NO312192B1 - Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering - Google Patents
Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering Download PDFInfo
- Publication number
- NO312192B1 NO312192B1 NO19993429A NO993429A NO312192B1 NO 312192 B1 NO312192 B1 NO 312192B1 NO 19993429 A NO19993429 A NO 19993429A NO 993429 A NO993429 A NO 993429A NO 312192 B1 NO312192 B1 NO 312192B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- diamino
- solvate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- NPZDGGBAGCYCFG-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylamino]-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(N)=NCCN[C@H](C(O)=O)CCS NPZDGGBAGCYCFG-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- NPZDGGBAGCYCFG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylamino]-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCN[C@@H](C(O)=O)CCS NPZDGGBAGCYCFG-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 12
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 10
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NJNKTPXABYMFJM-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJNKTPXABYMFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N L,L-homocystine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSSCC[C@H](N)C(O)=O ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- WZOXMZCQBCMNOR-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl ethanimidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CSC(=N)C)=CC=CC2=C1 WZOXMZCQBCMNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVZLYBCZNMWCF-PHDIDXHHSA-N (2r)-2-azaniumyl-4-[[(3r)-3-azaniumyl-3-carboxylatopropyl]disulfanyl]butanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCSSCC[C@@H](N)C(O)=O ZTVZLYBCZNMWCF-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FHIOUPPIXNBDSI-RGMNGODLSA-N Cl.N=C(C)NCCN[C@@H](CS)C(=O)O Chemical compound Cl.N=C(C)NCCN[C@@H](CS)C(=O)O FHIOUPPIXNBDSI-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000011948 Multi-organ disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVFXLRGWYCEIQ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)OC(C)(C)C ZLVFXLRGWYCEIQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AFSKWXGSKKCBDW-VIFPVBQESA-N tert-butyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-sulfanylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCS)C(=O)OC(C)(C)C AFSKWXGSKKCBDW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk formulering. Forbindelsene kan spesielt anvendes som selektive inhibitorer av induserbar nitrogenoksydsyntase.
Nitrogenoksyd er den endogene stimulator av det løselige guanylatcyklase-enzym og er involvert i flere biologiske virkninger. Overskudd av nitrogenoksyd-fremstilling blir også antatt å være involvert i flere tilstander, innbefattet septisk sjokk og mange inflammatoriske sykdommer. Den biokjemiske syntese av nitrogenoksyd fra L-arginin, blir katalysert av enzymet NO-syntase. Mange inhibitorer av NO-syntase er blitt beskrevet og foreslått for terapeutisk anvendelse.
Ganske nylig, er det blitt et formål på dette område å tilveiebringe NO-syntaseinhibitorer som har selektivitet for enten induserbar NO-syntase (iNOS) eller neuronal NO-syntase (nNOS) over endotel NO-syntase (eNOS).
WO93/13055 beskriver således selektive NO-syntaseinhibitorer med formelen
og salter, og farmasøytisk akseptable estere og amider derav, hvori:
R.! er en Ci_6 rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, en C2_6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en C3.6cykloalkylgruppe eller en C3.6cykloalkyl-Ci.6alkylgruppe;
Q er en alkylen, alkenylen eller alkynylengrupper med 3 til 6 karbonatomer og som eventuelt kan være substituert med én eller flere Ci.3alkylgrupper;
en gruppe med formelen -(CH2)pX(CH2)q- hvor p er 2 eller 3, q er 1 eller 2, og X er S(0)x hvor x er 0, 1 eller 2, O eller NR<2> hvor R<2> er H eller C^alkyl; eller
en gruppe med formelen -(CH2)rA(CH2)s- hvor r er 0, 1 eller 2, s er 0, 1 eller 2, og A er en 3 til 6 leddet karbokcyklisk eller heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere egnede substituenter slik som Ci.6alkyl, Ci.6-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, trifluor-Ci_6alkyl, amino, Ci„6alkylamino eller di-Ci.6alkylamino.
Vi har nå funnet forbindelser som faller innenfor rammen av WO 93/13055 som i tillegg til å være selektive iNOS-inhibitorer, har fordeler som innbefatter at de har lang halveringstid og er oralt biotilgjengelige når de administreres in vivo.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes derfor en forbindelse med formel (1)
eller et salt, solvat, eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Formel (1) inkluderer et asymmetrisk sentrum i aminosyregruppen, og selv om den naturlige L eller (S)-konfigurasjon av arginin blir foretrukket, er det meningen at formel (1) inkluderer både (S) og (R)-enantiomerer enten i hoved-sakelig ren form eller blandet sammen i hvilket som helst forhold.
Alternativt skal den foreliggende oppfinnelse således tilveiebringe en forbindelse valgt fra: (R/S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-DL-homocystein;
(S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein; og
(R)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-D-homocystein
og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav.
I et foretrukket aspekt, skal den foreliggende oppfinnelse tilveiebringe (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Salter og solvater av forbindelser med formel (1) som er egnet for anvendelse i medisinen, er de hvori motionet eller det assosierte løsningsmiddel er farmasøytisk akseptabelt. Salter og solvater som har ikke-farmasøytisk akseptable motioner eller assosierte løsningsmidler, skal imidlertid være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, for eksempel for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av andre forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater.
Med betegnelsen "fysiologisk funksjonelt derivat" menes et kjemisk derivat av en forbindelse med formel (1) som har den samme fysiologiske funksjon som den frie forbindelse med formel (1), for eksempel ved å la seg omdanne i kroppen dertil. Ifølge den foreliggende oppfinnelse, skal eksempler på fysiologisk funksjonelle derivater inkludere, estere, amider og karbamater; fortrinnsvis estere og amider.
