及醫藥可接受性酯類及醯胺類,其中:
Rl為Ci_6直鍵或分支鍵燒基,C2-6婦基,〔2-6快基’ C3-6環烷基或C3-6環烷基Ci_6烷基; Q為含3至6個碳原子,且選擇性由一或多個C u彡兕基 取代之伸燒基,伸缔基或伸決基; 式-(CH2)pX(CH2)q-基,此處p為2或3,q為1或2及X 為S(0)x,此處X為0、1或2,〇或nr2,此處R2為H或 C 1 - ό貌基 ·’ 或 -4- 度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規;(¾ ( 210 X 297公兑 1 11 I - · -- (¾先閱讀背而之注Φ事項再填{巧本頁j 經濟部中央標枣局員工消费合作社印製 538021 A7 B7 五、發明説明(2 式-(CH2)rA(CH2)s-基,此處 r 為 〇、1 或 2,s 為 〇、1 或2,及A為3至6員碳環系環或雜環系環,其可選擇性 由一或多個適當取代基取代,例如C i _6規基,c i _6燒氧基, 羥基,i原子,硝基,氰基,三氟Ci_6烷基,胺基, 1-6 烷基胺基,或二C i _6烷基胺基。 發明人發現屬於WO 93/13 055範圍之化合物亦為選擇性 iNOS抑制劑’具有優點包括半生期長,於活體内投藥時具 ,有口服生體利用性。 因此’根據本發明提供一種式(I)化合物 :· = · —II ......... u 1 !il ........... ij —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
co. 0) ''ll 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 式(I)於胺基酸基包含非對稱中心,雖然以精胺酸之天然 L或(S)組態為佳,但預期式⑴包含(S)及(R)對映異構物呈 大體純質形式,或以任一種比例混合。 如此於替代例中,本發明提供一種選自下列之化合物: (R/S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]-DL-高半胱胺酸 (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基pL-高半胱胺酸;及 (R)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]-D-南半腕胺酸 及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物。 較佳態樣中,本發明提供(S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙 基]-L -南半胱胺酸或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210Χ29ϋ 538021 A7 ___________ —__B7 五、發明説明(3 ) -- 特佳態樣中,本|日月4 發月才疋供(S)-[2_(l-亞胺基乙基胺基)乙 基]-L-咼半胱胺酸或其鹽。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) …適口 w藥用&式⑴化合物之鹽類及溶劑合物為其中相 $離子或結合溶劑為醫藥可接受性者。但含有非醫藥可接 =性相對離子或相關溶劑之鹽類及溶劑合物屬於本發明之 範圍,例如作為製備其它式⑴化合物及其醫藥可接受性 鹽、溶劑合物及生理功能衍生物之中間物。 生理功能衍生物”一詞表示具有與自由態式⑴化合物相 同生理功能乏式⑴化合物之化學衍生物,例如經由於體内 轉化而可具有相同功能。根據本發明,生理功能衍生物範 例包含酷類’醯胺類及胺甲酸酯類;較佳酯類及醯胺類。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 根據本發明之適當鹽類包含與有機及無機酸或鹼生成之 鹽類。醫藥可接受性酸加成鹽包含由下列各種酸生成之 里 氣鼠故’ A臭’硫酸’挥樣酸,酒石酸,鱗酸,乳 皆义’丙酮酸,乙酸,三氟乙酸,丁二酸,草酸,反丁婦二 酸’順丁烯二酸,草醯乙酸,甲烷磺酸,乙烷橫酸,對_ 甲苯磺酸,苯磺酸及羥乙基磺酸。醫藥可接受性鹼鹽包含 按鹽’驗金屬鹽如鋼及_鹽,驗土金屬鹽如舞及鎂鹽,及 與有機鹼如二環己基胺及N-甲基-D-葡萄糖胺形成的鹽。 式(I)化合物之醫藥可接受性酯類及醯胺類具有酸基轉 化成C i _ 6坑基,芳基,芳基C 1 _ 6燒基或胺基酸@旨或醯胺。 式(I)化合物之醫藥可接受性醯胺類及胺基甲酸酯類具有 胺基轉化成C i _ 6燒基,芳基,芳基C 1 · 6坑基或胺基酸酿胺 或胺基甲酸酯。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(21〇/2仏公兑) 538021 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(4) 如前述,式⑴化合物如下NOS抑制檢定分析驗證為N〇 合成酶抑制劑。 因此,式(I)化合物及其醫藥可接受性鹽類、溶劑合物及 生理功能衍生物可用於預防及治療適合使用NO合成酶抑 制劑,特別iNOS抑制劑的臨床病情。