JP3251301B2 - 酸化窒素シンターゼ阻害剤 - Google Patents

酸化窒素シンターゼ阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アミジノ化合物、それらの製造方法、そ
れらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療上の使
用、特に誘導酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤として
のそれらの使用に関する。
酸化窒素は、内在性の可溶性グアニル酸シクラーゼ酵
素の刺激剤であり、いくつかの生物学的作用に関与して
いる。過剰な酸化窒素の産生は、敗血性ショックおよび
多くの炎症性疾患をはじめとするいくつかの病状に関与
しているとも考えられる。Ｌ−アルギニンからの酸化窒
素の生化学的な合成は、酵素NOシンターゼによって触媒
される。NOシンターゼの多くの阻害剤が記載されてお
り、治療用途が提案されている。
より最近では、この分野での目的は、内皮NOシンター
ゼ（eNOS）に優先し、誘導NOシンターゼ（iNOS）または
ニューロンNOシンターゼ（nNOS）のいずれかに対して選
択性を示すNOシンターゼ阻害剤を提供することであっ
た。
かくして、WO93/13055では、式 ｛式中、 R1は、C1-6直鎖または分枝アルキル基、C2-6アルケニ
ル基、C2-6アルキニル基、C3-6シクロアルキル基または
C3-6シクロアルキルC1-6アルキル基であり； Ｑは、３〜６個の炭素原子を有し、所望により１以上
のC1-3アルキル基で置換されてもよいアルキレン、アル
ケニレンまたはアルキニレン基であり； 式−（CH2）pX（CH2）ｑ−基（Ｐは２または３、ｑは
１または２であり、かつ、Ｘは、ｘが０、１または２の
Ｓ（Ｏ）ｘ、０またはR2がＨもしくはC1-6アルキルであ
るNR2である）；または 式−（CH2）rA（CH2）ｓ−基（ｒは０、１または２、
ｓは０、１または２であり、かつ、Ａは、所望によりC
1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニ
トロ、シアノ、トリフルオロC1-6アルキル、アミノ、C
1-6アルキルアミノまたはジC1-6アルキルアミノなど
の、１以上の好適な置換基で置換されてもよい３〜６員
の炭素環または複素環である）｝ で示される選択的NOシンターゼ阻害剤、およびその塩、
ならびに医薬上許容されるそのエステルおよびアミドを
記載している。
本発明者らは、今般、選択的iNOS阻害剤であるととも
に、半減期が長く、しかもin vivo投与の際に経口的な
バイオアベイラビリティが可能であるという利点を示す
WO93/13055の範囲にある化合物を見出した。
従って本発明によれば、式（Ｉ） の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的
機能を有するその誘導体が提供される。
式（Ｉ）はアミノ酸基に不斉中心を含み、アルギニン
の天然Ｌまたは（Ｓ）配置が好ましいが、式（Ｉ）は実
質上純粋な、またはいずれかの割合で混合形態にある
（Ｓ）および（Ｒ）双方の鏡像異性体を含むと考えられ
る。
従ってまた、本発明は、 （R/S）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチ
ル］−DL−ホモシステイン、 （Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］
−Ｌ−ホモシステイン、および （Ｒ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］
−Ｄ−ホモシステイン から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、お
よび生理学的機能を有するその誘導体を提供する。
好ましい態様では、本発明は（Ｓ）−［２−（１−イ
ミノエチルアミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステイン、ま
たはその塩、溶媒和物、および生理学的機能を有するそ
の誘導体を提供する。特に好ましい態様では、本発明は
（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
Ｌ−ホモシステインまたはその塩を提供する。
医薬としての使用に好適な式（Ｉ）の化合物の塩およ
び溶媒和物は、その対イオンまたは会合溶媒が医薬上許
容されるものである。しかしながら、医薬上許容されな
い対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物
も、例えば、式（Ｉ）の他の化合物、ならびにそれらの
医薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能を
有するそれらの誘導体の製造における中間体として使用
するために本発明の範囲内にある。
「生理学的機能を有する誘導体」とは、例えば生体内
でそれに変換されることによって式（Ｉ）の遊離化合物
と同じ生理学的機能を有する、式（Ｉ）の化合物の化学
誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的機能を有
する誘導体の例としては、エステル、アミドおよびカル
バメート；好ましくはエステルおよびアミドが挙げられ
る。
本発明の好適な塩には、有機および無機酸、または有
機および無機塩基の双方で形成されたものが含まれる。
医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フ
マル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、およびイセチオン酸から形成したもの
が挙げられる。医薬上許容される塩基塩としては、アン
モニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアル
カリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミンお
よびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩
が挙げられる。
医薬上許容される式（Ｉ）の化合物のエステルおよび
アミドは、酸の基をC1-6アルキル、アリール、アリール
C1-6アルキル、またはアミノ酸エステルもしくはアミド
に変換させたものであってもよい。医薬上許容される式
（Ｉ）の化合物のアミドおよびカルバメートは、アミノ
基をC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、
またはアミノ酸アミドもしくはカルバメートに変換させ
たものであってもよい。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は下記のNOS阻害ア
ッセイで実証するNOシンターゼの阻害剤である。
