JP2000504041A - 酸化窒素シンターゼ阻害剤 - Google Patents
酸化窒素シンターゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)の新規アミジノ化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療上の使用、特に誘導酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤としてのそれらの使用に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
酸化窒素シンターゼ阻害剤
本発明は新規アミジノ化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成
物、およびそれらの治療上の使用、特に誘導酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤
としてのそれらの使用に関する。
酸化窒素は、内在性の可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の刺激剤であり、いく
つかの生物学的作用に関与している。過剰な酸化窒素の産生は、敗血性ショック
および多くの炎症性疾患をはじめとするいくつかの病状に関与しているとも考え
られる。L-アルギニンからの酸化窒素の生化学的な合成は、酵素NOシンターゼに
よって触媒される。NOシンターゼの多くの阻害剤が記載されており、治療用途が
提案されている。
より最近では、この分野での目的は、内皮NOシンターゼ(eNOS)に優先し、誘導
NOシンターゼ(iNOS)またはニューロンNOシンターゼ(nNOS)のいずれかに対して選
択性を示すNOシンターゼ阻害剤を提供することであった。
かくして、WO93/13055では、式
｛式中、
R1は、C1-6直鎖または分枝アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基
、C3-6シクロアルキル基またはC3-6シクロアルキルC1-6アルキル基であり；
Qは、3〜6個の炭素原子を有し、所望により１以上のC1-3アルキル基で置換さ
れてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
式-(CH2)pX(CH2)q-基（Pは2または3、qは1または2であり、かつ、Xは、Xが0、
1または2のS(O)X、0またはR2がHもしくはC1-6アルキルであるNR2である）；また
は
式-(CH2)rA(CH2)s-基（rは0、1または2、ｓは0、1または2であり、かつ、Aは
、所望によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロC1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノまたはジC1-6アル
キルアミノなどの、１以上の好適な置換基で置換されてもよい3〜6員の炭素環ま
たは複素環である）｝
で示される選択的NOシンターゼ阻害剤、およびその塩、ならびに医薬上許容され
るそのエステルおよびアミドを記載している。
本発明者らは、今般、選択的iNOS阻害剤であるとともに、半減期が長く、しか
もin vivo投与の際に経口的なバイオアベイラビリティが可能であるという利点
を示すWO93/13055の範囲にある化合物を見出した。
従って本発明によれば、式(I)
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体
が提供される。
式(I)はアミノ酸基に不斉中心を含み、アルギニンの天然Lまたは(S)配置が好
ましいが、式(I)は実質上純粋な、またはいずれかの割合で混合形態にある(S)お
よび(R)双方の鏡像異性体を含むと考えられる。
従ってまた、本発明は、
(R/S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-DL-ホモシステイン、
(S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン、および
(R)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-D-ホモシステイン
から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能を有す
るその誘導体を提供する。
好ましい態様では、本発明は(S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモ
システイン、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導
体を提供する。特に好ましい態様では、本発明は(S)-[2-(1-イミノエチルアミノ
）エチル]-L-ホモシステインまたはその塩を提供する。
医薬としての使用に好適な式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、その対イオ
ンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容さ
れない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、式(I)の
他の化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的
機能を有するそれらの誘導体の製造における中間体として使用するために本発明
の範囲内にある。
「生理学的機能を有する誘導体」とは、例えば生体内でそれに変換されること
によって式(I)の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する、式(I)の化合物の化学
誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的機能を有する誘導体の例としては
、エステル、アミドおよびカルバメート；好ましくはエステルおよびアミドが挙
げられる。
本発明の好適な塩には、有機および無機酸、または有機および無機塩基の双方
で形成されたものが含まれる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、
およびイセチオン酸から形成したものが挙げられる。医薬上許容される塩基塩と
しては、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩
、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびジシク
ロヘキシルアミンおよびＮ-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が挙げら
れる。
医薬上許容される式(I)の化合物のエステルおよびアミドは、酸の基をC1-6ア
ルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、またはアミノ酸エステルもしくはア
ミドに変換させたものであってもよい。医薬上許容される式(I)の化合物のアミ
ドおよびカルバメートは、アミノ基をC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6ア
ルキル、またはアミノ酸アミドもしくはカルバメートに変換させたものであって
もよい。
前記のように、式(I)の化合物は下記のNOS阻害アッセイで実証するNOシンター
ゼの阻害剤である。
従って、式(I)の化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物、
および生理学的機能を有するそれらの誘導体は、NOシンターゼの阻害剤、特にiN
OSの阻害剤が必要とされる症状の予防および治療で使用される。かかる症状には
、炎症、ショック状態、免疫疾患、および胃腸の運動障害が含まれる。式(I)の