此等病情包含發炎 情況,休克狀態,免疫障礙,及胃腸活動力障礙。式⑴化 合物及其醫藥可接雙性鹽類、溶劑合物及生理功能衍生物 也可用於預防及治療中樞神經系統病包含偏頭痛。 休克狀態表示因過量產生NO引起的病症,例如敗血性 休克,出血性休克,創傷性休克,或因猛暴性肝衰竭引起 的休克,或使用細胞激素如TNF,IL-1及IL-2治療,或細 胞激素謗生劑如5,6-二甲基黃烯酮乙酸治療引起的休克。 發炎病情及免疫障礙範例包含關節疾病例如關節炎(例 如類風濕性關節炎,骨關節炎,彌補術關節衰竭),或胃腸 道(例如潰瘍性結腸炎,柯恩氏病,及其它發炎性腸病), 胃炎及因感染引起的黏膜發炎,因非類固醇抗炎藥謗發的 腸病fe:)’肺臟方面(例如成人呼吸窘迫症候群,氣喘,囊 性纖維化,或慢性阻塞性肺疾),心臟方面(例如心肌炎), 神經組織方面(例如多發性硬化),胰臟方面(例如糖尿病及 其併發症),腎臟方面(例如腎小球性腎炎),皮膚方面(例如 皮炎’乾癬,濕疹,蓴痲疹),眼方面(例如青光眼)以及移 植器官(例如排斥),及多器官病(例如系統性紅斑性狼瘡) 及病毒或細菌感染的發炎後遺症。 此外’有證據顯示動脈粥瘤硬化因iN〇S產生過量N0及
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 210 X 297AJTT L, _ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 538021 Μ 五、發明説明(5 ) 窒=缺血(有或無再灌流)例如腦病變或缺血性心臟病。 胃腸活動力病變包含腸每:宏彳 、 夂已^肪、久塞例如手術後腸絞塞及敗血病 之腸絞塞障礙。 中框神經系統病一詞表示產峰讲曰Λ 座生過I N〇促成的疾病例如 偏頭:,精神病’焦慮不安,精神分裂,睡眠障礙,腦缺 血’中極神經系統(CNS)創冑’癲癇,多發性硬化,愛滋 病(Ams)性癡呆’慢性神經變性病(例如b吻性瘦 呆,,予丁頓氏病’巴金森氏病,或阿兹海默氏病)及急慢性 疼痛,以及有關非瞥卜脸| $ 戸月上腺素激性非膽鹼激性神經相關病 症,例如異常勃起、肥胖及攝食過度。 ,急,疼痛實例包含肌肉骨頭痛广手術後疼痛及手術疼 痛U疼痛只例包含慢性發炎性疼痛(例如類風濕性關節 炎及骨關節炎)’神經病變疼痛(例如癌療後神經痛,糖尿 病相關神,I病& ’二叉神經痛’功能性腸障礙相關疼痛例 如刺激性腸症候群,非心源性胸痛及交感神經維持的疼痛) 以及癌症及纖維肌肉痛引起的疼痛。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 此外’抑制NO合成酶具有下列優點:預防hiv感染引 (淋巴、、’田胞抽 < ’增加放射性治療過程腫瘤對放射性的敏 感度’及減少腫瘤生長、腫瘤進行、血管新生及腫瘤轉移。 ^此〕本發明提供一種於哺乳類例如人類治療適合使用 :氧化氮合成酶抑制劑例如lN〇s抑制劑的臨床病情之預 防或療方法,該方法包括投予治療有效量之式(I)化合 物,或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 特別’本發明提供一種預防或治療發炎及/或免疫病症如關 -8 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼 538021 A7 --_ B7 五、發明説明(6 ) =入或氣喘之方法。較佳態樣中,本發明提供—種預防或 ~療選自關節炎,氣喘,腸绞塞及偏頭痛。 昆曰代例中’也提供一種式⑴化合物或其醫藥可接受性 ^、溶劑合物或生理功能衍生物用於治療,特別用於哺乳
員例如人類治療適合一氧化氮合成酶抑制劑,例如iNOS =制劑的臨床病情的預防或治療。特別,提供—種式⑴化 -物或其齑藥可接受性鹽、溶劑合物或生理功能衍生物供 一防或療發炎及/或免疫病症如關節炎或氣喘。較佳態樣 中’ k供一種式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物 或生理功能衍生物供預防或治療關節炎、氣喘、腸絞塞及 偏頭痛。 經濟部中央標準局员工消f合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #1 達成治療效果需要的式(I)化合物或其醫藥可接受性 鹽、落劑合物或生理功能衍生物數量當然隨特定化合物、 投藥途徑、接受治療的個體,及接受治療的特定障礙或疾 病而異。本發明化合物可經口或藉注射以01至15〇〇毫克/ 千克/日,較佳0.1至500毫克/千克/日之劑量投藥。成人之 劑量範圍通常為5毫克至35毫克/曰,及較佳5毫克至2克 /曰敲背丨或其它以分立單元提供的劑型,方便地含有可以 此種劑量或其數倍劑量發揮效果的本發明化合物,例如每 單位含有5毫克至500毫克’通常約10亳克至2〇〇毫克。 本發明也提供式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合 物或生理功能衍生物用於製造適合使用一氧化氮合成酶抑 制劑如iNΟS抑制劑的臨床病情,例如發炎及/或免疫病广 如關節炎或氣喘之預防或治療用藥之用途。