Egnede salter ifølge denne oppfinnelse inkluderer de som dannes med både organiske og uorganiske syrer eller baser. Farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter inkluderer de som dannes av saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, melkesyre, pyrodruesyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, ravsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, oksaloeddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og isetionsyre. Farmasøytisk akseptable basesalter inkluderer ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik som de av natrium og kalium, jordalkalimetallsalter slik som de av kalsium og magnesium, og salter med organiske baser slik som dicyklo-heksylamin og N-metyl-D-glukamin.
Farmasøytisk akseptable estere og amider av forbindelsene med formel (1), kan ha syregruppen omdannet til en Ci_6alkyl, aryl, aryl-Ci_6alkyl eller aminosyre-ester eller amid. Farmasøytisk akseptable amider og karbamater av forbindelsene med formel (1), kan ha en aminogruppe omdannet til et Ci.6alkyl, aryl, aryl-Ci_6alkyl eller aminosyreamid eller karbamat.
Som nevnt ovenfor, vil forbindelsene med formel (1) være inhibitorer av NO-syntase som demonstrert i NOS-inhiberingsanalysene nedenfor.
Forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater vil derfor ha anvendelse ved profylakse og behandling av kliniske tilstander for hvilke en inhibitor av NO-syntase er indikert, spesielt en inhibitor av iNOS. Slike tilstander inkluderer inflammatoriske tilstander, sjokktilstander, immunforstyrrelser og forstyrrelser av mage-tarm-motiliteten. Forbindelsene med formel (1) og farmasøytisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, kan også finne anvendelse ved profylakse og behandling av sykdommer i sentralnervesystemet innbefattet migrene.
Ved sjokktilstander menes de som resulterer fra overproduksjon av NO, slik som septisk sjokk, hemoragisk sjokk, traumatisk sjokk, eller sjokk forårsaket av fulminant leversvikt eller ved terapi med cytokiner slik som TNF, IL-1 og IL-2, eller terapi med cytokininduserende midler, for eksempel 5,6-dimetylxantenon-eddiksyre.
Eksempler på inflammatoriske tilstander og immunforstyrrelser inkluderer dem i leddene, spesielt artritt (for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, protese-leddsvikt), eller i mage-tarmkanalen (for eksempel ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, og andre inflammatoriske tarmsykdommer, magebetennelse og slimhinnebetennelse som skriver seg fra infeksjon, den tarmsykdom som fremkalles av ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter), i lungene (for eksempel voksent åndenøds-syndrom, astma, cystisk fibrose, eller kronisk obstruktiv lungesykdom), i hjertet (for eksempel myokarditt), i nervevev (for eksempel multippel sklerose), i bukspytt-kjertelen (for eksempel diabetes melitus og komplikasjoner derav), i nyrene (for eksempel glomerulonefritt), i huden (for eksempel hudbetennelse, psoriasis, eksem, urticaria), i øyet (for eksempel glaukom) så vel som i transplanterte organer (for eksempel avstøtning) og multi-organsykdommer (for eksempel systemisk lupus-erytematose) og inflammatoriske følgesykdommer av virus og bakterieinfeksjoner.
Videre er det tegn på overproduksjon av NO ved iNOS ved aterosklerose og etter hypoksisk eller ischemisk anfall (med eller uten reperfusjon), for eksempel i hjernen eller ved ischemisk hjertesykdom.
Forstyrrelser av mage-tarmmotiliteten inkluderer tarmslyng, for eksempel postoperativ tarmslyng og tarmslyng under sepsis.
Ved sykdommer i sentralnervesystemet menes de hvor overproduksjon av NO er implisert, for eksempel migrene, psykose, angst, schizofreni, søvnforstyr-relser, cerebral ischemi, CNS-trauma, epilepsi, multippel sklerose, AIDS-demens, kronisk neurodegenerativ sykdom (for eksempel Lewy Body-demens, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom eller Alzheimer's sykdom) og akutt og kronisk smerte, og tilstander hvori ikke-adrenerg ikke-kolinerg nerve kan være implisert slik som priapisme, fedme og hyperfagi.
Eksempler på akutt smerte inkluderer muskelskjelettsmerter, post operative smerter og kirurgiske smerter. Eksempler på kronisk smerte inkluderer kronisk inflammatorisk smerte (for eksempel reumatoid artritt og osteoartritt), neuropati-smerte (for eksempel postherpetisk neurlagi, diabetisk neuropati i forbindelse med diabetes, trigeminal neuralgi, smerte i forbindelse med funksjonelle tarmforstyrr-elser, for eksempel irritabelt tarmsyndrom, ikke-hjerte brystsmerter og sympatetisk vedlikeholdt smerte) og smerter i forbindelse med kreft og fibromyalgi.
Videre kan inhibering av NO-syntase være fordelaktig til å forebygge lymfo-cytt-tap i forbindelse med HIV-infeksjon, til å øke radiosensitiviteten av tumorer under radioterapi og til å redusere tumorvekst, tumorprogresjon, angiogenese og metastase.
Med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er det dermed mulig å oppnå profylakse eller behandling av en klinisk tilstand valgt fra artritt, astma.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav for anvendelse i medisinsk terapi.
Det er videre beskrevet farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient, og eventuelt én eller flere andre terapeutiske bestanddeler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, til fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en klinisk tilstand for hvilken en inhibitor av nitrogenoksydsyntase er indikert.
Det er videre beskrevet anvendelse ifølge krav 6, hvori den kliniske tilstand er valgt fra artritt, astma, tarmslyng og migrene.
