TW502010B - A pharmaceutical composition for use as nitric oxide synthase inhibitor - Google Patents

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TW502010B
TW502010B TW087100434A TW87100434A TW502010B TW 502010 B TW502010 B TW 502010B TW 087100434 A TW087100434 A TW 087100434A TW 87100434 A TW87100434 A TW 87100434A TW 502010 B TW502010 B TW 502010B
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acid
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Richard Mansfield Beams
Martin James Drysdale
Karl Witold Franzmann
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
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Glaxo Group Ltd
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Description

50201° 立、發明説明( 本發明係關於含有新穎脒基化合物之醫藥組成物,及其 用於治療之用途,特別作用可謗生性一氧化氮合成酶之選 擇性抑制劑。 一氧化氮為可溶鳥糞核苷酸環化酶之内生刺激劑,涉及 多種生物過程。產生過量一氧化氮也牽涉到多種病情^包 含敗血性休克及多種發炎病。由L-精胺酸以生物化學方式 合成一氧化氮’係由一氧化氮Ν Ο合成酶催化。曾經敛述 多種一氧化氮NO合成酶抑制劑並提示供治療用。 更為晚近’本領域之目的係提供對可謗生No合成酶 (iNOS)或神經元NO合成酶(nN0S)比較内皮no合成酶 (eNOS)具有選擇性的NO合成酶抑制劑。 如此,W0 93/13055敘述下式選擇性N〇合成酶抑制 — ^1------! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N H R1 c
H N a
• Η Η NIC
Η 2 ο C 4 及其鹽,及醫藥可接受性酯類及醯胺類,其中:
Ri為C!·6直鏈或分支鏈烷基,Cm婦基,Cm块基, C3_6環烷基或C3-6環烷基Ci_6烷基; 經潦部中央梂準爲員工消費合作社印製 Q為含3至6個碳原子,且選擇性由一或多個Cu垸基 取代之伸烷基,伸烯基或伸炔基; 式- (CH2)pX(CH2)q-基,此處p為2或3,q為1或2及X 為S (Ο) x ’此處X為〇、1或2,Ο或NR2,此處Rz為η或 C 1 - 6坑基;或 -4- 本紙張尺度適用不國國家標準(CNS 規格(2丨οχ297公楚 1 ^- A7
s為〇、】 其可選擇性 C 1-6烷氧基 胺基,Cu 式-(CH2)rA(CH2)s-基,此處 ^ 〇、 2七二A為°至6員碳環系環或雜環系環 由一或'個適當取代基取代,例如C“燒基 ,:基,由原子’硝基’氰基,三氟c"燒基 烷基胺基,或二CN6烷基胺基。 發明人發現屬於wo 93/13055範圍之化合物亦為選擇卜 S抑制劑,具有優‘點包括半生期長1活體内投藥時』 有口服生體利用性。 / 因此,根據本發明提供一種包括式⑴化合物
CK --------丨. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HN-
CO,H (!) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽、落劑合物或生理功能衍生物及醫藥上可接受載劑 或賦形背丨之醫藥組成物。 式⑴於胺基酸基包含非對稱中心,雖然以精胺酸之天然 L 4(s)組態為佳,但預期式⑴包含(S)&(R)對映異構物呈 大體純質形式,或以任一種比例混合。 如此於替代例中,本發明提供一種包括選自下列之化合 物之醫藥組成物: (R/SH2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基]-DL-高半胱胺酸 (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基高半胱胺酸;及 (R)_[2-(卜亞胺基乙基胺基)乙基]高半胱胺酸 及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物。 -5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(2丨0X297公釐) PU2010 五、發明説明(3 ) ’本發明提供包括⑻例卜亞胺基乙基胺基 權組成物。特佳態樣中,本發明提供包括⑻二: 胺基乙基!基)乙基]_L-高半胱胺酸或其鹽之醫藥組成物。 通合醫藥用之式⑴化合物之鹽類及溶劑合物為其中相 對離子或結合溶劑為醫藥可接受性者。但含有非醫藥可接 受性相對離子或相關溶劑之鹽類及溶劑合物屬於本發明之 範圍」例如作為製備其它式⑴化合物及其醫藥可接受性鹽 、落劑合物及生理功能衍生物之中間物。 