PL189973B1 - Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni - Google Patents
Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredniInfo
- Publication number
- PL189973B1 PL189973B1 PL98334368A PL33436898A PL189973B1 PL 189973 B1 PL189973 B1 PL 189973B1 PL 98334368 A PL98334368 A PL 98334368A PL 33436898 A PL33436898 A PL 33436898A PL 189973 B1 PL189973 B1 PL 189973B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- diamino
- solvate
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 12
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- -1 amidine compound Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- NPZDGGBAGCYCFG-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylamino]-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(N)=NCCN[C@H](C(O)=O)CCS NPZDGGBAGCYCFG-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 abstract 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 16
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 11
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NPZDGGBAGCYCFG-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylamino]-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCN[C@@H](C(O)=O)CCS NPZDGGBAGCYCFG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N L,L-homocystine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSSCC[C@H](N)C(O)=O ZTVZLYBCZNMWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical class CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVZLYBCZNMWCF-PHDIDXHHSA-N (2r)-2-azaniumyl-4-[[(3r)-3-azaniumyl-3-carboxylatopropyl]disulfanyl]butanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCSSCC[C@@H](N)C(O)=O ZTVZLYBCZNMWCF-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNKTPXABYMFJM-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJNKTPXABYMFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005042 Bladder fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FHIOUPPIXNBDSI-RGMNGODLSA-N Cl.N=C(C)NCCN[C@@H](CS)C(=O)O Chemical compound Cl.N=C(C)NCCN[C@@H](CS)C(=O)O FHIOUPPIXNBDSI-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000011948 Multi-organ disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- WWQKIDRXJYCNEY-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl ethanimidothioate Chemical compound C1=CC=C2C(CSC(=N)C)=CC=CC2=C1 WWQKIDRXJYCNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1 . Zwiazek amidynowy o wzorze (I) (I ) lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni. Związek amidynowy nadaje się do stosowania jako selektywny inhibitor indukcyjnej syntazy tlenku azotu.
Tlenek azotu jest endogennym stymulatorem rozpuszczalnego enzymu cyklazy guanylanowej i bierze udział w pewnych procesach biologicznych. Przypuszcza się także, że wytwarzanie nadmiernej ilości tlenku azotu występuje w pewnych stanach chorobowych, takich jak szok septyczny i liczne choroby zapaleniowe. Synteza biochemiczna tlenku azotu z L-argininy jest katalizowana przez enzym syntazy NO. Liczne inhibitory syntazy NO zostały opisane i zaproponowane do leczenia.
Ostatnio obiektem działań w tej dziedzinie stało się dostarczenie inhibitorów syntazy NO wykazujących selektywność w stosunku do indukcyjnej syntazy NO (iNOS) lub neuronowej syntazy NO (nNOS) poprzez śródbłonkową syntazę NO (eNOS).
W WO 93/13055 opisano selektywne inhibitory syntazy NO o wzorze Rl NH2
HN=C -NH—Q — CH—CO2H i ich sole oraz amidy dopuszczalne farmaceutycznie, w których:
Ri oznacza grupę Ci_6-alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupę C2-6-alkenylową, C2.--aldinnlową, C3---cnkloaldilową lub C3.--cnkloalkiloC^--alkilową;
Q oznacza grupę alkilenową, alkenylenową lub alkinylenową zawierającą 3 do 6 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona przez jedną lub więcej grup Ci3-alkilowych; grupę o wzorze -(CH2)pX (CH2)q, gdzie p oznacza 2 lub 3, q oznacza 1 lub 2 a X oznacza grupę S(O)X, gdzie x oznacza 0, 1 lub 2, atom O lub grupę NR2, gdzie R2 oznacza atom H lub grupę CI.6-alkilową; albo grupę o wzorze -(CH2)rA(CH2)s, gdzie r oznacza 0, 1 lub 2, s oznacza 0, 1 lub 2 oraz A oznacza 3-6 członowy pierścień karbocnklicznn lub heterocykliczny, który ewentualnie może być podstawiony przez jeden lub więcej odpowiednich podstawników takich jak grupa CI.--alkoksnlowa, hydroksylowa, chlorowcowa, nitrowa, cyjanowa, trifluoroCI-6-alkilowa, aminowa, CI-6-alleiioaminowa lub diCI-6-alkiloaminowa.
Obecnie wynaleźliśmy związki mieszczące się w zakresie WO 93/13055 będące także selektywnymi inhibitorami iNOS, korzystne z tego względu, że mają one długi okres półtrwania i są biologicznie dostępne doustnie, gdy podaje się je in vivo.
189 973
Przedmiotem wynalazku jest związek amidynowy o wzorze (I)
lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
Związek według wynalazku korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej:
(R/S)-[2-(l-immoetvloamirK))eyvio]4i)L-homocysteinę, (S)-[2-(l-iminoeTyloamino)etyloJ-L-homocyste'inę, i (R)-[2-(l-imin(K'tyloamino)e!ylo]-D-homocysteinę, lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
Korzystniej związek ten stanowi (S)-[2-(l-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina lub jej sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) w lecznictwie medycznym.
Według wynalazku preparat farmaceutyczny zawierający jeden lub ewentualnie więcej składników leczniczych oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik, charakteryzuje się tym, że jako jeden ze składników leczniczych zawiera związek amidynowy o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, dla którego wskazane jest stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu. Korzystnie stan kliniczny jest wybrany spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
Według wynalazku sposób otrzymywania związku amidynowego o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo aktywnej fizjologicznie pochodnej, charakteryzuje się tym, że prowadzi się (i) reakcję związku o wzorze (II)
V:? (ID lub jego enancjomeru, soli albo zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III) ch3 (III) lub jego solą, w którym L oznacza grupę opuszczającą; a następnie prowadzi się w dowolnej kolejności etapy:
(ii) ewentualnie usuwa się grupy ochronne;
(iii) ewentualne wydziela się enancjomer z mieszaniny enancjomerów;
(iv) ewentualne przekształca się produkt w odpowiednią jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną.
Według wynalazku związek pośredni do otrzymywania związku amidynowego o wzorze (I), charakteryzuje się tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
kwas (R,S)-7N-benzyloCsykarbrnylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; kwas IS)-2N-t-butoCsykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksyCarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
189 973 (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
(R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyłoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
oraz (R, S )-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5 -tioheptanian t-butylu.
A zatem, związek amidynowy o wzorze (I) według wynalazku zawiera centrum asymetryczne w grupie aminokwasowej, i chociaż uprzywilejowana jest konfiguracja naturalna L lub (S) argininy, należy rozumieć, że wzór (I) obejmuje obydwa enancjomery (S) i (R) zarówno w czystej postaci jak i zmieszane w dowolnych proporcjach.
Niniejszy wynalazek przewiduje w swojej korzystnej postaci (S)-[2-(l-iminoetyloamono)etyloj-L-homocysteinę lub jej sól, solwaty albo pochodną aktywną fizjologicznie.
Natomiast w swojej szczególnie korzystnej postaci niniejszy wynalazek przewiduje (Sj-P-O-iminoetyłoaminojetyloj-L-homocysteinę lub jej sól.
Do użycia w postaci leków są odpowiednie te sole i solwaty związków o wzorze (I), w których przeciwjon lub połączony rozpuszczalnik jest dopuszczalny farmaceutycznie. Jednakże, sole i solwaty zawierające przeciwjony lub połączone rozpuszczalniki niedopuszczalne farmaceutycznie, wchodzą także w zakres niniejszego wynalazku, np. w charakterze półproduktów do wytwarzania innych związków o wzorze (I) oraz ich soli, solwatów i pochodnych aktywnych fizjologicznie.
Termin „pochodna aktywna fizjologicznie” oznacza pochodną chemiczną związku o wzorze (I) mającą taką samą aktywność fizjologiczną jak wolny związek o wzorze (I), np. przekształcalną w ten związek w organizmie. Według niniejszego wynalazku, przykłady pochodnych aktywnych fizjologicznie obejmują estry, amidy i karbaminiany; korzystne są estry i amidy.
Solami odpowiednimi według wynalazku są sole zarówno z organicznymi jak i nieorganicznymi kwasami lub zasadami. Sole addycyjne z kwasami dopuszczalne farmaceutycznie obejmują sole takich kwasów jak solny, bromowodorowy, siarkowy, cytrynowy, winowy, fosforowy, mlekowy, pirogronowy, octowy, trifluorooctowy, bursztynowy, szczawiowy, fumarowy, maleinowy, szczawiowooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy i izoetionowy. Sole z zasadami dopuszczalne farmaceutycznie obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas, sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez oraz sole z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina i N-metylo-D-glikamina.
Estry i amidy związków o wzorze (I) dopuszczalne farmaceutycznie mogą mieć grupę kwasową, wymienialną na grupę Ci-6-alkilową arylową, aryloCi-6-alkilową lub grupę estru albo amidu aminokwasu. Amidy i karbaminiany związków o wzorze (I) dopuszczalne farmaceutycznie mogą mieć grupę aminową wymienialną na grupę Ci^-alkilową, arylową, aryloCi-6-alkilową lub grupę amidu aminokwasu albo karbaminianową.
Jak podano powyżej, związki o wzorze (I) są inhibitorami syntazy NO, co zademonstrowano w poniższym teście hamowania NOS.
Dlatego, związki o wzorze (I) i ich sole, solwaty oraz pochodne aktywne fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie mają zastosowanie w profilaktyce i leczeniu stanów klinicznych, dla których wskazane jest używanie inhibitora syntazy NO, zwłaszcza inhibitora iNOS. Stany te obejmują stany zapalne, stany szokowe, zaburzenia immunologiczne i zaburzenia ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. Związki o wzorze (I) i ich sole, solwaty oraz pochodne aktywne fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie można także stosować w profilaktyce i leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego łącznie z migreną.
Stany wstrząsowe obejmują stany będące wynikiem nadprodukcji NO, takie jak wstrząs septyczny, wstrząs krwotoczny, wstrząs urazowy lub wstrząs spowodowany piorunującą niewydolnością wątroby albo leczeniem cytokinami takimi jak TNF, IL-1 i IL-2 lub leczeniem środkami indukującymi cytokiny, np. kwasem 5,6-dimetyloksantenonooctowym.
Przykłady stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych obejmują stany zapalne i zaburzenia immunologiczne stawów, zwłaszcza zapalenia stawów (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, niewydolność stawu protezowego) lub przewodu żołądkowo-j elitowego (np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna i inne choroby zapaleniowe jelit, nieżyt żołądka i zapalenie śluzówki spowodowane przez zakażenie, chorobę
189 973 jelit wywołaną niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym), płuc (np. zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, astmę, zwłóknienie pęcherza, chroniczną obstrukcyjną chorobę płuc), serca (np. zapalenie mięśnia sercowego), tkanki nerwowej (np. stwardnienie rozsiane), trzustki (np. cukrzycę i jej komplikacje), nerek (np. zapalenie kłębuszków nerkowych), skóry (np. zapalenie skóry, łuszczycę, wyprysk, pokrzywkę), oczu (np. jaskrę) jak również przeszczepionych narządów (np. odrzucenie) i choroby wielonarządowe (np. układowy toczeń rumieniowy) i stany zapalne jako następstwa zakażeń wirusowych lub bakteryjnych.
Ponadto, istnieje dowód nadprodukcji NO przez iNOS w miażdżycy tętnic i w będącym jej następstwem urazie hipoksemicznym (wskutek niedotlenienia) lub w urazie niedokrwiennym (z reperfuzją lub bez niej), np. w niedokrwieniu mózgu i w chorobie wieńcowej.
Zaburzenia ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego obejmują niedrożność jelita, np. niedrożność pooperacyjną lub niedrożność spowodowaną posocznicą.
Jako choroby ośrodkowego układu nerwowego należy rozumieć te choroby, w których występuje nadprodukcja NO, np. takie choroby jak migrena, psychoza, lęk, schizofrenia, zaburzenia snu, niedokrwienie mózgu, uraz ośrodkowego układu nerwowego, padaczka, stwardnienie rozsiane, otępienie spowodowane przez AIDS, przewlekłe choroby neurodegeneracyjne (np. otępienie Lewy Body, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona lub choroba Alzheimera) i ostry lub chroniczny ból oraz stany, w których mogą być włączone nerwy nie adrenergiczne i nie chohnergiczne, takie jak priapizm, otyłość i żarłoczność.
Przykłady bólu ostrego obejmują ból mięśniowo-szkieletowy, ból pooperacyjny i ból chirurgiczny. Przykłady bólu chronicznego obejmują chroniczny ból zapaleniowy (np. reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów), ból neuropatyczny (np. nerwoból poopryszczkowy, neuropatie cukrzycowe związane z cukrzycą, nerwoból nerwu trójdzielnego, ból związany z zaburzeniami czynności jelit, np. zespół nadwrażliwości jelita grubego, nie sercowy ból klatki piersiowej i ból utrzymywany współczulnie) oraz ból związany z rakiem i mięśnioból włókniakowy.
Ponadto, hamowanie syntazy NO może być korzystne w zapobieganiu utracie limfocytów związanej z zakażeniem HTV, we wzroście promienioczułości nowotworu podczas radioterapii i w zmniejszaniu wzrostu nowotworu, progresji nowotworu, rozwoju naczyń i przerzutów.
A zatem związek amidynowy według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego ssaka, takiego jak człowiek, dla którego jest wskazane stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu, np. inhibitora iNOS. Podaje się skuteczną leczniczo ilość związku amidynowego o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo aktywnej fizjologicznie pochodnej dopuszczalnych farmaceutycznie. Związek amidynowy według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia zaburzenia zapaleniowego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. Korzystnie związek amidynowy według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
Alternatywnie związek amidynowy według wynalazku stosuje się w lecznictwie medycznym, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu klinicznego ssaka, takiego jak człowiek, dla którego jest wskazane stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu, np. inhibitora iNOS. Związek amidynowy według wynalazku o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną dopuszczalnych farmaceutycznie stosuje się do profilaktyki lub leczenia zaburzenia zapaleniowego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. Korzystnie związek o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną farmaceutycznie dopuszczalne stosuje się do profilaktyki lub leczenia zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
Ilość związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie, dopuszczalnych farmaceutycznie, wymagana do osiągnięcia skutecznego wyniku leczniczego zmienia się, oczywiście, w zależności od danego stosowanego związku, drogi podawania, osoby poddawanej leczeniu i określonego zaburzenia lub choroby poddawanych leczeniu. Związki według wynalazku można podawać doustnie lub w postaci zastrzyków w dawce od 0,1 do 1500 mg/kg-dzień, korzystnie od 0,1 do 500 mg/kg-dzień. Przedział wielkości dawki dla dorosłych ludzi wynosi zazwyczaj od 5 mg do 35 g/dzień i korzystnie 5 mg do 2 g/dzień.
189 973
Tabletki lub inne postacie leku dostarczane w dyskretnych jednostkach mogą wygodnie zawierać taką ilość związku według wynalazku, która jest skuteczna w takiej dawce lub w jej wielokrotności, np. jednostki zawierające 5 mg do 500 mg, zazwyczaj około 10 mg do 200 mg.
Gdy możliwe jest podawanie samego związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie dopuszczalnych farmaceutycznie, wtedy jest to korzystne w postaci preparatu farmaceutycznego.
Stosownie do tego, niniejszy wynalazek przewiduje ponadto preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo pochodną aktywną fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie i nośnik lub rozczynnik dopuszczalne farmaceutycznie i ewentualnie jeden lub więcej innych składników leczniczych.
Niniejszy wynalazek przewiduje także stosowanie związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie dopuszczalnych farmaceutycznie do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, dla którego jest wskazane stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu, np. zaburzenia zapaleniowego i/lub immunologicznego, takiego jak zapalenie stawów lub astma. W korzystnej postaci wynalazku, jest przewidziane stosowanie związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie dopuszczalnych farmaceutycznie, do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego wybranego spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
W poniższym opisie termin „aktywny składnik” oznacza związek o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo pochodną aktywną fizjologicznie dopuszczalne farmaceutycznie.
Preparaty obejmują ich rodzaje odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (obejmujące podawanie podskórne, doskóme, domięśniowe, dożylne i dostawowe), inhalacji (obejmujące proszki lub mgły o drobnych cząstkach, które można wytwarzać za pomocą urządzeń różnych typów do odmierzania dawek aerozoli ciśnieniowych, nebulizatorów lub wdmuchiwaczy), doodbytniczego i miejscowego (obejmujące podawanie doskóme, policzkowe, podjęzykowe i śródoczne), chociaż najodpowiedniejsza droga podawania może zależeć od stanu i rodzaju zaburzenia u biorcy. Preparaty można wytwarzać w postaci wygodnych dawek jednostkowych każdym ze sposobów dobrze znanych w sztuce farmaceutycznej. Wszystkie sposoby zawierają etap łączenia aktywnego składnika z nośnikiem, który składa się z jednego lub więcej dodatkowych składników. Preparaty wytwarza się zazwyczaj przez jednolite i dokładne połączenie aktywnego składnika z ciekłym nośnikiem lub bardzo drobnym stałym nośnikiem albo z obydwoma i następnie, jeżeli jest to potrzebne, uformowanie produktu w postaci żądanego preparatu.
Preparaty według niniejszego wynalazku przeznaczone do podawania doustnego można wytwarzać w postaci dyskretnych jednostek takich jak kapsułki, opłatki lub tabletki, każda z których zawiera z góry ustaloną ilość aktywnego składnika; jako proszki lub granulaty; jako roztwory lub zawiesiny w cieczach zawierających wodę albo nie zawierających jej; lub jako emulsje typu olej w wodzie albo jako emulsje typu woda woleju. Składnik aktywny można stosować także jako bolus, powidło lub pastę.
Tabletki można otrzymać przez wytłaczanie lub prasowanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub więcej składników. Tabletki wytłaczane można wytwarzać przez wytłaczanie ich w odpowiedniej maszynie z aktywnego składnika w postaci łatwo płynącego proszku lub granulatu, ewentualnie zmieszanego ze spoiwem, środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergatorem. Tabletki prasowane można wytwarzać przez wytłaczanie ich w odpowiedniej maszynie z mieszaniny sproszkowanego związku ze zwilżającym go obojętnym ciekłym rozpuszczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub nacinane i wytwarzane tak, aby zapewniały powolne i kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika.
Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne jałowe roztwory do zastrzyków, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakterostatyki i substancje rozpuszczone, które czynią preparat izotonicznym w stosunku do krwi biorcy; oraz wodne i niewodne jałowe zawiesiny zawierające środki zawiesinowe i środki zagęszczające. Preparaty mogą być wytwarzane w pojemnikach jednodawkowych lub wielodawkowych, np. w zatapianych ampułkach lub fiolkach, i mogą być przechowywane w warunkach zamrażania suszenia (liofilizacji) wymagających tylko dodania bezpośrednio przed użyciem jałowego
189 973 nośnika ciekłego, np. solanki lub wody do zastrzyków. Roztwory i zawiesiny do zastrzyków przeznaczone do natychmiastowego użycia można wytwarzać z poprzednio opisanych jałowych proszków, granulatu i tabletek.
Preparaty do podawania doodbytniczego można stosować w postaci czopków z typowym nośnikiem takim jak masło kakaowe lub glikol polietylenowy.
Preparaty do podawania miejscowego w jamie ustnej, np. dopoliczkowo lub podjęzykowo, obejmują pastylki do ssania zawierające aktywny składnik w podłożu smakowym takim jak sacharoza i akacja lub tragakant, oraz pastylki zawierające aktywny składnik w podłożu takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i akacja.
Korzystnymi jednostkami dawkowania preparatów są jednostki zawierające skuteczną dawkę aktywnego składnika, taką jak podano powyżej, lub odpowiednią część tej dawki.
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą oczywiście zawierać, oprócz wyżej wymienionych składników, także inne konwencjonalne środki zależne od rodzaju preparatu, np. preparaty do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowe.
Według dalszej postaci wynalazku, przewiduje się sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo pochodnej aktywnej fizjologicznie, który obejmuje:
(i) reakcję związku o wzorze ((II
H2N
CO2H
NH2 (H) lub jego enancjomem, soli albo zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III) ch3
HN' (III) lub jego solą, w którym L oznacza grupę opuszczającą, najkorzystniej grupę Ci-6-alkoksylową, np. grupę etoksylową lub grupę alkilotio, aralUilotio albo arylotio, np. benzylotio, lub grupę 1 - albo 2-naftylometylotio; i następujące po tym w dowolnej kolejności etapy:
(ii) ewentualne usunięcie grup ochronnych;
(iii) ewentualne wydzielenie enancjomeru z mieszaniny enancjomerów;
(iv) ewentualne przekształcenie produktu w odpowiednią jego sól, solwat albo pochodną aktywną fizjologicznie.
Gdy L jest grupą Ci-6-alkoksylową, wówczas powyższy etap (i) reakcji wykonuje się w roztworze o zasadowym pH, np. pH 8 do 11, korzystnie przy pH 10,5, i w niskiej temperaturze, np. -5°C do 20°C, korzystnie 0 do 5°C. Gdy L jest grupą alkilotio, aralkilotio lub arylotio, wówczas reakcję wykonuje się w rozpuszczalniku organicznym, np. w tetrahydeofueanie lub alkoholu C1-4 takim jak etanol, w średniej temperaturze 10 do 40°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze (III) i ich sole są dostępne w handlu lub można je wytwarzać metodami chemii organicznej dobrze znanymi specjalistom, np. tak jak opisali to Shaaeer et al w Teteahedeon Letters, 1997, 38, 179 - 182.
Związki o wzorze (II) i ich sole oraz zabezpieczone pochodne wytwarza się z homocystyny:
HO2C
H2N
S-S co2h nh2
189 973 lub z jej zabezpieczonej pochodnej przez rozszczepienie wiązania disulfidowego w celu otrzymania homocysteiny lub jej zabezpieczonej pochodnej i sprzęgnięcie ze związkiem o wzorze (IV) h2n (IV) lub z jego zabezpieczoną pochodną, w którym to wzorze L1 jest grupą opuszczającą, np. chlorowcową, taką jak bromowa, lub grupą estrową alkilo-, arylo- lub aralkilosulfonianową taką jak grupa toluenosulfonylowa.
Rozszczepienie wiązania disulfidowego homocystyny lub jej zabezpieczonej pochodnej w celu otrzymania homocysteiny lub jej zabezpieczonej pochodnej wykonuje się metodami znanymi specjalistom, np. przy użyciu sodu w ciekłym amoniaku, ditiotreitolu lub borowodorku sodu.
Zabezpieczona pochodna homocysteiny, np. ester t-butylowy N-t-butoksykarbonylohomocysteiny, reaguje ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym (np. toluenie) w reakcji pośredniczonej przez zasadę taką jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0jundec-7-en lub podobny środek, aprobowany przez specjalistę.
Homocystyna, związki o wzorze (IV) i ich zabezpieczone pochodne są dostępne w handlu lub można je wytwarzać metodami chemii organicznej, dobrze znanymi specjaliście.
Grupy ochronne stosowane w ramach wytwarzania związków o wzorze (I) mogą być stosowane w konwencjonalny sposób, np. przy użyciu metod opisanych w „Protective Groups in Organie Synthesis” przez Theodora W. Greena, 2nd edition (John Wiley and Sons, 1991), gdzie opisano także sposoby usuwania takich grup.
W powyższych reakcjach, aminy pierwszorzędowe zabezpiecza się odpowiednio przy użyciu grup acylowych, takich jak grupa t-butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, które można usuwać w kwaśnym środowisku, np. przez działanie kwasem solnym, kwasem bromowodorowym lub przez hydrogenolizę.
Według oceny specjalisty, stosowanie takich grup ochronnych może obejmować ortogonalne zabezpieczanie grup aminowych w związkach o wzorze (II) w celu ułatwienia selektywnego usunięcia jednej grupy w obecności innej grupy i umożliwienia w ten sposób selektywnej funkcjonalizacji pojedynczej funkcji aminowej. Np. grupę benzyloksykarbonylową można selektywnie usunąć przez hydrogenolizę. Specjalista może także ocenić stosowanie innych strategii ortogonalnego zabezpieczania, dostępnych za pomocą konwencjonalnych sposobów opisanych przez Theodora W. Greena za pomocą konwencjonalnych sposobów opisanych przez Theodora W. Greena (patrz powyżej).
Związki enancjomeryczne według wynalazku można otrzymać (a) przez rozdzielenie odpowiedniej mieszaniny racemicznej na składniki, np. przy użyciu chiralnej kolumny chromatograficznej, metodami rozkładania enzymatycznego lub przez wytwarzanie i rozdzielanie odpowiednich diastereoizomerów, albo (b) przez bezpośrednią syntezę z odpowiednich półproduktów chiralnych wyżej opisanymi sposobami.
Ewentualne przekształcenie związku o wzorze (I) w odpowiednią sól można łatwo przeprowadzić przez reakcję z odpowiednim kwasem lub zasadą. Ewentualne przekształcenie związku o wzorze (I) w odpowiedni solwat lub pochodną czynną fizjologicznie można wykonać metodami znanymi specjaliście.
Według dalszej postaci niniejszego wynalazku przewidziano nowe pochodne do wytwarzania związków o wzorze (I), np. związki o wzorze (II) takie jak zdefiniowane powyżej, lub enancjomer, sól albo ich zabezpieczoną pochodną; zwłaszcza związek wybrany z zespołu obejmującego:
kwas IS)-2,7-diamino-5-tioheptanrwy;
kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; kwas (R,S)-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
kwas (R,S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy; kwas Is)-2N-t-butoksykarbonylr-2,7-diammo-5-tioheptanowy;
189 973 kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-t^ioheptanowy;
(S)-2\A-biitoksykarbonYlo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7--diamino-5--tioheptanian t-butylu;
(S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
kwas (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
kwas (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonyło-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
(R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
oraz (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu.
Pewne zabezpieczone pochodne związków o wzorze (I) są także przydatne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze (I); są to zwłaszcza związki wybrane z zespołu obejmującego:
kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-(ł-ίminoetylo)-2,7-diamino-5-tioheptanowy;
(S^N-t-butoksykarbonylo-ZN-^-iminoetylo^^-diamino^-tioheptanian t-butylu; kwas (R,S)-2N-t-butoksvkarbonylo-7N-(l-iminK)et\lo)-2,7-diamir^o^5^tkh'iep^t^ar^owy··; (R,S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-(l-iminoe’t\!lo)-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu;
oraz ich sole i solwaty.
W celu lepszego zrozumienia i zobrazowania wynalazku, podano poniżej następujące przykłady:
Przykłady syntezy
Przykład 1
Synteza (S)-[2-(l-iminoetyloammo)etylo]-L-homocysteiny lub kwasu (S)-7N-(ł-imlroetylo)-2,7-diamino-5-tioheptanowego (i) Kwas (S)-7N-berzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tloheptanowy
Do ciekłego amoniaku (130 ml), ochłodzonego do temperatury -80°C, dodano L-homocystynę (3 g) a następnie sód metaliczny (1,06 g), utrzymując 15 minut barwę niebieską. Po upływie tego czasu dodano tosylan N-berzyloksykarbonyloetanołoaminy (8,16 g) i mieszano środowisko reakcji w temperaturze otoczenia do chwili odparowania amoniaku. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (8o ml) i dodano 0,5M sól sodową EDTA (2 ml). pH roztworu nastawiono na 7,0 2N kwasem siarkowym, odfiltrowano wytrącony osad o barwie białej, przemyto go zimną wodą i acetonem i wysuszono w eksykatorze próżniowym, otrzymując 5,3 g związku tytułowego w postaci substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 313 (ii) Kwas (S)-2,7-diamino-5-tioheptanowy
Kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diammo-5-tioheptanowy (5,3 g) poddano przez 1 godzinę działaniu 45% HBr w kwasie octowym (23 ml). Powstała trudna do obróbki żywica i do mieszaniny dodano eter w celu zapewnienia całkowitego wytracenia produktu. Ciecz zdekantowano a substancję stałą rozpuszczono w gorącym SVM. Do gorącego roztworu dodano pirydynę aż do wytrącenia się osadu i pozostawiono mieszaninę, aby ostygła do temperatury pokojowej. Powstały osad odfiltrowano i przekrystalizowano z mieszaniny SVM i wody, otrzymując 2,2 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie białej i temperaturze topnienia 222°C (rozkł.).
(iii) (S)-[2-( 1 -iminoetyloamino)etyloj -L-homocysteina
Kwas (S)-2,7-diamino-5-tioheptanowy (2,17 g) mieszano w IN NaOH (16,75 ml) do pH 10,5 w temperaturze 0 - 5°C. Do otrzymanego roztworu dodano porcjami chlorowodorek aceto-imidanu etylu (2,07 g), utrzymując pH 10,5 za pomocą IN NaOH. Gdy reakcja została zakończona, nastawiono pH na 3 za pomocą IN HC1 i mieszaninę wprowadzono do kolumny jonowymiennej Dowex AGX8 H+. Kolumnę przemyto do odczynu obojętnego, następnie
2,5 M pirydyną i ponownie wodą do odczynu obojętnego. Po odparowaniu wykonano eluowanie za pomocą 0,5M amoniaku i zebrano dodatnie frakcje ninhydryny. Wynikową pozostałość poddano obróbce IN HC1 do pH 4,5 i odparowano do suchości. Pozostałość poddano obróbce etanolem i odparowano do suchości a następnie eterem dietylowym i odparowano do suchości, otrzymując monochlorowodorek tytułowego związku w postaci twardej piany o barwie białej.
189 973
Mikroanalizę produktu wykonano dla 1,75-hydratu: znaleziono (obliczono): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49); N 13,74 (14,63)
Przykład 2 (R/S)-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-D,L-homocysteinę otrzymano sposobem analogicznym do sposobu użytego w przykładzie 1, wychodząc z D,L-homocystyny.
H NMR produktu był zgodny z podaną strukturą.
Przykład 2a
Produkt racemiczny z przykładu 2 rozszczepiono dokładnie na dwa enancjomery składowe [identycznie jak produkt (S) w przykładach 1 i 4 oraz produkt (R) w przykładzie 3] stosując kolumnę HPLC Crownpac(+) i wykonując eluowanie roztworem wodnym kwasu trifluorooctowego przy pH 2.
(S)-[2-Iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina
Mikroanaliza produktu była zgodna z mikroanalizą hydratu soli ditrifluorooctanowej C8H17N3O2S•(CF3CO2H)2-H2O) znaleziono (obliczono): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55); N 9,08 (9,03).
Widmo CD (0,1 N aq HCl) 210 (+0,80) nm.
(R)- [2-( 1 -Iminoetyloamino)etylo ] -D-homocysteina
Mikroanaliza produktu była zgodna z mikroanalizą soli uformowanej przez 1,5-hydrat 0,3 HCl· 1,67 trifluorooctanu CgHuTNOO·^ F3 CO2H)167’HCl()3-1/5 H2O znaleziono (obliczono): C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97); N 9,53 (9,41); S 7,41 (7,18); Cl 1,86 (2,38); F 21,36 (21,28).
Widmo CD (0,1N aq HCl) 210 (-0,64) nm.
Przykład 3 (R)-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-D-homocysteinę otrzymano sposobem analogicznym do sposobu użytego w przykładzie 1, wychodząc z D-homocystyny.
Przykład 4
Synteza (S)-[2-(1-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteiny (i) Kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy
Do ciekłego amoniaku (430 ml), ochłodzonego do temperatury -80°C, dodano L-homocystynę (10 g, 37,45 mmola). Usunięto kąpiel chłodzącą i dodano porcjami sód metaliczny (3,18 g, 138,26 mmola) w ciągu 25 minut, dopuszczając aby temperatura wzrosła do temperatury refluksu. Kontynuowano mieszanie pod refluksem przez dalsze 30 minut a po upływie tego czasu dodano tosylan N-benzyloksykarbonyloetanoloaminy (25 g, 74,9 mmola) i następnie mieszano mieszaninę reakcyjną przez noc w temperaturze otoczenia aż do odparowania amoniaku. Pozostałość mieszano 10 minut z wodą (250 ml) w temperaturze 40°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i przefiltrowano. pH roztworu nastawiono na 7,0 2M kwasem siarkowym, wytrącony osad o barwie białej odfiltrowano, przemyto zimną wodą i acetonem oraz wysuszono w eksykatorze próżniowym, otrzymując kwas (S)-7N-benzyloksy-karbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy w postaci substancji stałej o barwie białej i o temperaturze topnienia 240°C (rozkł.).
(ii) Kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy
Kwas (S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy (15,5 g, 49,67 mmola) dodano do roztworu wodorotlenku sodu (6,375 g, 159 mmoli) w wodzie (110 ml) a następnie dioksan (55 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano węglan di-t-butylu (16,26 g, 74,5 mmola) i mieszano mieszaninę przez noc w atmosferze azotu. Po upływie tego czasu odfiltrowano wytrącony osad, dodano toluen (300 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ochłodzono i zakwaszono do pH ~3 przy użyciu 1N HCl. Zakwaszoną frakcję ekstrahowano toluenem (4 x 100 ml) i octanem etylu (3 x 100 ml), a połączone frakcje organiczne wysuszono przy użyciu MgSO4. Połączone frakcje organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy w postaci żywicy o barwie białej.
Widmo masowe M+H 413.
189 973 (iii) Sól mrówczanowa kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowego
Do metanolu (50 ml), ochłodzonego do temperatury 5°C w atmosferze azotu, dodano szybko czerń palladową (0,678 g). Do ochłodzonego roztworu dodano w ciągu 1 minuty mieszaninę metanolu (50 ml) i kwasu mrówkowego (11 ml, 196 mmoli) a następnie wciągu minut kwas (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowy (2 g, 4,85 mmola) w metanolu (50 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia, dodano więcej czerni palladowej (257 mg) i kontynuowano mieszanie przez dalsze godziny. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Hyflo i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu, warstwę wodną przemyto octanem etylu i zatężono warstwę wodną otrzymując sól mrówczanową kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowego w postaci substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 279 (65%), 223 (100%).
(iv) Chlorowodorek kwasu (S)-2N-t-butOksykarbonvlo-7N-( l-iminoetylo)-2,7-diamino5-tioheptanowego
Do soli mrówczanowej kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanowego (2,154 g, 6,59 mmola) w etanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano chlorowodorek S (1-naftylometylo)tioacetimidanu (3,70 g, 14,75 mmola) i następme etanol (50 ml). Mieszano w temperrturre otoczenia powodując rropuszczeme się substancji stałych w ciągu 2 godzin, po czym mieszsac roztwór przez noc. Mieicaniap reakcyjną zseężono pod próżnią, pozostałość zadano wodą, i frakcję wodną przemyto eterem dieeylowym (4 x 50 ml). Przez zatężenie frakcji wodnej pod próżnią otrzymano chlorowodorek kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonyło-7N-(1-iminoetylo)-2,7-diamino-5-tiohsptaaowego w postaci higroskopijnej substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%).
(v) 5S)-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-L-homocyiteina
Do chlorowodorku kwasu (S)-2N-t-butoksykarbonylo-7N-( 1-iminoetylo)-2,7-diamiao-5-eioheetαnowego (3,086 g, 8,69 mmola) dodano powoli 4N HCl w dioksanie (20 ml) i mieiesniaę reakcyjną mieszano w temperaturze oeocesaia ereez noc. Następnie mieseaainę zalężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w wodzie i przemyto eterem dietylowym (3 x 20 ml). Warstwę wodną zatężono pod próżnią, otrzymując chlorowodorek związku tytułowego w postaci higroskopijaej substancji stałej.
Widmo masowe M+H 220;
‘HNMR (D2O) δ: 2,1 - 2,35 (5H, m), 2,76 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,51 (2H, t), 4,12 (1H, t).
Przykład 5
Synteza (S)-|2-(1-imiaos’tyloαnιino)saylo]-l·,-homozyzleiny' (i) (S)-2N-t-Butoksykarbonylo-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamiao-5-tioheetanian t-butylu
Do roztworu estru t-butylowego N-t-bueoksykαrbonylocystsiny (otrzymanego przez redukcję estru t-butylowego N-t-butoksykarbonylocystyny ditioersitolem) (291 mg, 1 mmol) w suchym toluenie (20 ml) dodano eozylαn N-beneylcksykarboayloeeancloamiay (349 mg, 1 mmol) i l,,^^di^;^^bii^;^ldo[5..4.0]undec-7-en (150 μΐ, 1 mmol) i mieszano mieszaninę energicznie przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze aeceu. Miezeαninę roedeieloao między 50 ml octanu etylu i 50 ml 1N roztworu wodnego HCl. Włączono dalszy ekstrakt organiczny i te ekstrakty przemyto roztworem wodnym wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, po czym wysuszono je i odparowano. Po oczyszczeniu w kolumnie chromaeografizeaej, otrzymano związek tytułowy.
Widmo masowe M+H 469 (25%), 369 (100%).
Metodą alternatywną przekształcono produkt z przykładu 4, etapu (ii) w jego ester t-butylowy stosując acetal di-O-t-butylowy N,N-dimetyloformamidu lub 1,1,1-trichloro-scetimidαa O-t-butylu, otrzymując związek tytułowy w postaci kryztalizzaej substancji stałej o barwie białej, (ii) Sól mrówczanowa (S)-2N-l-butoksykarbcaylo-2,7-diamiao-5-tichsptaaiaau t-butylu
Do roztworu (S)-2N-t-butoksykαrbonylc-7N-bsazyloksykarboaylo-2,7-diαmino-5-tioheelaaianu t-butylu (1 g, 2,1 mmola) w etanolu (50 ml) dodano wodorotlenek palladu na
189 973 węglu (20%, 0,5 g) i mrówczan amonu (1,34 g). Zawiesinę refluksowano 2,5 godziny, ochłodzono i przefiltrowano przez warstwę krzemionki, którą dobrze przemyto mieszaniną etanolu i wody 1:1, oraz odparowano, otrzymując związek tytułowy jako sól mrówczanowa.
Widmo masowe M+H 335 (iii) Chlorowodorek IS)-2N-t-butoksykarbrnylo-7'N^( 1-iminoatylo)-2,7-diamino-5-tioheptanianu t-butylu
Surową sól mrówczanową (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanianu t-butylu z etapu (ii) rozbełtano w 50 ml tetrahydrofuranu, ciecz zdekantowano i zmieszano z chlorowodorkiem (S)-(1-naftylometylo)tioacetimidanu (0,5 g, 2 mmole) i mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozdzielono między 25 ml eteru i 25 ml wody, po czym przemyto 2 razy eterem; ekstrakty wodne połączono i odparowano, otrzymując pastę o barwie białej. Wysuszono ją dwukrotnie przez wymrażanie, otrzymując związek tytułowy w postaci higroskopijnej substancji stałej o barwie białej.
Widmo masowe M+H 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
(iv) (S)-S-[2-( 1 -Iminoeyyloamrnotetylo- -L-homocystema (S)-S-[2-(1-Iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteinę otrzymano przez odbezpieczenie chlorowodorku (S)-2N-t-butoksyka^bonylo-7^-(1-iminoetylo)-2,7-diamino-5-tioheptanianu t-butylu przy użyciu 4N HCl w dioksanie, metodą analogiczną jak metoda użyta w etapie (v) przykładu 4.
Dane charakterystyczne związku tytułowego były zgodne z danymi dla produktu z przykładu 4.
Aktywność biologiczna
1. Hamowanie eNOS i iNOS w pierścieniach aortalnych szczura
Hamowanie eNOS i iNOS in situ w pierścieniach aortalnych szczura badano przez mierzenie ciśnienia w pierścieniu powodowanego przez hamowanie syntazy NO. W celu zbadania napięcia podstawowego (będącego odzwierciedleniem eNOS) wypreparowano pierścienie aorty piersiowej z nie uszkodzonym śródbłonkiem we wcześniej opisany sposób (Rees et al. (1998) Br. J. Pharmol. 96, 418 - 424) i otrzymano zbiorcze krzywe stężenia dla inhibitorów w obecności fenyloefryny o stężeniu progowym (ED10 ~ 10 nM). W celu zbadania wywołanego napięcia mięśni gładkich (będącego odzwierciedleniem iNOS) wystawiono pierścienie odsłoniętego śródbłonka na działanie LPS (0,1 pg/ml z S. typhosa) w obecności fanyloefryny przy przybliżonym ED90 przez 6 godzin we wcześniej opisany sposób (Rees et al. (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541 - 547). W tym czasie następował stopniowy spadek napięcia spowodowanego wzbudzeniem iNOS. Wtedy otrzymano zbiorcze krzywe stężenia inhibitorów.
Wyniki podano w poniższej tabeli:
iNOS IC50 (pM) | eNOS % hamow. @ 300 pM | selektywność iNOS w stosunku do eNOS | |
Przykład 1 | 0,73 | 43 | >500-krotna |
Przykład 2 | 0,45 | 53 | >500-krotna |
Przykład 3 | 6,6 | 20 | >150-krotna |
Natomiast chlorowodorek 2-(1-iminoetyloamino)etylocysteiny (przykład 4 z WO 93/13055) jest tylko 33-krotnie selektywniejszy dla iNOS w stosunku do eNOS w tym samym teście.
2. Hamowanie nNOS w płatkach korowych szczura
Działanie związków na nNOS w płatkach mózgu szczura oznaczono w sposób opisany wFurfine et al (1994) J. Biol. Chem. 269,26677-26683 i Lizasoain et al (1995) J. Neurochem. 64, 636-642.
Pobudzoną przez KCl (954 mM) syntezę NO mierzono przez przekształcenie argininy 14C w cytrulinę 14C w przeciągu 2 godzin w temperaturze 37°C w wyciętych płatkach McIlwaina kory mózgowej szczura (0,2 mm x 0,2 mm), z następującym po tym okresem przedinkubacji w nieobecności związku lub wysokiej ilości KCl.
189 973
Ustalono, że związek z przykładu 1 ma wartość IC50 220 μΜ sugerującą w przybliżeniu 300-krotną selektywność iNOS w stosunku do nNOS.
3. Sposób oznaczania doustnej dostępności biologicznej związków hamujących iNOS
Działanie na zwierzęta
Myszy (3 zwierzęta w jednostce czasu) dawkowano dożylnie (10 mg/kg) i doustnie (50 mg/kg) badanym związkiem w roztworze wodnym. W pewnych odstępach czasu od podania pobierano próbki krwi i preparowano osocze przez odwirowanie. Próbki przechowywano w temperaturze -20°C do chwili wykonania analizy.
Analiza związków w osoczu
Osocze (50 μΐ) odbiałczono i związek przekształcono w pochodną za pomocą czwartorzędowego reagentu amoniowego. Następnie wstrzyknięto próbki do układu HPLC i oznaczono stężenie związku stosując detekcję spektrometiycznąmasy.
Analiza farmakokinetyczna
Stężenia w osoczu otrzymane powyższą metodą wprowadzono do farmakokinetycznego pakietu programowego (PKCAL v 1.2s) i dopasowano dane stosując metodę nieporównywalności. Doustną dostępność biologiczną związków ustalono przez porównanie wielkości pola pod krzywą [ang. Area Under the Curve (AUC)], obliczoną przez oprogramowanie dla profilu doustnego, z AUC dla profilu dożylnego. Okresy półtrwania otrzymano przez dopasowanie chwil końcowej fazy profilu dożylnego.
Stwierdzono, że (S)-[2-(1-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina po podaniu doustnym ma dostępność biologiczną 55% i okres półtrwania 5,7 godziny.
Gdy badanie powtórzono dla podania dożylnego oraz doustnego stosując u szczurów dawki 10 mg/kg, wówczas dostępność biologiczna (S)-[2-(1-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteiny wyniosła 92%.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek amidynowy o wzorze (I) lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:(R/S)-[2-(l-iminoetyloamino)etyllo]-DL-łiomOcysteinę, (S)-[2-( 1 -iminoetyloamino)etylo] -L-homocysteinę, i (R)-|2-(]-iminoc:.tyluiimir^o)c:tylo]^D^^f^omocyste'inę, lub jego sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
- 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stanowi go (S)-[2-(l-iminoetyloamino)etylo]-L-homocysteina lub jej sól, solwat albo aktywna fizjologicznie pochodna.
- 4. Zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 w lecznictwie medycznym.
- 5. Preparat farmaceutyczny zawierający jeden lub ewentualnie więcej składników leczniczych oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozczynnik, znamienny tym, że jako jeden ze składników leczniczych zawiera związek amidynowy o wzorze (I) określony w zastrz. 1.
- 6. Zastosowanie związku amidynowego o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia stanu klinicznego, dla którego wskazane jest stosowanie inhibitora syntazy tlenku azotu.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stan kliniczny jest wybrany spośród zapalenia stawów, astmy, niedrożności jelita i migreny.
- 8. Sposób otrzymywania związku amidynowego o wzorze (I) lub jego soli, solwatu albo aktywnej fizjologicznie pochodnej, znamienny tym, że prowadzi się (i) reakcję związku o wzorze (II)H2NCOżH nh2 (II) lub jego enancjomeru, soli albo zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o wzorze (III) ch3 (HI) lub jego solą, w którym L oznacza grupę opuszczającą; a następnie prowadzi się w dowolnej kolejności etapy:189 973 (ii) ewentualnie usuwa się grupy ochronne;(iii) ewentualne wydziela się enancjomer z mieszaniny enancjomerów;(iv) ewentualne przekształca się produkt w odpowiednią jego sól, solwat albo aktywną fizjologicznie pochodną.
- 9. Związek pośredni do otr/dmywanm związku amidynowego o wzorze (I) oleeślonego w zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:kwas (R,S)-7N-benzyloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tinheptanowy; kwas (S)-2N-t-butoksykarbonyly-2,7-diammo-5-tioheptanowy;(S)-2N-t-butoksnkarbonnlo-7N-benznloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptanian t-butylu; (S)-2N-t-butoksykarbonylo-2,7-diaminy-5-tioheptanian t-butylu;(R,Sl-2N-t-butoksykarbonnlo-7N-benznloksykarbonylo-2,7-diamino-5-tioheptaman t-butylu;oraz (R,S)-2N-t-butodsykarbonnlo-2,7-diaminn-5-tioheptanian t-butylu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78340297A | 1997-01-13 | 1997-01-13 | |
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) | 1997-01-13 | 1998-01-09 | Nitric oxide synthase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL334368A1 PL334368A1 (en) | 2000-02-28 |
PL189973B1 true PL189973B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=25129141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98334368A PL189973B1 (pl) | 1997-01-13 | 1998-01-09 | Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0958277B1 (pl) |
JP (1) | JP3251301B2 (pl) |
KR (1) | KR20000070070A (pl) |
CN (1) | CN1149190C (pl) |
AP (1) | AP1204A (pl) |
AR (1) | AR011069A1 (pl) |
AT (1) | ATE209183T1 (pl) |
AU (1) | AU723095B2 (pl) |
BR (1) | BR9806870B1 (pl) |
CA (1) | CA2277877C (pl) |
CO (1) | CO4950524A1 (pl) |
CY (1) | CY2263B1 (pl) |
CZ (1) | CZ293099B6 (pl) |
DE (1) | DE69803272T2 (pl) |
DK (1) | DK0958277T3 (pl) |
EA (1) | EA002033B1 (pl) |
EE (1) | EE04013B1 (pl) |
ES (1) | ES2168737T3 (pl) |
HK (1) | HK1021531A1 (pl) |
HU (1) | HU226241B1 (pl) |
ID (1) | ID21981A (pl) |
IL (1) | IL130551A (pl) |
IS (1) | IS1847B (pl) |
MY (1) | MY117948A (pl) |
NO (1) | NO312192B1 (pl) |
NZ (1) | NZ336379A (pl) |
PE (1) | PE44599A1 (pl) |
PL (1) | PL189973B1 (pl) |
PT (1) | PT958277E (pl) |
RS (1) | RS49673B (pl) |
SK (1) | SK283201B6 (pl) |
TR (1) | TR199901680T2 (pl) |
TW (2) | TW502010B (pl) |
WO (1) | WO1998030537A1 (pl) |
ZA (1) | ZA98179B (pl) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9810299D0 (en) * | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Glaxo Group Ltd | Use of nitric oxide synthase inhibitors |
GB9811599D0 (en) * | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
GB9903404D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
BR0109386A (pt) * | 2000-03-24 | 2003-04-15 | Pharmacia Corp | Composto de amidino e sais deste útil como inibidores de sintase de óxido nìtrico |
GB0031179D0 (en) * | 2000-12-21 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
US20040235890A1 (en) * | 2001-09-10 | 2004-11-25 | Masaharu Komeno | Remedies for allergic diseases |
GB0214147D0 (en) * | 2002-06-19 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
CN1674885A (zh) * | 2002-08-02 | 2005-09-28 | 法玛西雅公司 | 治疗和预防胃肠病症的方法 |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2006072599A2 (en) | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Glaxo Group Limited | Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions |
AR053346A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38 |
PE20100741A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-25 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38 |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200730498A (en) | 2005-12-20 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US8178573B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-05-15 | Glaxo Group Limited | Compounds |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PT2046787E (pt) | 2006-08-01 | 2011-06-15 | Glaxo Group Ltd | Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4 |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
JP5502077B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | 新規な化合物 |
EP2280946B1 (en) | 2008-06-05 | 2016-02-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
WO2010102958A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases |
EP2406249A1 (en) | 2009-03-10 | 2012-01-18 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
US20120029054A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA) |
WO2010107958A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP2012520684A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたBTBandCNCHomology1(塩基性ロイシンジッパー転写因子1)(Bach1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
JP2012521762A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた神経成長因子β鎖(NGFβ)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
US20120022142A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
KR20110138223A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 짧은 간섭 핵산 (siNA)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 유전자 발현의 RNA 간섭 매개 억제 |
US20120022143A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA) |
WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
TW201103892A (en) | 2009-04-24 | 2011-02-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP2012524754A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Cracチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド |
US20120046286A1 (en) | 2009-04-30 | 2012-02-23 | Julie Nicole Hamblin | Novel Compounds |
DE102009050171A1 (de) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Msr-Office Gmbh | Multifunktionseinheit |
EP2507231A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
US20120245171A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-27 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
JP2013512878A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
EP3020393B1 (en) | 2009-12-16 | 2020-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP5876051B2 (ja) | 2010-09-08 | 2016-03-02 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体 |
SI2614058T1 (sl) | 2010-09-08 | 2015-10-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
EP2630127A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
ES2532213T3 (es) | 2010-10-21 | 2015-03-25 | Glaxo Group Limited | Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
JP2014507458A (ja) | 2011-03-11 | 2014-03-27 | グラクソ グループ リミテッド | Sykインヒビターとしてのピリド[3,4−B]ピラジン誘導体 |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
MY176421A (en) | 2013-09-22 | 2020-08-07 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2015148867A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
UY36117A (es) | 2014-05-12 | 2016-01-08 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades infecciosas. |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CA3083040A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CA3173172A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Christopher D. Kane | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4085217A (en) * | 1964-01-29 | 1978-04-18 | L'oreal | Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp |
US4512979A (en) * | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
DE3260831D1 (en) * | 1981-06-05 | 1984-10-31 | Merck & Co Inc | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same |
GB9127376D0 (en) * | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
FR2727111B1 (fr) * | 1994-11-21 | 1997-01-17 | Hoechst Lab | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
-
1998
- 1998-01-08 MY MYPI98000077A patent/MY117948A/en unknown
- 1998-01-09 AT AT98904050T patent/ATE209183T1/de active
- 1998-01-09 ES ES98904050T patent/ES2168737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 HU HU0001539A patent/HU226241B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 ZA ZA9800179A patent/ZA98179B/xx unknown
- 1998-01-09 PL PL98334368A patent/PL189973B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 CA CA002277877A patent/CA2277877C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-09 AR ARP980100119A patent/AR011069A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-09 DK DK98904050T patent/DK0958277T3/da active
- 1998-01-09 AU AU62083/98A patent/AU723095B2/en not_active Ceased
- 1998-01-09 SK SK933-99A patent/SK283201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 WO PCT/EP1998/000096 patent/WO1998030537A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-09 JP JP53054998A patent/JP3251301B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 ID IDW990672A patent/ID21981A/id unknown
- 1998-01-09 PT PT98904050T patent/PT958277E/pt unknown
- 1998-01-09 KR KR1019997006291A patent/KR20000070070A/ko active Search and Examination
- 1998-01-09 DE DE69803272T patent/DE69803272T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 TR TR1999/01680T patent/TR199901680T2/xx unknown
- 1998-01-09 RS YUP-313/99A patent/RS49673B/sr unknown
- 1998-01-09 PE PE1998000021A patent/PE44599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-01-09 CO CO98000758A patent/CO4950524A1/es unknown
- 1998-01-09 BR BRPI9806870-9A patent/BR9806870B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 IL IL13055198A patent/IL130551A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 AP APAP/P/1999/001603A patent/AP1204A/en active
- 1998-01-09 CN CNB988031868A patent/CN1149190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-09 NZ NZ336379A patent/NZ336379A/xx unknown
- 1998-01-09 EP EP98904050A patent/EP0958277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-09 EE EEP199900281A patent/EE04013B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 EA EA199900532A patent/EA002033B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-09 CZ CZ19992483A patent/CZ293099B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 TW TW087100434A patent/TW502010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 TW TW088103866A patent/TW538021B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-25 IS IS5094A patent/IS1847B/is unknown
- 1999-07-12 NO NO19993429A patent/NO312192B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-24 HK HK00100440A patent/HK1021531A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-29 CY CY0200013A patent/CY2263B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL189973B1 (pl) | Związek amidynowy, jego zastosowanie, preparat farmaceutyczny, sposób otrzymywania związku amidynowego oraz związek pośredni | |
AU757042B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
KR100853049B1 (ko) | 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염 | |
US6620848B2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
US6369272B1 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
MXPA99006172A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
MXPA00011528A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
HRP980381A2 (en) | Nitric oxide synthase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130109 |