NO312192B1 - Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering - Google Patents

Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering Download PDF

Info

Publication number
NO312192B1
NO312192B1 NO19993429A NO993429A NO312192B1 NO 312192 B1 NO312192 B1 NO 312192B1 NO 19993429 A NO19993429 A NO 19993429A NO 993429 A NO993429 A NO 993429A NO 312192 B1 NO312192 B1 NO 312192B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
salt
diamino
solvate
Prior art date
Application number
NO19993429A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993429L (no
NO993429D0 (no
Inventor
Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzmann
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
Richard Graham Knowles
Daryl David Rees
David Alan Sawyer
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO993429L publication Critical patent/NO993429L/no
Publication of NO993429D0 publication Critical patent/NO993429D0/no
Publication of NO312192B1 publication Critical patent/NO312192B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk formulering. Forbindelsene kan spesielt anvendes som selektive inhibitorer av induserbar nitrogenoksydsyntase.
Nitrogenoksyd er den endogene stimulator av det løselige guanylatcyklase-enzym og er involvert i flere biologiske virkninger. Overskudd av nitrogenoksyd-fremstilling blir også antatt å være involvert i flere tilstander, innbefattet septisk sjokk og mange inflammatoriske sykdommer. Den biokjemiske syntese av nitrogenoksyd fra L-arginin, blir katalysert av enzymet NO-syntase. Mange inhibitorer av NO-syntase er blitt beskrevet og foreslått for terapeutisk anvendelse.
Ganske nylig, er det blitt et formål på dette område å tilveiebringe NO-syntaseinhibitorer som har selektivitet for enten induserbar NO-syntase (iNOS) eller neuronal NO-syntase (nNOS) over endotel NO-syntase (eNOS).
WO93/13055 beskriver således selektive NO-syntaseinhibitorer med formelen
og salter, og farmasøytisk akseptable estere og amider derav, hvori:
R.! er en Ci_6 rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, en C2_6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en C3.6cykloalkylgruppe eller en C3.6cykloalkyl-Ci.6alkylgruppe;
Q er en alkylen, alkenylen eller alkynylengrupper med 3 til 6 karbonatomer og som eventuelt kan være substituert med én eller flere Ci.3alkylgrupper;
en gruppe med formelen -(CH2)pX(CH2)q- hvor p er 2 eller 3, q er 1 eller 2, og X er S(0)x hvor x er 0, 1 eller 2, O eller NR<2> hvor R<2> er H eller C^alkyl; eller
en gruppe med formelen -(CH2)rA(CH2)s- hvor r er 0, 1 eller 2, s er 0, 1 eller 2, og A er en 3 til 6 leddet karbokcyklisk eller heterocyklisk ring som eventuelt kan være substituert med én eller flere egnede substituenter slik som Ci.6alkyl, Ci.6-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, cyano, trifluor-Ci_6alkyl, amino, Ci„6alkylamino eller di-Ci.6alkylamino.
Vi har nå funnet forbindelser som faller innenfor rammen av WO 93/13055 som i tillegg til å være selektive iNOS-inhibitorer, har fordeler som innbefatter at de har lang halveringstid og er oralt biotilgjengelige når de administreres in vivo.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes derfor en forbindelse med formel (1)
eller et salt, solvat, eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Formel (1) inkluderer et asymmetrisk sentrum i aminosyregruppen, og selv om den naturlige L eller (S)-konfigurasjon av arginin blir foretrukket, er det meningen at formel (1) inkluderer både (S) og (R)-enantiomerer enten i hoved-sakelig ren form eller blandet sammen i hvilket som helst forhold.
Alternativt skal den foreliggende oppfinnelse således tilveiebringe en forbindelse valgt fra: (R/S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-DL-homocystein;
(S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein; og
(R)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-D-homocystein
og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav.
I et foretrukket aspekt, skal den foreliggende oppfinnelse tilveiebringe (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Salter og solvater av forbindelser med formel (1) som er egnet for anvendelse i medisinen, er de hvori motionet eller det assosierte løsningsmiddel er farmasøytisk akseptabelt. Salter og solvater som har ikke-farmasøytisk akseptable motioner eller assosierte løsningsmidler, skal imidlertid være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, for eksempel for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av andre forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater.
Med betegnelsen "fysiologisk funksjonelt derivat" menes et kjemisk derivat av en forbindelse med formel (1) som har den samme fysiologiske funksjon som den frie forbindelse med formel (1), for eksempel ved å la seg omdanne i kroppen dertil. Ifølge den foreliggende oppfinnelse, skal eksempler på fysiologisk funksjonelle derivater inkludere, estere, amider og karbamater; fortrinnsvis estere og amider.
Egnede salter ifølge denne oppfinnelse inkluderer de som dannes med både organiske og uorganiske syrer eller baser. Farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter inkluderer de som dannes av saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, melkesyre, pyrodruesyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, ravsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, oksaloeddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og isetionsyre. Farmasøytisk akseptable basesalter inkluderer ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik som de av natrium og kalium, jordalkalimetallsalter slik som de av kalsium og magnesium, og salter med organiske baser slik som dicyklo-heksylamin og N-metyl-D-glukamin.