従って、式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの医薬上
許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能を有する
それらの誘導体は、NOシンターゼの阻害剤、特にiNOSの
阻害剤が必要とされる症状の予防および治療で使用され
る。かかる症状には、炎症、ショック状態、免疫疾患、
および胃腸の運動障害が含まれる。式（Ｉ）の化合物、
ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および生理
学的機能を有するその誘導体は、偏頭痛を含む中枢神経
系疾患の予防および治療においても有用である。
ショック状態とは、敗血性ショック、出血性ショッ
ク、外傷性ショック、または激症肝不全またはTNF、IL
−１およびIL−２などのサイトカインによる治療、もし
くはサイトカイン誘導剤、例えば5,6−ジメチルキサン
テノン酢酸による治療によって起こるショックなど、NO
の過剰産生により起こるものを意味する。
炎症および免疫疾患の例としては、関節疾患、特に関
節炎（例えば、リューマチ性関節炎、骨関節炎、人工関
節の故障）、または胃腸管疾患（例えば、潰瘍性大腸
炎、クローン病、および他の炎症性腸疾患、感染に起因
する胃炎および粘膜炎症、非ステロイド抗炎症薬によっ
て起こる腸疾患）、肺疾患（例えば、成人性呼吸障害症
候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾
患）、心臓疾患（例えば、心筋炎）、神経組織疾患（例
えば、多発性硬化症）、膵臓疾患（例えば、真性糖尿病
およびその合併症）、腎臓疾患（例えば、糸球体腎
炎）、皮膚疾患（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻
疹）、眼の疾患（例えば、緑内障）、ならびに移植器官
の疾患（例えば、拒絶反応）および多器官性疾患（例え
ば、全身性エリテマトーデス）およびウイルスまたは細
菌感染の炎症性後遺症が挙げられる。
また、例えば脳または虚血性心臓疾患で、アテローム
性動脈硬化症および続いて起こる低酸素性または虚血性
発作（再灌流するまたはしない）においては、iNOSによ
るNOの過剰産生の証拠がある。
胃腸の運動障害には、腸閉塞、例えば外科手術後の腸
閉塞および敗血症時の腸閉塞が含まれる。
中枢神経系疾患とは、NOの過剰産生が関与する疾患、
例えば偏頭痛、精神病、不安、精神分裂病、睡眠障害、
脳虚血、CNS外傷性障害、癲癇、多発性硬化症、エイズ
性痴呆症、慢性神経変性疾患（例えば、Lewy Body痴呆
症、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアルツハ
イマー病）および急性・慢性の痛み、ならびに持続勃起
症、肥満症および過食症など、非アドレナリン作動性非
コリン作動性神経が関与すると思われる疾患を意味す
る。
急性の痛みの例としては、筋骨格痛、外科手術後の痛
みおよび手術に起因する痛みがある。慢性の痛みの例と
しては、慢性炎症痛（例えば、リューマチ性関節炎およ
び骨関節炎）、神経障害痛（例えば、庖疹後の神経痛、
糖尿病に付随する糖尿病性神経障害、三叉神経痛、例え
ば興奮性内臓症候群のような内蔵の機能障害に付随する
痛み、非心臓性胸部痛および交感神経系の持続痛）なら
びに癌および結合組織炎に付随する痛みを含む。
さらに、NOシンターゼ阻害剤は、HIV感染に関連した
リンパ球減少の予防、放射線療法中の腫瘍の放射線感受
性の増強、および腫瘍の成長、腫瘍の進行、血管形成お
よび転移の軽減に有利である可能性がある。
従って、本発明は、酸化窒素シンターゼ阻害剤、例え
ばiNOS阻害剤が必要とされる、ヒトなどの哺乳類の症状
の予防または治療方法であって、治療上有効な量の式
（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒
和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体の投与
を含んでなる方法に関する。特に、本発明は、関節炎ま
たは喘息などの炎症性および／または免疫疾患の予防ま
たは治療方法を提供する。好ましい態様では、本発明
は、関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択され
る症状の予防または治療方法を提供する。
また、医学療法での使用、特に酸化窒素シンターゼ阻
害剤、例えばiNOS阻害剤が必要とされる、ヒトなどの哺
乳類の症状の予防または治療での使用のための、式
（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒
和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体も提供
される。特に、関節炎または喘息のような、炎症性およ
び／または免疫疾患の予防または治療用の、式（Ｉ）の
化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、も
しくは生理学的機能を有するその誘導体が提供される。
好ましい態様では、関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭
痛の予防または治療用の、に式（Ｉ）の化合物、または
医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的
機能を有するその誘導体が提供される。
治療効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物、ま
たは医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理
学的機能を有するその誘導体の量は、もちろん個々の化
合物、投与経路、治療下にある被験者、および治療する
個々の障害または疾患によって様々である。本発明の化
合物は、１日当たり0.1〜1500mg/kg、好ましくは１日当
たり0.1〜500mg/kgの用量で経口または注射により投与
してよい。成人に対する用量の範囲は、一般に、5mg〜3
5g/日、好ましくは5mg〜2g/日である。個別単位で与え
る錠剤または他の服用形態には、かかる用量で、または
例えば5mg〜500mg、通常は約10mg〜200mgを含有する同
単位の複数回で有効である、本発明の化合物量が含まれ
れば都合がよい。
式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩、
溶媒和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体は
単独投与が可能であるが、医薬組成物として与えること
が望ましい。
従って本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、または医
薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機
能を有するその誘導体、および医薬上許容される担体ま
たは賦形剤、ならびに所望により１個以上の他の治療成
分を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明はまた、酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばiN
OS阻害剤が必要とされる症状、例えば関節炎または喘息
などの炎症性および／または免疫疾患の予防または治療
用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または医
薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機
能を有するその誘導体の使用が提供される。好ましい態
様では、関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭痛から選択
される症状の予防または治療用医薬の製造における、式
（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒
和物、もしくは生理学的機能を有するその誘導体が提供
される。
以下、「有効成分」とは、式（Ｉ）の化合物、または
医薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的
機能を有するその誘導体を意味する。
最も適した経路には、例えば受容者の症状および疾患
にもよるが、製剤は経口的、非経口投与（皮下、皮内、
筋肉内、静脈内および関節内投与を含む）、吸入（種々
のタイプの計量加圧式エアゾル、噴霧器または吸入器で
発生させ得る微粒子粉末またはミストを含む）、直腸お
よび局所投与（真皮、頬、舌下および眼内投与を含む）
に適したものがある。製剤は単位投与形で与えられるこ
とが好都合であり、薬学分野でよく知られたいずれの方
法によって調製してもよい。総ての方法には、有効成分
を１種以上の補助成分を配合した担体と合する工程が含
まれる。一般に、その処方は、有効成分を液体担体また
は細かく粉砕した固体担体またはその双方と一様、かつ
均質に合した後、要すれば、その生成物を所望の製剤に
成形することにより調製する。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々所定量の有効
成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤；散
剤もしくは粒剤；水薬または水性液もしくは非水性液中
の懸濁剤；または水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液な
どの個別単位として提供してもよい。有効成分はまた、
ボーラス、舐剤またはパスタ剤として与えてもよい。
錠剤は、所望により１種以上の補助成分とともに圧縮
または成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、散
剤または粒剤のようなさらさらとした形態の有効成分
を、所望により結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、減摩
剤、表面活性剤または分散助剤と混合し、適当な機械で
圧縮することにより製造すればよい。成形錠剤は、不活
性な液体賦形剤で吸湿させた粉末化合物の混合物を適当
な機械で成形することにより製造すればよい。錠剤は、
所望により被覆したり、刻み目を付けたりしてもよい
し、それに有効成分の徐放性を与えるよう製剤してもよ
い。
非経口的投与用の製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、
制菌剤、およびその処方を意図した受容者の血液と等張
にする溶質を含み得る、水性および非水性の無菌注射
液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る、水性
および非水性の無菌懸濁液がある。この製剤は、単位用
量または複数用量の容器、例えば密閉アンプルやバイア
ルで与えてもよく、さらには、使用直前に無菌液体担
体、例えば生理的食塩水または注射用水を添加するだけ
でよい、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存しても
よい。即時注射液および懸濁液は、前記した種類の無菌
散剤、粒剤および錠剤から調製してもよい。
直腸投与用の製剤は、カカオバターまたはポリエチレ
ングリコールなどの通常の担体とともに座剤として与え
ればよい。
口腔内の局所投与、例えば頬内または舌下投与用の製
剤としては、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラ
ガカントゴムなどの香味基剤中に有効成分を含んでなる
トローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは
スクロースおよびアラビアゴムなどの基剤中に有効成分
を含んでなる香錠がある。
好ましい単位投与製剤は、有効成分の前記に挙げたよ
うな有効用量、またはその好適な画分を含有するもので
ある。
本発明の製剤は、特に前記の成分に加え、問題の製剤
のタイプを考慮して、当該技術分野における通常の他の
薬剤を含んでよいと理解するべきであり、例えば、経口
投与に適したものであれば香味剤を含んでもよい。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能を有す
るその誘導体の製造方法であって、 （ｉ）式（II） の化合物またはその鏡像異性体、塩、もしくは保護誘導
体を、式（III） ｛式中、Ｌは脱離基であり、最も好適には、例えばエト
キシのようなC1-6アルコキシ基、または例えばベンジル
チオもしくは１−または２−ナフチルメチルチオ基のよ
うなアルキルチオ、アラルキルチオまたはアリールチオ
基である｝ で示される化合物またはその塩と反応させ；次いで、い
ずれの順でもよいが、下記の工程 （ii）所望によるいずれかの保護基の除去； （iii）所望による鏡像異性体混合物からの一方の鏡像
異性体の分離； （iv）所望によるその生成物の対応するその塩、溶媒和
物、または生理学的機能を有する誘導体への変換 を含んでなる方法を提供する。
ＬがC1-6アルコキシであるとき、前記工程（ｉ）の反
応は、アルカリ性pH、例えばpH8〜11、好適にはpH10.5
で、かつ低温、例えば−５℃〜20℃、好適には０℃〜５
℃の溶液中で達成できる。Ｌがアルキルチオ、アラルキ
ルチオまたはアリールチオ基であるとき、この反応は、
中温、例えば10〜40℃、好適には周囲温度の有機溶媒、
例えばテトラヒドロフランまたはエタノールのようなC
1-4アルコール中で達成できる。
式（III）の化合物およびその塩は商業的に入手可能
であるし、または例えばShearer et al in Tetrahedron