化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および生理学的機能を有す
るその誘導体は、偏頭痛を含む中枢神経系疾患の予防および治療においても有用
である。
ショック状態とは、敗血性ショック、出血性ショック、外傷性ショック、また
は激症肝不全またはTNF、IL-1およびIL-2などのサイトカインによる治療、もし
くはサイトカイン誘導剤、例えば5,6-ジメチルキサンテノン酢酸による治療によ
って起こるショックなど、NOの過剰産生により起こるものを意味する。
炎症および免疫疾患の例としては、関節疾患、特に関節炎（例えば、リューマ
チ性関節炎、骨関節炎、人工関節の故障）、または胃腸管疾患（例えば、潰瘍性
大腸炎、クローン病、および他の炎症性腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜
炎症、非ステロイド抗炎症薬によって起こる腸疾患）、肺疾患（例えば、成人性
呼吸障害症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓疾患（
例えば、心筋炎）、神経組織疾患（例えば、多発性硬化症）、膵臓疾患（例えば
、真性糖尿病およびその合併症）、腎臓疾患（例えば、糸球体腎炎）、皮膚疾患
（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹）、眼の疾患（例えば、緑内障）、なら
びに移植器官の疾患（例えば、拒絶反応）および多器官性疾患（例えば、全身性
エリテマトーデス）およびウイルスまたは細菌感染の炎症性後遺症が挙げられる
。
また、例えば脳または虚血性心臓疾患で、アテローム性動脈硬化症および続い
て起こる低酸素性または虚血性発作（再灌流するまたはしない）においては、iN
OSによるNOの過剰産生の証拠がある。
胃腸の運動障害には、腸閉塞、例えば外科手術後の腸閉塞および敗血症時の腸
閉塞が含まれる。
中枢神経系疾患とは、NOの過剰産生が関与する疾患、例えば偏頭痛、精神病、
不安、精神分裂病、睡眠障害、脳虚血、CNS外傷性障害、癲痴、多発性硬化症、
エイズ性痴呆症、慢性神経変性疾患（例えば、Lewy Body痴呆症、ハンチントン
病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病）および急性・慢性の痛み、なら
びに持続勃起症、肥満症および過食症など、非アドレナリン作動性非コリン作動
性神経が関与すると思われる疾患を意味する。
急性の痛みの例としては、筋骨格痛、外科手術後の痛みおよび手術に起因する
痛みがある。慢性の痛みの例としては、慢性炎症痛（例えば、リューマチ性関節
炎および骨関節炎）、神経障害痛（例えば、庖疹後の神経痛、糖尿病に付随する
糖尿病性神経障害、三叉神経痛、例えば興奮性内臓症候群のような内蔵の機能障
害に付随する痛み、非心臓性胸部痛および交感神経系の持続痛）ならびに癌およ
び結合組織炎に付随する痛みを含む。
さらに、NOシンターゼ阻害剤は、HIV感染に関連したリンパ球減少の予防、放
射線療法中の腫瘍の放射線感受性の増強、および腫瘍の成長、腫瘍の進行、血管
形成および転移の軽減に有利である可能性がある。
従って、本発明は、酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばiNOS阻害剤が必要とさ
れる、ヒトなどの哺乳類の症状の予防または治療方法であって、治療上有効な量
の式(I)の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学
的機能を有するその誘導体の投与を含んでなる方法に関する。特に、本発明は、
関節炎または喘息などの炎症性および／または免疫疾患の予防または治療方法を
提供する。好ましい態様では、本発明は、関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛
から選択される症状の予防または治療方法を提供する。
また、医学療法での使用、特に酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばiNOS阻害剤
が必要とされる、ヒトなどの哺乳類の症状の予防または治療での使用のための、
式(I)の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的
機能を有するその誘導体も提供される。特に、関節炎または喘息のような、炎症
性および／または免疫疾患の予防または治療用の、式(I)の化合物、または医薬
上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体が提
供される。好ましい態様では、関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛の予防また
は治療用の、に式(I)の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、も
しくは生理学的機能を有するその誘導体が提供される。
治療効果を達成するのに必要な式(I)の化合物、または医薬上許容されるその
塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体の量は、もちろん個々
の化合物、投与経路、治療下にある被験者、および治療する個々の障害または疾
患によって様々である。本発明の化合物は、１日当たり0.1〜1500mg/kg、好まし
くは１日当たり0.1〜500mg/kgの用量で経口または注射により投与してよい。成
人に対する用量の範囲は、一般に、5mg〜35g/日、好ましくは5mg〜2g/日である
。個別単位で与える錠剤または他の服用形態には、かかる用量で、または例えば
5mg〜500mg、通常は約10mg〜200mgを含有する同単位の複数回で有効である、本
発明の化合物量が含まれれば都合がよい。
式(I)の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学
的機能を有するその誘導体は単独投与が可能であるが、医薬組成物として与える
ことが望ましい。
従って本発明はさらに、式(I)の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶
媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体、および医薬上許容される担
体または賦形剤、ならびに所望により１種以上の他の治療成分を含んでなる医薬
組成物を提供する。
本発明はまた、酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばiNOS阻害剤が必要とされる
症状、例えば関節炎または喘息などの炎症性および／または免疫疾患の予防また
は治療用の医薬の製造における、式(I)の化合物、または医薬上許容されるその
塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体の使用が提供される。
好ましい態様では、関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択される症状の
予防または治療用医薬の製造における、式(I)の化合物、または医薬上許容され
るその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体が提供される。
以下、「有効成分」とは、式(I)の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶
媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体を意味する。
最も適した経路には、例えば受容者の症状および疾患にもよるが、製剤は経口
的、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内投与を含む）、吸入