Farmasøytisk akseptable estere og amider av forbindelsene med formel (1), kan ha syregruppen omdannet til en Ci_6alkyl, aryl, aryl-Ci_6alkyl eller aminosyre-ester eller amid. Farmasøytisk akseptable amider og karbamater av forbindelsene med formel (1), kan ha en aminogruppe omdannet til et Ci.6alkyl, aryl, aryl-Ci_6alkyl eller aminosyreamid eller karbamat.
Som nevnt ovenfor, vil forbindelsene med formel (1) være inhibitorer av NO-syntase som demonstrert i NOS-inhiberingsanalysene nedenfor.
Forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater vil derfor ha anvendelse ved profylakse og behandling av kliniske tilstander for hvilke en inhibitor av NO-syntase er indikert, spesielt en inhibitor av iNOS. Slike tilstander inkluderer inflammatoriske tilstander, sjokktilstander, immunforstyrrelser og forstyrrelser av mage-tarm-motiliteten. Forbindelsene med formel (1) og farmasøytisk akseptable salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, kan også finne anvendelse ved profylakse og behandling av sykdommer i sentralnervesystemet innbefattet migrene.
Ved sjokktilstander menes de som resulterer fra overproduksjon av NO, slik som septisk sjokk, hemoragisk sjokk, traumatisk sjokk, eller sjokk forårsaket av fulminant leversvikt eller ved terapi med cytokiner slik som TNF, IL-1 og IL-2, eller terapi med cytokininduserende midler, for eksempel 5,6-dimetylxantenon-eddiksyre.
Eksempler på inflammatoriske tilstander og immunforstyrrelser inkluderer dem i leddene, spesielt artritt (for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, protese-leddsvikt), eller i mage-tarmkanalen (for eksempel ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom, og andre inflammatoriske tarmsykdommer, magebetennelse og slimhinnebetennelse som skriver seg fra infeksjon, den tarmsykdom som fremkalles av ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter), i lungene (for eksempel voksent åndenøds-syndrom, astma, cystisk fibrose, eller kronisk obstruktiv lungesykdom), i hjertet (for eksempel myokarditt), i nervevev (for eksempel multippel sklerose), i bukspytt-kjertelen (for eksempel diabetes melitus og komplikasjoner derav), i nyrene (for eksempel glomerulonefritt), i huden (for eksempel hudbetennelse, psoriasis, eksem, urticaria), i øyet (for eksempel glaukom) så vel som i transplanterte organer (for eksempel avstøtning) og multi-organsykdommer (for eksempel systemisk lupus-erytematose) og inflammatoriske følgesykdommer av virus og bakterieinfeksjoner.
Videre er det tegn på overproduksjon av NO ved iNOS ved aterosklerose og etter hypoksisk eller ischemisk anfall (med eller uten reperfusjon), for eksempel i hjernen eller ved ischemisk hjertesykdom.
Forstyrrelser av mage-tarmmotiliteten inkluderer tarmslyng, for eksempel postoperativ tarmslyng og tarmslyng under sepsis.
Ved sykdommer i sentralnervesystemet menes de hvor overproduksjon av NO er implisert, for eksempel migrene, psykose, angst, schizofreni, søvnforstyr-relser, cerebral ischemi, CNS-trauma, epilepsi, multippel sklerose, AIDS-demens, kronisk neurodegenerativ sykdom (for eksempel Lewy Body-demens, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom eller Alzheimer's sykdom) og akutt og kronisk smerte, og tilstander hvori ikke-adrenerg ikke-kolinerg nerve kan være implisert slik som priapisme, fedme og hyperfagi.
Eksempler på akutt smerte inkluderer muskelskjelettsmerter, post operative smerter og kirurgiske smerter. Eksempler på kronisk smerte inkluderer kronisk inflammatorisk smerte (for eksempel reumatoid artritt og osteoartritt), neuropati-smerte (for eksempel postherpetisk neurlagi, diabetisk neuropati i forbindelse med diabetes, trigeminal neuralgi, smerte i forbindelse med funksjonelle tarmforstyrr-elser, for eksempel irritabelt tarmsyndrom, ikke-hjerte brystsmerter og sympatetisk vedlikeholdt smerte) og smerter i forbindelse med kreft og fibromyalgi.
Videre kan inhibering av NO-syntase være fordelaktig til å forebygge lymfo-cytt-tap i forbindelse med HIV-infeksjon, til å øke radiosensitiviteten av tumorer under radioterapi og til å redusere tumorvekst, tumorprogresjon, angiogenese og metastase.
Med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er det dermed mulig å oppnå profylakse eller behandling av en klinisk tilstand valgt fra artritt, astma.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav for anvendelse i medisinsk terapi.
Det er videre beskrevet farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient, og eventuelt én eller flere andre terapeutiske bestanddeler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, til fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en klinisk tilstand for hvilken en inhibitor av nitrogenoksydsyntase er indikert.
Det er videre beskrevet anvendelse ifølge krav 6, hvori den kliniske tilstand er valgt fra artritt, astma, tarmslyng og migrene.