較佳態樣中, -9- ^纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ 297λ>/Γ) ' ---— 538021 kl ______ B7______ 五、發明説明(7 ) 提供一種式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物或生 理功能衍生物用於製造選自關節炎、氣喘、腸絞塞及偏頭 痛等6¾床病情之預防或治療用藥。 後文中,”活性成分,,表示式(I)化合物或其醫藥可接受性 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 根據本發明之又一態樣,提供一種製備式(I)化合物或其 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物之方法,該方法包括: .、(1)式(II)化合物 (Η) L---------m衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ΝΗ, 或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式(ΙΙΙ)化合物
X (III)
、1T 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 或其鹽反應’其中L為離去基,最適合cr_6院氧基,如乙 氧基或燒硫基,芳烷硫基或芳硫基例如苄硫基或丨_或萘 基甲硫基;接著為下列各步騾可以任一種順序進行: (ii) 選擇性去除保護基; (iii) 選擇性由對映兴構物混合物中分離一種對映異構物; (叫將產物選擇性轉化成對應鹽、溶劑合物或其生理功能衍 生物。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210X297^- f A7 B7 538021 五、發明説明(8 當L為C丨-6烷氧基時,4 L μ /^ ττ
如上步驟⑴之反應可於鹼性pH 例如p Η 8至1 1,適合D η 1 η《 ΡΗ 10,5,及於適當溫度例如-5 °C至 2〇 °C,適合0至5 °c進杆。A τ 、 ^ 丁 〶L為燒硫基,芳燒硫基,或 芳殖基時,反應可於有機溶劑如四氫吱喃或C“醇如乙醇 於中等溫度如1Gi4『c ’適合於周圍溫度進行。 式(III)化合物及其鹽麵五古《 I螭為市面可得,或可藉業界人士眾 所周知的有機化學方法製偌,M 1 I備例如由shearer等述於四面體 函件 1997, 2X 179-182。 、 式(II)化合物及其鹽,及你俣 久、,、工保濩何生物可由高胱胺酸: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H0,c
、1T 或其經保護衍生物製備,嗜邀、本 ^ 4,套係將雙硫鍵割裂形成高半 胱胺或其經保護衍生物;及與式(IV)化合物 (IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其經保護衍生物偶合,其中L1為離去基如_原子如溴或 烷基’芳基或芳烷基磺酸酯如甲苯磺醯基。 割裂高胱胺酸或其經保護衍生物之雙硫鍵聯形成高半胱 胺酸或其經保護衍生物可藉業界人士眾所周知 如使用鈉於液態氨 之方法,例 硫赤絲醇或硼氫化鈉進行 -11 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公筇) 538021 A7 B7 五、發明説明(9 ) 南半胱胺酸之經保護衍生物,例如N-第三丁氧談基高丰 胱胺酸第三丁酯可與式(IV)化合物於反應條件下於適當有 機溶劑(例如甲苯)於驗如1,8 -二吖雙環[5.4.0 ]十一破-7 -輝 或類似化學劑(業界人士已知)媒介的反應反應。 南胱胺酸,式(IV)化合物及其經保護衍生物為市售,或 可藉業界人士眾所周知的有機化學方法製備。 製備式(I)化合物使用的保護基可以習知方式使用,例如 使用Theodora w Green述於,•有機合成保護基,,第二版(約賴 威利父子公司,1991年)之方法,其中也敘述保護基之去 除方法。 W述反應中,第一胺類適合使用醯基如第三丁氧羰基或 芊氧羰基保護,可於酸性條件下例如使用氳氯酸或氫溴酸 處理,或藉氫解去除。 如業界人士了解,使用此等保護基包含於式(H)化合物正 叉保護胺基,以輔助於其它基存在下選擇性去除一個基, ::了選擇性官能化單一胺基官能基。例如苄氧羰基可藉 風解選擇性去除。業界人士了艇並亡 一 耒介人士了解其匕習知手段可利用的正 交保護策略,如Theodora w Green(參見上文)所述。 經濟部中央標準為員工消费合作社印製 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 本:明之對映異構化合物可藉下列方法獲得:⑷例如利 = =析柱’酶光學分剖方法,或製備與分離適當 非對映井構物而分離對應外消旋混合物中之各種成分 (b)藉珂述万法由適當光.學活性中間物直接合成。 $ 式⑴化合物選擇性轉化成對應鹽可方便 酸或鹼反應進行。式(I)化合物選擇性轉化成^ 通" 评化成對應溶劑合物