（種々のタイプの計量加圧式エアゾル、噴霧器また吸入器で発生させ得る微粒子
粉末またはミストを含む）、直腸および局所投与（真皮、頬、舌下および眼内投
与を含む）に適したものがある。製剤は単位投与形で与えられることが好都合で
あり、薬学分野でよく知られたいずれの方法によって調製してもよい。総ての方
法には、有効成分を１種以上の補助成分を配合した担体と合する工程が含まれる
。一般に、その処方は、有効成分を液体担体または細かく粉砕した固体担体また
はその双方と一様、かつ均質に合した後、要すれば、その生成物を所望の製剤に
成形することにより調製する。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々所定量の有効成分を含有するカプセル
剤、カシェ剤もしくは錠剤；散剤もしくは粒剤；水薬または水性液もしくは非水
性液中の懸濁剤；または水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液などの個別単位とし
て提供してもよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として与え
てもよい。
錠剤は、所望により１種以上の補助成分とともに圧縮または成形することによ
り製造できる。圧縮錠剤は、散剤または粒剤のようなさらさらとした形態の有効
成分を、所望により結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、減摩剤、表面活性剤また
は分散助剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造すればよい。成形錠
剤は、不活性な液体賦形剤で吸湿させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形
することにより製造すればよい。錠剤は、所望により被覆したり、刻み目を付け
たりしてもよいし、それに有効成分の徐放性を与えるよう製剤してもよい。
非経口的投与用の製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、およびその処方
を意図した受容者の血液と等張にする溶質を含み得る、水性および非水性の無菌
注射液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性の無菌
懸濁液がある。この製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密閉アンプ
ルやバイアルで与えてもよく、さらには、使用直前に無菌液体担体、例えば生理
的食塩水または注射用水を添加するだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥）状
態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は、前記した種類の無菌散剤、粒
剤および錠剤から調製してもよい。
直腸投与用の製剤は、カカオバターまたはポリエチレングリコールなどの通常
の担体とともに座剤として与えればよい。
口腔内の局所投与、例えば頬内または舌下投与用の製剤としては、スクロース
およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの香味基剤中に有効成分を含ん
でなるトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよび
アラビアゴムなどの基剤中に有効成分を含んでなる香錠がある。
好ましい単位投与製剤は、有効成分の前記に挙げたような有効用量、またはそ
の好適な画分を含有するものである。
本発明の製剤は、特に前記の成分に加え、問題の製剤のタイプを考慮して、当
該技術分野における通常の他の薬剤を含んでよいと理解するべきであり、例えば
、経口投与に適したものであれば香味剤を含んでもよい。
本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、
もしくは生理学的機能を有するその誘導体の製造方法であって、
(i)式(II)
の化合物またはその鏡像異性体、塩、もしくは保護基誘導体を、式(III)
｛式中、Lは脱離基であり、最も好適には、例えばエトキシのようなC1-6アルコ
キシ基、または例えばベンジルチオもしくは1-または2-ナフチルメチルチオ基の
ようなアルキルチオ、アラルキルチオまたはアリールチオ基である｝
で示される化合物またはその塩と反応させ；次いで、いずれの順でもよいが、下
記の工程
(ii)所望によるいずれかの保護基の除去；
(iii)所望による鏡像異性体混合物からの一方の鏡像異性体の分離；
(iv)所望によるその生成物の対応するその塩、溶媒和物、または生理学的機能
を有する誘導体への変換
を含んでなる方法を提供する。
LがC1-6アルコキシであるとき、前記工程(i)の反応は、アルカリ性pH、例えば
pH8〜11、好適にはpH10.5で、かつ低温、例えば-5℃〜20℃、好適には0℃〜5℃
の溶液中で達成できる。Lがアルキルチオ、アラルキルチオまたはアリールチオ
基であるとき、この反応は、中温、例えば10〜40℃、好適には周囲温度の有機溶
媒、例えばテトラヒドロフランまたはエタノールのようなC1-4アルコール中で達
成できる。
式(III)の化合物およびその塩は商業的に入手可能であるし、または例えばShe
arer et al in Tetrahedron Letters，1997，38，179-182に記載されているよう
な、当業者に十分に公知な有機化学の方法により製造してもよい。
式(II)の化合物ならびにその塩および保護誘導体は、ホモシスチン；
またはその保護誘導体から、ジスルフィド結合を切断してホモシステインまたは
その保護誘導体を形成し、次いで式(IV)
｛式中、L1は脱離基であり、例えば、ブロモなどのハロ、またはアルキル、アリ
ールもしくはトルエンスルホニルなどのアラルキルスルホン酸エステルである｝
で示される化合物またはその保護誘導体をカップリングすることにより製造でき
る。
ホモシステインまたはその保護誘導体を形成するためのホモシスチンまたはそ
の保護誘導体のジスルフィド結合の切断は、当業者に公知の方法により、例えば
、液体アンモニア中のナトリウム、ジチオトレイトール、または水素化ホウ素ナ
トリウムを使用して達成できる。
ホモシステインの保護誘導体、例えばN-t-ブトキシカルボニルホモシステイン
ｔ-ブチルエステルは、1,8-ジアザ二環式[5.4.0]ウンデカ-7-エンのような塩基
、または当業者が認知している類似の薬剤が介在する反応における適当な有機溶
媒（例えばトルエン）中の条件下で、式(IV)の化合物と反応し得る。
式(IV)の化合物であるホモシスチンおよびその保護誘導体は商業的に入手可能
であるし、また、当業者に十分に公知な有機化学の方法で製造してもよい。
式(I)の化合物の製造に使用される保護基は、例えば、Theodora W Greenによ
る"Protective Groupsin Organ ic Synthesis" 2nd edition（John Wiley and S
ons，1991）（かかる基を除去する方法をも記載されている）に記載の方法を用
いる常法で使用することができる。
前記の反応では、第１アミンは、例えば塩酸もしくは臭化水素酸で処理するこ
とにより、または水添分解により、酸性条件下で除去できるｔ-ブトキシカルボ
ニ
ルまたはベンジルオキシカルボニル基などのアシル基を用いて好適に保護される
。
当業者に理解されるように、かかる保護基の使用は、他方の基の存在下で一方
の基の選択的除去を助け、ゆえに１個のアミノ基の選択的官能化が可能となる式
(II)の化合物のアミノ基のオルト位の保護を含み得る。例えばベンジルオキシカ
ルボニル基は、水添分解により選択的に除去され得る。当業者ならば、Theodora
W Green（前記参照）に記載された常法により利用可能な他のオルト位の保護方
法も理解するであろう。