Den mengde av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, som kreves for å
oppnå en terapeutisk effektiv, vil naturligvis variere med den spesielle forbindelse, administreirngsveien, individet under behandling, og den spesielle forstyrrelse eller sykdom som behandles. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan administreres oralt eller via injeksjon i en dose på fra 0,1 til 1500 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis 0,1
til 500 mg/kg pr. dag. Doseområdet for voksne mennesker vil generelt være fra 5 mg til 35 g/dag og fortrinnsvis 5 mg til 2 g/dag. Tabletter eller andre presentasjons-former som tilveiebringes i adskilte enheter, kan beleilig inneholde en mengde av forbindelse ifølge denne oppfinnelse, som er effektiv ved slik dosering eller som et multiplum av samme, for eksempel enheter som inneholder 5 mg til 500 mg, vanligvis omkring 10 mg til 200 mg.
Selv om det er mulig å administrere utelukkende forbindelsen med formel (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, blir det foretrukket å presentere den som en farmasøytisk formulering.
I det følgende skal betegnelsen "aktiv bestanddel" bety en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Formuleringene inkluderer de som er egnet for oral, parenteral (innbefattet subkutan, intradermal, intramuskulær, intravenøs og intraartikulær), inhalering (innbefattet finpartikulært støv eller tåke som kan genereres ved hjelp av forskjel-lige typer av trykkaerosoler med avmålt dose, nebulisatorer eller insufflatorer), rektal og lokal (innbefattet dermal, bukkal, sublingual og intraokulær) administrering, selv om den mest egnede vei kan avhenge av for eksempel mottagerens tilstand og forstyrrelse. Formuleringene kan beleilig presenteres i enhetsdoserings-form, og kan fremstilles ved hvilken som helst av fremgangs-måtene som er vel kjent i den farmasøytiske teknologi. Alle fremgangsmåter inkluderer trinn for å bringe den aktive bestanddel i assosiasjon med bæreren som består av én eller flere hjelpebestanddeler. Generelt blir formuleringene fremstilt ved jevnt og intimt å bringe sammen den aktive bestanddel med flytende bærere eller fint oppdelte faste bærere eller begge, og deretter om nødvendig, å danne produktet til den ønskede formulering.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse egnet for oral administrering, kan presenteres som adskilte enheter slik som kapsler, kapsler med pulver som skal svelges eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en løsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olj e-i-vann flytende emulsjon eller en vann-i-olje flytende emsulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus, et søtt medisinsk pulver eller en pasta.
En tablett kan lages ved kompresjon eller støping, eventuelt med én eller flere hjelpebestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved komprimering i en egnet maskin av den aktive bestanddel i frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert
fortynningsmiddel, smøremiddel, overflateaktivt eller dispergeringsmiddel. Støpte
tabletter kan lages ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Tabletter kan eventuelt belegges eller scores, og kan formuleres slik at de gir langsom eller kontrollert frigiving av den aktive bestanddel deri.
Formuleringer for parenteral administrering inkluderer vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og løste stoffer som gjør formuleringen isotonisk med blodet hos den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan inkludere suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhetsdose eller multidosebeholdere, for eksempel forseglede ampuller og medisin-glass, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som krever bare tilsetning av den sterile flytende bærer, for eksempel saltløsning eller vann for injeksjon, umiddelbart før anvendelse. Improviserte injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den tidligere beskrevne type.
Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som en stikkpille med de vanlige bærere slik som kakaosmør eller polyetylenglykol.
Formuleringer for lokalt administrering i munnen, for eksempel bukkalt eller sublingualt, inkluderer lozenger omfattende den aktive bestanddel i en smaksbase slik som sukrose og akasia eller tragakant, og pastiller omfattende den aktive bestanddel i en basis slik som gelatin og glycerol eller sukrose og akasia.
Foretrukne enhetsdoseformuleringer er de som inneholder en effektiv dose, som gjengitt heri tidligere, eller en hensiktsmessig fraksjon derav, av den aktive bestanddel.
Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene spesielt nevnt ovenfor, kan formuleringene ifølge denne oppfinnelse inkludere andre midler konvensjonelle i teknologien og som er relevante for den aktuelle formuleringstype, for eksempel vil de som er egnet for oral administrering kunne inkludere smaksmidler.
Ifølge et ytterligere aspekt av denne oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og som omfatter:
(i) omsetning av forbindelsen med formel (11)
eller en enantiomer, et salt, eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formelen (111)
eller et salt derav, hvori L er en utgående gruppe etterfulgt av følgende trinn i
hvilken som helst rekkefølge:
(ii) eventuell fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (iii) eventuell separasjon av en enantiomer fira en blanding av enantiomerer; (iv) eventuell omdanning av produktet til et tilsvarende salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Den utgående gruppen L er fortrinnsvis C^alkoksygruppe, for eksempel etoksy, eller en alkyltio, aralkyltio eller aryltiogruppe, for eksempel en benzyltio, eller 1- eller 2-naftylmetyltiogruppe.
Når L er Ci^alkoksy, kan reaksjonen i trinn (i) ovenfor, gjennomføres i løsning ved alkalisk pH, for eksempel pH 8 til 11, passende ved pH 10,5, og ved lav temperatur, for eksempel -5°C til 20°C, passende 0 til 5°C. Når L er en alkyltio, aralkyltio eller aryltiogruppe, kan reaksjonen gjennomføres i et organisk løsnings-middel, for eksempel tetrahydrofuran eller en CMalkohol slik som etanol, ved en moderat temperatur for eksempel 10 til 40°C, passende ved omgivende temperatur.