-12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) 八4规怙(210/297公石" 538021 A7 ____ B7 五、發明説明(1〇) "'~ 一^ 或生理功能衍生物,可藉業界人士眾所周知的方法進行 根據又一態樣,本發明提供製備式⑴化合丁 切< _頭中間 物,例如如上定義之式(II)化合物,或其對映異構物、躏/ 經保遵付生物,特別選自下列之化合物: ' (S)-2,7-一^胺基-5-硫庚酸; (S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (R,S)-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (R,S)-7N-芊氧羰基_2,7_二胺基-5-硫庚酸; (S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-碱庚酸; (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-爷氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (8)-第二丁基-21^-第三丁氧幾基-71^-%氧幾基-2,7-二胺基-5-硫庚酸酯; (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-,胺基-5-硫庚酸醋; (R,S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (R,S)_2N-第三丁氧羰基- 7N-爷氧談基-—胺基-5-硫庚 酸; (R,S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-芊氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸酯;及 (R,S)-第三丁基- 2N -第二丁氧談基-2,7- ^一胺基-¾庚酸醋。 某些式⑴化合物之經保護基衍生物也可用作製備式(I) 化合物,特別選自下列化合物之中間物: (S)-2N-第三丁氧羰基-7N_(1_亞胺基乙基)_2,7_二胺基-5-硫 酸; (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-(1_亞胺基乙基)_2,7- -13- ___ 本纸張尺度適用中國國家標举(CNS ) /\4&格(210X297.公i ) #! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\'5 經;«-部中央標隼局貝工消费合作社印製 538021 Α7 Β7 " ----—_____—_____________—--- 五、發明説明(11 ) 一胺基-5 -硫庚酸酉旨; (R,S)-2N-第三丁氧羰基-7Ν-(1·亞胺基乙基)-2,7-二胺基- 5-硫庚酸; (R,S)-第三丁基_2Ν-第三丁氧羰基-7Ν-(1-亞胺基乙基)· 2,7 -二胺基-5 -硫庚酸酯; 及其鹽及溶劑合物。 欲更了解本發明,舉出下列實例供舉例說明。 亞胺基乙基胺基)乙基1-L-高半胱胺醢戎(S)-7N- LLl要胺基乙基)-2,7 -二胺基-5-硫庚酸之合成 ⑴0)-71^-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庵_ 於液態氨(130毫升)冷卻至-80。(:内加入^高胱胺酸 克)’接著加入鈉金屬(1.06克)至藍色持續15分鐘。經此 間後,加入甲苯磺酸N-苄氧羰基-乙醇胺鹽(816克),及 應於周圍溫度攪拌至氨氣揮發為止。殘餘物溶解於水( 笔升),及以0.5M EDTA.鈉鹽(2毫升)處理。溶液pH以: 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ ----^-------! (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁 硫酸調整至7.0 ,過濾去除生成的白色沉澱,以冷水及 酮洗滌,及於真空乾燥器脫水獲得標題化合物呈=色固 5.3 克。 質譜M + H 3 13 (ii)i_S)-2,7-二胺基- 5- ¾ 庚酸 (S”N-爷氧羰基_2,7_二胺基_5_硫庚酸(53 w以㈣ -14 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS ) 538021 kl --------------B7 五、發明説明(12) ~^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化氫於乙酸(23毫升)處理1小時。形成棘手膠體,添加鍵 至混合物確保產物完全沉澱。傾析去除液體,固體溶解於 S VM。熱溶液以吡啶處理至沉澱持續不退,使混合物冷卻 至室溫。所得沉澱經過濾去除,及由SVM/水再結晶獲得標 題化合物呈白色固體2 2克,mp 222 °C (分解)。 ㈣亞胺基乙基胺基)乙基卜L-高丰胱胺醢 (3)-2,7-二胺基-5-硫庚酸(2.17克)於0-5。(:攪拌入11^氣 氧化鋼(16.75毫升)至pH 10.5。