本発明の鏡像異性体化合物は、(a)例えばキラルクロマトグラフィーカラム、
酵素分割法、もしくは好適なジアステレオマーの製造および分割による、対応す
るラセミ体混合物の成分の分割によって、または(b)前記の方法で、好適なキラ
ル中間生成物からの直接合成によって得ることができる。
好都合にも、式(I)の化合物の、対応する塩への変換は、所望により、適当な
酸または塩基との反応により達成され得る。式(I)の化合物の、対応する溶媒和
物または生理学的機能を有する誘導体への変換は、所望により、当業者に公知な
方法により達成され得る。
さらなる態様によれば、本発明は式(I)の化合物の製造のための新規中間体、
例えば前記で定義した式(II)の化合物、またはその鏡像異性体、塩、もしくは保
護誘導体；特に
(S)-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(R,S)-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(R,S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5
-チオヘプタン酸；
(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-
ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩；
(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩；
(R,S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(R,S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ
-5-チオヘプタン酸；
(R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7
-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩；および
(R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩
から選択される化合物を提供する。
式(I)の化合物のある保護誘導体はまた、式(I)の化合物の製造の中間体として
有用であり、特に
(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジアミノ-5-チオヘ
プタン酸；
(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジアミノ-
5-チオヘプタン酸塩；
(R,S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジアミノ-5-チオ
ヘプタン酸；
(R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジアミ
ノ-5-チオヘプタン酸塩；
から選択される化合物ならびにその塩および溶媒和物である。
本発明をよりよく理解するために、例として以下の実施例を示す。合成例 実施例１ (S)-[2-(1- イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステインまたは(S)-7-(1-イ ミノエチル)-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸の合成
(i)(S)-7N- ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸
-80℃に冷却した液体アンモニア(130ml)に、L-ホモシステイン(3g)を加え、次
いで15分間青色が持続するまでナトリウム金属(1.06g)を加えた。その後、N-ベ
ンジルオキシカルボニル-エタノールアミントシレート(8.16g)を加え、この反応
物を、アンモニアが蒸発するまで周囲温度で攪拌した。残渣を水(80ml)に溶解し
、0.5M EDTAナトリウム塩(2ml)で処理した。この溶液のpHを2N硫酸で7.0に調整
し、生じた白色沈殿を濾過し、冷水およびアセトンで洗浄し、真空デシケーター
中で乾燥させ、白色固体として標題の化合物5.3gを得た。
質量スペクトル M+H 313
(ii)(S)-2,7- ジアミノ-5-チオヘプタン酸
(S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸(5.3g)を
、酢酸(23ml)中の45% HBrで１時間処理した。加工しにくい（intractable）ガム
が生じ、生成物が確実に完全に沈殿するよう、この混合物にエーテルを加えた。
液体をデカントし、固体を熱したSVMに溶解させた。この温溶液をちょうど沈殿
が生じるまでピリジンで処理し、混合物を室温まで放冷した。生じた沈殿を濾過
し、SVM／水で結晶化させ、白色固体として標題の化合物2.2gを得た。融点222℃
(dec)。
(iii)(S)-[2-(1- イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン
(S)-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸(2.17g)を、0〜5℃にてpH10.5までのIN N
aOH(16.75ml)で攪拌した。この溶液にエチル塩酸アセトイミデート(2.07g)を、1
N NaOHでpHを10.5に維持しながら少量ずつ加えた。反応完了時に1N HClでpHを3
に調整し、この混合物をDOWEX AGX8 H+型イオン交換カラムにかける。カラムを
中性になるまで水洗し、次いで2.5Mピリジンで洗浄し、再び中性になるまで水洗
した。
0.5Mアンモニアで溶出し、蒸発させた後、ニンヒドリン陽性画分を回収した。得
られた残渣を1N HClでpH4.5まで処理し、蒸発乾燥させた。その後この残渣をエ
タノールで処理して蒸発乾燥させ、次いでジエチルエーテルで処理して蒸発乾燥
させ、硬質の白色発泡体として標題化合物の一塩酸塩を得た。
生成物の微量分析は1.75水和物と一致した：実測値（計算値）:C 33.56(33.45
)；H 7.11(7.49)，N 13.74(14.63)。実施例
2
(R/S)−[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-D,L-ホモシステインは、D,L-ホ
モシステインから出発し、実施例１で用いたものと同様の方法により製造した。
生成物の1H NMRは提案した構造と一致していた。実施例2a
キラルCrownpac(+)HPLCカラムを用い、pH2のトリフルオロ酢酸水溶液で溶出し
て、実施例2のラセミ体生成物を２成分の鏡像異性体[実施例1および4の(S)生成
物、ならびに実施例3の(R)生成物に相当]を実質的に分割した。(S)-[2-(1- イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン
生成物の微量分析は、ジトリフルオロ酢酸塩水和物C8H17N3O2S.(CF3CO2H)2.H2
Oと一致した。
実測値（計算値):C 31.06(30.97)；H 4.53(4.55)，N 9.08(9.03)。
CDスペクトル（0.1N HCl水溶液）210(+0.80)nm。(R)-[2-(1- イミノエチルアミノ）エチル]-D-ホモシステイン
生成物の微量分析は、塩形態1.67トリフルオロ酢酸.0.30 HCl.1.5水和物C8H17
N3O2S.(CF3CO2H)1.67.HCl0.3.1.5H2Oと一致した。
実測値（計算値):C 30.18(30.40)；H 4.92(4.97)，N 9.53(9.41)，S 7,41(7.1
8)，Cl 1.86(2.38)，F 21.36(21.28)。
CDスペクトル（0.1N HCl水溶液）210(-0.64)nm。実施例３