Den mengde av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, som kreves for å
oppnå en terapeutisk effektiv, vil naturligvis variere med den spesielle forbindelse, administreirngsveien, individet under behandling, og den spesielle forstyrrelse eller sykdom som behandles. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres oralt eller via injeksjon i en dose på fra 0,1 til 1500 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis 0,1
til 500 mg/kg pr. dag. Doseområdet for voksne mennesker vil generelt være fra 5 mg til 35 g/dag og fortrinnsvis 5 mg til 2 g/dag. Tabletter eller andre presentasjons-former som tilveiebringes i adskilte enheter, kan beleilig inneholde en mengde av forbindelse ifølge denne oppfinnelse, som er effektiv ved slik dosering eller som et multiplum av samme, for eksempel enheter som inneholder 5 mg til 500 mg, vanligvis omkring 10 mg til 200 mg.
Selv om det er mulig å administrere utelukkende forbindelsen med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, blir det foretrukket å presentere den som en farmasøytisk formulering.
I det følgende skal betegnelsen "aktiv bestanddel" bety en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Formuleringene inkluderer de som er egnet for oral, parenteral (innbefattet subkutan, intradermal, intramuskulær, intravenøs og intraartikulær), inhalering (innbefattet finpartikulært støv eller tåke som kan genereres ved hjelp av forskjel-lige typer av trykkaerosoler med avmålt dose, nebulisatorer eller insufflatorer), rektal og lokal (innbefattet dermal, bukkal, sublingual og intraokulær) administrering, selv om den mest egnede vei kan avhenge av for eksempel mottagerens tilstand og forstyrrelse. Formuleringene kan beleilig presenteres i enhetsdoserings-form, og kan fremstilles ved hvilken som helst av fremgangs-måtene som er vel kjent i den farmasøytiske teknologi. Alle fremgangsmåter inkluderer trinn for å bringe den aktive bestanddel i assosiasjon med bæreren som består av én eller flere hjelpebestanddeler. Generelt blir formuleringene fremstilt ved jevnt og intimt å bringe sammen den aktive bestanddel med flytende bærere eller fint oppdelte faste bærere eller begge, og deretter om nødvendig, å danne produktet til den ønskede formulering.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse egnet for oral administrering, kan presenteres som adskilte enheter slik som kapsler, kapsler med pulver som skal svelges eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en løsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olj e-i-vann flytende emulsjon eller en vann-i-olje flytende emsulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus, et søtt medisinsk pulver eller en pasta.
En tablett kan lages ved kompresjon eller støping, eventuelt med én eller flere hjelpebestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved komprimering i en egnet maskin av den aktive bestanddel i frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert
fortynningsmiddel, smøremiddel, overflateaktivt eller dispergeringsmiddel. Støpte
tabletter kan lages ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Tabletter kan eventuelt belegges eller scores, og kan formuleres slik at de gir langsom eller kontrollert frigiving av den aktive bestanddel deri.
Formuleringer for parenteral administrering inkluderer vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og løste stoffer som gjør formuleringen isotonisk med blodet hos den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan inkludere suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose eller multidosebeholdere, for eksempel forseglede ampuller og medisin-glass, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som krever bare tilsetning av den sterile flytende bærer, for eksempel saltløsning eller vann for injeksjon, umiddelbart før anvendelse. Improviserte injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den tidligere beskrevne type.
Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som en stikkpille med de vanlige bærere slik som kakaosmør eller polyetylenglykol.
Formuleringer for lokalt administrering i munnen, for eksempel bukkalt eller sublingualt, inkluderer lozenger omfattende den aktive bestanddel i en smaksbase slik som sukrose og akasia eller tragakant, og pastiller omfattende den aktive bestanddel i en basis slik som gelatin og glycerol eller sukrose og akasia.
Foretrukne enhetsdoseformuleringer er de som inneholder en effektiv dose, som gjengitt heri tidligere, eller en hensiktsmessig fraksjon derav, av den aktive bestanddel.
Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene spesielt nevnt ovenfor, kan formuleringene ifølge denne oppfinnelse inkludere andre midler konvensjonelle i teknologien og som er relevante for den aktuelle formuleringstype, for eksempel vil de som er egnet for oral administrering kunne inkludere smaksmidler.
Ifølge et ytterligere aspekt av denne oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og som omfatter:
(i) omsetning av forbindelsen med formel (11)
eller en enantiomer, et salt, eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formelen (111)
eller et salt derav, hvori L er en utgående gruppe etterfulgt av følgende trinn i
hvilken som helst rekkefølge:
(ii) eventuell fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (iii) eventuell separasjon av en enantiomer fira en blanding av enantiomerer; (iv) eventuell omdanning av produktet til et tilsvarende salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Den utgående gruppen L er fortrinnsvis C^alkoksygruppe, for eksempel etoksy, eller en alkyltio, aralkyltio eller aryltiogruppe, for eksempel en benzyltio, eller 1- eller 2-naftylmetyltiogruppe.
Når L er Ci^alkoksy, kan reaksjonen i trinn (i) ovenfor, gjennomføres i løsning ved alkalisk pH, for eksempel pH 8 til 11, passende ved pH 10,5, og ved lav temperatur, for eksempel -5°C til 20°C, passende 0 til 5°C. Når L er en alkyltio, aralkyltio eller aryltiogruppe, kan reaksjonen gjennomføres i et organisk løsnings-middel, for eksempel tetrahydrofuran eller en CMalkohol slik som etanol, ved en moderat temperatur for eksempel 10 til 40°C, passende ved omgivende temperatur.
Forbindelser med formel (111) og salter derav er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved fremgangsmåter i organisk kjemi vel kjent for fagpersoner på dette område, for eksempel som bekrevet av Shearer et al. i Tetrahedron Letters, 1997,38, 179-182.
Forbindelser med formel (11) og salter og beskyttede derivater derav, kan fremstilles fra homocystin: eller et beskyttet derivat derav, ved spalting av disulfidbindingen under dannelse av homocystein eller et beskyttet derivat derav, og kobling med en forbindelse med formelen (IV)
eller et beskyttet derivat derav, hvori L<1> er en utgående gruppe, for eksempel halogen, slik som brom, eller en alkyl, aryl eller aralkylsulfonatester, slik som toluensulfonyl.