生理功能衍生物,,一詞表示具有與自由態式⑴化合物相 同生理功旎之式⑴化合物之化學衍生物,例如經由於體内 轉化而可具有相同功能。根據本發明,生理功能衍生物範 例包含酿類’醯胺類及胺甲酸酯類;較佳酯類及醯胺類。 根據本發明之適當鹽類包含與有機及無機酸或鹼生成之 鹽類。醫樂可接受性酸加成鹽包含由下列各種酸生成之鹽 *氫氯故,氫溴酸,硫酸,檸檬酸,酒石酸,磷酸,乳酸 ,丙酮酸,乙酸,三氟乙酸,丁二酸,草酸,反丁烯二酸 ,順丁晞二酸,草醯乙酸,甲烷磺酸,乙烷磺酸,對-曱苯 % ’苯磺酸及羥乙基磺酸。醫藥可接受性鹼鹽包含銨鹽 ,驗金屬鹽如鈉及鉀鹽,鹼土金屬鹽如鈣及鎂鹽,及與有 機驗如二環己基胺及N-甲基-D-葡萄糖胺形成的鹽。 式⑴化合物之醫藥可接受性酯類及醯胺類具有酸基轉 化成C^1貌基,芳基,芳基c1-6燒基或胺基酸酯或龜胺。 式⑴化合物之醫藥可接受性醯胺類及胺基甲酸酯類具有 !II In —1 I 1---Μ-1 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4 ) 胺基轉化成Ci_6燒基’芳基,芳基cN6烷基或胺基酸醯胺 或胺基甲酸酯。 如前述,式⑴化合物如下N0S抑制檢定分析驗證為NO 合成酶抑制劑。 因此’式(I)化合物及其醫藥可接受性鹽類、溶劑合物及 生理功能衍生物可用於預防及治療適合使用N〇合成酶抑 制劑,特別iNOS抑制劑的臨床病情。此等病情包含發炎 清心,休克狀怨,免疫障礙,及胃腸活動力障礙。式⑴化 β物及其酱藥可接文性鹽類、溶劑合物及生理功能衍生物 也可用於預防及治療中樞神經系統病包含偏頭痛。 休克狀毖表示因過量產生Ν 〇引起的病症,例如敗血性 休克出皿性休克,創傷性休克,或因猛暴性肝衰竭引起 的休克,或使用細胞激素如TNF,匕-丨及IL_2治療,或細 胞激素#生刎如5,6-二甲基黃婦酮乙酸治療引起的休克。 發火病情及免疫障礙範例包含關節疾病例如關節炎(例 如類風濕性關節炎,骨關節炎,彌補術關節衰竭),或胃腸 例如潰瘍性結腸炎,柯恩氏病,及其它發炎性腸病), =火及因感染引起的黏膜發炎,因非類固醇抗炎藥誘發的 腸病變),肺臟方面(例如成人呼吸窘迫症候群,氣喘,囊 性纖維化,或慢性阻塞性肺疾),心臟方面(例如心肌炎), 神經組織方面(例如多發性硬化),胰臟方面(例如糖尿病及 其f發症)、,腎臟方面(例如腎小球性腎炎),皮膚方面<例如 皮炎,乾癬,濕疹,蓴痲疹),眼方面(例如青光眼)以及移 植器官(例如排斥),及多器官病(例如系統性紅斑性狼瘡夕) -7- 準(CNS ) 210x^7^7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
發明説明(5) 及病毒或細菌感染的發炎後遣症。 此外,有證據顯示動 玄自十从 奶屑硬化因iNOS產生過量NO及 : = :(有或無再灌流)例如腦病變或缺血性心臟病。 之股二,力病夂包含腸絞塞例如手術後腸絞塞及敗血病 足%紋塞障礙。 納 中樞神經系統病一詞表 低碑e α』衣不屋生過量NO促成的疾病例如 :、神病’焦慮不安,精神分裂,睡眠障礙,腦缺 區神經系統(CNS)創傷,癲癇,多發性硬化,愛滋 丙含)性癡呆,慢性神經變性病(例如LeWyB〇dy性癡呆 、,了 丁員氏病,巴金森氏病,或阿兹海默氏病)及急慢性疼 、田及有關非用上腺素激性非膽鹼激性神經相關病症, 例如異常勃起、肥胖及攝食過度。 二陡疼痛a例包含肌肉骨頭痛,手術後疼痛及手術疼痛 广丨又^疼,、只例包含慢性發炎性疼痛(例如類風濕性關節 人及·關即火),神經病變疼痛(例如疱疹後神經痛,糖尿 病相關神經病變,r π ^ + ,, —又神纟生痛,功能性腸障礙相關疼痛例 如刺激性腸症候蕤,非、、α , 辟非心源性胸痛及交感神經維持的疼痛) 以及癌症及纖維肌肉痛引起的疼痛。 此外抑制Ν0合成酶具有下列優點··預防ΗΙν感染引 起淋巴細胞知失,增加放射性治療過程腫瘤對放射性的敏 感度及減少腫瘤生長、腫瘤進行、血管新生及腫瘤轉移。 如此,本發明提供一種於哺乳類例如人類治療適合使用 一氧化氮合成酶抑制劑例如1N0S抑制劑的臨床病情之預 防或…療方去’遠方法包括投予治療有效量之式(I)化合物 8- 本纸張从適用中國國家標 --1^- n - I - i -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(6 ) 別,本鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。^ 炎或氣喘之方法==療發炎及/或免疫病症如㈣ 療:自關節炎,氣喘,及:::提供一— 性合式⑴化合物或其醫藥可接受 治療,特別用於哺乳,:力忐何生物心醫藥組成物,係用於 抑制劑,例如1N〇==人類治療適合—氧化氮合成酶 別,浐供一 # ^ ,劑的臨床病情的預防或治療。特 」物=!式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑 二二.、理功此何生物之醫藥組成物供預防或治療發炎及 或免疫顯如關節炎或氣喘。較佳態樣中,提供—種包格 式(I)化合物或其醫藥可拉a 、、寸丨人 生物之醫藥组成物龜物 偏頭痛。 、…療關即犬、氣喘、腸絞塞及 f f治療效果需要的式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽 冷d D物或生理功能衍生物數量當然隨特定化合物、投 藥途徑、接受治療的個體’及接受治療的特定障礙或疾病 而異。本發明化合物可經口或藉注射以〇」至15〇〇毫克/ 千克/日,較佳0. 1至500毫克/千克/日之劑量投藥。成人之 劑量範圍通常為5毫克至35毫克/日,及較佳5毫克至2克 /日。錠劑或其它以分立單元提供的劑型,方便地含有可以 此種劑量或其數倍劑量發揮效果的本發明化合物,例如每 單位含有5毫克至500毫克,通常約1〇毫克至2〇〇毫克。 雖然式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物或生理 -9 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