溶液内分成數份加入乙月亏 酸乙酯氫氯酸鹽(2.07克),pH以IN NaOH維持於10 5。 反應完成時,pH以IN HC1調整至3,混合物施用至杜威 (Dowex) AGX8 H+離子交換柱。柱洗滌至中性,然後以2 5M 口比淀洗滌,然後再度以水洗滌至中性。以〇 5M氨溶離,及 於激發後收集所得寧德林(ninhy drin)陽性部分。所得殘餘 物以IN HC1處理至pH 4.5,蒸發至乾。然後殘餘物以乙 醇處理及蒸發至乾,然後以乙醚處理,及乙醚蒸發至乾, 獲得標題化合物之一鹽酸鹽呈硬質白色發泡體。 產物之顯微分析與1.75水合物符合一致:實測值(計算 值)·· C 33.56 (33.45) ; Η 7.11 (7.49),N 13.74 (14.63) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 實例2 (R/S) [2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基卜d,L-南半脱胺酸係 藉類似實例1所述方法始於D,L-高胱胺酸製備。 產物之iH NMR係與提示之結構符合一致。 實例2a 貫例2外消旋產物使用光學活性Crownpac( + )HPLC柱及 -15- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4^1ΓΓ7ΐ〇Χ297.ϋΊ ' 經濟部中央標隼局員工消费合作社印¾ 538021 A7 B7^___ 五、發明説明(13) 於ρ Η 2以三氟乙酸溶離,而大體光學分割成兩種組成對映 異構物[同實例1及4之(S)產物及實例3之(R)產物]。 (S)-[~2-n-亞胺某乙基胺基)乙碁]-高半胱胺酸 產物之顯微分析係與二-三氟乙酸鹽水合物C8Hi7N3〇2S. (cf3co2h)2. h2o 符合一致。 實測值(計算值c 3 1.06 (30.97); Η 4.53(4.55),N 9.0 8 (9.03)CD 光譜(〇. IN 鹽酸水液)21〇 ( + 0.80) nm。 (R) -『2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基I·0·高半胱胺酸 產物之顯微分析係與鹽形式符合一致。1 ·67三氟乙酸 鹽.0.3 鹽酸鹽·1·5 水合物 CsHnNgC^S, (CF3C02H)i.67. HC10 3. 1.5 H2〇 實測值(計算值):C 30.18 (30.40); Η 4.92 (4.97),N 9.53 (9.41),S 7.41 (7.18),Cl 1.86 (2.38),F 21.36 (21.28)。 CD 光譜(〇. IN 鹽酸水液)2 10 (-0.64) nm。 實例3 (R)_[2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基]-D-高半胱胺酸係藉類 似實例1使用之方法始於D-高胱胺酸製備。 實例4 (S) -『2-n-亞胺基乙基胺基)乙某高半胱胺酸之合成 (!) (8)-7>4-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸 於冷卻至-80 °C之液態氨(430毫升)内加入L-高胱胺旅 (1 〇克,3 7.45毫莫耳)。移開冷卻浴’及以25分鐘時間遂 份加入鈉金屬(3.18克,1 38.26毫莫耳),使溫度升高彡部 ______ Ί __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4^ί格(21〇Χ297公兑) J _IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 538021 A 7 B7 ' ' " " — —" 一 -------- _ 五、發明説明(14) 流溫度。又持續回流攪拌3 0分鐘,隨後加入甲苯磺酸N-芊氧羰基-乙醇胺鹽(25克,74.9毫莫耳),及反應於周圍溫 度攪捽隔夜至氨氣揮發去除。殘餘物於40 °C與水(250毫升) 共同攪拌1 0分鐘,冷卻至室溫及過濾。溶液之pH以2M 硫酸調整至7.0 ,所得白色沉澱經過濾出,以冷水及丙酮 洗滌及於真空乾燥器脫水獲得(S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸呈白色固體,Mp 240 °C (分解)。 (n)(S)二2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基·2,7_二胺 (S)-7N-苄氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸(15.5克,49.67 毫莫耳)添加至氫氧化納(6.357克,159毫莫耳)於水(11〇 毫升)’接著加入一 σ号燒(5 5毫升)。混合物内加入二碳酸二 第三丁酯(16.26克,74.5毫莫耳),及混合物於室溫於氮氣 下攪拌隔夜。於此段時間後,過濾去除沉澱固體,加入甲 苯(3 00毫升)及分離各層。水層經冷卻,及使用iN HC1調 整為酸性至pH約3。酸化部分以甲苯(4 χ 1〇〇毫升)及乙 酸乙酯(3 X 100毫升)萃取,合併有機部分以硫酸鎂脫水。 於減壓下濃縮合併有機層獲得(S)_2N-第三丁氧羰基-7N-爷氧後基-2,7 -二胺基-5 -硫庚酸呈白色膠體。 質譜M + H 413 (111) 於氮氣氛下於冷卻至5 t:之甲醇(50毫升)内全部一次加 入免黑(0.678克)。冷溶液内以1分鐘時間加入甲醇(5〇毫 -17- 本纸張尺度適用中國國家標i ( CNS ) λΤ規H 210 X 297^^ 一~ . _ nmm umi ml· ml m-n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 538021 \Ί