Spalting av disulfidbindingen i homocystin eller et beskyttet derivat derav under dannelse av homocystein eller et beskyttet derivat derav, kan gjennomføres ved fremgangsmåter kjent for fagpersoner på dette område, for eksempel ved anvendelse av natrium i flytende ammoniakk, ditiotreitol eller natriumborhydrid.
Beskyttede derivater av homocystein, for eksempel. N-t-butoksykarobnyl-homocystein-t-butylester, kan reagere med forbindelser med formel (IV) under betingelser i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel (for eksempel toluen) i en reaksjon formidlet av en base slik som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en eller et lignende middel som ville være anerkjent av en fagperson på dette område.
Homocystin, forbindelsene med formel (IV) og beskyttede derivater derav, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter i organisk kjemi vel kjent for fagpersoner på dette område.
De beskyttelsesgrupper som anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel (1), kan anvendes på konvensjonell måte, for eksempel ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Green, 2. utgave (John Wiley & Sons, 1991), som også beskriver fremgangsmåter for fjerning av slike grupper.
I reaksjonene ovenfor, blir primære aminer passende beskyttet ved anvendelse av acylgrupper, slik som t-butoksykarobnyl eller benzyloksykarbonylgrupper som kan fjernes under sure betingelser, for eksempel ved behandling med saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller ved hydrogenolyse.
Som det vil bli forstått av fagpersoner på dette område, kan anvendelse av slike beskyttelsesgrupper inkludere ortogonal beskyttelse av aminogrupper i forbindelsene med formel (11) for å lette den selektive fjerning av én gruppe i nærvær av en annen, og således muliggjøre selektiv funksjonalisering av en enkelt aminofunksjon. For eksempel kan en benzyloksykarbonylgruppe bli selektivt fjernet ved hydrogenolyse. En fagperson på dette område vil også anerkjenne andre ortogonale beskyttelsesstrategier, tilgjengelige på konvensjonell måte som beskrevet i Theodora W. Green (se ovenfor).
De enantiomere forbindelser ifølge denne oppfinnelse, kan oppnås (a) ved separasjon av forbindelsene i den tilsvarende racemiske blanding, for eksempel ved hjelp av en kiral kromatografikolonne, enzymatiske oppløsningsfremgangs-måter eller fremstilling og separasjon av egnede diastereoisomerer, eller (b) ved direkte syntese fra de hensiktsmessige kirale mellomprodukter ved fremgangs-måtene beskrevet ovenfor.
Eventuell omdanning av en forbindelse med formel (1) til et tilsvarende salt kan beleilig gjennomføres ved reaksjon med den hensiktsmessige syre eller base. Eventuell omdanning av en forbindelse med formel (1) til et tilsvarende solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat, kan gjennomføres ved fremgangsmåter kjent for fagfolk på dette område.
Ifølge et ytterligere aspekt, vil den foreliggende oppfinnelse tilveiebringe nye mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel (I), for eksempel: forbindelser med formel (II) som definert ovenfor, eller en enantiomer, et salt eller et beskyttet derivat derav; spesielt en forbindelse valgt fra: (R,S)-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre;
(S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre;
(S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioeptanoat;
(S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; (R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; og
(R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat.
For en bedre forståelse av oppfinnelsen, er følgende eksempler gitt som en illustrasjon.
SYNTESEEKSEMPLER
EKSEMPEL 1
Syntese av ( S)-[ 2- n- iminoetvlamino) etvll- L- homocystein eller fS)- 7N-( l-iminoetyl)- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyre
(i) ( S)- 7N- Benzvloksykarbonyl- 2J- diamino- 5- tioheptansyre
Til flytende ammoniakk (130 ml), avkjølt til -80°C, ble tilsatt L-homocystin (3 g), etterfulgt av natriummetall (1,06 g) inntil den blå fargen holdt seg i 15 minutter. Etter denne tid ble tilsatt N-benzyloksykarbonyl-etanolamintosylat (8,16 g), og reaksjonen omrørt ved omgivende temperatur, inntil ammoniakken hadde fordampet. Residuet ble løst i vann (80 ml) og behandlet med 0,5M EDTA natrium-salt (2 ml). pH av løsningen ble justert til 7,0 med 2N svovelsyre, og det resulterende hvite bunnfall frafiltert, vasket med kaldt vann og aceton og tørket i en vakuumeksikkator under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 5,3 g. Massespektrum M+H 313.
(ii) ( SV2, 7- Diamino- 5- tioheptansyre
(S)-7N-Benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre (5,3 g) ble behandlet med 45% HBr i eddiksyre (23 ml) i 1 time. Det ble dannet en uregjerlig gummi, og eter ble tilsatt til blandingen for å sikre fullstendig utfelling av produktet. Væsken ble dekantert av, og de faste stoffer løst i varm SVM. Denne varme løsning ble behandlet med pyridin, inntil et bunnfall akkurat ble værende, og blandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra SVM/vann, under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 2,2 g, smp. 222°C (dek.).