(R)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-D-ホモシステインは、D-ホモシステ
インから出発し、実施例1で用いたものと同様の方法により製造した。実施例４ (S)-[2-(1- イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステインの合成
(i)(S)-7N- ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸
-80℃に冷却した液体アンモニア(430ml)に、L-ホモシステイン(10g，37.45ミ
リモル)を加えた。冷却槽を除去し、還流温度まで温度を上昇させながら、ナト
リウム金属(3.18g，138.26ミリモル)を25分間かけて少量ずつ加えた。さらに30
分間還流下で攪拌を続け、その後、N-ベンジルオキシカルボニル-エタノールア
ミントシレート(25g，74.9ミリモル）を加え、この反応物を、アンモニアが蒸発
するまで一晩周囲温度で攪拌した。残渣を水(250ml)とともに40℃で10分間攪拌
し、室温まで冷却して濾過した。この溶液のpHを2M硫酸で7.0に調整し、生じた
白色沈殿を濾過し、冷水およびアセトンで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥さ
せ、白色固体として(S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘ
プタン酸を得た。
融点240℃(dec)。
(ii)(S)-2N-t- ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ -5-チオヘプタン酸
(S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸(15.5g，4
9.67ミリモル）を、水(110ml)中の水酸化ナトリウム(6.357g，159ミリモル)に加
え、次いでジオキサン(55ml)を加えた。この混合物にジ-t-ブチルジカーボネー
ト(16.26g，74.5ミリモル)を加え、混合物を窒素下、室温にて一晩攪拌した。そ
の後、沈殿した固体を濾過し、トルエン(300ml)を加え、層分離した。水層を冷
却し、1NHClでpH〜3まで酸性化した。この酸性化画分をトルエン(4 x 100ml)次
いで酢酸エチル(3 x 100ml)で抽出し、合した有機画分をMgSO4上で乾燥させた。
合した有機物を減圧下で濃縮して、白色ガムとして(S)-2N-t-ブトキシカルボニ
ル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸を得た。
質量スペクトル M+H 413。
(iii)(S)-2N-t- ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸蟻酸塩
窒素雰囲気下、５℃に冷却したメタノール(50ml)に、パラジウム黒(0.678g)を
一度に加えた。この冷却溶液に、メタノール(50ml)と蟻酸(11ml，196ミリモル）
の混合物を1分間にわたって加え、次いでメタノール(50ml)中の(S)-2N-t-ブトキ
シカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸(2
g，4.85ミリモル）を2分間かけて加えた。この混合物を周囲温度で一晩攪拌放置
し、さらにパラジウム黒(257mg)を加えて、さらに3時間攪拌を続けた。この反応
混合物をHyfloを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加
えて分液し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄し、この水層を濃縮し、白色固体と
して(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸蟻酸塩を得
た。
質量スペクトル M+H 279(65%)，223(100%)。
(iv)(S)-2N-t- ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジアミノ-5-チオ ヘプタン酸塩酸塩
窒素下、室温にて、エタノール(50ml)中の(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-
ジアミノ-5-チオヘプタン酸蟻酸塩(2.154g，6.59ミリモル)に、S-(1-ナフチルメ
チル）チオアセトイミデート塩酸塩(3.07g，14.75ミリモル）を加え、次いでエ
タノール(50ml)を加えた。この固体は周囲温度で攪拌すると２時間後に溶解し、
この溶液を一晩攪拌した。反応物を真空濃縮し、残渣を水で処理し、その水性画
分をジエチルエーテル(4 x 50ml)で洗浄した。この水性画分を真空濃縮し、白色
の吸湿性固体として(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジ
アミノ-5-チオヘプタン酸塩酸塩を得た。
質量スペクトル M+H 320(75%)，264(100%)，220(15%)。
(V)(S)-[2-(1- イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン
(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジアミノ-5-チオヘ
プタン酸塩酸塩(3.086g，8.69ミリモル)に、4N HCl/ジオキサン(20ml)をゆっく
り加え、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物を真空濃縮し、残渣
を水に溶解し、ジエチルエーテル(3 x 20ml)で洗浄した。この水層を真空濃縮し
、吸湿性固体としての塩酸塩として標題の化合物を得た。
質量スペクトル M+H 220；
1H NMR(D2O)δ: 2.1-2.35(5H，m)，2.76(2H，t)，2.87(2H，t)，3.51(2H,t),4.1
2(1H，t)。実施例５ (S)-[2-(1- イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステインの合成
(i)(S)-t- ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7- ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩
無水トルエン(20ml)中のN-t-ブトキシカルボニルシステインｔ-ブチルエステ
ル(N-t-ブトキシカルボニルシステインｔ-ブチルエステルとジチオトレイトール
との反応により製造)(291mg，1ミリモル)の溶液に、N-ベンジルオキシカルボニ
ルエタノールアミントシレート(349mg，1ミリモル）と1,8-ジアザ二環式[5.4.0]
ウ
ンデカ-7-エン(150μl，１ミリモル）を加え、混合物を窒素下、室温で一晩激し
く攪拌した。この混合物に各50mlの酢酸エチルと1N BCl水溶液を加えて分液した
。さらなる有機抽出物を合し、これらの抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液、水、
さらにブラインで洗浄し、次いで乾燥蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに
より精製して標題の化合物を得た。
質量スペクトル M+H 469（25%)，369(100%)。
別法として、実施例4、工程(ii)からの生成物を、N,N-ジメチルホルムアミド
ジ-0-t-ブチルアセタールまたは0-t-ブチル1,1,1トリクロロアセトイミデートを
用いてそのｔ-ブチルエステルへと変換することにより、白色結晶固体として標
題の化合物を得た。
(ii)(S)-t- ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸蟻 酸塩