Letters,1997,38,179−182に記載されているような、
当業者に十分に公知な有機化学の方法により製造しても
よい。
式（II）の化合物ならびにその塩および保護誘導体
は、ホモシスチン； またはその保護誘導体から、ジスルフィド結合を切断し
てホモシステインまたはその保護誘導体を形成し、次い
で式（IV） ｛式中、L1は脱離基であり、例えば、ブロモなどのハ
ロ、またはアルキル、アリールもしくはトルエンスルホ
ニルなどのアラルキルスルホン酸エステルである｝で示
される化合物またはその保護誘導体をカップリングする
ことにより製造できる。
ホモシステインまたはその保護誘導体を形成するため
のホモシステインまたはその保護誘導体のジスルフィド
結合の切断は、当業者に公知の方法により、例えば、液
体アンモニア中のナトリウム、ジチオトレイトール、ま
たは水素化ホウ素ナトリウムを使用して達成できる。
ホモシステインの保護誘導体、例えばＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニルホモシステインｔ−ブチルエステルは、1,
8−ジアザ二環式［5.4.0］ウンデカ−７−エンのような
塩基、または当業者が認知している類似の薬剤が介在す
る反応における適当な有機溶媒（例えばトルエン）中の
条件下で、式（IV）の化合物と反応し得る。
式（IV）の化合物であるホモシスチンおよびその保護
誘導体は商業的に入手可能であるし、また、当業者に十
分に公知な有機化学の方法で製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造に使用される保護基は、例え
ば、Theodora W Greenによる"Protective Groups in Or
ganic Synthesis"2nd edition（John Wiley and Sons,1
991）（かかる基を除去する方法をも記載されている）
に記載の方法を用いる常法で使用することができる。
前記の反応では、第１アミンは、例えば塩酸もしくは
臭化水素酸で処理することにより、または水添分解によ
り、酸性条件下で除去できるｔ−ブトキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニル基などのアシル基を用い
て好適に保護される。
当業者に理解されるように、かかる保護基の使用は、
他方の基の存在下で一方の基の選択的除去を助け、ゆえ
に１個のアミノ基の選択的官能化が可能となる式（II）
の化合物のアミノ基のオルト位の保護を含み得る。例え
ばベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により選択
的に除去され得る。当業者ならば、Theodora W Green
（前記参照）に記載された常法により利用可能な他のオ
ルト位の保護方法も理解するであろう。
本発明の鏡像異性体化合物は、（ａ）例えばキラルク
ロマトグラフィーカラム、酵素分割法、もしくは好適な
ジアステレオマーの製造および分割による、対応するラ
セミ体混合物の成分の分割によって、または（ｂ）前記
の方法で、好適なキラル中間生成物からの直接合成によ
って得ることができる。
好都合にも、式（Ｉ）の化合物の、対応する塩への変
換は、所望により、適当な酸または塩基との反応により
達成され得る。式（Ｉ）の化合物の、対応する溶媒和物
または生理学的機能を有する誘導体への変換は、所望に
より、当業者に公知な方法により達成され得る。
さらなる態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物の
製造のための新規中間体、例えば前記で定義した式（I
I）の化合物、またはその鏡像異性体、塩、もしくは保
護誘導体；特に （Ｓ）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸； （Ｓ）−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミ
ノ−５−チオヘプタン酸； （R,S）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸； （R,S）−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミ
ノ−５−チオヘプタン酸； （Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−2,7−ジアミノ
−５−チオヘプタン酸； （Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−ベンジルオ
キシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン
酸； （Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N
−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チ
オヘプタノエート； （Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−2,
7−ジアミノ−５−チオヘプタノエート； （R,S）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−2,7−ジアミノ
−５−チオヘプタン酸； （R,S）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−ベンジル
オキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン
酸； （R,S）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7
N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チ
オヘプタノエート；および （R,S）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−
2,7−ジアミノ−５−チオヘプタノエートから選択され
る化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物のある保護誘導体はまた、式（Ｉ）
の化合物の製造の中間体として有用であり、特に （Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−（１−イミ
ノエチル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸； （Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N
−（１−イミノエチル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘ
プタノエート； （R,S）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−（１−イ