(iii) ( S)-[ 2-( 1 - iminoetvlamino) etyll- L- homocystein
(S)-2,7-Diamino-5-tioheptansyre (2,17 g) ble omrørt i IN NaOH (16,75 ml) til pH 10,5 ved 0 til 5°C. Til denne løsning ble tilsatt etylacetimidathydroklorid (2,07 g) porsjonsvis, mens pH ble holdt på 10,5 med IN NaOH. Når reaksjonen var fullstendig, ble pH justert til 3 med IN HC1, og blandingen påsatt på en Dowex AGX8 H+<->formionebytterkolonne. Kolonnen ble vasket til nøytral, deretter med 2,5M pyridin og igjen til nøytral med vann. Eluering med 0,5M ammoniakk og opp-samling av de ninhydrinpositive fraksjoner, ga etter inndamping et resulterende residuum som ble behandlet med IN HC1 til pH 4,5, og som ble inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter behandlet med etanol og inndampet til tørrhet og deretter med dietyleter og dietyleter og inndampet til tørrhet, under dannelse av monohydrokloridet av tittelforbindelsen som et hardt hvitt skum.
Mikroanalysen av produktet var overensstemmende med 1,75 hydratet: funnet (beregnet): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49), N 13,74 (14,63).
EKSEMPEL 2
(R/S)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-D,L-homocystein ble fremstilt ved fremgangsmåter analog med dem anvendt i eksempel 1, ved å gå ut ifra D,L-homocystin.
<*>H NMR av produktet var overensstemmende med den foreslåtte struktur. ;EKSEMPEL 2A ;Det racemiske produkt fra eksempel 2, ble i alt vesentlig oppløst i de to enantiomere bestanddeler (identiske med (S)-produktet i eksemplene 1 og 4 og (Rå-produktet i eksempel 3) ved anvendelse av en kiral Crownpac (+) HPLC-kolonne og eluering med vandig trifluoreddiksyre ved pH 2. ;( SV[ 2- n- Iminoetvlamino) etvll- L- homocvstein ;Mikroanalysen av produktet var overensstemmende med ditrifluoracetatsalt-hydratetC8H17N302S.(CF3C02H2).H20. ;Funnet (beregnet): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55), N 9,08 (9,03). CD-spektrum (0,1N aq HC1) 210 (+0,80) nm. ;( R)-\ 2 -( 1 - Iminoetylamino) etyll - D- homoc ystein ;Mikroanalysen av produktet var i overensstemmelse med saltformen . 1,67 trifluoracetat. 0,3 HC1. 1,5 hydrat C8H17N3O2S.(CF3CO2H)1)67.HCl0j3.1,5H2O. Funnet (beregnet): C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97), N 9,53 (9,41), S 7,41 (7,18), Cl 1,86 (2,38), F 21,36 (21,28). ;CD-spektrum (0,1N aq HC1) 210 (-0,64) nm. ;EKSEMPEL 3 ;(R)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-D-homocystein ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med dem anvendt i eksempel 1, ved å gå ut ifra D-homocystin. ;EKSEMPEL 4 ;Syntese av ( S)-|" 2-( l- iminoetvlamino) etyl1- L- homocystein ;(i) ( S)- 7N- Benzyloksykarbonvl- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyre ;Til flytende ammoniakk (430 ml) avkjølt til -80°C, ble tilsatt L-homocystin (10 g, 37,45 mmol). Kjølebadet ble fjernet, og natriummetall (3,18 g, 138,26 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 25 minutter, mens temperaturen fikk stige til tilbake-løpstemperatur. Omrøringen ble fortsatt med tilbakeløp i ytterligere 30 minutter, hvoretter N-benzyloksykarbonyol-etanolamintosylat (25 g, 74,9 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen omrørt ved omgivende temperatur over natten, inntil ammoniakken hadde fordampet. Residuet ble omrørt med vann (250 ml) ved 40°C i 10 minutter, avkjølt til romtemperatur og filtrert. pH av løsningen ble justert til 7,0 med 2M svovelsyre, og det resulterende hvite bunnfall frafiltrert, vasket med kaldt vann og aceton og tørket i en vakuumeksikkator under dannelse av (S)-7N-benzyloksy-karbonyol-2,7-diamino-5-tioheptansyre som et hvitt fast stoff, smp. 240°C (dek.). ;(ii) ( SV2N- t- Butoksvkarbonyl- 7N- benzvloksykarbonyl- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyre ;(S)-7N-Benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre (15,5 g, 49,67 mmol) ble tilsatt til natriumhydroksyd (6,357 g, 159 mmol) i vann (110 ml), etterfulgt av dioksan (55 ml). Til denne blanding ble tilsatt di-t-butyldikarbonat (16,26 g, 74,5 mmol), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. Etter denne tid, ble de utfelte faste stoffer frafiltrert, toluen (300 ml) tilsatt, og sjiktene skilt fra hverandre. Det vandige sjikt ble avkjølt og surgjort til pH ca. 3 ved anvendelse av IN HC1. Den surgjorte fraksjon ble ekstrahert med toluen (4 x 100 ml) og etylacetat (3 x 100 ml), og de samlede organiske fraksjoner tørket over MgS04. Konsentrering av de samlede organiske bestanddeler under redusert trykk, ga (S)-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre som en hvit gummi. ;Massespektrum M+H 413. ;(iii) ( S)- 2N- t- Butoksvkarbonvl- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyreformiatsalt ;Til metanol (50 ml) avkjølt til 5°C under nitrogenatmosfære, ble tilsatt palladiumsvart (0,678 g) alt på en gang. Til denne avkjølte løsning ble tilsatt en blanding av metanol (50 ml) og maursyre (11 ml, 196 mmol) i løpet av 1 minutt, etterfulgt av tilsetning av (S)-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre (2 g, 4,85 mmol) i metanol (50 ml) i løpet av 2 minutter. Blandingen ble omrørt over natten ved omgivende temperatur, mer palladiumsvart ;(257 mg) tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Hyflo og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, det vandige sjikt vasket med mer etylacetat, og det vandige sjikt konsentrert under dannelse av (S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyreformiatsalt som et hvitt fast stoff. ;Massespektrum M+H 279 (65%), 223 (100%). ;(iv) ( S)- 2N- t- Butoksykarbonvl- 7N-( l- iminoetvl)- 2. 7- diamino- 5- tioheptansvre hvdroklorid ;Til (S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyreformiatsalt (2,154 g, 6,59 mmol) i etanol (50 ml) ved romtemperatur under nitrogen, ble tilsatt S-(l-naftylmetyl)tioacetimidathydroklorid (3,70 g, 14,75 mmol), etterfulgt av etanol (50 ml). Omrøring ved omgivende temperatur, de faste stoffer løste seg etter 2 timer, og løsningen ble omrørt over natten. Reaksjonen ble konsentrert i vakuum, residuet behandlet med vann, og den vandige fraksjon vasket med dietyleter (4 x 50 ml). Konsentrering av den vandige fraksjon i vakuum, ga (S)-2N-t-butoksy-karbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptansyrehydroklorid som et hvitt hygroskopisk fast stoff. ;Massespektrum M+H 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%). ;(v) ( S)- f2-( 1 - Iminoetvlamino) etyll- L- homocystein ;Til (S)-2N-t-butoksy-karbonyl-7N-( 1 -iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptansyre-hydroklorid (3,086 g, 8,69 mmol) ble langsomt tilsatt 4N HCl/dioksan (20 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonen ble konsentrert i vakuum, residuet løst i vann og vasket med dietyleter (3 x 20 ml). Det vandige sjikt ble konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som hydrokloridet, som et hygroskopisk fast stoff. ;Massespektrum M+H 220; ;<*>H NMR (D20) 2,1-2,35 (5H, m), 2,76 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,51 (2H, t), 4,12 (lH,t).