• u n U 1/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明(7 功能衍生物可單獨浐 如此,本發明又::二 呈醫藥組成物投藥。 其醫藥可接受^二二醫樂组成物包括式⑴化合物或 可接爲性盡心7 物或生理功能衍生•,及醫藥 分。又 a ^ $、形劑,及選擇性一種或多種其它治療成 ,:::t提供包括式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶 二:二理功能衍生物之醫藥組成物用於製造適合使用 :=口成酶抑制劑如lN〇S抑制劑的臨床病情,例如 發犬及/或免疫病症如關節炎或氣喘之預防或治療用藥之 =。較佳態樣中,提供一種包括式⑴化合物或其醫藥可 :=陡皿=^合物或生理功能衍生物之醫藥組成物用於 迨k自關節火、氣喘、腸絞塞及偏頭痛等臨床病情之預 防或治療用藥。 ’、 /交又中,’’活性成分”表示式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 、且成物包含適合經由下列途徑投藥者··經口,經腸外( ,含皮下,皮内,肌肉,靜脈及關節内),吸入(包含利用 多=計量劑量加壓氣霧劑,霧化器或吸入器)產生的細粒塵 或霧,直腸及局部(包含經皮,頰用,舌下及眼内)投葵, 但,適當途徑依據接受者病情及病理決定。組成物可:便 地呈單位劑型,且可藉藥界眾所周知之任一種方法製備。 各方法皆包含使活性成分與組成一種或多種附屬成分的载 劑結合的步騾。通常,组成物係經由將活性成分與液體载 ㈣或細分固體載劑或二者均句緻密結合在一起,然後若有 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 4! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7 五、發明説明(8 ) 所需將產物成型為所需組成物。 本發明之適合經口投藥之組成物可呈分立單位例如膠囊 劑,扁膠囊劑或錠劑各自含預定量活性成分;呈散劑或粒 劑;呈於水液或非水液之溶液劑或懸浮液劑;或呈油/水乳 液劑,或水/油乳液劑。活性成分也可呈大丸藥,紙劑或糊 劑。 錠劑選擇性可與一種或多種辅助成分藉壓縮或模塑製造 。壓縮錠係於適當機器内壓縮呈自由流動形式的活性成分 如粉末或顆粒’選擇性混合黏結劑,潤滑劑,惰性稀釋劑 ,潤滑、界面活性或分散劑。模塑錠係於適當機器内模塑 粉狀化合物以惰性液體稀釋劑濕潤的混合物。錠劑可選擇 性包衣或加刻.痕,且可調配成缓慢或以控制方式釋放其中 所含活性成分。 細外技藥用組成物包含水性及非水性無菌注射溶液劑其 含有抗氧化劑,緩衝劑,制菌劑及溶質,溶質可使組成物 與接受者的血液呈等張性;及水性及非水性無菌懸浮液劑 其包含懸浮劑及增稠劑。配方可呈單位劑量或多劑量容器 包裝例如密封安瓿及小瓶,且可儲存於凍乾情況,恰在使 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用前僅需添加無菌液體載劑如簦水或注射用水。臨時注射 溶液劑及懸浮液劑彳由前述無菌散^、粒劑及鍵劑製備。 直腸投藥組成物可呈含尋常載劑,如可可脂或聚乙二醇 之栓劑劑型。 口腔内局部投藥組成物例如頻用或舌下用包含活性成分 於經錄味基劑如蔑糖及阿拉伯膠或西黃蓍膠的口含粒,及 本紙張尺度適财> Α4· ( *· 11 - 五、 發明説明(9) 包括活性成分於明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯糖等基劑之舌 下錠。 較佳單位劑量組成物含有前述活性成分有效劑量或其適 當分量。 須了解除前文特別說明之成分外,本發明組成物包含業 界習知用於該類型組成物的化學劑,例如適合經口投藥之 化學劑包含矯味劑。 —根據本發明之又一態樣,提供一種製備式⑴化合物或其 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物之方法,該方法包括·· (1)式(Π)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CO,Η ΝΗ (Π) 或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式(ΙΠ)化合物 η,Λ; (HI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽反應,其中L為離去基,最適合Gw烷氧基,如乙 氧基或烷硫基,芳烷硫基或芳硫基例如芊硫基或丨_或其 基T硫基;接著為下列各步驟可以任一種順序進行: (ii) 選擇性去除保護基; (iii) 選擇性由對映兴構物混合物中分離一種對映異構物· 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 502010 A7 B7