Forbindelser med formel (111) og salter derav er tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved fremgangsmåter i organisk kjemi vel kjent for fagpersoner på dette område, for eksempel som bekrevet av Shearer et al. i Tetrahedron Letters, 1997,38, 179-182.
Forbindelser med formel (11) og salter og beskyttede derivater derav, kan fremstilles fra homocystin: eller et beskyttet derivat derav, ved spalting av disulfidbindingen under dannelse av homocystein eller et beskyttet derivat derav, og kobling med en forbindelse med formelen (IV)
eller et beskyttet derivat derav, hvori L<1> er en utgående gruppe, for eksempel halogen, slik som brom, eller en alkyl, aryl eller aralkylsulfonatester, slik som toluensulfonyl.
Spalting av disulfidbindingen i homocystin eller et beskyttet derivat derav under dannelse av homocystein eller et beskyttet derivat derav, kan gjennomføres ved fremgangsmåter kjent for fagpersoner på dette område, for eksempel ved anvendelse av natrium i flytende ammoniakk, ditiotreitol eller natriumborhydrid.
Beskyttede derivater av homocystein, for eksempel. N-t-butoksykarobnyl-homocystein-t-butylester, kan reagere med forbindelser med formel (IV) under betingelser i et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel (for eksempel toluen) i en reaksjon formidlet av en base slik som l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en eller et lignende middel som ville være anerkjent av en fagperson på dette område.
Homocystin, forbindelsene med formel (IV) og beskyttede derivater derav, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter i organisk kjemi vel kjent for fagpersoner på dette område.
De beskyttelsesgrupper som anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel (1), kan anvendes på konvensjonell måte, for eksempel ved anvendelse av fremgangsmåter beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Green, 2. utgave (John Wiley & Sons, 1991), som også beskriver fremgangsmåter for fjerning av slike grupper.
I reaksjonene ovenfor, blir primære aminer passende beskyttet ved anvendelse av acylgrupper, slik som t-butoksykarobnyl eller benzyloksykarbonylgrupper som kan fjernes under sure betingelser, for eksempel ved behandling med saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller ved hydrogenolyse.
Som det vil bli forstått av fagpersoner på dette område, kan anvendelse av slike beskyttelsesgrupper inkludere ortogonal beskyttelse av aminogrupper i forbindelsene med formel (11) for å lette den selektive fjerning av én gruppe i nærvær av en annen, og således muliggjøre selektiv funksjonalisering av en enkelt aminofunksjon. For eksempel kan en benzyloksykarbonylgruppe bli selektivt fjernet ved hydrogenolyse. En fagperson på dette område vil også anerkjenne andre ortogonale beskyttelsesstrategier, tilgjengelige på konvensjonell måte som beskrevet i Theodora W. Green (se ovenfor).
De enantiomere forbindelser ifølge denne oppfinnelse, kan oppnås (a) ved separasjon av forbindelsene i den tilsvarende racemiske blanding, for eksempel ved hjelp av en kiral kromatografikolonne, enzymatiske oppløsningsfremgangs-måter eller fremstilling og separasjon av egnede diastereoisomerer, eller (b) ved direkte syntese fra de hensiktsmessige kirale mellomprodukter ved fremgangs-måtene beskrevet ovenfor.
Eventuell omdanning av en forbindelse med formel (1) til et tilsvarende salt kan beleilig gjennomføres ved reaksjon med den hensiktsmessige syre eller base. Eventuell omdanning av en forbindelse med formel (1) til et tilsvarende solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat, kan gjennomføres ved fremgangsmåter kjent for fagfolk på dette område.
Ifølge et ytterligere aspekt, vil den foreliggende oppfinnelse tilveiebringe nye mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel (I), for eksempel: forbindelser med formel (II) som definert ovenfor, eller en enantiomer, et salt eller et beskyttet derivat derav; spesielt en forbindelse valgt fra: (R,S)-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre;
(S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre;
(S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioeptanoat;
(S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; (R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; og
(R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat.
For en bedre forståelse av oppfinnelsen, er følgende eksempler gitt som en illustrasjon.
SYNTESEEKSEMPLER
EKSEMPEL 1
Syntese av ( S)-[ 2- n- iminoetvlamino) etvll- L- homocystein eller fS)- 7N-( l-iminoetyl)- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyre
(i) ( S)- 7N- Benzvloksykarbonyl- 2J- diamino- 5- tioheptansyre
Til flytende ammoniakk (130 ml), avkjølt til -80°C, ble tilsatt L-homocystin (3 g), etterfulgt av natriummetall (1,06 g) inntil den blå fargen holdt seg i 15 minutter. Etter denne tid ble tilsatt N-benzyloksykarbonyl-etanolamintosylat (8,16 g), og reaksjonen omrørt ved omgivende temperatur, inntil ammoniakken hadde fordampet. Residuet ble løst i vann (80 ml) og behandlet med 0,5M EDTA natrium-salt (2 ml). pH av løsningen ble justert til 7,0 med 2N svovelsyre, og det resulterende hvite bunnfall frafiltert, vasket med kaldt vann og aceton og tørket i en vakuumeksikkator under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 5,3 g. Massespektrum M+H 313.