EKSEMPEL 5
Syntese av ( S)-[ 2-( l- iminoetvlamino) etvll- L- homocystein
(i) (' S)- t- Butvl- 2N- t- butoksvkarbonyl- 7N- benzvloksykarbonvl- 2, 7- diamino- 5-tioheptanoat
Til en løsning av N-t-butoksykarbonylcystein-t-butylester (fremstilt ved reduksjon av N-t-butoksykarbonylcystin-t-butylester med ditiotreitol) (291 mg, 1 mmol) i tørr toluen (20 ml), blir tilsatt N-benzyloksykarbonyletanolamintosylat (349 mg, 1 mmol) og l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (150 ul, 1 mmol), og blandingen ble omrørt kraftig over natten ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen fordeles mellom 50 ml hver av etylacetat og IN vandig HC1. Et ytterligere organisk ekstrakt blir slått sammen, og disse ekstrakter vasket med vandig natrium-hydrogenkarbonat, vann og saltløsning, deretter tørket og inndampet. Rensing ved kolonnekromatografi gir tittelforbindelsen.
Massespektrum M+H 469 (25%), 369 (100%).
I en alternativ fremgangsmåte, kunne omdanning av produktet fra eksempel 4, trinn (ii), til sin t-butylester ved anvendelse av enten N,N-dimetylformamid-di-0-t-butylacetal eller 0-t-butyl-l,l,l-trikloracetimidat, gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff.
(ii) ( S)- t- Butvl- 2N- t- butoksvkarbonvl- 2, 7- diamino- 5- tioheptanoatformiatsalt
Til en løsning av (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat (1 g, 2,1 mmol) i etanol (50 ml), ble tilsatt palladium-hydroksyd på karbon (20%, 0,5 g) og ammoniumformiat (1,34 g). Suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt og filtrert gjennom en plugg av silika som ble godt vasket med 1:1 etanokvann og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som formiatsalt.
Massespektrum M+H 335.
(iii) ( SVt- Butvl- 2N- t- butoksykarbonvl- 7N- n- irninoetvl)- 2, 7- diamino- 5- tio-heptanoathvdroklorid
Det rå (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoatformiatsalt fra trinn (ii), ble utrørt til en velling med 50 ml tetrahydrofuran, væsken dekantert og blandet med S-(l-naftylmetyl)tioacetimidathydroklorid (0,5 g, 2 mmol) og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet, og residuet fordelt mellom 25 ml hver av eter og vann, etterfulgt av to eter-vaskinger; de vandige tilbakeekstrakter ble slått sammen og inndampet under dannelse av en hvit pasta. Denne ble frysetørket to ganger under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt hygroskopisk fast stoff.
Massespektrum M+H 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
(iv) ( SV S-\ 2 -( 1 - iminoetvlamino) etyl1 - L- homocystein
Avbeskyttelse av (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptanoathydroklorid ved anvendelse av 4N HC1 i dioksan, ved fremgangsmåter analoge med dem anvendt i eksempel 4, trinn (v), ga (S)-S-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein.
De karakteriserende data for tittelforbindelsen var i overensstemmelse med dem for produktet i eksempel 4.
BIOLOGISK AKTIVITET
1. Inhibering av eNOS og iNOS i rotteaortaringer
Inhibering av eNOS og iNOS in situ i rotteaortaringer, ble bestemt ved å
måle økningen i ringspenningen forårsaket av NO-syntaseinhibering. For studier av basal tone (som reflekterer eNOS), ble det fremstilt ringer av brystaorta med intakt endotelium som tidligere beskrevet (Rees et al. (1989) Br. J. Pharmol. 96, 418-424) og kurver over kumulativ konsentrasjon oppnådd for inhibitorene i nærvær av en grensekonsentrasjon av fenylefrin (EDi0 «10 nM). For studier av indusert glatt muskeltone (som reflekterer iNOS), ble ringer befridd for endotel, eksponert for
LPS (0,1 ug/ml fra S. typhosa) i nærvær av fenylefrin ved omlag ED90 i 6 timer som tidligere beskrevet (Rees et al. (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541-547). I løpet av denne tid foregikk et progressivt tap av tone på grunn av iNOS-induksjon. Kurver over kumulativ konsentrasjon ble deretter oppnådd for inhibitorene.