C〇,H 五、發明説明(1〇) (iv)將產物選擇性轉化成對應鹽、溶劑合物或其生理功能衍 生物。 當L為Cw烷氧基時,如上步騾⑴之反應可於鹼性 例如1)118至11,適合1^10.5,及於適當溫度例如-5。〇至 20。〇,適合0至R進行。當[為燒硫基,芳垸硫基,或 芳硫基時,反應可於有機溶劑如四氫呋喃或Cw醇如乙醇 於中等溫度如10至40 °C,適合於周圍溫度進行。 式(III)化合物及其鹽類為市面可得,或可藉業界人士眾 所周知的有機化學方法製備,例如由shearer等述於四面體 函件 1997, 1L 179-182。 式(II)化合物及其鹽,及經保護衍生物可由高胱胺酸:
HOX 我其經保護衍生物製備 胱胺酸或其經保護衍生物;及與式(丨v)化合物 L·1 (IV) 或其經保護衍生物偶合,其中Li為離去基如卣原子如溴或 烷基,芳基或芳烷基磺酸酯如甲苯磺醯基。 割裂高胱胺酸或其經保護衍生物之雙硫鍵聯形成高半胱 -13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ................... i_____— 1雪1 —屋 1 ·__ί I—............. in ·ϋι —j |墨| I 1 ====— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502010 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 A7 B7 五、發明説明(11) 胺酸或其經保護衍生物可藉業界人士眾所周和之方法,例 如使用鈉於液態氨,二硫赤絲醇或硼氬化鈉進行。 咼半胱胺酸之經保護衍生物,例如N -第三丁氧裝基古半 腕胺酸第三丁酯可與式(IV)化合物於反應條件下於適Z有 機溶劑(例如甲苯)於鹼如1,8_二吖雙環[5 4 〇]十_硝7 或類似化學劑(業界人士已知)媒介的反應反應。 高胱胺酸,式(IV)化合物及其經保護衍生物為市售,/ 可藉業界人士眾所周知的有機化學方法製備。 3 製備式(I)化合物使用的保護基可以習知方式使用,例 使用TheodoraWGreen述於,,有機合成保護基"第二版 口 威利父子公司,1991年)之方法,其中也敘述保護美的= 除方法。 前述反應中,第一胺類適合使用醯基如第二 卞氧羧基保護,可於酸性條件下例如使用氨氯酸 ^ 處理,或藉氫解去除。 欠1 上如業界人士了解,使用此等保護基包含於式(⑴化合 叉保護胺基,以輔助於其它基存在下選擇 1千1王舌除一個姜, 擇性官能化單一胺基官能基。例如爷氧羰基π :除。業界人士了解其它習知手段可利用的: 人保邊東略,如Theodora W Green(參見上、、… . 又)所述。 本發明之對映異構化合物可藉下列方法庐 用光學活性層析柱,酶光學分割方法 如利 非對映齐構物而分離對應外消旋混合物中之各 、、^ (b)藉前述方法由適當光學活性中間物直 種成$ ,或 钱' 3成。 -14- 本紙張尺度適用f關家縣(CNS ) M規格(2iQx 297公楚 II. 蜷— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 502010 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(12) 式(I)化合物選擇性轉化成對應鹽可方便地經由與適當 酸或鹼反應進行。式(I)化合物選擇性轉化成對應溶劑合物 或生理功能衍生物,可藉業界人士眾所周知的方法進行。 根據又一態樣,本發明提供製備式⑴化合物之新穎中間 物,例如如上定義之式(11)化合物,或其對映異構物、鹽或 經保護衍生物;特別選自下列之化合物: (S)-2,7-一胺基-5-疏庚酸; (S)-7N-+氧羰基-2,7-二胺基硫庚酸; (R,S)-2,7-二胺基〇-硫庚酸; (R,S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (S)-2N-第三丁氧羰基-2,^二胺基硫庚酸; (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基_2,7_二胺基_5·硫庚酸; (8)-第三丁基-2〜第三丁氧羰基-7〜芊氧羰基_2,7-二胺基_ 5-硫庚酸酯; (S) -第二丁基_2N-第二丁氧羰基_2,7 -二胺基硫庚酸酿· (1^,8)-21^-弟二丁氧叛基-2,7-二胺基-5-硫庚酸; (R,S)-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基-2,7-二胺基硫庚 酸; (11,8)-第三丁基-2氺第三丁氧羰基刀>4-芊氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸酯;及 (R,S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基〇_硫庚酸醋。 