エタノール(50ml)中の(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオ
キシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩(１g，2.1ミリモル)の溶液に
、炭素上の水酸化パラジウム(20%，0.5g)と蟻酸アンモニウム(1.34g)を加えた。
この懸濁液を2.5時間還流させ、冷却し、シリカプラグを通して濾過し、これを1
:1エタノール−水で十分に洗浄し、蒸発させて、蟻酸塩として標題の化合物を得
た。
質量スペクトル M+H 335。
(iii)(S)-t- ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジアミ ノ-5-チオヘプタン酸塩酸塩
工程(ii)からの未精製の(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミ
ノ-5-チオヘプタン酸蟻酸塩を50mlのテトラヒドロフランでスラリーにし、この
液体をデカントし、Ｓ-(1-ナフチルメチル）チオアセトイミデート塩酸塩(0.5g
，２ミリモル）と混合し、室温で24時間攪拌した。その溶媒を蒸発させ、残渣に
各25mlのエーテルと水を加えて分液し、次いでエーテルで2回洗浄し、逆水性抽
出物を
合して蒸発させ、白色ペーストを得た。これを2回凍結乾燥し、白色の吸湿性固
体として標題の化合物を得た。
質量スペクトル M+H 376(100%)，320(15%)，276(12%)。
(iv)(S)-S-[2-(1- イミノエチルアミノ)エチル]-L-ホモシステイン
実施例4の工程(v)で用いたものと同様の方法により、ジオキサン中の4N HClを
用いて、(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-(1-イミノエチル)-2,7-ジ
アミノ-5-チオヘプタン酸塩酸塩を脱保護し、(S)-S-[2-(1-イミノエチルアミノ)
エチル]-L-ホモシステインを得た。
標題の化合物に関する同定データは、実施例4の生成物に関するものと一致し
た。生物学的活性
1.ラット大動脈環におけるeNOSおよびiNOSの阻害
ラット大動脈環におけるin situ eNOSおよびiNOS阻害は、NOシンターゼ阻害に
よって起こる動脈環圧の上昇を測定することにより評価した。基底状態（eNOSを
表す）の研究に関しては、従前に記載されたように(Rees et al．（1989）Br．J
.Pharmol．96，418-424)、完全な内皮を持つ胸部大動脈環を準備し、限界濃度の
フェニレフリン(ED10＝約10nM)の存在下で阻害剤に関する累積濃度曲線を得た。
誘導された平滑筋緊張（iNOSを表す）の研究に関しては、従前に記載されたよう
に(Rees et al．（1990）Biochem．Biophys．Res．Commun．173，541-547)、内
皮を露出させた環を、およそED90のフェニレフリンの存在下で６時間、LPS(0.1
μg/ml、S．typhosa由来)に曝した。この間の漸進的な緊張の低下は、iNOS誘導
のために起こるものであった。次いで、この阻害剤に関して累積濃度曲線を得た
。
結果は以下の表に示されている。
iNOS eNOS eNOSに対するiNOSの
IC50(μM) ％阻害@300μM 選択性
実施例1 0.73 43 ＞500倍
実施例2 0.45 53 ＞500倍
実施例3 6.6 20 ＞150倍
これに対し、2-(1-イミノエチルアミノ）エチルシステイン塩酸塩(WO93/13055
の実施例4）では、同じ試験において、eNOSに対するiNOSの選択性は33倍でしか
ない。
2.ラット皮質スライスにおけるnNOSの阻害
ラット脳スライスにおけるnNOSに対する化合物の作用は、Furfine et al（199
4）J．Biol．Chem．269，26677-26683およびLizasoain et al（1995）J．Neuroc
hem．64，636-642)に記載のように測定した。
KCl(54mM)により刺激されるNO合成は、Mcllwainで切断した(0.2mm x 0.2mm)ラ
ット皮質スライスにおいて、化合物の不在下または高KCl下で1時間プレインキュ
ベーションした後に、37℃にて2時間にわたり14C-アルギニンを14C-シトルリン
へ変換することにより測定した。
実施例1の化合物のIC50は220μMであると求められ、このことはnNOSに対するi
NOSの選択性がおよそ300倍であることを示唆している。
3.iNOS 阻害化合物の経口バイオアベイラビリティ検定法
動物実験：
マウス（各時点につき３個体）に試験化合物の水溶液を静脈投与(10mg/kg)お
よび経口投与(50mg/kg)した。投与後一定間隔で血液サンプルを採取し、遠心分
離により血漿を調製した。サンプルは分析まで-20℃で保存した。
血漿中の化合物の分析：
血漿(50ml)を脱タンパクし、化合物を第四アンモニウム試薬で誘導体とした。
次いでサンプルHPLCシステムに注入し、質量スペクトル検出を用いて化合物濃度
を測定した。
薬物動力学的分析：
前記の方法によって得られた血漿濃度を薬物動力学ソフトウエアパッケージ(P
KCAL v 1.2s)に入力し、非区画法(non-comparthmental method)を用いてデータ
を当てはめた。化合物の経口バイオアベイラビリティは、経口プロフィールに関
してこのソフトウエアにより算出されたArea Under the Curve(AUC)値を、静脈
内プロフィールに関するAUC値と比較することにより求めた。半減期は、静脈内
プロフィールの終了段階の時点を当てはめることにより得られた。
(S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステインの経口バイオアベ
イラビリティは55%であり、半減期は5.7時間であることがわかった。
ラットにおいて10mg/kgのiv投与および経口投与を繰り返した場合、(S)-[2-(1
-イミノエチルアミノ)エチル]-L-ホモシステインのバイオアベイラビリティは92
%であった。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９９年１月２２日（１９９９．１．２２）
【補正内容】
血漿(50ml)を脱タンパクし、化合物を第四アンモニウム試薬で誘導体とした。
次いでサンプルHPLCシステムに注入し、質量スペクトル検出を用いて化合物濃度
を測定した。
薬物動力学的分析：
前記の方法によって得られた血漿濃度を薬物動力学ソフトウエアパッケージ(P
KCAL v 1.2s)に入力し、非区画法(non-comparthmental method)を用いてデータ
を当てはめた。化合物の経口バイオアベイラビリティは、経口プロフィールに関
してこのソフトウエアにより算出されたArea Under the Curve(AUC)値を、静脈
内プロフィールに関するAUC値と比較することにより求めた。半減期は、静脈内
プロフィールの終了段階の時点を当てはめることにより得られた。
(S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステインの経口バイオアベ
イラビリティは55%であり、半減期は5.7時間であることがわかった。
ラットにおいて10mg/kgの静脈投与および経口投与を繰り返した場合、(S)-[2-
(1-イミノエチルアミノ)エチル]-L-ホモシステインのバイオアベイラビリティは
92%であった。
請求の範囲
1.式(I):
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体
。
２． (R/S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-DL-ホモシステイン、
(S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン、および