Resultatene er gitt i følgende tabell:
Som kontrast vil 2-(l-iminoetylamino)etylcysteinhydroklorid (eksempel 4 i WO93/13055) være bare 33 ganger selektiv for iNOS versus eNOS i den samme test.
2. Inhibering av nNOS i rottekortikale skiver
Virkningene av forbindelsene på nNOS i rottehjerneskiver ble bestemt som beskrevet i Furfme et al. (1994) J. Biol. Chem. 269, 26677-26683 og Lizasoain et al. (1995) J. Neurochem. 64, 636-642.
KC1 (54 mM) stimulert NO-syntese ble målt ved omdanning av 14C-arginin til 14C-citrullin over et tidsrom på 2 timer ved 37°C i Mcllwain-avkappede (0,2 mm x 0,2 mm) rottecerebrale korteksskiver, etter en 1 times preinkuberingsperiode i fravær av forbindelse eller høy KC1.
Forbindelsen i eksempel 1 ble bestemt til å ha en IC50 på 220 uM, hvilket antyder ca. 300 ganger høyere selektivitet for iNOS enn for eNOS.
3. Fremgangsmåte for bestemmelse av den orale biotilgjengelighet av iNOS-inhibitorforbindelser
Dvrearbeid:
Mus (3 dyr pr. tidspunkt) ble dosert intravenøst (10 mg/kg) og oralt (50 mg/kg) med testforbindelse i vandig løsning. Blodprøver ble tatt med tidsmellom-rom etter administrering, og plasma fremstilt ved sentrifugering. Prøvene ble lagret ved-20°C inntil analyse.
Analyse av forbindelser i plasma:
Plasma (50 ul) ble avproteinisert, og forbindelsen derivatisert med et kvaternært ammoniumreagens. Prøvene ble deretter injisert på et HPLC-system, og forbindelseskonsentrasjonen bestemt ved anvendelse av massespektrometisk deteksjon.
Farmakokinetisk analyse:
Plasmakonsentrasj onene oppnådd ved fremgangsmåten ovenfor, ble innsatt i en farmakokinetisk programvarepakke (PKCAL v 1.2s), og disse data ble tilpasset ved anvendelse av en ikke-kompartmentmetode. Den orale bio-tilgjengelighet av forbindelsene ble bestemt ved å sammenligne arealet under kurven (AUC) verdiene beregnet med programvaren for den orale profil med AUC for den intravenøse profil. Halveringstidene ble oppnådd ved å tilpasse terminal-fasetidspunktene for den intravenøse profil.
(S)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-L-homocystein ble funnet å ha en oral bio-tilgjengelighet på 55% og en halveringstid på 5,7 timer.
Når den ble gjentatt ved intravenøs og oral dose på 10 mg/kg i rotter, hadde (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein en biotilgjengelighet på 92%.
Claims (9)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen(1)
eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
2. Forbindelse ifølge formel (1), karakterisert ved at den er valgt fra: (R/S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-DL-homocystein; (S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-L-homocystein; og (R)- [2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-D-homocystein
eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
3. Forbindelse med formel (1), karakterisert ved at den er (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
4. Forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav for anvendelse i medisinsk terapi.
5. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav,
og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient, og eventuelt én eller flere andre terapeutiske bestanddeler.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, til fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en klinisk tilstand for hvilken en inhibitor av nitrogenoksydsyntase er indikert.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori den kliniske tilstand er valgt fra artritt, astma, tarmslyng og migrene.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, karakterisert ved at den omfatter: (i) omsetning av forbindelsen med formel (11)
eller en enantiomer, et salt eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formelen (111)
eller et salt derav, hvori L er en utgående gruppe; etterfulgt av følgende trinn i hvilken som helst rekkefølge: (ii) eventuell fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (iii) eventuell separasjon av en enantiomer fra en blanding av enantiomerer; (iv) eventuell omdanning av produktet til et tilsvarende salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: (R,S)-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre; (S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre; (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; (R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; og (R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78340297A | 1997-01-13 | 1997-01-13 | |
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) | 1997-01-13 | 1998-01-09 | Nitric oxide synthase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO993429L NO993429L (no) | 1999-07-12 |
NO993429D0 NO993429D0 (no) | 1999-07-12 |
NO312192B1 true NO312192B1 (no) | 2002-04-08 |
Family
ID=25129141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19993429A NO312192B1 (no) | 1997-01-13 | 1999-07-12 | Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0958277B1 (no) |
JP (1) | JP3251301B2 (no) |
KR (1) | KR20000070070A (no) |
CN (1) | CN1149190C (no) |
AP (1) | AP1204A (no) |
AR (1) | AR011069A1 (no) |
AT (1) | ATE209183T1 (no) |
AU (1) | AU723095B2 (no) |
BR (1) | BR9806870B1 (no) |
CA (1) | CA2277877C (no) |
CO (1) | CO4950524A1 (no) |
CY (1) | CY2263B1 (no) |
CZ (1) | CZ293099B6 (no) |
DE (1) | DE69803272T2 (no) |
DK (1) | DK0958277T3 (no) |
EA (1) | EA002033B1 (no) |
EE (1) | EE04013B1 (no) |
ES (1) | ES2168737T3 (no) |
HK (1) | HK1021531A1 (no) |
HU (1) | HU226241B1 (no) |
ID (1) | ID21981A (no) |
IL (1) | IL130551A (no) |
IS (1) | IS1847B (no) |
MY (1) | MY117948A (no) |
NO (1) | NO312192B1 (no) |
NZ (1) | NZ336379A (no) |
PE (1) | PE44599A1 (no) |
PL (1) | PL189973B1 (no) |
PT (1) | PT958277E (no) |
RS (1) | RS49673B (no) |
SK (1) | SK283201B6 (no) |
TR (1) | TR199901680T2 (no) |
TW (2) | TW502010B (no) |
WO (1) | WO1998030537A1 (no) |
ZA (1) | ZA98179B (no) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9810299D0 (en) * | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Glaxo Group Ltd | Use of nitric oxide synthase inhibitors |
GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
GB9903404D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
DE60116067T2 (de) * | 2000-03-24 | 2006-08-31 | Pharmacia Corp., Chicago | Amidino-verbindungen als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase |
GB0031179D0 (en) * | 2000-12-21 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
EP1426060A4 (en) * | 2001-09-10 | 2004-12-01 | Ono Pharmaceutical Co | REMEDIES FOR ALLERGIC DISEASES |
GB0214147D0 (en) * | 2002-06-19 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
CA2494284A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Pharmacia Corporation | Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AR049384A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
AR053450A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38 |