某些式(I)化合物之經保護基衍生物也可用作製備式⑴ 化合物,特別選自下列化合物之中間物: (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(卜亞胺基乙基二胺基石丸 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -- 訂 502010 A7 __ B7 五、發明説明(13) 酸; (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基亞胺基乙基)_2,7-二胺基〇-硫庚酸酯; (R,S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1_亞胺基乙基)_2,7_二胺基_5- 硫庚酸; (R,S)-第三丁基·2Ν-第三丁氧羧基-7n_(1-亞胺基乙基)-2,7-二胺基-5-硫庚酸酯; 及其鹽及溶劑合物。 4更了醉本發明’舉出下列實例供舉例說明。 合成例 實例1 (D..-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基二^半胱胺酸或(s)_7N: 亞胺基乙基)-2,7-二胺基-5-硫庚酸合成 ⑴(8)-7〜爷氧鍰基-2,7-二胺基-5-硫!^^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 於液態氨(130毫升)冷卻至_80t:内加入^高胱胺酸(3克 ),接著加入鈉金屬(1.06克)至藍色持續15分鐘。經此時間 伋,加入甲苯磺酸N-苄氧羰基·乙醇胺鹽(816克),及反應 .於周圍溫度攪摔至氨氣揮發為止。殘餘物溶解於水(8〇毫升 )’及以O.SMEDTA·鋼鹽(2毫升)處理。溶液pH以2N硫酸 调整至7.0 ,過濾去除生成的白色沉澱,以冷水及丙酮洗 烏及於真空乾燥器脫水獲得標題化合物呈白色固體5 · 3 克。 質譜M + H 3 13
502010 A7 _______ _B7 _ 五、發明説明(14) (ii) (-二胺基-5-硫庚酸 (S)-7N-苄氧羰基_2,7_二胺基-5-硫庚酸(5.3克)以45%溴 化氫於乙酸(23亳升)處理1小時。形成棘手膠體,添加醚 至混合物確保產物完全沉澱。傾析去除液體,固體溶解於 SVM。熱溶液以吡啶處理至沉澱持續不退,使混合物冷卻 至室溫。所得沉澱經過濾去除’及由SVM/水再結晶獲得標 題化合物呈白色固體2.2克,mp 222。(:(分解)。 (沿)(2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基]-1-而半脱胺酸 (S)-2,7-二胺基-5·硫庚酸(2 Π克)於0_5它攬拌入ιΝ •氯 氧化鈉(16.75毫升)至pH 10.5。溶液内分成數份加入乙月亏 酸乙酯氫氯酸鹽(2.07克),pH以IN NaOH維持於1〇 5。 反應完成時’ pH以IN HC1調整至3,混合物施用至杜威 (Dowex)AGX8H +離子交換柱。拄洗滌至中性,然後以2 5M 口比呢洗滌’然後再度以水洗滌至中性。以〇. 5 Μ氨溶離,及 於蒸發後收集所得寧德林(ninhydiin)陽性部分。所得殘餘 物以IN HC1處理至PH 4.5,蒸發至乾。然後殘餘物以乙 醇處理及蒸發至乾,然後以乙_處理,及乙醚蒸發至乾, 獲得標題化合物之一鹽酸鹽呈硬質白色發泡體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產物之顯微分析與1.75水合物符合一致:實測值(計算 值)·· C 33.56 (33.45) ; Η 7.11 (7.49),N 13.74 (14.63) 實例2 (R/S)-[2-(卜亞胺基乙基胺基)乙基高半胱胺酸係 藉類似實例1所述方法始於D,L_高胱胺酸製備。 產物之4 NMR係與提示之結構符合一致。 -17- 本纸張尺度適^ 502010 A7 B7 五、發明説明(15) 實例2a 實例2外消旋產物使用光學活性Crownpac( + )HPLC柱及 於pH 2以三氟乙酸溶離,而大體光學分割成兩種组成對映 異構物[同實例1及4之(S)產物及實例3之(R)產物]。 (S) -丨2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基1-L -南半脱胺酸 產物之顯微分析係與二-三氟乙酸鹽水合物C8H17N3〇2S. (cf3co2h)2. h2o 符合一致。 實測值(計算值):C 3 1.06 (30.97) ; Η 4.53(4.55),Ν 9.08 (9.03)〇〇光譜(0.川鹽酸水液)210( + 0.80)11111。 (R) -U-(i-亞胺基乙基胺基)乙基1-D-高半胱胺酸 產物之顯微分析係與鹽形式符合一致。1.67三氟乙酸鹽 • 0.3 鹽酸鹽.1.5 水合物 C8H17N302S. (CFsCC^Hh.u. HC10 3. 1.5 H20 實測值(計算值)·· C 30.18 (30.40); Η 4.92 (4.97),Ν 9.53 (9.41),S 7.41(7.18),Cl 1.86 (2.38),F 2 1.36 (2 1.28) 〇 CD 光譜(〇. IN 鹽酸水液)2 10 (-0.64) nm。 實例3 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} (R)-[2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基;|-D-高半胱胺酸係籍類 似實例1使用之方法始於D-高胱胺酸製備。 