(ii) ( SV2, 7- Diamino- 5- tioheptansyre
(S)-7N-Benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre (5,3 g) ble behandlet med 45% HBr i eddiksyre (23 ml) i 1 time. Det ble dannet en uregjerlig gummi, og eter ble tilsatt til blandingen for å sikre fullstendig utfelling av produktet. Væsken ble dekantert av, og de faste stoffer løst i varm SVM. Denne varme løsning ble behandlet med pyridin, inntil et bunnfall akkurat ble værende, og blandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra SVM/vann, under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 2,2 g, smp. 222°C (dek.).
(iii) ( S)-[ 2-( 1 - iminoetvlamino) etyll- L- homocystein
(S)-2,7-Diamino-5-tioheptansyre (2,17 g) ble omrørt i IN NaOH (16,75 ml) til pH 10,5 ved 0 til 5°C. Til denne løsning ble tilsatt etylacetimidathydroklorid (2,07 g) porsjonsvis, mens pH ble holdt på 10,5 med IN NaOH. Når reaksjonen var fullstendig, ble pH justert til 3 med IN HC1, og blandingen påsatt på en Dowex AGX8 H+<->formionebytterkolonne. Kolonnen ble vasket til nøytral, deretter med 2,5M pyridin og igjen til nøytral med vann. Eluering med 0,5M ammoniakk og opp-samling av de ninhydrinpositive fraksjoner, ga etter inndamping et resulterende residuum som ble behandlet med IN HC1 til pH 4,5, og som ble inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter behandlet med etanol og inndampet til tørrhet og deretter med dietyleter og dietyleter og inndampet til tørrhet, under dannelse av monohydrokloridet av tittelforbindelsen som et hardt hvitt skum.
Mikroanalysen av produktet var overensstemmende med 1,75 hydratet: funnet (beregnet): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49), N 13,74 (14,63).
EKSEMPEL 2
(R/S)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-D,L-homocystein ble fremstilt ved fremgangsmåter analog med dem anvendt i eksempel 1, ved å gå ut ifra D,L-homocystin.
<*>H NMR av produktet var overensstemmende med den foreslåtte struktur. ;EKSEMPEL 2A ;Det racemiske produkt fra eksempel 2, ble i alt vesentlig oppløst i de to enantiomere bestanddeler (identiske med (S)-produktet i eksemplene 1 og 4 og (Rå-produktet i eksempel 3) ved anvendelse av en kiral Crownpac (+) HPLC-kolonne og eluering med vandig trifluoreddiksyre ved pH 2. ;( SV[ 2- n- Iminoetvlamino) etvll- L- homocvstein ;Mikroanalysen av produktet var overensstemmende med ditrifluoracetatsalt-hydratetC8H17N302S.(CF3C02H2).H20. ;Funnet (beregnet): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55), N 9,08 (9,03). CD-spektrum (0,1N aq HC1) 210 (+0,80) nm. ;( R)-\ 2 -( 1 - Iminoetylamino) etyll - D- homoc ystein ;Mikroanalysen av produktet var i overensstemmelse med saltformen . 1,67 trifluoracetat. 0,3 HC1. 1,5 hydrat C8H17N3O2S.(CF3CO2H)1)67.HCl0j3.1,5H2O. Funnet (beregnet): C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97), N 9,53 (9,41), S 7,41 (7,18), Cl 1,86 (2,38), F 21,36 (21,28). ;CD-spektrum (0,1N aq HC1) 210 (-0,64) nm. ;EKSEMPEL 3 ;(R)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-D-homocystein ble fremstilt ved fremgangsmåter analoge med dem anvendt i eksempel 1, ved å gå ut ifra D-homocystin. ;EKSEMPEL 4 ;Syntese av ( S)-|" 2-( l- iminoetvlamino) etyl1- L- homocystein ;(i) ( S)- 7N- Benzyloksykarbonvl- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyre ;Til flytende ammoniakk (430 ml) avkjølt til -80°C, ble tilsatt L-homocystin (10 g, 37,45 mmol). Kjølebadet ble fjernet, og natriummetall (3,18 g, 138,26 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 25 minutter, mens temperaturen fikk stige til tilbake-løpstemperatur. Omrøringen ble fortsatt med tilbakeløp i ytterligere 30 minutter, hvoretter N-benzyloksykarbonyol-etanolamintosylat (25 g, 74,9 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen omrørt ved omgivende temperatur over natten, inntil ammoniakken hadde fordampet. Residuet ble omrørt med vann (250 ml) ved 40°C i 10 minutter, avkjølt til romtemperatur og filtrert. pH av løsningen ble justert til 7,0 med 2M svovelsyre, og det resulterende hvite bunnfall frafiltrert, vasket med kaldt vann og aceton og tørket i en vakuumeksikkator under dannelse av (S)-7N-benzyloksy-karbonyol-2,7-diamino-5-tioheptansyre som et hvitt fast stoff, smp. 240°C (dek.). ;(ii) ( SV2N- t- Butoksvkarbonyl- 7N- benzvloksykarbonyl- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyre ;(S)-7N-Benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre (15,5 g, 49,67 mmol) ble tilsatt til natriumhydroksyd (6,357 g, 159 mmol) i vann (110 ml), etterfulgt av dioksan (55 ml). Til denne blanding ble tilsatt di-t-butyldikarbonat (16,26 g, 74,5 mmol), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. Etter denne