ミノエチル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸； （R,S）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7
N−（１−イミノエチル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘ
プタノエート； から選択される化合物ならびにその塩および溶媒和物で
ある。
本発明をよりよく理解するために、例として以下の実
施例を示す。
合成例 実施例１ （Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
Ｌ−ホモシステインまたは（Ｓ）−７−（１−イミノエ
チル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸の合成 （ｉ）（Ｓ）−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−
ジアミノ−５−チオヘプタン酸 −80℃に冷却した液体アンモニア（130ml）に、Ｌ−
ホモシステイン（3g）を加え、次いで15分間青色が持続
するまでナトリウム金属（1.06g）を加えた。その後、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−エタノールアミントシ
レート（8.16g）を加え、この反応物を、アンモニアが
蒸発するまで周囲温度で攪拌した。残渣を水（80ml）に
溶解し、0.5M EDTAナトリウム塩（2ml）で処理した。こ
の溶液のpHを2N硫酸で7.0に調整し、生じた白色沈殿を
濾過し、冷水およびアセトンで洗浄し、真空デシケータ
ー中で乾燥させ、白色固体として標題の化合物5.3gを得
た。
質量スペクトル Ｍ＋H313 （ii）（Ｓ）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸 （Ｓ）−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジア
ミノ−５−チオヘプタン酸（5.3g）を、酢酸（23ml）中
の45％HBrで１時間処理した。加工しにくい（intractab
le）ガムが生じ、生成物が確実に完全に沈殿するよう、
この混合物にエーテルを加えた。液体をデカントし、固
体を熱したSVMに溶解させた。この温溶液をちょうど沈
殿が生じるまでピリジンで処理し、混合物を室温まで放
冷した。生じた沈殿を濾過し、SVM/水で結晶化させ、白
色固体として標題の化合物2.2gを得た。融点222℃（de
c）。
（iii）（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エ
チル］−Ｌ−ホモシステイン （Ｓ）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸（2.17
g）を、0.5℃にてpH10.5までのIN NaOH（16.75ml）で攪
拌した。この溶液にエチル塩酸アセトイミデート（2.07
g）を、1N NaOHでpHを10.5に維持しながら少量ずつ加え
た。反応完了時に1N HClでpHを３に調整し、この混合物
をDOWEX AGX8 H+型イオン交換カラムにかける。カラム
を中性になるまで水洗し、次いで2.5Mピリジンで洗浄
し、再び中性になるまで水洗した。
0.5Mアンモニアで溶出し、蒸発させた後、ニンヒドリン
陽性画分を回収した。得られた残渣を1N HClでpH4.5ま
で処理し、蒸発乾燥させた。その後この残渣をエタノー
ルで処理して蒸発乾燥させ、次いでジエチルエーテルで
処理して蒸発乾燥させ、硬質の白色発泡体として標題化
合物の一塩酸塩を得た。
生成物の微量分析は1.75水和物と一致した：実測値
（計算値）:C 33.56（33.45）;H 7.11（7.49）,N 13.74
（14.63）。
実施例２ （R/S）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチ
ル］−D,L−ホモシステインは、D,L−ホモシステインか
ら出発し、実施例１で用いたものと同様の方法により製
造した。
生成物の1H NMRは提案した構造と一致していた。
実施例2a キラルCrownpac（＋）HPLCカラムを用い、pH2のトリ
フルオロ酢酸水溶液で溶出して、実施例２のラセミ体生
成物を２成分の鏡像異性体［実施例１および４の（Ｓ）
生成物、ならびに実施例３の（Ｒ）生成物に相当］を実
質的に分割した。
（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
Ｌ−ホモシステイン 生成物の微量分析は、ジトリフルオロ酢酸塩水和物C8
H17N3O2S.（CF3CO2H）2.H2Oと一致した。
実測値（計算値）:C 31.06（30.97）;H 4.53（4.5
5）,N 9.08（9.03）。
CDスペクトル（0.1N HCl水溶液）210（＋0.80）nm。
（Ｒ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
Ｄ−ホモシステイン 生成物の微量分析は、塩形態1.67トリフルオロ酢酸.
0.30 HCl.1.5水和物C8H17N3O2S.（CF3CO2H）1.67.HCl
0.3.1.5H2Oと一致した。
実測値（計算値）:C 30.18（30.40）;H 4.92（4.9
7）,N 9.53（9.41）,S 7,41（7.18）,Cl 1.86（2.38）,
F 21.36（21.28）。
CDスペクトル（0.1N HCl水溶液）210（−0.64）nm。
実施例３ （Ｒ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］
−Ｄ−ホモシステインは、Ｄ−ホモシステインから出発
し、実施例１で用いたものと同様の方法により製造し
た。
実施例４ （Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
Ｌ−ホモシステインの合成 （ｉ）（Ｓ）−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−
ジアミノ−５−チオヘプタン酸 −80℃に冷却した液体アンモニア（430ml）に、Ｌ−
ホモシステイン（10g,37.45ミリモル）を加えた。冷却
槽を除去し、還流温度まで温度を上昇させながら、ナト
リウム金属（3.18g,138.26ミリモル）を25分間かけて少
量ずつ加えた。さらに30分間還流下で攪拌を続け、その
後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−エタノールアミン
トシレート（25g,74.9ミリモル）を加え、この反応物
を、アンモニアが蒸発するまで一晩周囲温度で攪拌し
た。残渣を水（250ml）とともに40℃で10分間攪拌し、
室温まで冷却して濾過した。この溶液のpHを2M硫酸で7.