實例4 (S) -〖2-n-亞胺基乙基胺基)乙基高半胱胺丝:^合成_ (1) (S)-7N-苄氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸 於冷卻至-80 °C之液態氨(430毫升)内加入卜高胱胺酸 - 18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明(16) (1〇克,〇7.45耄莫耳)。移開冷卻浴,及以25分鐘時間逐 伤加入鈉金屬(318克,138 %毫莫耳),使溫度升高至回 "丨iw皿度又持績回流>攪拌3〇分鐘,隨後加入曱苯磺酸N-节氧羧基-乙醇胺鹽(25克,74 9毫莫耳),及反應於周圍溫 度抗拌隔夜土氨氣揮發去除。殘餘物於4〇與水(25〇毫升 )共同攪拌10分鐘’冷卻至室溫及過濾。溶液之ρΗ以2Μ 硫fe调整至7.0 ,所得白色沉澱經過濾出,以冷水及丙酮 洗滌及於真至乾燥器脫水獲得(S)-7N_罕氧羰基夂7_二胺 基-5-¾庚酸呈白色固體,Mp 24〇它(分解)。 (11) 酸 (8)-7心卞氧羰基-2,7-二胺基_5-硫庚酸(155克,49 67 毫莫耳)添加至氫氧化鈉(6·357克,159毫莫耳)於水(110 毫升),接著加入二呤烷(55毫升)。混合物内加入二碳酸二 第二丁酯(16.26克,74.5毫莫耳),及混合物於室溫於氮氣 下攪拌隔夜。於此段時間後,過遽去除沉殿固體,加入甲 苯(300毫升)及分離各層。水層經冷卻,及使用1N HC1調 整為酸性至pH約3。酸化部分以甲苯(4 X 1 〇〇亳升)及乙 酸乙酯(3 X 1 〇〇毫升)萃取,合併有機部分以硫酸鎂脫水。 於減壓下濃縮合併有機層獲得(S)jN-第三丁氧羰基-7N_ 芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸呈白色膠體。 質譜M + H 4 13 (iii) (S)-2N-第二丁氧幾基-2,7-二胺基-5-硫庚酸甲酸鹽 -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(210X297公釐) ---I-------~ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502010 A7 B7 五、發明説明(1乃 於氮氣氛下於冷卻至5 °c之甲醇(50亳升)内全部—、A力 入鈀黑(0.678克)。冷溶液内以1分鐘時間加入甲醇(5〇矣 升)及甲酸(11毫升,196毫莫耳)之混合物,接著以2分= 時間加入(S)-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基_2,7_二胺基^ 5-硫庚酸(2克,4.85毫莫耳)於甲醇(50毫升)。任混合物於 周溫攪掉隔夜,加入更多量鈀黑(257毫克),及又持續攪摔 3小時。反應混合物經海夫洛(Hyflo)過濾,及於減壓下濃 縮。殘餘物分配於水與乙酸乙酯,水層以更多量乙酸乙醋 洗滌,水層濃縮獲得(S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基_5_ 硫庚酸甲酸鹽呈白色固體。 質譜 M + H 279(65%),223(100%) ㈣(S)-2N-第三丁氧幾基- 亞胺基乙基)-2,7 -二胺基- 5-硫庚酸鹽酸鹽 於室溫於氮下於(S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫 庚酸甲酸鹽(2.154克,6.59毫莫耳)於乙醇(50毫升)内加入 S-(l-莕基甲基)硫乙Μ酸鹽鹽酸鹽(3.70克,14.75毫莫耳) ,接著加入乙醇(5 0毫升)。於周圍溫度攪;拌,2小時後固 體溶解及溶液攪拌隔夜。反應經真空濃縮,殘餘物以水處 理,水相以乙醚(4 X 50毫升)洗滌。真空濃縮水液部分獲 得(S)-2N-第三丁氧羰基-7Ν-(1-亞胺基乙基)-2,7-二胺基_5_ 硫庚酸鹽酸鹽呈白色吸濕性固體。 質譜 Μ + Η 320(75%),264(100%),220(15%) (ν) (S)-『2-n-亞胺基乙基胺基)乙基1-L-高半胱胺酉 20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印製 502010 A7 B7 五、發明説明(18) 於(S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基)_2,二胺基 -5 -硫庚酸鹽酸鹽(3.0 8 6克,8 · 69亳莫耳)缓慢加入4N鹽酸 /二哼烷(20毫升),反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。反應 經真空濃縮,殘餘物溶解於水及以乙鍵(3 X 20毫升)洗務 。水層經真空丨辰纟街獲付標題化合物呈鹽酸鹽,呈吸濕性固 體。 質譜 M + H 220 ; 4 NMR(D20)5 : 2.1-2.35 (5H,m),2.76 (2H,t),2·87 (2H,t),3·51 (2H,t),4.12 (1H,t)。 實例5 ) - [2 - (1 -亞肤_基乙基胺基)乙基1-L-高半跣胺酸之合邊^ ⑴(s)_第三丁基_2心第三丁氧羰基-逆-芊氧羰基 基-5-硫庚酸酯 於N_第三丁氧羰基半胱胺酸第三丁酯(經由以二硫赤絲 醇還原N-第三丁氧羰基胱胺酸第三丁酯製備)(291毫克, 1氅莫耳)於無水甲苯(20毫升)之溶液内加入N_苄氧藏基乙 S手胺甲苯磺酸鹽(3 4 9毫克,1毫莫耳)及1,8 -二η丫雙環 [5.4.0 ] *[ 碳-7 -烯( 1 5 0微升,1毫莫耳),混合物於室溪於 氮下激烈攪拌隔夜。