(R)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-D-ホモシステイン
から選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機
能を有するその誘導体。
３． (S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン、またはそ
の塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体である式(I)の化合
物。
４． 酸化窒素シンターゼ阻害剤が必要とされるヒトなどの哺乳類の症状の予
防または治療方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合
物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有する
その誘導体の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
５． 症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択される、請求項４
記載の方法。
６． 医学療法で使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化
合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有す
るその誘導体。
７． 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、または医薬上許
容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体と、医薬
上許容される担体または賦形剤、および所望により１以上の治療成分とを含んで
なる医薬組成物。
８． 酸化窒素シンターゼ阻害剤が必要とされる症状の予防または治療用医薬
の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、または
医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体
の使用。
９． 症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択される、請求項８
記載の使用。
１０． 式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を
有するその誘導体を製造する方法であって、
(i)式(II)の化合物またはその鏡像異性体、塩、もしくは保護誘導体を、式(III)
｛式中、Lは脱離基である｝
の化合物またはその塩と反応させ；次いで、いずれの順でもよいが、下記の工程
(ii)所望によるいずれかの保護基の除去；
(iii)所望による鏡像異性体混合物からの一方の鏡像異性体の分離；
(iv)所望によるその生成物の対応するその塩、溶媒和物、または生理学的機能
を有するその誘導体への変換
を含んでなる方法。
１１． (R,S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン
酸；
(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-
ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩；
(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩；
(R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7
-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩；および
(R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩
から選択される化合物。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】１９９９年９月１３日（１９９９．９．１３）
【補正内容】
（１）請求の範囲を別紙の通り訂正する。
（２）明細書第１３ページ第２、３、８、９、１６、２０行、第１８ページ第２
１行、
第１９ページ第１４行の「５−チオヘプタン酸塩」を「５−チオヘプタノエート
」と訂正する。
明細書第１９ページ第１１、２０、２２行、第２０ページ第７行の「５−チオ
ヘプタン酸」を「５−チオヘプタノエート」と訂正する。
請求の範囲
1.式(I):
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体
。
２． (R/S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-DL-ホモシステイン、
(S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン、および
(R)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-D-ホモシステイン
から選択される請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、も
しくは生理学的機能を有するその誘導体。
３． (S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン、またはそ
の塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体である請求項１に記 載の
式(I)の化合物。
４． 酸化窒素シンターゼ阻害剤が必要とされるヒトを除く哺乳類の症状の予
防または治療方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合
物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有する
その誘導体の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
５． 症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択される、請求項４
記載の方法。
６． 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、または医薬上許
容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体と、医薬
上許容される担体または賦形剤、および所望により１以上の治療成分とを含んで
なる医薬組成物。
７． 酸化窒素シンターゼ阻害剤が必要とされる症状の予防または治療に用い られる、請求項６に記載の医薬組成物
。
８． 症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択される、請求項７
記載の医薬組成物。
９． 請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは
生理学的機能を有するその誘導体を製造する方法であって、
(i)式(II)
の化合物またはその鏡像異性体、塩、もしくは保護誘導体を、式(III)
｛式中、Lは脱離基である｝
の化合物またはその塩と反応させ；次いで、いずれの順でもよいが、下記の工程
(ii)所望によるいずれかの保護基の除去；
(iii)所望による鏡像異性体混合物からの一方の鏡像異性体の分離；
(iv)所望によるその生成物の対応するその塩、溶媒和物、または生理学的機能
を有するその誘導体への変換
を含んでなる方法。
１０． (R,S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン
酸；