0に調整し、生じた白色沈殿を濾過し、冷水およびアセ
トンで洗浄し、真空デシケーター中で乾燥させ、白色固
体として（Ｓ）−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7
−ジアミノ−５−チオヘプタン酸を得た。
融点240℃（dec）。
（ii）（Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−ベン
ジルオキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チオヘプ
タン酸 （Ｓ）−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジア
ミノ−５−チオヘプタン酸（15.5g,49.67ミリモル）
を、水（110ml）中の水酸化ナトリウム（6.357g,159ミ
リモル）に加え、次いでジオキサン（55ml）を加えた。
この混合物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（16.26g,7
4.5ミリモル）を加え、混合物を窒素下、室温にて一晩
攪拌した。その後、沈殿した固体を濾過し、トルエン
（300ml）を加え、層分離した。水層を冷却し、1NHClで
pH〜３まで酸性化した。この酸性化画分をトルエン（4x
100ml）次いで酢酸エチル（3x100ml）で抽出し、合した
有機画分をMgSO4上で乾燥させた。合した有機物を減圧
下で濃縮して、白色ガムとして（Ｓ）−2N−ｔ−ブトキ
シカルボニル−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−
ジアミノ−５−チオヘプタン酸を得た。
質量スペクトルＭ＋H413。
（iii）（Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−2,7−ジ
アミノ−５−チオヘプタン酸蟻酸塩 窒素雰囲気下、５℃に冷却したメタノール（50ml）
に、パラジウム黒（0.678g）を一度に加えた。この冷却
溶液に、メタノール（50ml）と蟻酸（11ml,196ミリモ
ル）の混合物を１分間にわたって加え、次いでメタノー
ル（50ml）中の（Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−
7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−
チオヘプタン酸（2g,4.85ミリモル）を２分間かけて加
えた。この混合物を周囲温度で一晩攪拌放置し、さらに
パラジウム黒（257mg）を加えて、さらに３時間攪拌を
続けた。この反応混合物をHyfloを通して濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、
水層をさらに酢酸エチルで洗浄し、この水層を濃縮し、
白色固体として（Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−
2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸蟻酸塩を得た。
質量スペクトルＭ＋H279（65％）,223（100％）。
（iv）（Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−（１
−イミノエチル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン
酸塩酸塩 窒素下、室温にて、エタノール（50ml）中の（Ｓ）−
2N−ｔ−ブトキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チ
オヘプタン酸蟻酸塩（2.154g,6.59ミリモル）に、Ｓ−
（１−ナフチルメチル）チオアセトイミデート塩酸塩
（3.07g,14.75ミリモル）を加え、次いでエタノール（5
0ml）を加えた。この固体は周囲温度で攪拌すると２時
間後に溶解し、この溶液を一晩攪拌した。反応物を真空
濃縮し、残渣を水で処理し、その水性画分をジエチルエ
ーテル（4x50ml）で洗浄した。この水性画分を真空濃縮
し、白色の吸湿性固体として（Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシ
カルボニル−7N−（１−イミノエチル）−2,7−ジアミ
ノ−５−チオヘプタン酸塩酸塩を得た。
質量スペクトルＭ＋H320（75％）,264（100％）,220（1
5％）。
（Ｖ）（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチ
ル］−Ｌ−ホモシステイン （Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−（１−イ
ミノエチル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸塩
酸塩（3.086g,8.69ミリモル）に、4N HCl/ジオキサン
（20ml）をゆっくり加え、この反応混合物を周囲温度で
一晩攪拌した。反応物を真空濃縮し、残渣を水に溶解
し、ジエチルエーテル（3x20ml）で洗浄した。この水層
を真空濃縮し、吸湿性固体としての塩酸塩として標題の
化合物を得た。
質量スペクトルＭ＋H220;1 H NMR（D2O）δ:2.1−2.35（5H,m）,2.76（2H,t）,2.8
7（2H,t）,3.51（2H,t）,4.12（1H,t）。
実施例５ （Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
Ｌ−ホモシステインの合成 （ｉ）（Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−7N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミノ−
５−チオヘプタノエート 無水トルエン（20ml）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルシステインｔ−ブチルエステル（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルシステインｔ−ブチルエステルとジチオトレイ
トールとの反応により製造）（291mg,1ミリモル）の溶
液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルエタノールアミン
トシレート（349mg,1ミリモル）と1,8−ジアザ二環式
［5.4.0］ウンデカ−７−エン（150μl,1ミリモル）を
加え、混合物を窒素下、室温で一晩激しく攪拌した。こ
の混合物に各50mlの酢酸エチルと1N HCl水溶液を加えて
分液した。さらなる有機抽出物を合し、これらの抽出物
を重炭酸ナトリウム水溶液、水、さらにブラインで洗浄
し、次いで乾燥蒸発させた。カラムクロマトグラフィー
により精製して標題の化合物を得た。
質量スペクトルＭ＋H469（25％）,369（100％）。
別法として、実施例４、工程（ii）からの生成物を、
N,N−ジメチルホルムアミドジ−０−ｔ−ブチルアセタ
ールまたはＯ−ｔ−ブチル1,1,1トリクロロアセトイミ
デートを用いてそのｔ−ブチルエステルへと変換するこ
とにより、白色結晶固体として標題の化合物を得た。
（ii）（Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタノエート蟻酸塩 エタノール（50ml）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ
−ブトキシカルボニル−7N−ベンジルオキシカルボニル
−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタノエート（1g,2.1ミ
リモル）の溶液に、炭素上の水酸化パラジウム（20％,
0.5g）と蟻酸アンモニウム（1.34g）を加えた。この懸
濁液を2.5時間還流させ、冷却し、シリカプラグを通し
て濾過し、これを1:1エタノール−水で十分に洗浄し、
蒸発させて、蟻酸塩として標題の化合物を得た。
質量スペクトルＭ＋H335。
（iii）（Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−7N−（１−イミノエチル）−2,7−ジアミノ−５
−チオヘプタノエート塩酸塩 工程（ii）からの未精製の（Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−
ｔ−ブトキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チオヘ
プタノエート蟻酸塩を50mlのテトラヒドロフランでスラ
リーにし、この液体をデカントし、Ｓ−（１−ナフチル
メチル）チオアセトイミデート塩酸塩（0.5g,2ミリモ
ル）と混合し、室温で24時間攪拌した。その溶媒を蒸発
させ、残渣に各25mlのエーテルと水を加えて分液し、次
いでエーテルで２回洗浄し、逆水性抽出物を合して蒸発
させ、白色ペーストを得た。これを２回凍結乾燥し、白
色の吸湿性固体として標題の化合物を得た。
質量スペクトルＭ＋H376（100％）,320（15％）,276（1
2％）。
（iv）（Ｓ）−Ｓ−［２−（１−イミノエチルアミノ）
エチル］−Ｌ−ホモシステイン 実施例４の工程（ｖ）で用いたものと同様の方法によ
り、ジオキサン中の4N HClを用いて、（Ｓ）−ｔ−ブチ
ル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N−（１−イミノエ
チル）−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタノエート塩酸
塩を脱保護し、（Ｓ）−Ｓ−［２−（１−イミノエチル
アミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステインを得た。
標題の化合物に関する同定データは、実施例４の生成
物に関するものと一致した。
生物学的活性 1.ラット大動脈環におけるeNOSおよびiNOSの阻害 ラット大動脈環におけるin situ eNOSおよびiNOS阻害
は、NOシンターゼ阻害によって起こる動脈環圧の上昇を
測定することにより評価した。基底状態（eNOSを表す）
の研究に関しては、従前に記載されたように（Rees et
al.（1989）Br.J.Pharmol.96,418−424）、完全な内皮
を持つ胸部大動脈環を準備し、限界濃度のフェニレフリ
ン（ED10＝約10nM）の存在下で阻害剤に関する累積濃度
曲線を得た。誘導された平滑筋緊張（iNOSを表す）の研
究に関しては、従前に記載されたように（Rees et al.
（1990）Biochem.Biophys.Res.Commun.173,541−54
7）、内皮を露出させた環を、およそED90のフェニレフ
リンの存在下で６時間、LPS（0.1μg/ml、S.typhosa由
来）に曝した。この間の漸進的な緊張の低下は、iNOS誘
導のために起こるものであった。次いで、この阻害剤に
関して累積濃度曲線を得た。
結果は以下の表に示されている。
これに対し、２−（１−イミノエチルアミノ）エチル
システイン塩酸塩（WO93/13055の実施例４）では、同じ
試験において、eNOSに対するiNOSの選択性は33倍でしか
ない。
2.ラット皮質スライスにおけるnNOSの阻害 ラット脳スライスにおけるnNOSに対する化合物の作用
は、Furfine et al（1994）J.Biol.Chem.269,26677−26
683およびLizasoain et al（1995）J.Neurochem.64,636
−642）に記載のように測定した。
KCl（54mM）により刺激されるNO合成は、Mcllwainで
切断した（0.2mm x 0.2mm）ラット皮質スライスにおい
て、化合物の不在下または高KCl下で１時間プレインキ
ューベーションした後に、37℃にて２時間にわたり14C
−アルギニンを14C−シトルリンへ変換することにより
測定した。
実施例１の化合物のIC50は220μＭであると求めら
れ、このことはnNOSに対するiNOSの選択性がおよそ300
倍であることを示唆している。
3.iNOS阻害化合物の経口バイオアベイラビリティ検定法 動物実験： マウス（各時点につき３個体）に試験化合物の水溶液
を静脈投与（10mg/kg）および経口投与（50mg/kg）し
た。投与後一定間隔で血液サンプルを採取し、遠心分離
により血漿を調製した。サンプルは分析まで−20℃で保
存した。
血漿中の化合物の分析： 血漿（50ml）を脱タンパクし、化合物を第四アンモニ
ウム試薬で誘導体とした。次いでサンプルHPLCシステム
に注入し、質量スペクトル検出を用いて化合物濃度を測
定した。
薬物動力学的分析： 前記の方法によって得られた血漿濃度を薬物動力学ソ
フトウエアパッケージ（PKCAL v 1.2s）に入力し、非区
画法（non−comparthmental method）を用いてデータを
当てはめた。化合物の経口バイオアベイラビリティは、
経口プロフィールに関してこのソフトウエアにより算出
されたArea Under the Curve（AUC）値を、静脈内プロ
フィールに関するAUC値と比較することにより求めた。
半減期は、静脈内プロフィールの終了段階の時点を当て
はめることにより得られた。
（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］
−Ｌ−ホモシステインの経口バイオアベイラビリティは
55％であり、半減期は5.7時間であることがわかった。
ラットにおいて10mg/kgの静脈投与および経口投与を
繰り返した場合、（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルア
ミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステインのバイオアベイラ
ビリティは92％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｃ 319/20 323/59 323/59 (73)特許権者 397009934 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕ ｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓ ｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂ ｒｉｔａｉｎ (72)発明者 マーティン、ジェイムズ、ドライズデイ ル イギリス国ケンブリッジ、ステーショ ン、ロード、１、ケット、ハウス、リ ボ、ターゲッツ (72)発明者 カール、ウィットールド、フランツマン イギリス国ロンドン、タルス、ヒル、ノ ースステッド、ロード、６ (72)発明者 アンソニー、ジョセフ、フレンド イギリス国ハートフォードシャー、ステ ィブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー 内 (72)発明者 ハロルド、フランシス、ホドソン イギリス国ケント、ベッケンハム、パー ク、ラングレイ、ホワイトクロフト、ウ ェイ、69 (72)発明者 リチャード、グラハム、ノウルズ イギリス国ハートフォードシャー、ステ ィブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー 内 (72)発明者 ダリル、デイビッド、リース イギリス国ケント、ケストン、レイク ス、ロード、13 (72)発明者 デイビッド、アラン、ソーヤー イギリス国ケント、ベックハム、トン グ、クローズ、９ (56)参考文献 特開 昭58−116477（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−183750（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−502512（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／34534（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/00 A61K 31/00 C07C 319/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル、アミ
    ド、もしくはカルバメート。
  2. 【請求項２】（R/S）−［２−（１−イミノエチルアミ
    ノ）エチル］−DL−ホモシステイン、 （Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
    Ｌ−ホモシステイン、および （Ｒ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−
    Ｄ−ホモシステイン から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ま
    たはその塩、溶媒和物、エステル、アミド、もしくはカ
    ルバメート。
  3. 【請求項３】（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミ
    ノ）エチル］−Ｌ−ホモシステイン、またはその塩、溶
    媒和物、エステル、アミド、もしくはカルバメートであ
    る請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】酸化窒素シンターゼ阻害剤が予防または治
    療に有効であるヒトを除く哺乳類の症状の予防または治
    療方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    式（Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶
    媒和物、エステル、アミド、もしくはカルバメートの治
    療上有効な量を投与することを含んでなる方法。
  5. 【請求項５】症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭
    痛から選択される、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】請求項１〜３のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒
    和物、エステル、アミド、もしくはカルバメートと、医
    薬上許容される担体または賦形剤、および所望により１
    以上の治療成分とを含んでなる医薬組成物。
  7. 【請求項７】酸化窒素シンターゼ阻害剤が予防または治
    療に有効である症状の予防または治療に用いられる、請
    求項６に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】症状が関節炎、喘息、腸閉塞、および偏頭
    痛から選択される、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、また
    はその塩、溶媒和物、エステル、アミド、もしくはカル
    バメートを製造する方法であって、 （ｉ）式（II） 【化２】 の化合物またはその鏡像異性体、塩、もしくは保護誘導
    体を、式（III） 【化３】 ｛式中、Ｌは脱離基である｝ の化合物またはその塩と反応させ；次いで、いずれの順
    でもよいが、下記の工程 （ii）所望によるいずれかの保護基の除去； （iii）所望による鏡像異性体混合物からの一方の鏡像
    異性体の分離； （iv）所望によるその生成物の対応するその塩、溶媒和
    物、または生理学的機能を有するその誘導体への変換 を含んでなる方法。
  10. 【請求項１０】（R,S）−7N−ベンジルオキシカルボニ
    ル−2,7−ジアミノ−５−チオヘプタン酸； （Ｓ）−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−2,7−ジアミノ
    −５−チオヘプタン酸； （Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7N
    −ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チ
    オヘプタノエート； （Ｓ）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−2,
    7−ジアミノ−５−チオヘプタノエート； （R,S）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−7
    N−ベンジルオキシカルボニル−2,7−ジアミノ−５−チ
    オヘプタノエート；および （R,S）−ｔ−ブチル−2N−ｔ−ブトキシカルボニル−
    2,7−ジアミノ−５−チオヘプタノエートから選択され
    る化合物。
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