混合物分配於各5 0毫升乙酸乙酿及5 0 氅升1Ν鹽酸水液。合併額外有機萃出物,萃出物以碳酸氫 鈉水液、水及鹽水洗滌,然後脫水及蒸發。藉柱式層析純 化獲得標題化合物。 質譜 Μ + Η 469(25%),369(100%) 替代方法中,實例4步驟(ii)產物使用Ν,Ν-二甲基甲趋胺 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0'〆297公楚) (请先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) · 訂 502010 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(19) 二-0-第三丁基縮醛或〇-第三丁基M,卜三氯乙肟酸鹽轉 化獲得標題化合物呈白色結晶固體。 (ii)(S)-第―三丁基-2N-第三丁氧羞羞^2,7-二朦酸 酯甲酸鹽 於(S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基氧羰基-2,7-二 胺基-5-硫庚酸酯(1克,2.1¾莫耳)於乙醇(5〇毫升)之溶液 内加入氫氧化鈀/碳(20%,0.5克)及甲酸銨(134克)。懸浮 液回流2.5小時,冷卻及經過氧化矽柱塞過濾,以1 ; 1 乙醇-水徹底洗滌,及蒸發獲得標題化合物呈甲酸鹽。 質譜M + H 335
(in) (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰某-7Ν-Π -眨腌^乙某V 2.7- 二胺基-5-硫庚酸酯鹽酸鹽 步騾(]^)所得粗製(5)-第三丁基-2〜第三丁氧藏基-257-二 胺基-5-硫庚酸酯甲酸鹽以50毫升四氫呋喃調成漿液,液 體經清洗及與S-(l-莕基甲基)硫乙肟酸鹽鹽酸鹽(〇.5克,2 毫莫耳)混合,及於室溫攪拌24小時。蒸發去除溶劑,殘 餘物分配於各25毫升醚及水,接著以醚洗2次;合併水液 回萃出物,及蒸發獲得白色糊狀物。凍乾兩次獲得標題化 合物呈白色吸濕性固體。 質譜 M + H 376(100%),320(15%),276(12%)。 (iv) (S)-S-『2-(卜亞胺基乙基胺基)乙羞上胺酸 (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基JN-O-亞胺基乙基)- 2.7- 二胺基-5-硫庚酸酯鹽酸鹽使用4N鹽酸於二哼烷藉實 -22- 本纸悵尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 衣. 502010 A7
例4步驟(v)所述方法脫去 休邊獲侍(S)_S-[2-(l-亞胺基乙 土胺基)乙基]-鬲半胱胺酸。 標題化合物之特徵資料符合實例4產物。 生物活性 1'^^ΛΛ動脈環_立一eNOS及iNOS夕抑丑 於大鼠主動脈環原位抑制eN〇s& iN〇s係藉測量因N〇 合成的抑制引起環張力增高而評估。供研究基本張力(反映 eNOS)如㈤述準備附有完整内皮的胸腔主動脈環(Rees et aj.,(1989) Br· J. Pharm〇l·丛,418_424)及對抑制劑於閥值 濃度之phenylephnne(ED1G約等於10nM)#在下獲得累進 濃度曲線。欲研究謗生平滑肌張力(反映lN〇s),剥除内皮 之環如觔述於约ED9〇之phenylephrine存在下曝露於 LPS(0.1微克/毫升,得自傷寒桿菌)歷6小時(以^ ^ (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. JJX 541-547)。於 此期間因謗生xNOS造成張力漸漸損失。然後對抑制劑獲 得累進濃度如下。 結果示於下表: -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 iNOS IC5〇 (μΜ) eNOS %抑制@300 μΜ 選擇性iNOS相對於eN〇s 實例1 0.73 43 >500 倍 實例2 0.45 53 >500 倍 實例3 6.6 20 >150 倍 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 502010 A7 B7 五、發明説明(21) 相反地,相同試驗中2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基半胱胺 鹽鉍鹽(WO 93/13055之實例4)對iNOS之選擇性相對於 eNOS僅為33倍。 2♦多片之nNOS抽制作m 化合物於大鼠腦切片對nNOS之影響係如FurHiie et al (1994) J. Biol· Chem·逾,26677,26683 及 LiZasoain et al (1995) J. Neurochem. 6±y 63 6-642 所述測定。 KC1 (54 mM)刺激NO合成之測量方式係於37 t於 Mcllwain剁碎(〇 2毫米χ 〇 2毫米)大鼠大腦皮質切片將 14C-精胺酸轉成14C-瓜胺酸經歷2小時時間,接著於無化 合物或咼KC1存在下前培育1小時測量j