tid, ble de utfelte faste stoffer frafiltrert, toluen (300 ml) tilsatt, og sjiktene skilt fra hverandre. Det vandige sjikt ble avkjølt og surgjort til pH ca. 3 ved anvendelse av IN HC1. Den surgjorte fraksjon ble ekstrahert med toluen (4 x 100 ml) og etylacetat (3 x 100 ml), og de samlede organiske fraksjoner tørket over MgS04. Konsentrering av de samlede organiske bestanddeler under redusert trykk, ga (S)-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre som en hvit gummi. ;Massespektrum M+H 413. ;(iii) ( S)- 2N- t- Butoksvkarbonvl- 2, 7- diamino- 5- tioheptansyreformiatsalt ;Til metanol (50 ml) avkjølt til 5°C under nitrogenatmosfære, ble tilsatt palladiumsvart (0,678 g) alt på en gang. Til denne avkjølte løsning ble tilsatt en blanding av metanol (50 ml) og maursyre (11 ml, 196 mmol) i løpet av 1 minutt, etterfulgt av tilsetning av (S)-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre (2 g, 4,85 mmol) i metanol (50 ml) i løpet av 2 minutter. Blandingen ble omrørt over natten ved omgivende temperatur, mer palladiumsvart ;(257 mg) tilsatt og omrøringen fortsatt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Hyflo og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, det vandige sjikt vasket med mer etylacetat, og det vandige sjikt konsentrert under dannelse av (S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyreformiatsalt som et hvitt fast stoff. ;Massespektrum M+H 279 (65%), 223 (100%). ;(iv) ( S)- 2N- t- Butoksykarbonvl- 7N-( l- iminoetvl)- 2. 7- diamino- 5- tioheptansvre hvdroklorid ;Til (S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyreformiatsalt (2,154 g, 6,59 mmol) i etanol (50 ml) ved romtemperatur under nitrogen, ble tilsatt S-(l-naftylmetyl)tioacetimidathydroklorid (3,70 g, 14,75 mmol), etterfulgt av etanol (50 ml). Omrøring ved omgivende temperatur, de faste stoffer løste seg etter 2 timer, og løsningen ble omrørt over natten. Reaksjonen ble konsentrert i vakuum, residuet behandlet med vann, og den vandige fraksjon vasket med dietyleter (4 x 50 ml). Konsentrering av den vandige fraksjon i vakuum, ga (S)-2N-t-butoksy-karbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptansyrehydroklorid som et hvitt hygroskopisk fast stoff. ;Massespektrum M+H 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%). ;(v) ( S)- f2-( 1 - Iminoetvlamino) etyll- L- homocystein ;Til (S)-2N-t-butoksy-karbonyl-7N-( 1 -iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptansyre-hydroklorid (3,086 g, 8,69 mmol) ble langsomt tilsatt 4N HCl/dioksan (20 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonen ble konsentrert i vakuum, residuet løst i vann og vasket med dietyleter (3 x 20 ml). Det vandige sjikt ble konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som hydrokloridet, som et hygroskopisk fast stoff. ;Massespektrum M+H 220; ;<*>H NMR (D20) 2,1-2,35 (5H, m), 2,76 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,51 (2H, t), 4,12 (lH,t).
EKSEMPEL 5
Syntese av ( S)-[ 2-( l- iminoetvlamino) etvll- L- homocystein
(i) (' S)- t- Butvl- 2N- t- butoksvkarbonyl- 7N- benzvloksykarbonvl- 2, 7- diamino- 5-tioheptanoat
Til en løsning av N-t-butoksykarbonylcystein-t-butylester (fremstilt ved reduksjon av N-t-butoksykarbonylcystin-t-butylester med ditiotreitol) (291 mg, 1 mmol) i tørr toluen (20 ml), blir tilsatt N-benzyloksykarbonyletanolamintosylat (349 mg, 1 mmol) og l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (150 ul, 1 mmol), og blandingen ble omrørt kraftig over natten ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen fordeles mellom 50 ml hver av etylacetat og IN vandig HC1. Et ytterligere organisk ekstrakt blir slått sammen, og disse ekstrakter vasket med vandig natrium-hydrogenkarbonat, vann og saltløsning, deretter tørket og inndampet. Rensing ved kolonnekromatografi gir tittelforbindelsen.
Massespektrum M+H 469 (25%), 369 (100%).
I en alternativ fremgangsmåte, kunne omdanning av produktet fra eksempel 4, trinn (ii), til sin t-butylester ved anvendelse av enten N,N-dimetylformamid-di-0-t-butylacetal eller 0-t-butyl-l,l,l-trikloracetimidat, gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk fast stoff.
(ii) ( S)- t- Butvl- 2N- t- butoksvkarbonvl- 2, 7- diamino- 5- tioheptanoatformiatsalt
Til en løsning av (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat (1 g, 2,1 mmol) i etanol (50 ml), ble tilsatt palladium-hydroksyd på karbon (20%, 0,5 g) og ammoniumformiat (1,34 g). Suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt og filtrert gjennom en plugg av silika som ble godt vasket med 1:1 etanokvann og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som formiatsalt.
Massespektrum M+H 335.