(S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸；
(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-
ジアミノ-5- チオヘプタノエート；
(S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5- チオヘプタノエート ；
(R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7
-ジアミノ-5- チオヘプタノエート；および
(R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5- チオヘプタノエー ト
から選択される化合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｃ 319/20
323/59 323/59
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 カール、ウィットールド、フランツマン
イギリス国ロンドン、タルス、ヒル、ノー
スステッド、ロード、６
(72)発明者 アンソニー、ジョセフ、フレンド
イギリス国ハートフォードシャー、スティ
ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード グ
ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内
(72)発明者 ハロルド、フランシス、ホドソン
イギリス国ケント、ベッケンハム、パー
ク、ラングレイ、ホワイトクロフト、ウェ
イ、69
(72)発明者 リチャード、グラハム、ノウルズ
イギリス国ハートフォードシャー、スティ
ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード グ
ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内
(72)発明者 ダリル、デイビッド、リース
イギリス国ケント、ケストン、レイクス、
ロード、13
(72)発明者 デイビッド、アラン、ソーヤー
イギリス国ケント、ベックハム、トング、
クローズ、９
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 式(I): の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体 。 ２．(R/S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-DL-ホモシステイン、 (S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン、および (R)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-D-ホモシステイン から選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機 能を有するその誘導体。 ３． (S)-[2-(1-イミノエチルアミノ）エチル]-L-ホモシステイン、またはそ の塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体である式(I)の化合 物。 ４． 酸化窒素シンターゼ阻害剤が必要とされるヒトなどの哺乳類の症状の予 防または治療方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合 物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有する その誘導体の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。 ５． 症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択される、請求項４ 記載の方法。 ６． 医学療法で使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化 合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有す るその誘導体。 ７． 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、または医薬上許 容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体と、医薬 上許容される担体または賦形剤、および所望により１以上の治療成分とを含んで なる医薬組成物。 ８． 酸化窒素シンターゼ阻害剤が必要とされる症状の予防または治療用医薬 の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、または 医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体 の使用。 ９． 症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択される、請求項８ 記載の使用。 １０． 式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を 有するその誘導体を製造する方法であって、 (i)式(II) の化合物またはその鏡像異性体、塩、もしくは保護誘導体を、式(III) ｛式中、Lは脱離基である｝ の化合物またはその塩と反応させ；次いで、いずれの順でもよいが、下記の工程 (ii)所望によるいずれかの保護基の除去； (iii)所望による鏡像異性体混合物からの一方の鏡像異性体の分離； (iv)所望によるその生成物の対応するその塩、溶媒和物、または生理学的機能 を有するその誘導体への変換 を含んでなる方法。 １１． (S)-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸； (S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸； (R,S)-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸； (R,S)-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸； (S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸； (S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5 -チオヘプタン酸； (S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7- ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩； (S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩； (R,S)-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸； (R,S)-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7-ジアミノ -5-チオヘプタン酸； (R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-7N-ベンジルオキシカルボニル-2,7 -ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩；および (R,S)-t-ブチル-2N-t-ブトキシカルボニル-2,7-ジアミノ-5-チオヘプタン酸塩 から選択される化合物。
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