五、發明説明(15 升)及甲酸(Π毫升’ 196毫莫耳)之混合物,接著以2分鐘 時間加入(3)-2^第三丁氧羰基-7〜苄氧羰基-2,7-二胺基_ 5-硫庚酸(2克,4.85毫莫耳)於甲醇(5〇毫升)。任混合物於 周溫攪拌隔夜,加入更多量鈀黑(257毫克),及又持續攪拌 3小時。反應混合物經海夫洛(Hyflo)過濾,及於減壓下濃 縮。殘餘物分配於水與乙酸乙醋,水層以更多量乙酸乙酉旨 洗滌,水層濃縮獲得(S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基 硫庚酸甲酸鹽呈白色固體。 質譜 M + H 279(65%)’ 223(100%) (iv) (S)-2N-第三丁氧羰基-7Ν-Π-亞胺某乙基)-2,7-二胺某.
f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本百C
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 5-硫庚酸鹽酸鹽 於室溫於氮下於(S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫 庚酸甲酸鹽(2.154克,6.59毫莫耳)於乙醇(50毫升)内加入 S-(l-莕基甲基)硫乙肋酸鹽鹽酸鹽(3.70克,14.75毫莫 耳),接著加入乙醇(5 0毫升)。於周圍溫度攪:拌,2小時後 固體溶解及溶液攪拌隔夜。反應經真空濃縮,殘餘物以水 處理,水相以乙醚(4 X 5 0毫升)洗滌。真空濃縮水液部分 獲得(S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基)_2,7·二胺基 -5-硫庚酸鹽酸鹽呈白色吸濕性固體。 質譜 M + H 320(75%),264(100%)’ 220(15%) (v) (S )-『2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基]-L-高半胱胺酸 於(S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基)-2,7-二胺基 -5-硫庚酸鹽酸鹽(3.086克,8.69毫莫耳)緩慢加入4N鹽酸 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210X 公疗 訂 # 538021 A7 B7 五、發明説明(16) / 二 經 呤烷(20亳升),反應混合物於周園溫度攪拌隔夜 真空;辰縮’殘餘物溶解於水及以乙駿(3 X 2 0喜4 . r ^ 毛开)洗滌。 水層經真空濃縮獲得標題化合物呈鹽酸鹽, 體。 主及濕性固 質譜 M + H 220 ; 4 NMR(D20)(5 : 2.1-2.35 (5H πη 5 J,2.7 6(2Η,t),2.87 (2Η,t),3.51 (2Η,t),4.12 (1Η,t)。 實例5 亞胺l乙基胺基)乙基]-L-高 ⑴H)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基? 基-5-硫庚酸酯 於N-第三丁氧羰基半胱胺酸第三丁酯(經由以 崎赤絲
*l·--------%—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 經濟部中央標隼局K工消費合作社印製 醇還原N-第三丁氧羰基胱胺酸第三丁酯製備)(2^毫呑^ 1毫莫耳)於無水甲苯(20毫升)之溶液内加入氧幾^ ’ 醇胺甲苯磺酸鹽(349毫克,1毫莫耳)及丨,^二土乙 [5.4.0]十一碳-7-烯(150微升,1毫莫耳),混合物於室、於 氮下激烈攪拌隔夜。混合物分配於各50亳升乙酸乙§旨2 < 毫升1N鹽酸水液。合併额外有機萃出物,萃出物以# ^ — 失駿' 氣 鈉水液、水及鹽水洗滌,然後脫水及蒸發。藉柱式展析# 化獲得標題化合物。 。 質譜 M + H 469(25%),369(100%) 替代方法中,實例4步驟(η)產物使用N,N_二甲基甲酿胺 一弟二丁基細路成〇-弟二丁基1,1,1-三氯乙妨酸鹽轉 化獲得標題化合物呈白色結晶固體。 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210 X 297公筇) -訂 f 538021 B7 _ ------------ 五、發明説明(17) (11) (S)二第三丁基-2N-第三丁氧笔^^2,7-二胺基二 酯甲酸鹽 於(S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7屮_爷氧羰基-2,7-二 胺基-5-硫庚酸酯(1克,2.1毫莫耳)於乙醇(5〇毫升)之泛液 内加入氫氧化鈀/碳(2〇%,0_5克)及甲酸銨(134克)。