PE20100737A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200730498A (en) | 2005-12-20 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US8178573B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-05-15 | Glaxo Group Limited | Compounds |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PT2046787E (pt) | 2006-08-01 | 2011-06-15 | Glaxo Group Ltd | Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4 |
AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
EA019819B1 (ru) | 2008-05-23 | 2014-06-30 | ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении |
JP5502077B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | 新規な化合物 |
EP2280946B1 (en) | 2008-06-05 | 2016-02-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
US8524751B2 (en) | 2009-03-09 | 2013-09-03 | GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development | 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases |
JP2012520257A (ja) | 2009-03-10 | 2012-09-06 | グラクソ グループ リミテッド | Ikk2阻害剤としてのインドール誘導体 |
JP2012520845A (ja) | 2009-03-17 | 2012-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | Itk阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010107957A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
MX2011009724A (es) | 2009-03-19 | 2011-10-14 | Merck Sharp & Dohme | Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia. |
US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
JP2012521762A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた神経成長因子β鎖(NGFβ)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
WO2010111497A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP2012521764A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
JP2012521763A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたシグナル伝達性転写因子1(STAT1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
JP2012521760A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
JP2012524754A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Cracチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド |
US20100273744A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Paul Martin Gore | Compounds |
HUE034724T2 (hu) | 2009-04-30 | 2018-02-28 | Glaxo Group Ltd | Oxazol-szubsztituált indazolok mint PI3-kináz inhibitorok |
DE102009050171A1 (de) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Msr-Office Gmbh | Multifunktionseinheit |
EP2507231A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
WO2011067365A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2613781B1 (en) | 2010-09-08 | 2016-08-24 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
EP2614058B1 (en) | 2010-09-08 | 2015-07-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
EP2630126B1 (en) | 2010-10-21 | 2015-01-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
JP2013544794A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物 |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2012123312A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
CA2920059A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
US9399637B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
WO2015173701A2 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
US20240066037A1 (en) | 2020-03-26 | 2024-02-29 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4085217A (en) * | 1964-01-29 | 1978-04-18 | L'oreal | Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp |
US4512979A (en) * | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
DE3260831D1 (en) * | 1981-06-05 | 1984-10-31 | Merck & Co Inc | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same |
GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
FR2727111B1 (fr) * | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
-
1998
- 1998-01-08 MY MYPI98000077A patent/MY117948A/en unknown
- 1998-01-09 AP APAP/P/1999/001603A patent/AP1204A/en active
- 1998-01-09 PE PE1998000021A patent/PE44599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-09 JP JP53054998A patent/JP3251301B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 SK SK933-99A patent/SK283201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 CN CNB988031868A patent/CN1149190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-09 WO PCT/EP1998/000096 patent/WO1998030537A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-09 ID IDW990672A patent/ID21981A/id unknown
- 1998-01-09 CZ CZ19992483A patent/CZ293099B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 AR ARP980100119A patent/AR011069A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-09 AT AT98904050T patent/ATE209183T1/de active
- 1998-01-09 ZA ZA9800179A patent/ZA98179B/xx unknown
- 1998-01-09 TR TR1999/01680T patent/TR199901680T2/xx unknown
- 1998-01-09 CO CO98000758A patent/CO4950524A1/es unknown
- 1998-01-09 IL IL13055198A patent/IL130551A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 EA EA199900532A patent/EA002033B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 AU AU62083/98A patent/AU723095B2/en not_active Ceased
- 1998-01-09 KR KR1019997006291A patent/KR20000070070A/ko active Search and Examination
- 1998-01-09 EE EEP199900281A patent/EE04013B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 HU HU0001539A patent/HU226241B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 NZ NZ336379A patent/NZ336379A/xx unknown
- 1998-01-09 PT PT98904050T patent/PT958277E/pt unknown
- 1998-01-09 DK DK98904050T patent/DK0958277T3/da active
- 1998-01-09 PL PL98334368A patent/PL189973B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 RS YUP-313/99A patent/RS49673B/sr unknown
- 1998-01-09 CA CA002277877A patent/CA2277877C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-09 BR BRPI9806870-9A patent/BR9806870B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 ES ES98904050T patent/ES2168737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 DE DE69803272T patent/DE69803272T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 EP EP98904050A patent/EP0958277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 TW TW087100434A patent/TW502010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 TW TW088103866A patent/TW538021B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-25 IS IS5094A patent/IS1847B/is unknown
- 1999-07-12 NO NO19993429A patent/NO312192B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-24 HK HK00100440A patent/HK1021531A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-29 CY CY0200013A patent/CY2263B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312192B1 (no) | Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering | |
JP3839256B2 (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤 | |
KR100853049B1 (ko) | 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염 | |
US20020107266A1 (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections | |
US6620848B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
US6369272B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
MXPA99006172A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
MXPA00011528A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
HRP980381A2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |