SK283201B6 - Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt - Google Patents

Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt Download PDF

Info

Publication number
SK283201B6
SK283201B6 SK933-99A SK93399A SK283201B6 SK 283201 B6 SK283201 B6 SK 283201B6 SK 93399 A SK93399 A SK 93399A SK 283201 B6 SK283201 B6 SK 283201B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
diamino
solvate
salt
physiologically functional
Prior art date
Application number
SK933-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK93399A3 (en
Inventor
Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzmann
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
Richard Graham Knowles
Daryl David Rees
David Alan Sawyer
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK93399A3 publication Critical patent/SK93399A3/sk
Publication of SK283201B6 publication Critical patent/SK283201B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opisujú sa amidínové zlúčeniny vzorca (I), spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie v lekárstve ako selektívnych inhibítorov syntázy oxidu dusnatého.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových amidínových zlúčenín, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia v lekárstve, najmä ako selektívnych inhibítorov indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého.
Doterajší stav techniky
Oxid dusnatý je endogénny stimulátor rozpustnej guanylátcyklázy a zúčastňuje sa celého radu biologických dejov. Nadprodukcia oxidu dusnatého sa pravdepodobne zúčastňuje v rade stavov vrátane septického šoku a mnohých zápalových ochorení. Biochemická syntéza oxidu dusnatého z L-arginínu je katalyzovaná enzýmom syntázou oxidu dusnatého. Mnoho inhibítorov NO syntázy už bolo opísaných a navrhnutých na terapeutické použitie.
V tejto oblasti techniky boli v poslednom čase uskutočňované výskumy na získanie inhibítorov NO syntázy, ktoré by mali selektivitu na buď indukovateľnú NO syntázu (iNOS) alebo neuronálnu NO syntázu (nNOS) alebo endoteliálnu NO syntázu (eNOS).
Tak napríklad WO 93/13055 opisuje selektívne inhibítory NO syntázy vzorca
R1 NH2
I I
HN=C-NH-Q-CH-CO2H a ich soli a farmaceutický prijateľné estery a amidy, v ktorých:
R1 je Ci-6 priama alebo rozvetvená alkylová skupina, C2.6alkenylová skupina, C2_6alkinylová skupina a C3.6cykloalkylová skupina alebo C3.6cykloalkylCb6alkylová skupina; Q je alkylénová, alkenylovú alebo alkinylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými Cj.3alkylovými skupinami;
skupina vzorca -(CH2)pX(CH2)q-, kde p je 2 alebo 3, q je 1 alebo 2 a X je S(O)„ kde x je 0, 1 alebo 2, O alebo NR2, kde R2 je H alebo Ci^alkyl; alebo skupina vzorca -(CH2)rA(CH2)s, kde r je 0,1 alebo 2, s je 0, 1 alebo 2 a A je 3 až 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými vhodnými substituentmi, ako je Cb6alkyl, Cb6alkoxy, hydroxy, halogén, nitro, kyano, trifluórCb6alkyl, amino, Cj.ňalkylamino alebo diCb6alkylamino.
Teraz sa našli zlúčeniny patriace do rámca WO 93/13055, ktoré sú tiež selektívne inhibítory iNOS, sú výhodné v tom, že majú dlhý polčas a sú in vivo dostupné pri orálnom podávaní.
Podstata vynálezu
Podľa predkladaného vynálezu sa teda poskytuje zlúčenina vzorca (I)
alebo jej soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
Vzorec (I) obsahuje v skupine aminokyseliny asymetrické centrum a hoci je výhodná prírodná konfigurácia L alebo (S) arginínu, predpokladá sa, že zlúčenina (I) bude zahrnovať oba enantioméry (S) a (R) buď v podstate čistej forme alebo zmiešanej v akýchkoľvek pomeroch.
Ako alternatívu teda predkladaný vynálezu poskytuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny: (R/S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-DL-homocysteín, (S)-[2-(l -iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín a (R)-[2-(l -iminoetylamino)etyl]-D-homocysteín a jej soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty.
Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález (S)-[2-(l-imino-etylamino)etyl]-L-homocysteín alebo jeho soľ, solvát alebo fyziologicky účinný derivát. Vo zvlášť výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín alebo jeho soľ.
Soli a solváty zlúčenín vzorca (I), ktoré sú vhodné na použitie v lekárstve, sú také zlúčeniny, ktorých protiión alebo s nimi spojené rozpúšťadlo je farmaceutický prijateľné. Do rámca predkladaného vynálezu však patria aj soli a solváty s farmaceutický neprijateľnými protiiónmi alebo asociovanými rozpúšťadlami, napríklad na použitie ako medziprodukty pri výrobe iných zlúčenín (I) a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a fyziologicky funkčných derivátov.
Termínom „fyziologicky funkčný derivát“ sa rozumie chemický derivát zlúčeniny vzorca (I), s rovnakou fyziologickou funkciou ako voľná zlúčenina vzorca (1), napríklad tak, že sa na ňu v tele premieňa. Podľa predkladaného vynálezu patria medzi príklady fyziologicky funkčných derivátov estery, amidy a karbamáty, výhodne estery a amidy.
Medzi vhodné soli podľa vynálezu patria soli, vytvorené tak s organickými, ako aj anorganickými kyselinami alebo bázami. Medzi farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami patria soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vínnou, fosforečnou, mliečnou, pyrohroznovovu, octovou, trifluór-octovou, jantárovou, šťavelovou, fumarovou, maleínovou, oxaloctovou, mctán-sulfónovou, etánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, benzénsulfónovou a isetiónovou. Medzi farmaceutický prijateľné soli s bázami patria soli amónne, soli s alkalickými kovmi, ako je sodík alebo draslík, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú soli vápenaté a horečnaté a soli s organickými bázami, ako je dicyklohexylamín a N-metyl-D-glukamín.
Farmaceutický prijateľné estery a amidy zlúčenín vzorca (I) môžu mať svoju skupinu kyseliny premenenú na Ci_6alkyl-, aryl-, arylCb6alkyl-ester alebo amid alebo ester alebo amid aminokyseliny. Farmaceutický prijateľné amidy a karbamáty zlúčenín vzorca (I) môžu mať amínovú skupinu premenenú na Cb6alkyl-, aryl-, arylCb6alkyl-amid alebo karbamát, alebo amid alebo karbamát aminokyseliny.
Ako je uvedené, zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty sa používajú pri prevencii a liečení klinických stavov, pri ktorých je indikované použitie inhibítora NO syntázy, najmä inhibítora iNOS. Medzi tieto stavy patria zápalové stavy, šokovú stavy, imunitné poruchy a poruchy gastrointestinálnej pohyblivosti. Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty môžu byť tiež použité pri prevencii a liečení ochorení centrálneho nervového systému vrátane migrény.
Šokovými stavmi sa rozumejú stavy vytvorené v dôsledku nadprodukcie NO, ako je septický šok, hemoragícký šok, traumatický šok alebo šok spôsobený prudkým zlyhaním pečene alebo terapiou cytokínmi, ako je TNF, IL-1 a IL-2 alebo terapiou prostriedkami indukujúcimi cytokíny, ako je napríklad kyselina 5,6-dimetyl-xantenónoctová.
Medzi príklady zápalových stavov a imunitných porúch patria ochorenia kĺbov, najmä artritída (napríklad reumatoidná artritída, osteoartritída, zlyhanie kĺbovej protézy) a lebo gastrointestinálneho traktu (napríklad ulceratívna kolitída, Crohnova choroba a iné zápalové ochorenia čreva, gastritída a zápal sliznice v dôsledku infekcie, enteropatia provokovaná nesteroidnými protizápalovými liečivami) alebo pľúc (napríklad syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých, astma, cystická fibróza alebo chronické obštrukčné pľúcne ochorenie), srdce (napríklad myokarditída) alebo nervové tkanivá (napríklad roztrúsená skleróza) alebo slinivky (napríklad diabetes mellitus a jej komplikácie), obličiek (napríklad glomerulonefritída), kože (napríklad dermatitída, lupienka, ekzém, žihľavka) alebo oka (napríklad glaukóm), rovnako ako transplantovaných orgánov (napríklad odmietnutie) a viacorgánových ochorení (napríklad systémový lupus erythematosis) a zápalové následky vírusových alebo bakteriálnych infekcií.
Existuje navyše dôkaz pre nadprodukciu NO pôsobením iNOS pri ateroskleróze a po hypoxických alebo ischemických záchvatoch (s alebo bez reperfúzie), napríklad v mozgu alebo pri ischemickom ochorení srdca.
Medzi poruchy črevnej pohyblivosti patrí nepriechodnosť čriev, napríklad po operácii a pri sepsii.
Pod ochorenia centrálneho nervového systému patria ochorenia, pri ktorých je dokázaná účasť nadprodukcie NO, napríklad migréna, psychóza, úzkosť, schizofrénia, poruchy spánku, cerebrálna ischémia, úrazy CNS, epilepsia, roztrúsená skleróza, demencia v dôsledku AIDS, chronické neurodegeneratívne ochorenia (napríklad demencia Lewy Body, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba alebo Alzheimerova choroba) a akútna a chronická bolesť a stavy, ktorých sa zúčastňujú neadrenergné a necholinergné nervy, ako je priapizmus, obezita a hyperfagia.
Príklady akútnej bolesti je kostrovo svalová bolesť, pooperačná bolesť a bolesť pri chirurgických výkonoch. Medzi príklady chronickej bolesti patrí chronická zápalová bolesť (napríklad reumatoidná artritída a osteoartritída), neuropatická bolesť (napríklad posterpetická neuralgia, diabetické neuropatie spojené s diabetmi, neuralgia trigemínu, bolesť spojená s funkčnými poruchami čreva, napríklad syndróm dráždivého čreva, bolesť na hrudníku, ktorá nie je srdcového pôvodu a sympaticky udržovaná bolesť) a bolesť spojená s nádorovým ochorením a fibromyalgiou.
Navyše môže byť inhibícia NO syntázy výhodná pri prevencii úbytku lymfocytov spojeného s infekciou HIV, na zvyšovanie citlivosti nádorov na rádioaktívne žiarenie pri rádioterapii a pri znižovaní rastu tumorov, progresie tumorov, angiogenéze a metastáz.
Predkladaný vynález teda poskytuje spôsob prevencie a liečenia klinických stavov cicavcov, ako napríklad ľudí, u ktorých je indikovaný inhibitor syntázy oxidu dusnatého, napríklad inhibitor iNOS, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu. Predkladaný vynález poskytuje najmä spôsob prevencie a liečenia zápalových a/alebo imunitných porúch, ako je artritída alebo astma. Vo výhodnom uskutočnení poskytuje predkladaný vynález spôsob prevencie alebo liečenia klinických stavov, ako je artritída, astma, ileus a migréna.
Alternatívne sa tiež poskytuje zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie v lekárstve, najmä na použitie pri prevencii alebo liečení takých klinických stavov cicavcov, napríklad človeka, u ktorých je indikovaný inhibítor syntázy oxidu dusnatého, napríklad inhibitor iNOS. Poskytuje sa najmä zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na prevenciu alebo liečenie zápalových a/alebo imu nitných porúch, ako je artritída alebo astma. Vo výhodnom uskutočnení sa poskytuje zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na prevenciu alebo liečenie ochorení, ako je artritída, astma, ileus a migréna.
Množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu nutné na dosiahnutie liečebného účinku bude samozrejme kolísať podľa konkrétnej zlúčeniny, cesty podania, liečeného subjektu a konkrétneho liečeného stavu alebo ochorenia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané orálne alebo injekciou v dávke od 0,1 do 1500 mg/kg za deň, výhodne 0,1 až 500 mg/kg za deň. Rozmedzie dávok pre dospelého človeka je všeobecne od 5 mg do 35 g/deň, výhodne 5 mg až 2 g/deň. Tablety alebo iné podávacie formy prítomné vo forme diskrétnych jednotiek môžu vhodne obsahovať množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá je účinná v tejto dávke alebo v násobku tejto dávky, napríklad jednotkové dávky obsahujú 5 mg až 500 mg, najmä približne 10 mg až 200 mg.
Aj keď je možné, aby zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát boli podávané samostatne, je výhodné podávanie vo farmaceutickom prostriedku.
Predkladaný vynález teda ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát a farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocnú látku a prípadne jednu alebo viac ďalších terapeutických zložiek.
Predkladaný vynález teda poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu pri výrobe farmaceutického prostriedku na liečbu alebo prevenciu klinického stavu, u ktorého je indikovaný inhibitor syntázy oxidu dusnatého, napríklad inhibitor iNOS, napríklad zápalového alebo imunitného ochorenia, ako je artritída alebo astma. Vo výhodnom uskutočnení sa poskytuje zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky fúnkčný derivát na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu klinického stavu, ako je artritída, astma, ileus a migréna.
Termín „aktívna zložka“ ako sa ďalej používa, znamená zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
Medzi farmaceutické prostriedky patria zmesi vhodné na orálne, parenterálne (vrátane subkutánneho, intradermálneho, intramuskulámeho, intravenózneho a intrapartikulámeho), inhalačné (vrátane jemných práškov alebo hmiel, ktoré môžu byť vytvárané rôznymi typmi tlakových aerosólov s meranou dávkou, nebulizátory alebo insuflátory), rektálne a topické (vrátane dermálneho, bukálneho, sub-linguálneho a intraokulámeho) podania, i keď najvhodnejšia cesta bude závisieť napríklad od stavu príjemcu a ochorenia. Farmaceutické prostriedky môžu byť vyrobené akýmkoľvek v danej oblasti techniky známym spôsobom. Všetky tieto spôsoby obsahujú krok uvedenia aktívnej zložky do zmesi s nosičom, ktorý sa skladá z jednej alebo viacerých doplnkových zložiek. Farmaceutické prostriedky sa všeobecne vyrábajú rovnomerným a dokonalým uvedením do styku aktívnej zložky s kvapalnými nosičmi alebo jemne práškovými tuhými nosičmi alebo oboma, a v prípade potreby tvarovaním výrobku do požadovanej formy.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu vhodné na orálne podanie môžu byť vo forme diskrétnych jednotiek, ako sú kapsuly, vrecúška alebo tablety, vždy s obsahom vopred určeného množstva aktívnej zlož ky, vo forme prášku alebo granúl, vo forme roztoku alebo suspenzie vo vodnej kvapaline alebo nevodnej kvapaline, alebo vo forme tekutej emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Aktívna zložka môže byť prezentovaná ako bolus, lektvár alebo pasta.
Tabletu je možné vyrobiť stlačením alebo lisovaním do formy, prípadne s jednou alebo viacerými ďalšími zložkami. Stlačené tablety môžu byť pripravené stlačením aktívnej zložky vo voľnej sypkej forme, ako je prášok alebo granuly vo vhodnom stroji, prípadne v zmesi so spojivom, klznou látkou, inertným riedidlom, povrchovoaktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Lisované tablety môžu byť vyrobené na vhodnom stroji lisovaním zmesi práškovej zložky navlhčenej inertným kvapalným riedidlom do formy. Tablety môžu byť prípadne poťahované alebo drážkované a môžu byť formulované tak, aby bolo dosiahnuté pomalé alebo riadené uvoľňovanie aktívnej zložky.
Medzi farmaceutické prostriedky na parenterálne podávanie patria vodné a nevodné sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatické látky a látky na úpravu izotonicity roztoku s krvou zamýšľaného príjemcu, a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu obsahovať suspendujúce činidlá a zahusťujúce látky. Farmaceutické prostriedky môžu byť v zásobníkoch, obsahujúcich jednu alebo viac dávok, napríklad v uzavretých ampulách alebo fľaštičkách a môžu byť skladované v lyofdizovanom stave, čo vyžaduje len prídavok sterilného kvapalného nosiča, napríklad fyziologického roztoku alebo vody pre injekcie bezprostredne pred použitím. Pred použitím pripravované injekčné roztoky a suspenzie môžu byť vyrobené zo sterilných práškov, granúl a tabliet uvedených druhov.
Farmaceutické prostriedky na rektálne podávanie môžu byť vo forme čapika so zvyčajnými nosičmi, ako je kakaové maslo alebo polyetylénglykol.
Farmaceutické prostriedky na miestne podávanie v ústach, napríklad bukálne alebo sunblinguálne, môžu byť vo forme pastiliek, obsahujúcich aktívnu zložku v ochutenom základe, ako je sacharóza a akácia alebo tragakant a pastiliek, obsahujúcich aktívnu zložku v báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia.
Výhodné jednotkové dávky sú farmaceutické prostriedky s obsahom účinnej dávky, ako bolo uvedené alebo jej vhodného podielu.
Je samozrejmé, že navyše k zložkám uvedeným, môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahovať ďalšie zložky bežné v danej oblasti techniky s ohľadom na typ príslušného farmaceutického prostriedku, napríklad farmaceutické prostriedky vhodné na podanie ústami môžu obsahovať ochucovacic látky.
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I) alebo jej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu, v ktorom sa na:
i) zlúčeninu vzorca (II)
NHj alebo jej enantiomér, soľ alebo chránený derivát, pôsobí zlúčeninou vzorca (III)
Λ <'>/
H/ L alebo jej soľou, kde L je odštiepiteľná skupina, najvhodnejšie C,.6alkoxylová skupina, napríklad skupina etoxy alebo alkyltio, aralkyltio alebo aryltio, napríklad benzyltio alebo 1- alebo 2-naftylmetyltio, nasledujú ďalej uvedené kroky v ľubovoľnom poradí:
ii) prípadné odstránenie akýchkoľvek ochranných skupín, iii) prípadné oddelenie enantioméru zo zmesi enantiomérov, iv) prípadnú premenu produktu na zodpovedajúcu soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
V prípadoch, keď L znamená Cb6alkoxy. reakčný krok i) môže byť uskutočnený v roztoku pri alkalickom pH, napríklad pH 8 až 11, výhodne pri pH 10,5 a pri nízkej teplote, napríklad -5 až 20 °C, výhodne pri 0 až 5 °C. Keď L znamená skupinu alkyltio, aralkyltio alebo aryltio, reakcia môže byť uskutočňovaná v organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne alebo Ci_4alkohole, ako je etanol, pri miernych teplotách, napríklad pri 10 až 40 °C, výhodne pri izbovej teplote.
Zlúčeniny vzorca (III) a jej soli sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené spôsobmi známymi v organickej chémii, napríklad opisovanými v Shearer a ďalší v Tetrahedron Letters, 1997, 38, 179 až 182.
Zlúčeniny vzorca (II) a ich chránené deriváty môžu byť vyrobené z homocystínu:
alebo jeho chráneného derivátu odštiepením disulfidickej väzby za vytvorenia homocysteínu alebo jeho chráneného derivátu a reakciou so zlúčeninou vzorca (IV)
V H1N (IV)Z alebo jej chráneným derivátom, kde L1 je odštiepiteľná skupina, napríklad halogén, ako je bróm, alebo alkylový, arylový alebo aralkylsulfonátový ester, ako je toluén-sulfonyl.
Odštiepením disulfidickej väzby z homocystínu alebo jeho chráneného derivátu za vytvorenia homocysteínu alebo jeho chráneného derivátu môže byť uskutočnený odborníkom v danej oblasti techniky známymi spôsobmi, napríklad použitím sodíka v kvapalnom amoniaku, ditiotreitolu alebo borohydridu sodného.
Chránené deriváty homocysteínu, napríklad t-butylester N-t-butoxykarbonyl-homocysteínu môže reagovať so zlúčeninami vzorca (IV) vo vhodnom organickom rozpúšťadle (napríklad toluéne) pri reakcii sprostredkovanej bázou ako je l,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undek-7-én alebo podobným činidlom, ktoré bude odborníkom v danej oblasti techniky známe.
Homocystín, zlúčeniny vzorca (IV) a ich chránené deriváty sú komerčne dostupné alebo môžu byť vyrobené spôsobmi známymi odborníkom v oblasti organickej chémie.
Ochranné skupiny použité pri výrobe zlúčenín vzorca (I) môžu byť použité bežným spôsobom, napríklad s použitím metód opísaných v „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green, 2, vydanie (John Wiley a Sons, 1991), kde sa tiež poskytujú spôsoby odstránenia týchto skupín.
Pri uvedených reakciách sú primáme amíny vhodne chránené pomocou acylových skupín, ako je t-butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl, ktoré môžu byť odstránené za kyslých podmienok, napríklad pôsobením kyseliny chlorovodíkovej alebo bromovodíkovej alebo hydrogenolýzou.
Ako bude zrejmé odborníkom v danej oblasti techniky zrejmé, použitie týchto ochranných skupín môže zahrnúť ortogonálnu ochranu aminových skupín v zlúčeninách vzorca (II) na umožnenie selektívneho odstránenia jednej skupiny v prítomnosti inej skupiny a tým umožnenie selektívnej funkcionalizácie jednotlivej aminoskupiny. Napríklad skupina benzyloxykarbonyl môže byť selektívne odstránená hydrogenolýzou. Odborníkovi v danej oblasti techniky budú tiež zrejmé ďalšie stratégie ortogonálnej ochrany, ktoré sú uskutočniteľné bežnými spôsobmi, a ktoré sa opisujú v Theodora W. Green (pozri vyššie).
Enantioméme zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť získané a) oddelením zložiek zodpovedajúcej racemickej zmesi, napríklad na chirálnej chromatografickej kolóne, metódami enzymatického delenia alebo výrobou a rozdelením vhodných diastereoizomérov, alebo b) priamou syntézou z vhodných chirálnych medziproduktov uvedenými spôsobmi.
Prípadná premena zlúčeniny vzorca (I) na zodpovedajúcu soľ môže byť pohodlne uskutočnená reakciou s hodnou kyselinou alebo bázou. Prípadná konverzia zlúčeniny vzorca (I) na zodpovedajúci solvát alebo fyziologicky funkčný derivát môže byť uskutočnená v danej oblasti techniky známymi spôsobmi.
Ďalej vynález poskytuje nové medziprodukty na výrobu zlúčenín vzorca (I), napríklad zlúčeniny vzorca (II), ako je definované alebo ich enantioméry, soli alebo chránené deriváty, najmä zlúčeniny zvolené zo skupiny: kyselina (S)-2,7-diamino-5-tioheptánová, kyselina (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, kyselina (R,S)-2,7-diamino-5-tioheptánová, kyselina (R,S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, kyselina (S)-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, kyselina (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát, (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát, kyselina (R,S)-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, kyselina (R,S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, (R,S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát, a (R,S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-dianiino-5-tioheptanoát.
Niektoré chránené deriváty zlúčenín vzorca (I) sú tiež využiteľné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín vzorca (I), najmä zlúčenín zvolených zo skupiny: kyselina (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-(l -iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptánová, (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-( 1 -iminoetyl)-2,7-diamino-5 -tioheptanoát, kyselina (R,S)-2N-t-butoxykarbonyl-7'N-(l-iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptánová, (R,S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-( 1 -iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptanoát, a ich soli a solváty.
Na lepšie porozumenie vynálezu sa na ilustráciu uvádzajú nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady syntéz Príklad 1
Syntéza (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocysteínu alebo kyseliny (S)-7N-(l-immoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptánovej (i) Kyselina (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánovej
Ku kvapalnému amoniaku (130 ml), ochladenému na -80 °C, bol pridávaný L-homocystín (5 g) a potom kovový sodík (1,06 g), pokiaľ nepretrvalo modré zafarbenie 15 minút. Potom bol pridaný N-benzyloxykarbonyl-etanolamíntosylát (8,16 g) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote, až do odparenia amoniaku. Zvyšok bol rozpustený vo vode (80 ml) a zmiešaný s 0,5M sodnou soľou EDTA (2 ml). pH roztoku bolo upravené na 7,2 2N kyselinou sírovou a získaná biela zrazenina bola odfiltrovaná, premytá studenou vodou a acetónom a sušená vo vákuovej sušiarni za získania 5,3 g v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. Hmotnostné spektrum M+H 313.
(ii) Kyselina (S)-2,7-diamino-5-tioheptánová
Kyselina (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tiheptánová (5,3 g) bola zmiešaná so 45 % HBr v kyseline octovej (23 ml) a reakcia bola ponechaná prebiehať 1 hodinu. Vytvorila sa nepoddajná guma a na dosiahnutie úplného vyzrážania produktu bol k zmesi pridaný éter. Kvapalina bola odliata a tuhé podiely boli rozpustené v horúcom SVM. Horúci roztok bol zmiešaný s pyridínom, pokiaľ sa tvorila zrazenina a zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na teplotu miestnosti. Získaná zrazenina bola prefiltrovaná a rekryštalizovaná zo zmesi SVM/voda za získania 2,2 g v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 222 °C (rozklad).
(iii) (S)-[2-( 1 -Iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín
Kyselina (S)-2,7-diamino-5-tioheptánová (2,17 g) bola miešaná v IN NaOH (16,75 ml) do pH 10,5 pri 0 až 5 °C. K tomuto roztoku bol po častiach pridaný hydrochlorid etylacetimidátu (2,07 g), pri udržovaní pH 10,5 pomocou IN NaOH. Po ukončení reakcie bolo pH nastavené na 3 IN HCl a zmes bola nanesená na inoexovú kolónu Dowex AGX8 v H+ cykle. Kolóna bola premytá až do dosiahnutia neutrality, potom 2,5M pyridínom a opäť na dosiahnutie neutrality vodou. Elúcia bola uskutočnená 0,5M roztokom amoniaku a boli zberané frakcie pozitívne na ninhydrín. Získaný zvyšok bol zmiešaný s IN HCl na dosiahnutie pH 4,5 a odparený do sucha. Zvyšok bol potom zmiešaný s etanolom a odparený do sucha a potom zmiešaný s dietyléterom a odparený do sucha za získania monohydridu v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej tvrdej peny.
Mikroanalýza produktu potvrdila formu 1,75 hydrátu: Nájdené (vypočítané): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49); N 13,74 (14,63).
Príklad 2 (R/S)-[2-( 1 -Iminoetylamino)etyl]-D,L-homocysteín bol vyrobený spôsobom analogickým so spôsobom použitým v príklade 1, východisková látka bol D,L-homocystin. 'H NMR produktu zodpovedala navrhovanej štruktúre.
Príklad 2a
Racemický produkt z príkladu 2 bol v podstate rozdelený na dva enantioméry (identické s produktom (S) v príkladoch 1 a 4 a produktom (R) v príklade 3) na chirálnej kolóne HPLC Crownpac(+) a s elúciou vodnou kyselinou trifluóroctovou pri pH 2.
(S)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín
Mikroanalýza produktu zodpovedala hydrátu ditrifluóracetátovej soli C8H|7N3O2S . (CF3CO2H)2. H2O.
Nájdené (vypočítané): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55); N 9,08 (9,03).
CD spektrum (O,IN vodná HC1) 210 (+0,80) nm.
(R)-[2-( 1 -Iminoetylamino)etyl] -D-homocysteín
Mikroanalyza produktu zodpovedala forme soli 1,67 trifluóracetát. O,3HC1. 1,5 hydrát C8H17N3O2S . (CF3CO2H)| 67. . HCIo.,. 1,5 H2O.
Nájdené (vypočítané): C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97); N 9,53 (9,41), S 7,41 (7,18), Cl 1,86 (2,38), F 21,36 (21,28). CD spektrum (0,lN vodná HC1) 210 (-0,64) nm.
Príklad 3 (R)-[2-(l-Iminoetylamino)etyl]-D-homocysteín bol vyrobený rovnakým spôsobom ako v príklade 1, pričom sa vychádzalo z D-homocystínu.
Príklad 4
Syntéza (S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-L-homocy steínu (i) Kyselina (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová
Ku kvapalnému amoniaku (430 ml) ochladenému na -80 °C bol pridaný L-homocystín (10 g, 37,45 mmol). Chladiaci kúpeľ bol odstránený a po častiach bol v priebehu 25 minút pridaný kovový sodík (3,18 g, 138,26 mmol), pričom teplota bola ponechaná vzrásť až na teplotu varu pod spätným chladičom. Miešanie pokračovalo pod spätným chladičom ďalších 30 minút a potom bol pridaný N-benzyloxykarbonyl-etanolamíntosylát (25 g, 74,9 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc, pokiaľ sa amoniak neodparil. Zvyšok bol miešaný s vodou (250 ml) pri 40 °C 10 minút, ochladený na teplotu miestnosti a prefiltrovaný. pH roztoku bolo nastavené na 7,0 2M kyselinou sírovou a získaná biela zrazenina bola odfiltrovaná, premytá studenou vodou a acetónom a sušená vo vákuovej sušiarni za získania kyseliny (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánovej ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 240 °C (rozklad).
(ii) Kyselina (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová
Kyselina (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová (15,5 g, 49,67 mmol) bola pridaná k hydroxidu sodnému (6,357 g, 159 mmol) vo vode (110 ml) a potom bol pridaný dioxán (55 ml). K zmesi bol pridaný di-tbutyldikarbonát (16,26 g, 74,5 mmol) a zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka. Potom boli vyzrážané tuhé podiely odfiltrované, bol pridaný toluén (300 ml) a vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola ochladená a okyslená na pH približne 3 použitím IN HC1. Okyslená frakcia bola extrahovaná toluénom (4 x 100 ml) a etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené organické frakcie boli sušené nad MgSO4. Zakoncentrovanie spojených organických roztokov za zníženého tlaku poskytlo kyselinu (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánovú ako bielu gumu.
Hmotnostné spektrum M+II413.
(iii) Formiátová soľ kyseliny (S)-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánovej
K metanolu (50 ml) ochladenému na 5 °C v atmosfére dusíka bola pridaná paládiová čerň (0,678 g) v jednej dávke. K tomuto studenému roztoku bola pridaná zmes metanolu (50 ml) a kyseliny mravčej (11 ml, 196 mmol) v priebehu 1 minúty a potom nasledovalo pridanie kyseliny (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánovej (2 g, 4,85 mmol) v metanole (50 ml) v priebehu 2 minút. Zmes bola ponechaná, aby sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, bola pridaná ďalšia paládiová čerň (257 mg) a miešanie pokračovalo ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes bola prefiltrovaná cez Hyflo a koncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi vodu a etylacetát, vodná vrstva bola premytá ďalším etylacetátom a bola koncentrovaná za poskytnutia formiátovej soli kyseliny (S)-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánovej ako bielej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum M+H 279 (65 %), 223 (100 %).
(iv) Hydrochlorid kyseliny (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-(1 -iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptánovcj
K formiátovej soli kyseliny (S)-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánovej (2,154 g, 6,59 mmol) v etanole (50 ml) pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka bol pridaný hydrochlorid S-(l-naftylmetyl)tioacetimidátu (3,70 g, 14,75 mmol), nasledovaný etanolom (50 ml). Miešanie pri teplote miestnosti viedlo k rozpusteniu tuhých podielov po 2 hodinách a roztok bol miešaný cez noc. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu, zvyšok bol zmiešaný s vodou a vodná frakcia bola premytá dietyléterom (4 x 50 ml). Zakoncentrovanie vodnej frakcie vo vákuu poskytlo hydrochlorid kyseliny (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-di-amino-5-tioheptánovej ako bielu hygroskopickú tuhú látku.
Hmotnostné spektrum M+H 320 (75 %), 264 (100 %), 220 (15%).
(v) (S)-[2-(Iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín
K hydrochloridu kyseliny (S)-2N-t-butoxykarbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-di-amino-5-tioheptánovej (3,086 g, 8,69 mmol) bol pomaly pridaný 4N HCl/dioxán (20 ml) a reakčná zmes bola pri teplote miestností miešaná cez noc. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu, zvyšok bol rozpustený vo vode a premytý dietyléterom (3 x 20 ml). Vodná vrstva bola koncentrovaná vo vákuu za získania v názve uvedenej zlúčeniny ako hydrochloridu vo forme hygroskopickej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum M+H 220;
‘H NMR (D2O) δ: 2,1 - 2,35 (5H, m), 2,76 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,51 (2H,t),4,12(lH, t).
Príklad 5
Syntéza (S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-L-homocysteínu (i) (S)-t-Butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát
K roztoku t-butylesteru N-t-butoxykarbonylcysteínu (vyrobeného redukciou t-butylesteru N-t-butoxykarbonylcystínu ditiotreitolom) (291 mg, 1 mmol) v suchom toluéne (20 ml) sa pridá tosylát N-benzyloxykarbonyletanolamínu (349 mg, 1 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (150 μΐ, 1 mmol) a zmes sa dôkladne mieša v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti cez noc. Zmes bola rozdelená medzi 50 ml etylacetátu a 50 ml IN vodnej HC1. Ďalší organický extrakt sa ďalej spojí a extrakty sa premyjú vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokom soli, potom sa sušia a odparia. Čistenie chromatografiou na kolóne poskytlo v názve uvedenú zlúčeninu. Hmotnostné spektrum M+H 469 (25 %), 369 (100 %).
Pri postupe alternatívnym spôsobom poskytla konverzia produktu z príklad 4, krok (ii) na t-butylester použitím buď di-O-t-butylacetátu Ν,Ν-dimctylformamidu alebo O-t-butyl-l,l,l-trichlóracetimidátu v názve uvedenú zlúčeninu ako bielu kryštalickú látku.
(ii) Formiátová soľ (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoátu
K roztoku (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoátu (1 g, 2,1 mmol) v etanole (50 ml) bol pridaný hydroxid paladnatý na uhlí (20 %, 0,5 g) a mravčan amónny (1,34 g). Suspenzia bola varená pod spätným chladičom 2,5 hodiny ochladená a prefiltrovaná cez lôžko oxidu kremičitého, ktorý' bol dobre premytý zmesou 1 : 1 etanol-voda a roztok bol odparený za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako formiátovej soli.
Hmotnostné spektrum M+H 335.
(iii) Hydrochlorid (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptanoátu
Surová formiátová soľ (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoátu z kroku (ii) bola rozmiešaná na kašu s 50 ml tetrahydrofuránu. Kvapalina bola zliata a zmiešaná s hydrochloridom S-(l-naftylmetyl)tioacetimidátu (0,5 g, 2 mmol) a roztok bol miešaný 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol rozdelený medzi vždy 25 ml éteru a vody, s následným dvojnásobným premytím éterom, spätné vodné extrakty boli spojené a odparené za získania bielej pasty. Tá bola dvakrát lyofilizovaná za poskytnutia v názve uvedenej zlúčeniny ako bielej hygroskopickej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum M+H 376 (100 %), 320 (15 %), 276 (12 %).
(iv) (S)-S-[2-( 1 -Iminoetylamino)ctyl]-L-homocysteín
Odstránenie ochranných skupín z hydrochloridu (S)-t-butyl-2N-t-butoxkarbonyl-7N-(l-iminoetyl)-2,7-diamino-5-tioheptanoátu použitím 4N HC1 v dioxáne, bol spôsobmi analogickými s príkladom 4 krokom (v), získaný (S)-S-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín.
Charakteristické údaje pre zlúčeninu uvedenú v názve boli v súlade s hodnotami pre produkt z príkladu 4.
Biologická účinnosť
1. Inhibícia eNOS a iNOS na krúžkoch potkanej aorty
Inhibícia eNOS a iNOS in situ na krúžkoch z potkanej aorty bola testovaná meraním prírastku napätia krúžku spôsobeného inhibíciou NO syntázy. Na štúdium bazálneho napätia (odrážajúceho eNOS) boli pripravené krúžky hrudnej aorty s intaktným endoteliom ako bolo opísané (Rees a ďalší (1989) Br. J. Pharmol. 96, 418 až 424) a boli získané kumulatívne koncentračné krivky pre inhibítory v prítomnosti prahovej koncentrácie fenylefrínu (EDt0 = 10 nM). Na štúdium indukovaného napätia hladkého svalstva (odrážajúceho iNOS) boli vystavené krúžky zbavené endotelia LPS (0,1 ug/ml z S. typhosa) v prítomnosti fenylefrínu pri koncentrácii približne EDgo počas 6 hodín, ako bolo opísané skôr (Rees a ďalší (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun., 173, 541 až 547). V priebehu toho času došlo k postupnej strate napätia v dôsledku indukcie iNOS. Potom boli pre inhibítory získané kumulatívne koncentračné krivky.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
iNOS ICso(pM) eNOS % inhibície pri 300 μΜ selektivita iNOS v.s. eNOS
Príklad 1 0,73 43 >500 krát
Príklad 2 0,45 53 >500 krát
Príklad 3 6,6 20 >150 krát
Naopak hydrochlorid 2-(l-iminoetylamino)etylcysteínu (príklad 4 WO 93/13055) je v rovnakom teste len 33-krát selektívnejší pre iNOS proti eNOS.
2. Inhibícia nNOS v kôrových rezoch potkana
Vplyvy zlúčenín na nNOS v rezoch potkanieho mozgu boli určované podľa opisu vo Furline a ďalší (1994) J. Biol. Chem. 269, 26677 až 26683 a Lizasoain a ďalší (1995) J. Neurochem. 64, 636 až 642.
Bola meraná KC1 (54 mM) - stimulovaná syntéza NO pomocou konverzie 14C-arginínu na 14C-citrulín v priebehu 2 hodín pri 37 °C podľa McIIwaina v nasekaných (0,2 mm x x 0,2 mm) rezoch mozgovej kôry potkanov po 1 hodinovej perióde predinkubácie v neprítomnosti zlúčeniny alebo vysokej koncentrácie KC1.
Bolo zistené, že zlúčenina z príkladu 1 má hodnotu IC5() 220 μΜ, čo ukazuje na približne 300-násobnú selektivitu pre iNOS proti nNOS.
3. Spôsob určenia biologickej dostupnosti pri orálnom podaní zlúčenín inhibujúcich iNOS
Práce so zvieratami
Myši (tri zvieratá naraz) dostali intravenózne (10 mg/kg) a orálne (50 mg/kg) testovanú zlúčeninu vo vodnom roztoku. V určitých časových intervaloch po podaní boli odoberané vzorky krvi a centrifugáciou bola pripravená plazma. Vzorky boli skladované pri -20 °C do analýzy.
Analýza zlúčenín v plazme
Plazma (50 μΐ) bola zbavená proteínov a zlúčeniny boli derivatizované reagenciami s obsahom kvartémej amóniovej zlúčeniny. Vzorky boli potom nastreknuté na systém HPLC a koncentrácia zlúčeniny bola stanovená hmotnostnou spektrometriou.
Farmakokinetická analýza
Koncentrácia plazmy získanej uvedeným spôsobom boli vložené do súboru farmakokinetických programov (PKCAL v 1,2 s) a údaje boli preložené nerozdeľovacou metódou. Orálna biologická dostupnosť zlúčenín bola určená porovnaním hodnôt po krivkou (AUC) vypočítaných pomocou programu pre orálny profil s hodnotami AUC pre intravenózny profil. Polčasy boli získané preložením jednotlivých časových bodov koncovej fázy intravenózneho profilu.
Bolo zistené, že (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín má orálnu biologickú dostupnosť 55 % a polčas 5,7 hodín.
Pri opakovaní intravenóznych a orálnych dávok 10 mg/kg u potkanov mal (S)-[2-(iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín biologickú dostupnosť 92 %.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidínová zlúčenina vzorca (I) alebo jej soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
  2. 2. Amidínová zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je: (R/S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-DL-homocysteín, (S)-[2-( 1 -iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín a (R)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-D-homocysteín alebo jej soľ, solvát a fyziologicky funkčný derivát.
  3. 3. Amidínová zlúčenina vzorca I, podľa nároku 1 alebo 2, ktorou je (S)-[2-(l-iminoetylamino)etyl]-L-homocysteín alebo jeho soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
  4. 4. Spôsob prípravy amidínovej zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 až 3 alebo jej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu, vyznačujúci sa tým, že sa na:
    i) zlúčeninu vzorca (II) (R,S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát, a (R,S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát, na výrobu amidínovej zlúčeniny vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3.
    Koniec dokumentu alebo jej enantiomér, soľ alebo chránený derivát, pôsobí zlúčeninou vzorca (III) alebo jej soľou, kde L je odštiepiteľná skupina.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa krok odstránenia akýchkoľvek ochranných skupín.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa krok oddelenia enantioméru zo zmesi enantiomérov.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa krok premeny produktu na zodpovedajúcu soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
  8. 8. Amidínová zlúčenina vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie na prevenciu alebo liečenie klinického stavu cicavca, ako je človek, u ktorého je indikovaný inhibítor syntázy oxidu dusnatého.
  9. 9. Amidínová zlúčenina podľa nároku 8, kde klinickým stavom je artritída, astma, ileus, neuropatická bolesť, syndróm dráždivého čreva a migréna.
  10. 10. Amidínová zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie v lekárstve.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amidínovú zlúčeninu vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát a farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocnú látku.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jednu alebo viacero ďalších terapeutických zložiek.
  13. 13. Použitie amidínovej zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu na výrobu farmaceutického prostriedku na prevenciu alebo liečenie klinického stavu, u ktorého je indikovaný inhibítor syntázy oxidu dusnatého.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13, kde klinický stav je zvolený zo skupiny artritída, astma, ileus, neuropatická bolesť, syndróm dráždivého čreva a migréna.
  15. 15. Medziprodukt, ktorý je vybraný zo skupiny: kyselina (S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, kyselina (R,S)-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptánová, (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-7N-benzyloxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát, (S)-t-butyl-2N-t-butoxykarbonyl-2,7-diamino-5-tioheptanoát,
SK933-99A 1997-01-13 1998-01-09 Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt SK283201B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) 1997-01-13 1998-01-09 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK93399A3 SK93399A3 (en) 2000-03-13
SK283201B6 true SK283201B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK933-99A SK283201B6 (sk) 1997-01-13 1998-01-09 Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (sk)
JP (1) JP3251301B2 (sk)
KR (1) KR20000070070A (sk)
CN (1) CN1149190C (sk)
AP (1) AP1204A (sk)
AR (1) AR011069A1 (sk)
AT (1) ATE209183T1 (sk)
AU (1) AU723095B2 (sk)
BR (1) BR9806870B1 (sk)
CA (1) CA2277877C (sk)
CO (1) CO4950524A1 (sk)
CY (1) CY2263B1 (sk)
CZ (1) CZ293099B6 (sk)
DE (1) DE69803272T2 (sk)
DK (1) DK0958277T3 (sk)
EA (1) EA002033B1 (sk)
EE (1) EE04013B1 (sk)
ES (1) ES2168737T3 (sk)
HK (1) HK1021531A1 (sk)
HU (1) HU226241B1 (sk)
ID (1) ID21981A (sk)
IL (1) IL130551A (sk)
IS (1) IS1847B (sk)
MY (1) MY117948A (sk)
NO (1) NO312192B1 (sk)
NZ (1) NZ336379A (sk)
PE (1) PE44599A1 (sk)
PL (1) PL189973B1 (sk)
PT (1) PT958277E (sk)
RS (1) RS49673B (sk)
SK (1) SK283201B6 (sk)
TR (1) TR199901680T2 (sk)
TW (2) TW502010B (sk)
WO (1) WO1998030537A1 (sk)
ZA (1) ZA98179B (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) * 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
BR0109386A (pt) * 2000-03-24 2003-04-15 Pharmacia Corp Composto de amidino e sais deste útil como inibidores de sintase de óxido nìtrico
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
CN1674885A (zh) * 2002-08-02 2005-09-28 法玛西雅公司 治疗和预防胃肠病症的方法
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520684A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢＴＢａｎｄＣＮＣＨｏｍｏｌｏｇｙ１（塩基性ロイシンジッパー転写因子１）（Ｂａｃｈ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
TW201103892A (en) 2009-04-24 2011-02-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
US20120046286A1 (en) 2009-04-30 2012-02-23 Julie Nicole Hamblin Novel Compounds
DE102009050171A1 (de) 2009-10-21 2011-04-28 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY176421A (en) 2013-09-22 2020-08-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
UY36117A (es) 2014-05-12 2016-01-08 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
RS49673B (sr) 2007-11-15
IS1847B (is) 2003-02-07
IL130551A0 (en) 2000-06-01
AU723095B2 (en) 2000-08-17
EE9900281A (et) 2000-02-15
ZA98179B (en) 1999-07-09
TW502010B (en) 2002-09-11
CY2263B1 (en) 2003-07-04
HU226241B1 (en) 2008-07-28
TW538021B (en) 2003-06-21
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
CN1149190C (zh) 2004-05-12
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
YU31399A (sh) 2002-06-19
CA2277877C (en) 2008-01-08
AR011069A1 (es) 2000-08-02
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
NZ336379A (en) 2001-01-26
IS5094A (is) 1999-06-25
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
EP0958277A1 (en) 1999-11-24
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
BR9806870A (pt) 2000-04-18
EE04013B1 (et) 2003-04-15
NO993429L (no) 1999-07-12
PE44599A1 (es) 1999-05-05
MY117948A (en) 2004-08-30
NO312192B1 (no) 2002-04-08
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
EP0958277B1 (en) 2001-11-21
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
ID21981A (id) 1999-08-19
AU6208398A (en) 1998-08-03
IL130551A (en) 2004-01-04
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
NO993429D0 (no) 1999-07-12
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
AP1204A (en) 2003-09-15
PT958277E (pt) 2002-05-31
SK93399A3 (en) 2000-03-13
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
CN1249744A (zh) 2000-04-05
PL334368A1 (en) 2000-02-28
DE69803272T2 (de) 2002-07-18
CO4950524A1 (es) 2000-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283201B6 (sk) Amidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt
AU757042B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
JP3971704B2 (ja) 一酸化窒素合成酵素阻害物質であるリン酸塩
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130109