懸浮 液回流2 · 5小時,冷卻及經過氧化矽柱塞過滤,以1 ; 1 乙醇-水徹底洗滌,及蒸發獲得標題化合物呈甲酸鹽。 質譜M + H 335 (iii) (S)-第三丁基-2N-第三丁氧幾某-7Ν-Π·亞胺一基)二 2,7-二胺基-5-硫庚酸酯鹽酸鹽 步騾(丨〇所得粗製(5)-第三丁基-2化第三丁氧羰基-2,7-二 胺基-5 -硫庚酸S旨甲fe鹽以5 0毫升四氯咬喃調成衆液’液 體經清洗及與S - (1 _莕基甲基)硫乙肋酸鹽鹽酸鹽(〇. 5克,2 毫莫耳)混合,及於室溫攪掉24小時。蒸發去除溶劑,殘 餘物分配於各2 5毫升醚及水,接著以_洗2次;合併水液 回萃出物,及蒸發獲得白色糊狀物。凍乾兩次獲得標題化 合物呈白色吸濕性固體。 質譜 M + H 376(100%)’ 320(15%),276(12%)。 (iv) 亞胺基乙基胺基)乙基〗-L-高车胱胺酸 (S)-第三丁基_2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基)_ 2,7 -二胺基-5 -硫庚酸酯鹽酸鹽使用4N鹽酸於二α号燒藉實 例4步驟(ν)所述方法脫去保護’獲得(S) - S - [2 - (1 -亞胺基乙 基胺基)乙基]-L_高半胱胺酸。 -20- 本纸張尺度適用中酬家標準(CNS ) Λ4規彳纟(21Qx 297 :,>;^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 d 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 538021 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實例1 0.73 43 >500 倍 實例2 0.45 53 >500 倍 實例3 6.6 20 >150 倍 相反地 ,相同試驗中 2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基半胱胺 酸鹽酸鹽(WO 93/13055之實例4)對WOS之選擇性相對於 eNOS僅為33倍。 A7 五、發明説明(18 祆〜化合物又特徵資料符合實例4產物。 生物 厶2大叭王動脈環原位抑制eN〇s及iN〇s係藉測量因NO 二^的抑制起環張力增高而評估。供研究基本張力(反映 C )’如則述準備附有完整内皮的胸腔主動脈環(Rees et 卞(9)^1*1?1^1:111〇1.处,418-424)及對抑制劑於閥值 申 PhenylePhrine(£D10約等於ι〇ηΜ)存在下獲得累進 /辰度曲線。欲研咒謗生平滑肌張力(反映iNOS),剥除内皮 之%如岫逑於約EDw之phenylephdne存在下曝露於 LpS(〇.l微克/毫升,得自傷寒桿菌)歷6小時(Rees et al (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 173. 541-547)。於 此期間因謗生lN〇S造成張力漸漸損失。然後對抑制劑浐 得累進濃度如下。 結果示於下表: iNOS IQo (μΜ) eNOS %抑制@3〇〇 μΜ 選擇性 iN〇s 相對於 eN〇s 2.於大鼠皮質切片制作用 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210χΜ入公筇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
538021 A7 B7 延濟部中央標擎局員工消费合作社印" v 服生體 五、發明説明(19 化合物於大鼠腦切片對nNOS之影響係如Furfme et al (1994) J. Β1〇1· Chem 避,26677·26683 及 Llzas〇ain et al (1 995) J. Neurochem. 6±, 63 6-642 所述測定。 KC1 (Μ mM)刺激NO合成之測量方式係於37它於 Mcllwam剁碎(0 2毫米χ 〇 2毫米)大鼠大腦皮質切片將 1 4 C -粕胺酸轉成14 c _瓜胺酸經歷2小時時間,接著於無化 合物或鬲KC1存在下前培育1小時測量。 貝例1化e物測得IC50為220 μΜ,提示iNOS相對nNOS 之選擇性約3〇〇倍。 3·逆0 S抑匕合物之口服生體利用率夕測量方法 動物處理: 小鼠(每個時間點3頭)經靜脈給藥(1〇毫克/千克)及以水 溶液試驗化合物口服給藥(50毫克/千克)。投藥後於固定時 間間隔採血樣,藉離心準備血漿。樣本儲存於_2〇。(:至分析。 血漿内化合物之分析: 血漿(5〇微升)脫去蛋白質,及化合物使用第四銨劑衍 生。然後樣品注射至HPLC系統,使用質譜檢測測定化合 物濃度。 藥力學分析:
如上方法所得血漿濃度輸入藥力學軟體包封0KCAL 1.2s),及資料使用未分腔室方法匹配。化合物之 利用率係藉比較軟體對口服算出的曲 狀二從 ,J田、'泉下万面積(AUC)值 與#脈投藥之AUC值測定。將靜脈投· 獲得半生期。 κ末相時間點配合 -22- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4规格(210X297公兑 I--------Φ--!——1T------#, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 538021 kl B7 五、發明説明(2〇) 發現(S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]-L-南半耽胺酸具 有口服生體利用率55%,及半生期5.7小時。 於大鼠以靜脈注射及口服劑量10毫克/千克重複試驗, (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]-L-南半耽胺酸具有生體 利用率92%。 I-------4IJ--:——、玎------#, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210X297.公筇)

Claims (1)

  1. 538021 A8 B8 C8 D8 第088103866號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年4月) 六、申讀專利範凰
    丨修正 1. 一種式(I)化合物:
    或其醫藥可接受性鹽。 2·如申請專利範圍第!項之式⑴化合物,其係選自: (R/S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]-DL -高半胱胺酸 (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]-L-高半胱胺酸;及 (Rl· [2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基]高半胱胺酸 或其醫藥可接受性鹽。 3·如申請專利範圍第1項之式⑴化合物,其為(8)-[2-(1_亞 胺基乙基胺基)乙基]-L-高半胱胺酸或其醫藥可接受性 鹽。 4·如申請專利範圍第}至3項中任一項之式⑴化合物,或 其醫藥可接受性鹽,其係供用於醫藥治療。 5. 如申請專利範圍第i至3項中任一項之式(1)化合物,或 其醫藥可接受性鹽,其係供用於製造一氧化氮合成酶抑 制劑適應症臨床病情之預防或治療用藥。 6. 如申請專利範圍第5項之式(I)化合物,其中該臨床病情 係選自關節炎,氣喘,腸绞塞及偏頭痛。 7· —種製備式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽之方法,該方 法包括: (i)式(II)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 538021 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式(III)化合物
    裝 或其鹽反應,其中L為離去基;接著為下列各步驟可以 任一種順序進行: (ii) 選擇性去除保護基; (iii) 選擇性由對映異構物混合物中分離一種對映異構 物; (iv) 將產物選擇性轉化成對應之醫藥可接受性鹽。 8. —種化合物,其係選自: (S) - 2,7 -二胺基-5 -硫庚酸, (S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (R,S)-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (R,S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚 酸; (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基-2,7-二胺 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 538021 A B c D 六、申請專利範圍 基-5-硫庚酸酯; (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸酯; (R,S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (R,S)-2N-第三丁氧羰基-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚 酸; (R,S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸酯;及 (R,S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸 酯。 裝 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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