貫例1化合物測得IC5〇為220 μΜ,提示iNOS相對nNOS 之選擇性約300倍。 乂 匕合物之口服生體利用率之測哥古法 動物處理: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 小氣(每個時間點3頭)經靜脈給藥(1〇毫克/千克)及以水 ♦液4驗化合物口服給藥(5〇毫克/千克)。投藥後於固定時 間間隔採血樣,藉離心準備血漿。樣本儲存於-20 t:至分析。 血漿内化合物之分析·· 血瘦(50微升)脫去蛋白質,及化合物使用第四銨劑衍生 。然後樣品注射至HPLC系統,使用質譜檢測測定化合物 濃度。 藥力學分析: 如上方法所得血漿濃度輸入藥力學軟體包封(PKCAL v -24- 观010 A7 B7 五、發明説明(22) 1 · 2 s)’及資料使用未分腔室方法匹配。化合物之口月良生體 利用率係藉比較軟體對口服算出的曲線下方面積(AUC)值 與靜脈投藥之AUC值測定。將靜脈投藥之末相時間點配合 獲得半生期。 發現(S)-[2_(l-亞胺基乙基胺基)乙基高半胱胺酸具 有口服生體利用率55%,及半生期5.7小時。 於大鼠以靜脈注射及口服劑量10毫克/千克重複試驗, (SH2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基]-L-高半胱胺酸具有生體 利用率92% 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. 502010 A8 B8 C8 m Η,Ν* 申請專利範圍 .C〇,H (11)· 或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式(III)化合物 CHn (ΠΙ) HN L 或其鹽反應,其中L為離去基;接著為下列各步騾可以 任一種順序進行: (li)選擇性去除保護基; (iii) 選擇性由對映異構物混合物中分離一種對映異構 物; (iv) 將產物選擇性轉化成對應鹽、溶劑合物或其生理 功能衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) /K 申請曰期 87· 1· 14. 案 號 87100434 類 別 修正 _•觸 ⑽年3月修正本) A4 C4 502010 翁1專利説明書 中文 發明 新型 名稱 英文 姓 名 國 籍 作為一氧化氮合成酶抑制劑之醫藥組成物 A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE AS NITRIC OXIDE SYNTHASE inhibitor 發明 創作 人 住、居所 1·理查笑斯风德賓斯 2·馬丁詹姆士崔斯路爾 3.卡爾維透德法蘭茲曼 4.安松尼約瑟法蘭德 5·哈歐德法蘭西斯侯德森 6.理查葛雷漢諾雷^ 7·岱爾大衛瑞斯 8.大衛艾倫守爾 均英國 1·英國薩瑞郡雪雷市比菜爾路1號 2. 英國劍橋市史岱勳路1號 3. 英國倫敦市菟思山莊北史堤德路6號 4. 英國赫茲郡史蒂芬奇市甘奈兒梧得路 5. 英國肯德郡北肯漢市派克蘭雷區白寇符特路69號 6. 英國赫茲郡史蒂芬奇市甘奈兒梧得路 7. 英國肯特郡凱斯東市雷克斯路13號 8. 英國肯特郡北肯漢市彤奇巷9號 裝 訂 經濟部4曰慧时是,^;Η工消骨合作社印製 三、申請人 姓 名 (名稱) 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名
    英商葛蘭素集團有限公司 英國 英國米“賽克斯郡格林福德市柏克力大道葛蘭素大廈 格拉罕布瑞登 本纸掁尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐 線 括 種用於作為一氧化氮合成酶抑 式(1)化合物: 制劑之醫藥組成物,包 HN-
    co2h (I) 2 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其鹽、溶劑合物、或生理功能衍生物及醫藥上可接受 之載劑或賦形劑。 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物,包括下列之式 (1)化合物 (汉/s)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]_dl_高半胱胺酸 亞胺基乙基胺基)乙基]-L•高半胱胺酸;及 (R)-[2-(l-亞胺基乙基胺基)乙基]-高半胱胺酸 或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 〇·根據申請專利範圍第i項之醫藥組成物,包括其為(s)_ [2-(1-亞胺基乙基胺基)乙基]-L -高半胱胺酸之式(!)化合 物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物, 用於預防或治療選自關節炎,氣喘’腸絞塞及偏頭痛之 臨床病況。 '根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物, 其中式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物係 製備自包括下列之方法: (1)式(II)化合物 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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