(iii) ( SVt- Butvl- 2N- t- butoksykarbonvl- 7N- n- irninoetvl)- 2, 7- diamino- 5- tio-heptanoathvdroklorid
Det rå (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoatformiatsalt fra trinn (ii), ble utrørt til en velling med 50 ml tetrahydrofuran, væsken dekantert og blandet med S-(l-naftylmetyl)tioacetimidathydroklorid (0,5 g, 2 mmol) og omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet, og residuet fordelt mellom 25 ml hver av eter og vann, etterfulgt av to eter-vaskinger; de vandige tilbakeekstrakter ble slått sammen og inndampet under dannelse av en hvit pasta. Denne ble frysetørket to ganger under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt hygroskopisk fast stoff.
Massespektrum M+H 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
(iv) ( SV S-\ 2 -( 1 - iminoetvlamino) etyl1 - L- homocystein
Avbeskyttelse av (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptanoathydroklorid ved anvendelse av 4N HC1 i dioksan, ved fremgangsmåter analoge med dem anvendt i eksempel 4, trinn (v), ga (S)-S-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein.
De karakteriserende data for tittelforbindelsen var i overensstemmelse med dem for produktet i eksempel 4.
BIOLOGISK AKTIVITET
1. Inhibering av eNOS og iNOS i rotteaortaringer
Inhibering av eNOS og iNOS in situ i rotteaortaringer, ble bestemt ved å
måle økningen i ringspenningen forårsaket av NO-syntaseinhibering. For studier av basal tone (som reflekterer eNOS), ble det fremstilt ringer av brystaorta med intakt endotelium som tidligere beskrevet (Rees et al. (1989) Br. J. Pharmol. 96, 418-424) og kurver over kumulativ konsentrasjon oppnådd for inhibitorene i nærvær av en grensekonsentrasjon av fenylefrin (EDi0 «10 nM). For studier av indusert glatt muskeltone (som reflekterer iNOS), ble ringer befridd for endotel, eksponert for
LPS (0,1 ug/ml fra S. typhosa) i nærvær av fenylefrin ved omlag ED90 i 6 timer som tidligere beskrevet (Rees et al. (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541-547). I løpet av denne tid foregikk et progressivt tap av tone på grunn av iNOS-induksjon. Kurver over kumulativ konsentrasjon ble deretter oppnådd for inhibitorene.
Resultatene er gitt i følgende tabell:
Som kontrast vil 2-(l-iminoetylamino)etylcysteinhydroklorid (eksempel 4 i WO93/13055) være bare 33 ganger selektiv for iNOS versus eNOS i den samme test.
2. Inhibering av nNOS i rottekortikale skiver
Virkningene av forbindelsene på nNOS i rottehjerneskiver ble bestemt som beskrevet i Furfme et al. (1994) J. Biol. Chem. 269, 26677-26683 og Lizasoain et al. (1995) J. Neurochem. 64, 636-642.
KC1 (54 mM) stimulert NO-syntese ble målt ved omdanning av 14C-arginin til 14C-citrullin over et tidsrom på 2 timer ved 37°C i Mcllwain-avkappede (0,2 mm x 0,2 mm) rottecerebrale korteksskiver, etter en 1 times preinkuberingsperiode i fravær av forbindelse eller høy KC1.
Forbindelsen i eksempel 1 ble bestemt til å ha en IC50 på 220 uM, hvilket antyder ca. 300 ganger høyere selektivitet for iNOS enn for eNOS.
3. Fremgangsmåte for bestemmelse av den orale biotilgjengelighet av iNOS-inhibitorforbindelser
Dvrearbeid:
Mus (3 dyr pr. tidspunkt) ble dosert intravenøst (10 mg/kg) og oralt (50 mg/kg) med testforbindelse i vandig løsning. Blodprøver ble tatt med tidsmellom-rom etter administrering, og plasma fremstilt ved sentrifugering. Prøvene ble lagret ved-20°C inntil analyse.
Analyse av forbindelser i plasma:
Plasma (50 ul) ble avproteinisert, og forbindelsen derivatisert med et kvaternært ammoniumreagens. Prøvene ble deretter injisert på et HPLC-system, og forbindelseskonsentrasjonen bestemt ved anvendelse av massespektrometisk deteksjon.
Farmakokinetisk analyse:
Plasmakonsentrasj onene oppnådd ved fremgangsmåten ovenfor, ble innsatt i en farmakokinetisk programvarepakke (PKCAL v 1.2s), og disse data ble tilpasset ved anvendelse av en ikke-kompartmentmetode. Den orale bio-tilgjengelighet av forbindelsene ble bestemt ved å sammenligne arealet under kurven (AUC) verdiene beregnet med programvaren for den orale profil med AUC for den intravenøse profil. Halveringstidene ble oppnådd ved å tilpasse terminal-fasetidspunktene for den intravenøse profil.
(S)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-L-homocystein ble funnet å ha en oral bio-tilgjengelighet på 55% og en halveringstid på 5,7 timer.
Når den ble gjentatt ved intravenøs og oral dose på 10 mg/kg i rotter, hadde (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein en biotilgjengelighet på 92%.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen(1) eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
2. Forbindelse ifølge formel (1), karakterisert ved at den er valgt fra: (R/S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-DL-homocystein; (S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-L-homocystein; og (R)- [2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-D-homocystein eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
3. Forbindelse med formel (1), karakterisert ved at den er (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocystein eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav.
4. Forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav for anvendelse i medisinsk terapi.
5. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient, og eventuelt én eller flere andre terapeutiske bestanddeler.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel (1) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, til fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en klinisk tilstand for hvilken en inhibitor av nitrogenoksydsyntase er indikert.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori den kliniske tilstand er valgt fra artritt, astma, tarmslyng og migrene.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav, karakterisert ved at den omfatter: (i) omsetning av forbindelsen med formel (11) eller en enantiomer, et salt eller et beskyttet derivat derav, med en forbindelse med formelen (111) eller et salt derav, hvori L er en utgående gruppe; etterfulgt av følgende trinn i hvilken som helst rekkefølge: (ii) eventuell fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (iii) eventuell separasjon av en enantiomer fra en blanding av enantiomerer; (iv) eventuell omdanning av produktet til et tilsvarende salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: (R,S)-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre; (S)-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptansyre; (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; (S)-t-butyl-2N-t-butoksykarobnyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; (R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-7N-benzyloksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat; og (R,S)-t-butyl-2N-t-butoksykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoat.
NO19993429A 1997-01-13 1999-07-12 Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering NO312192B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) 1997-01-13 1998-01-09 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993429L NO993429L (no) 1999-07-12
NO993429D0 NO993429D0 (no) 1999-07-12
NO312192B1 true NO312192B1 (no) 2002-04-08

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993429A NO312192B1 (no) 1997-01-13 1999-07-12 Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (no)
JP (1) JP3251301B2 (no)
KR (1) KR20000070070A (no)
CN (1) CN1149190C (no)
AP (1) AP1204A (no)
AR (1) AR011069A1 (no)
AT (1) ATE209183T1 (no)
AU (1) AU723095B2 (no)
BR (1) BR9806870B1 (no)
CA (1) CA2277877C (no)
CO (1) CO4950524A1 (no)
CY (1) CY2263B1 (no)
CZ (1) CZ293099B6 (no)
DE (1) DE69803272T2 (no)
DK (1) DK0958277T3 (no)
EA (1) EA002033B1 (no)
EE (1) EE04013B1 (no)
ES (1) ES2168737T3 (no)
HK (1) HK1021531A1 (no)
HU (1) HU226241B1 (no)
ID (1) ID21981A (no)
IL (1) IL130551A (no)
IS (1) IS1847B (no)
MY (1) MY117948A (no)
NO (1) NO312192B1 (no)
NZ (1) NZ336379A (no)
PE (1) PE44599A1 (no)
PL (1) PL189973B1 (no)
PT (1) PT958277E (no)
RS (1) RS49673B (no)
SK (1) SK283201B6 (no)
TR (1) TR199901680T2 (no)
TW (2) TW502010B (no)
WO (1) WO1998030537A1 (no)
ZA (1) ZA98179B (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) * 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
BR0109386A (pt) * 2000-03-24 2003-04-15 Pharmacia Corp Composto de amidino e sais deste útil como inibidores de sintase de óxido nìtrico
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
CN1674885A (zh) * 2002-08-02 2005-09-28 法玛西雅公司 治疗和预防胃肠病症的方法
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520684A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸(siNA)を用いたBTBandCNCHomology1(塩基性ロイシンジッパー転写因子1)(Bach1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸(siNA)を用いた神経成長因子β鎖(NGFβ)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (siNA)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 유전자 발현의 RNA 간섭 매개 억제
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
TW201103892A (en) 2009-04-24 2011-02-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Cracチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
US20120046286A1 (en) 2009-04-30 2012-02-23 Julie Nicole Hamblin Novel Compounds
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Sykインヒビターとしてのピリド[3,4−B]ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY176421A (en) 2013-09-22 2020-08-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
UY36117A (es) 2014-05-12 2016-01-08 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
RS49673B (sr) 2007-11-15
IS1847B (is) 2003-02-07
IL130551A0 (en) 2000-06-01
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
AU723095B2 (en) 2000-08-17
EE9900281A (et) 2000-02-15
ZA98179B (en) 1999-07-09
TW502010B (en) 2002-09-11
CY2263B1 (en) 2003-07-04
HU226241B1 (en) 2008-07-28
TW538021B (en) 2003-06-21
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
CN1149190C (zh) 2004-05-12
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
YU31399A (sh) 2002-06-19
CA2277877C (en) 2008-01-08
AR011069A1 (es) 2000-08-02
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
NZ336379A (en) 2001-01-26
IS5094A (is) 1999-06-25
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
BR9806870A (pt) 2000-04-18
EE04013B1 (et) 2003-04-15
NO993429L (no) 1999-07-12
PE44599A1 (es) 1999-05-05
MY117948A (en) 2004-08-30
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
ID21981A (id) 1999-08-19
AU6208398A (en) 1998-08-03
IL130551A (en) 2004-01-04
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
NO993429D0 (no) 1999-07-12
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
AP1204A (en) 2003-09-15
PT958277E (pt) 2002-05-31
SK93399A3 (en) 2000-03-13
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
CN1249744A (zh) 2000-04-05
PL334368A1 (en) 2000-02-28
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
CO4950524A1 (es) 2000-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312192B1 (no) Nitrogenoksidsyntaseinhibitorer, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk formulering
JP3839256B2 (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤
KR100853049B1 (ko) 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염
US20020107266A1 (en) Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees