DE69803272T2 - Hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase - Google Patents

Hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase

Info

Publication number
DE69803272T2
DE69803272T2 DE69803272T DE69803272T DE69803272T2 DE 69803272 T2 DE69803272 T2 DE 69803272T2 DE 69803272 T DE69803272 T DE 69803272T DE 69803272 T DE69803272 T DE 69803272T DE 69803272 T2 DE69803272 T2 DE 69803272T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
diamino
salt
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69803272T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69803272D1 (en
Inventor
Mansfield Beams
James Drysdale
Witold Franzman
Joseph Frend
Francis Hodson
Graham Knowles
David Rees
Alan Sawyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DE69803272D1 publication Critical patent/DE69803272D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69803272T2 publication Critical patent/DE69803272T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amidino-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere ihre Verwendung als selektive Inhibitoren für induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase.
  • Stickstoffmonoxid ist der endogene Stimulator für das lösliche Guanylatcyclase-Enzym und ist an eine Anzahl biologischer Wirkungen beteiligt. Von übermäßiger Stickstoffmonoxid-Produktion wird ebenfalls angenommen, daß sie an einer Anzahl von Zuständen beteiligt ist, die septischen Schock und viele entzündliche Erkrankungen einschließen. Die biochemische Synthese von Stickstoffmonoxid aus L-Arginin wird durch das Enzym NO-Synthase katalysiert. Viele Inhibitoren für NO-Synthase wurden beschrieben und für die therapeutische Verwendung vorgeschlagen.
  • In jüngerer Zeit war es eine Aufgabe auf diesem Gebiet, NO-Synthase- Inhibitoren bereitzustellen, die eine Selektivität für entweder induzierbare NO-Synthase (iNOS) oder neuronale NO-Synthase (nNOS) gegenüber endothelialer NO-Synthase (eNOS) aufweisen.
  • So beschreibt WO 93/13055 selektive NO-Synthase-Hemmer der Formel:
  • und Salze und pharmazeutisch akzeptable Ester und Amide davon, worin:
  • R&sub1; eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl-Gruppe, eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-Gruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-Gruppe ist;
  • Q eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann;
  • eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)pX(CH&sub2;)q-, worin p 2 oder 3 ist, q 1 oder 2 ist und X S(O)x, worin x 0, 1 oder 2 ist, O oder NR² ist, worin R² H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; oder
  • eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)rA(CH&sub2;)s- ist, worin r 0, 1 oder 2 ist, s 0, 1 oder 2 ist und A ein 3- bis 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluor-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino.
  • Wir haben jetzt Verbindungen gefunden, die in den Umfang von WO 93/13055 fallen, die sowohl selektive iNOS-Inhibitoren sind, als auch Vorteile aufweisen, die jene einschließen, daß sie eine lange Halbwertszeit besitzen und oral bioverfügbar sind, wenn sie in vivo verabreicht werden.
  • Daher wird erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel (I):
  • oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon bereitgestellt.
  • Formel (I) schließt ein asymmetrisches Zentrum in der Aminosäure- Gruppe ein, und obwohl die natürliche L- oder (S)-Konfiguration von Arginin bevorzugt ist, ist es beabsichtigt, daß Formel (I) beide (S)- und (R)- Enantiomere entweder in im wesentlichen reiner Form oder gemischt in beliebigen Anteilen einschließt.
  • So stellt die vorliegende Erfindung alternativ eine Verbindung bereit, ausgewählt aus:
  • (R/S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-DL-homocystein,
  • (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein und
  • (R)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-D-homocystein
  • und Salze, Solvate und physiologisch funktionale Derivate davon. In einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung (S)-[2- (1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon bereit. In einem besonders bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung (S)-[2-(1- Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein oder ein Salz davon bereit.
  • Salze und Solvate der Verbindungen der Formel (I), die zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind jene, in denen das Gegenion oder assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch akzeptabel ist. Jedoch sind Salze und Solvate mit nicht pharmazeutisch akzeptablen Gegenionen oder assoziierten Lösungsmitteln innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, z.B. zur Verwendung als Zwischenstufen in der Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionalen Derivaten.
  • Mit dem Begriff "physiologisch funktionales Derivat" ist ein chemisches Derivat einer Verbindung der Formel (I) mit der gleichen physiologischen Funktion wie die freie Verbindung der Formel (I) gemeint, z.B. indem es im Körper dazu konvertierbar ist. Erfindungsgemäß schließen Beispiele für physiologisch funktionale Derivate Ester, Amide und Carbamate ein; bevorzugt Ester und Amide.
  • Erfindungsgemäße geeignete Salze schließen jene ein, die mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze schließen jene ein, die aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Isethionsäure gebildet werden. Pharmazeutisch akzeptable Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie jene von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie jene von Calcium und Magnesium, und Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin ein.
  • Pharmazeutisch akzeptable Ester und Amide der Verbindungen der Formel (I) können die Säuregruppe aufweisen, die zu einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Aminosäureester oder -amid konvertiert ist. Pharmazeutisch akzeptable Amide und Carbamate der Verbindungen der Formel (I) können eine Amino-Gruppe aufweisen, die zu einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Aminosäureamid oder -carbamat konvertiert ist.
  • Wie oben erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren für NO-Synthase wie in den nachfolgenden NOS-Inhibierungs-Assays gezeigt.
  • Daher finden die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und physiologisch funktionalen Derivate Verwendung in der Prophylaxe und Behandlung von klinischen Zuständen, für die ein Inhibitor der NO-Synthase induziert ist, insbesondere ein Inhibitor für iNOS. Solche Zustände schließen entzündliche Zustände, Schockzustände, Immunstörungen und Störungen der Magen-Darm-Motilität ein. Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionale Derivate davon können ebenfalls von Verwendung in der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems sein, einschließlich Migräne.
  • Mit Schockzuständen sind jene gemeint, die aus der Überproduktion von NO resultieren, wie septischer Schock, hämorrhagischer Schock, traumatischer Schock oder Schock, der durch plötzliches Leberversagen oder durch Therapie mit Cytokinen wie TNF, IL-1 und IL-2 oder Therapie mit Cytokininduzierenden Mitteln, z.B. 5,6-Dimethylxanthenonessigsäure, verursacht wird.
  • Beispiele für entzündliche Zustände und Immunstörungen schließen jene des Gelenks, insbesondere Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, prosthetisches Gelenksversagen), oder des Magen-Darm- Traktes (z.B. ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn und andere entzündliche Darmerkrankungen, Gastritis und Schleimhautentzündung, die aus Infektion resultiert, die durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe hervorgerufene Enteropathie), der Lunge (z.B. erwachsenes Respiratory- Distress-Sydrom, Asthma, Mukoviszidose oder chronische verschließende Lungenerkrankung), des Herzen (z.B. Myokarditis), des Nervengewebes (z.B. multiple Sklerose), der Bauchspeicheldrüse (z.B. Diabetes melitus und Komplikationen davon), der Niere (z.B. Glomerulonephritis), der Haut (z.B. Dermatitis, Psoriasis, Ekzem, Urtikarie), des Auges (z.B. Glaukom) sowie transplantierter Organe (z.B. Abstoßung) und Multi-Organversagen (z.B. systemischer Lupus erythematosus) und entzündliche Folgeerscheinungen viraler oder bakterieller Infektionen ein.
  • Außerdem gibt es Hinweise auf die Überproduktion von NO durch iNOS bei Atherosklerose und im Anschluß an hypoxische oder ischämische Anfälle (mit oder ohne Reperfusion), z.B. im Gehirn oder bei ischämischer Herzerkrankung.
  • Störungen der Magen-Darm-Motilität schließen Ileus ein, z.B. postoperativen Ileus und Ileus bei Sepsis.
  • Mit Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind jene gemeint, die eine Überproduktion von NO beinhalten, z.B. Migräne, Psychose, Angstzustand, Schizophrenie, Schlafstörungen, zerebrale Ischämie, ZNS-Trauma, Epilepsie, multiple Sklerose, AIDS-Demenz, chronische neurodegenerative Erkrankung (z.B. Lewy-Body-Demenz, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder Alzheimer-Krankheit) und akuten und chronischen Schmerz, und Störungen, an denen nicht-adrenergische, nicht-cholinergische Nerven beteiligt sein können, wie Priapismus, Fettleibigkeit und Hyperphagie.
  • Beispiele für akuten Schmerz schließen Skelettmuskelschmerz, postoperativen Schmerz und chirurgischen Schmerz ein. Beispiele für chronischen Schmerz schließen chronischen Entzündungsschmerz (z.B. rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), neuropathischen Schmerz (z.B. postherpetische Neuralgie, mit Diabetes verbundene diabetische Neuropathien, trigeminale Neuralgie, mit funktionalen Darmstörungen verbundenen Schmerz, z.B. Reizdarmsyndrom, nicht-kardialen Brustschmerz und sympathisch beibehaltenen Schmerz) und mit Krebs und Fibromyalgie verbundenen Schmerz ein.
  • Außerdem kann die Hemmung der NO-Synthase von Vorteil bei der Vorbeugung von mit HIV-Infektion verbundenem Lymphozytenverlust, bei der Erhöhung der Strahlungsempfindlichkeit von Tumoren während der Strahlentherapie und bei der Reduzierung von Tumorwachstum, Tumorfortschritt, Angiogenese und Metastase sein.
  • Alternativ wird ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereitgestellt, insbesondere zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands in einem Säugetier, wie dem Menschen, für den ein Inhibitor für Stickstoffmonoxid-Synthase, z.B. ein iNOS-Inhibitor, indiziert ist. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Prophylaxe oder Behandlung einer entzündlichen und/oder Immunstörung wie Arthritis oder Asthma bereitgestellt. In einem bevorzugten Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis, Asthma, Ileus und Migräne bereitgestellt.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon, die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erreichen, wird natürlich mit der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Patienten und der besonderen behandelten Störung oder Erkrankung variieren. Die Verbindungen der Erfindung können oral oder über eine Injektion mit einer Dosis von 0,1 bis 1500 mg/kg pro Tag verabreicht werden, bevorzugt 0,1 bis 500 mg/kg pro Tag. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen beträgt allgemein 5 mg bis 35 g/Tag und bevorzugt 5 mg bis 2 g/Tag. Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in diskreten Einheiten bereitgestellt werden, können zweckmäßig eine Menge der Verbindung der Erfindung enthalten, die in einer solchen Dosierung oder als ein Mehrfaches der gleichen wirksam ist, z. B. Einheiten, die 5 mg bis 500 mg enthalten, gewöhnlich etwa 10 mg bis 200 mg.
  • Obwohl es möglich ist, die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, diese als pharmazeutische Formulierung anzubieten.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Arzneimittelzusatzstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereit, für den ein Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase, z.B. ein iNOS-Inhibitor, indiziert ist, z.B. eine entzündliche und/oder Immunstörung, wie Arthritis oder Asthma. In einem bevorzugten Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereitgestellt, der aus Arthritis, Asthma, Ileus und Migräne ausgewählt ist.
  • Nachfolgend meint der Begriff "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon.
  • Die Formulierungen schließen jene ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikulären), Inhalations- (einschließlich feiner Teilchenstäube oder -nebel, die mittels verschiedener Typen von Dosier-Druckaerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen, sublingualen und intraokularen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg z.B. vom Zustand und der Störung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Alle Verfahren schließen den Schritt des In-Verbindung- Bringens des Wirkstoffs mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile beinhaltet. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges In-Verbindung-Bringen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und anschließend, falls erforderlich, Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kachets oder Tabletten angeboten werden, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoff enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasserin-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
  • Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen, hergestellt werden. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen des Wirkstoffs in freifließender Form, wie ein Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Tensid oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen einer Mischung aus der gepulverten, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine. Die Tabletten können gegebenenfalls umhüllt oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitzustellen.
  • Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z.B. versiegelten Ampullen und Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, z.B. Kochsalzlösung oder Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern wie Kakaobutter oder Polyethylenglycol angeboten werden.
  • Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z.B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den Wirkstoff in einer geschmackskorrigierten Basis wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanthharz umfassen, und Pastillen, die den Wirkstoff in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Bevorzugte Einheitsarzneiformulierungen sind jene, die eine wirksame Dosis des Wirkstoff wie zuvor aufgeführt oder einen geeigneten Bruchteil davon enthalten.
  • Es sollte selbstverständlich sein, daß die Formulierungen dieser. Erfindung zusätzlich zu den oben besonders aufgeführten Bestandteilen andere Mittel einschließen können, die auf diesem Gebiet bezüglich des fraglichen Formulierungstyps herkömmlich sind, z.B. können jene, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon bereitgestellt, welches umfaßt:
  • (i) die Reaktion der Verbindung der Formel (II):
  • oder eines Enantiomers, eines Salzes oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III):
  • oder eines Salzes davon, worin L eine Abgangsgruppe ist, am geeignetsten eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppe, z.B. Ethoxy, oder eine Alkylthio-, Aralkylthio- oder Arylthio-Gruppe, z.B. eine Benzylthio- oder 1- oder 2-Naphthylmethylthio-Gruppe; gefolgt von den folgenden Schritten in beliebiger Reihenfolge:
  • (ii) optionale Entfernung etwaiger Schutzgruppen,
  • (iii) optionale Abtrennung eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren;
  • (iv) optionale Konvertierung des Produkts zu einem entsprechenden Salz, Solvat oder physiologisch funktionalen Derivats davon.
  • Wenn L C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, kann die Reaktion in obigem Schritt (i) in einem Lösungsmittel bei einem alkalischen pH bewirkt werden, z.B. pH 8 bis 11, in geeigneter Weise bei pH 10,5, und bei einer niedrigen Temperatur, z.B. -5ºC bis 20ºC, in geeigneter Weise 0 bis 5ºC. Wenn L eine Alkylthio-, Aralkylthio- oder Arylthio-Gruppe ist, kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol wie Ethanol, bei einer moderaten Temperatur, z.B. 10 bis 40ºC, in geeigneter Weise bei Umgebungstemperatur, bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel (III) und Salze davon sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind, z.B. wie von Shearer et al. in Tetrahedron Letters, 1997, 38, 179-182 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (II) und Salze und geschützte Derivate davon können aus Homocystin:
  • oder einem geschützten Derivat davon durch Spaltung der Disulfid- Bindung zur Bildung von Homocystein oder einem geschützten Derivat davon und Kuppeln mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • oder einem geschützten Derivat davon hergestellt werden, worin L¹ eine Abgangsgruppe ist, z.B. Halogen, wie Brom, oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonatester wie Toluolsulfonyl.
  • Die Spaltung der Disulfid-Bindung von Homocystin oder einem geschützten Derivat davon zur Bildung von Homocystein oder einem geschützten Derivat davon kann durch Verfahren bewirkt werden, die dem Fachmann bekannt sind, z.B. durch Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak, Dithiothreitol oder Natriumborhydrid.
  • Geschützte Derivate von Homocystein, z.B. N-t-Butoxycarbonylhomocystein-t-butylester, können mit Verbindungen der Formel (IV) unter Bedingungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Toluol) in einer durch eine Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder einem ähnlichen Mittel vermittelten Reaktion reagieren, die durch einen Fachmann erkannt wird.
  • Homocystin, die Verbindungen der Formel (IV) und geschützte Derivate davon sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Die in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicher Weise verwendet werden, z.B. unter Verwendung der Verfahren, die beschrieben werden in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green, 2. Auflage (John Wiley and Sons, 1991), das ebenfalls Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschreibt.
  • In den obigen Reaktionen werden primäre Amine geeignet geschützt unter Verwendung von Acyl-Gruppen, wie t-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl-Gruppen, die unter sauren Bedingungen entfernt werden können, z.B. durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder durch Hydrogenolyse.
  • Es wird vom Fachmann anerkannt werden, daß die Verwendung solcher Schutzgruppen den orthogonalen Schutz von Amino-Gruppen in den Verbindungen der Formel (II) zur Erleichterung der selektiven Entfernung einer Gruppe in Gegenwart einer anderen einschließen kann, wodurch die selektive Funktionalisierung einer einzelnen Amino-Funktion ermöglicht wird. Z.B. kann eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe selektiv durch Hydrogenolyse entfernt werden. Ein Fachmann wird ebenfalls andere orthogonale Schutzstrategien anerkennen, die durch herkömmliche Mittel wie in Theodora W. Green (siehe oben) beschrieben erhältlich sind.
  • Die enantiomeren Verbindungen der Erfindung können erhalten werden (a) durch Trennung der Komponenten der entsprechenden racemischen Mischung, z.B. mittels einer chiralen Chromatographiesäule, enzymatische Auftrennungsverfahren oder Herstellung und Trennung geeigneter Diastereomere, oder (b) durch direkte Synthese aus den entsprechenden chiralen Zwischenstufen durch die oben beschriebenen Verfahren.
  • Die optionale Konvertierung einer Verbindung der Formel (I) zu einem entsprechenden Salz kann zweckmäßig durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder Base bewirkt werden. Die optionale Konvertierung einer Verbindung der Formel (I) zu einem entsprechenden Solvat oder physiologisch funktionalen Derivat kann durch Verfahren bewirkt werden, die den Fachleuten bekannt sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, z.B.: Verbindungen der Formel (II) wie oben definiert oder ein Enantiomer, Salz oder geschütztes Derivat davon; insbesondere eine Verbindung, ausgewählt aus:
  • (R,S)-7N-Benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure;
  • (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure;
  • (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5- thioheptanoat;
  • (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoat;
  • (R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5- thioheptanoat; und
  • (R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoat.
  • Bestimmte geschützte Derivate der Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls nützlich als Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I); insbesondere eine Verbindung ausgewählt aus:
  • (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7-diamino-5- thioheptansäure;
  • (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7-diamino-5- thioheptanoat;
  • (R,S)-2N-t-Butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7-diamino-5- thioheptansäure;
  • (R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7-diamino-5- thioheptanoat;
  • und Salze und Solvate davon.
  • Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Erläuterung angegeben.
    • Synthesebeispiele Beispiel 1 Synthese von (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein oder (S)-7N-(1-Iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptansäure (i) (S)-7 N-Benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure
  • Zu flüssigem Ammoniak (130 ml), gekühlt auf -80ºC, wurde L-Homocystin (3 g) gegeben, gefolgt von Natriummetall (1,06 g), bis die blaue Färbung für 15 min bestehen blieb. Nach dieser Zeit wurde N- Benzyloxycarbonylethanolamintosylat (8,16 g) hinzugegeben und die Reaktion bei Umgebungstemperatur gerührt, bis das Ammonium verdampft war. Der Rückstand wurde in Wasser (80 ml) gelöst und mit 0,5 M EDTA-Natriumsalz (2 ml) behandelt. Der pH der Lösung wurde mit 2 N Schwefelsäure auf 7,0 eingestellt, und der resultierende weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und in einem Vakuum-Exsikkator getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben, 5,3 g.
  • Massenspektrum M + H 313.
    • (ii) (S)-2,7-Diamino-5-thioheptansäure
  • (S)-7N-Benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure (5,3 g) wurde mit 45%igem HBr in Essigsäure (23 ml) für 1 h behandelt. Ein starres Gummi wurde gebildet, und Ether wurde zur Mischung hinzugegeben, um eine vollständige Ausfällung des Produkts sicherzustellen. Die Flüssigkeit wurde abdekantiert und die Feststoffe in heißem SVM gelöst. Diese heiße Lösung wurde mit Pyridin behandelt, bis ein Niederschlag gerade bestehen blieb, und die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und aus SVM/Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern, 2,2 g, Smp. 222ºC (Zers.).
    • (iii) (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
  • (S)-2,7-Diamino-5-thioheptansäure (2,17 g) wurde in 1 N NaOH (16,75 ml) auf pH 10,5 bei 0 bis 5ºC gerührt. Zu dieser Lösung wurde portionsweise Ethylacetimidat-hydrochlorid (2,07 g) gegeben, wobei der pH mit 1 N NaOH auf 10,5 gehalten wurde. Als die Reaktion vollständig war, wurde der pH mit 1 N HCl auf 3 eingestellt und die Mischung auf eine Dowex AGX8 Ionen-Austauschersäule in der H&spplus;-Form aufgetragen. Die Säule wurde bis zur Neutralität gewaschen, dann mit 2,5 M Pyridin und erneut bis zur Neutralität mit Wasser. Elution mit 0,5 M Ammoniak und Auffangen der Ninhydrinpositiven Fraktionen ergab nach Verdampfung. Der resultierende Rückstand wurde mit 1 N HCl auf pH 4,5 behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Ethanol behandelt und zur Trockene eingedampft und dann mit Diethylether und Diethylether und zur Trockene eingedampft, um das Monohydrochlorid der Titelverbindung als harten weißen Schaum zu ergeben.
  • Die Mikroanalyse des Produkts stimmte mit dem 1,75-Hydrat überein: gefunden (berechnet): C 33,56 (33,45); H 7,11 (7,49), N 13,74 (14,63).
    • Beispiel 2
  • (R/S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-D,L-homocystein wurde durch Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel 1 verwendeten waren, ausgehend von D,L-Homocystin.
  • Das ¹H-NMR des Produkts stimmte der vorgeschlagenen Struktur überein.
    • Beispiel 2a
  • Das racemische Produkt aus Beispiel 2 wurde im wesentlichen in die zwei Enantiomeren-Bestandteile aufgetrennt [identisch mit dem (S)-Produkt in den Beispielen 1 und 4 und dem (R)-Produkt in Beispiel 3], wobei eine chirale Crownpac (+)HPLC-Säule und eine Elution mit wäßriger Trifluoressigsäure bei pH 2 verwendet wurde.
  • (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
  • Die Mikroanalyse des Produkts stimmte mit dem Ditrifluoracetatsalz- Hydrat C&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S.(CF&sub3;CO&sub2;H)&sub2;.H&sub2;O überein.
  • Gefunden (berechnet): C 31,06 (30,97); H 4,53 (4,55), N 9,08 (9,03).
  • CD-Spektrum (0,1 N aq. HCl) 210 (+0,80) nm.
  • (R)-(2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-D-homocystein
  • Die Mikroanalyse des Produkts stimmte der Salzform 1,67 Trifluoracetat·0,3 HCl·1,5 Hydrat C&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S.(CF&sub3;CO&sub2;H)1,67.HCl0,3.1,5H&sub2;O überein.
  • Gefunden (berechnet): C 30,18 (30,40); H 4,92 (4,97), N 9,53 (9,41), S 7,41 (7,18), C1 1,86 (2,38), F 21,36 (21,28).
  • CD-Spektrum (0,1 N aq HCl) 210 (-0,64) nm.
    • Beispiel 3
  • (R)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-D-homocystein wurde durch Verfahren hergestellt, die analog zu den in Beispiel 1 verwendeten waren, ausgehend von D-Homocystin.
    • Beispiel 4 Synthese von (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein (i) (S)-7N-Benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure
  • Zu flüssigem Ammoniak (430 ml), gekühlt auf -80ºC, wurde L-Homocystin (10 g, 37,45 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und Natriummetall (3,18 g, 138,26 mmol) wurden portionsweise über 25 min hinzugegeben, wobei man die Temperatur zur Rückflußtemperatur ansteigen ließ. Das Rühren wurde im Rückfluß für weitere 30 min fortgesetzt, worauf N-Benzyloxycarbonylethanolamintosylat (25 g, 74,9 mmol) hinzugegeben und die Reaktion bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt wurde, bis das Ammoniak verdampft war. Der Rückstand wurde mit Wasser (250 ml) bei 40ºC für 10 min gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der pH der Lösung wurde mit 2 M Schwefelsäure auf 7,0 eingestellt und der resultierende weiße Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen und in einem Vakuum- Exsikkator getrocknet, um (S)-7N-Benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5- thioheptansäure als weißen Feststoff zu ergeben, Smp. 240ºC (Zers.).
    • (ii) (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino- 5-thioheptansäure
  • (S)-7N-Benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure (15,5 g, 49,67 mmol) wurde zu Natriumhydroxid (6,357 g, 159 mmol) in Wasser (110 ml) gegeben, gefolgt von Dioxan (55 ml). Zu dieser Mischung wurde Di-t-butyldicarbonat (16,26 g, 74,5 mmol) gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Zeit wurden die ausgefällten Feststoffe abfiltriert, Toluol (300 ml) hinzugegeben und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde gekühlt und unter Verwendung von 1 N HCl auf pH -3 angesäuert. Die angesäuerte Fraktion wurde mit Toluol (4 · 100 ml) und Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen über MgSO&sub4; getrocknet. Aufkonzentrieren der vereinigten organischen Stoffe unter reduziertem Druck ergab (S)-2N-t- Butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure als weißes Gummi.
  • Massenspektrum M + H 413.
    • (iii) (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäureformiatsalz
  • Zu Methanol (50 ml), gekühlt auf 5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde Palladium-Mohr (0,678 g) auf einmal gegeben. Zu dieser gekühlten Lösung wurde eine Mischung aus Methanol (50 ml) und Ameisensäure (11 ml, 196 mmol) über 1 min gegeben, gefolgt von der Zugabe von (S)-2N-t- Butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure (2 g, 4,85 mmol) in Methanol (50 ml) über 2 min. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur Rühren gelassen, weiterer Palladium-Mohr (257 mg) wurde hinzugegeben und das Rühren für weitere 3 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Hyflo filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt, die wäßrige Schicht mit mehr Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht aufkonzentriert, um (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-2,7-diamino-5- thioheptansäure-formiatsalz als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Massenspektrum M + H 279 (65%), 223 (100%).
    • (iv) (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7-diamino-5- thioheptansäure-hydrochlorid
  • Zu (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure-formiatsalz (2,154 g, 6,59 mmol) in Ethanol (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde S-(1-Naphthylmethyl)thioacetimidathydrochlorid (3,70 g, 14,75 mmol) gegeben, gefolgt von Ethanol (50 ml). Nach Rühren bei Umgebungstemperatur lösten sich die Feststoffe nach 2 h, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand mit Wasser behandelt und die wäßrige Fraktion mit Diethylether (4 · 50 ml) gewaschen. Aufkonzentrieren der wäßrigen Fraktion im Vakuum ergab (S)-2N-t- Butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptansäure als weißen hygroskopischen Feststoff.
  • Massenspektrum M + H 320 (75%), 264 (100%), 220 (15%).
    • (v) (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
  • Zu (S)-2N-t-Butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7-diamino-5-thioheptansäure-hydrochlorid (3,086 g, 8,69 mmol) wurde langsam 4N HCl/Dioxan (20 ml) gegeben und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand in Wässer gelöst und mit Diethylether (3 · 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als das Hydrochlorid, einen hygroskopischen Feststoff, zu liefern.
  • Massenspektrum M + H 220;
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ: 2,1-2,35 (5H, m), 2,76 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,51 (2H, t), 4,12 (1H, t).
    • Beispiel 5 Synthese von (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein (i) (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7- diamino-5-thioheptanoat
  • Zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonylcystein-t-butylester (hergestellt durch Reduktion von N-t-Butoxycarbonylcystin-t-butylester mit Dithiothreitol) (291 mg, 1 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) wird N-Benzyloxycarbonylethanolamintosylat (349 mg, 1 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (150 ul, 1 mmol) gegeben und die Mischung kräftig über Nach bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wird zwischen jeweils 50 ml Ethylacetat und wäßriger 1 N HCl aufgetrennt. Ein weiterer organischer Extrakt wird kombiniert, und diese Extrakte werden mit wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie liefert die Titelverbindung.
  • Massenspektrum M + H 469 (25%), 369 (100%).
  • In einem alternativen Verfahren ergab die Konvertierung des Produkts aus Beispiel 4, Schritt (ii) zu seinem t-Butylester unter Verwendung von entweder N,N-Dimethylformamid-di-O-t-butylacetal oder O-t-Butyl-1,1,1- trichloracetimidat die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff.
    • (i) (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,7-diamino-5- thioheptanoatformiatsalz
  • Zu einer Lösung aus (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoat (1 g, 2,1 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (20%, 0,5 g) und Ammoniumformiat (1,34 g) gegeben. Die Suspension wurde 2,5 h zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt und durch ein Silica-Kissen filtriert, das gut mit 1 : 1 Ethanol- Wasser gewaschen und eingedampft wurde, um die Titelverbindung als Formiatsalz zu liefern.
  • Massenspektrum M + H 335.
    • (iii) (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)-2,7- diamino-5-thioheptanoat-hydrochlorid
  • Das rohe (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoatformiatsalz aus Schritt (ii) wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, die Flüssigkeit abdekantiert und mit S-(1-Naphthylmethyl)thioacetimidathydrochlorid (0,5 g, 2 mmol) vermischt und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen jeweils 25 ml Ether und Wasser aufgetrennt, gefolgt von zwei Ether- Spülungen; wäßrige Rückextrakte wurden vereinigt und eingedampft, um eine weiße Paste zu ergeben. Diese wurde zweimal gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als weißen hygroskopischen Feststoff zu liefern.
  • Massenspektrum M + H 376 (100%), 320 (15%), 276 (12%).
    • (iv) (S)-S-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein
  • Entschützen von (S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-(1-iminoethyl)- 2,7-diamino-5-thioheptanoat-hydrochlorid unter Verwendung 4 N HCl in Dioxan durch Verfahren, die analog zu den in Beispiel 4, Schritt (v) verwendeten sind, lieferte (S)-S-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein.
  • Die kennzeichnenden Daten für die Titelverbindung stimmten mit jenen für das Produkt aus Beispiel 4 überein.
    • Biologische Aktivität 1. Hemmung von eNOS und iNOS in Aortenringen der Ratte
  • Die Hemmung von eNOS und iNOS in situ in Aortenringen der Ratte wurde durch Messung der Zunahme der Ringspannung beurteilt, die durch die NO- Synthasehemmung verursacht wird. Für die Untersuchungen des Basaltonus (der eNOS widerspiegelt) wurden Ringe der Brustaorta mit intaktem Endothel wie zuvor beschrieben präpariert (Rees et ah. (1989), Br. J. Pharmol. 96, 418- 424) und kumulative Konzentrationskurven erhalten für die Inhibitoren in Gegenwart einer Grenzkonzentration von Phenylephrin (ED&sub1;&sub0; 10 nM). Für Untersuchungen des induzierten glatten Muskeltonus (der iNOS widerspiegelt) wurden Endothel-befreite Ringe LPS (0,1 ug/ml aus S. typhosa) in Gegenwart von Phenylephrin bei einem geeigneten ED&sub9;&sub0; für 6 h wie zuvor beschrieben exponiert (Rees et al. (1990), Biochem. Biophys. Res. Commun. 173, 541- 547). Während dieser Zeit trat wegen der iNOS-Induktion ein progressiver Verlust an Tonus aus. Kumulative Konzentrationskurven wurden dann für die Inhibitoren erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
  • Im Gegensatz ist 2-(1-Iminoethylamino)ethylcystein-hydrochlorid (Beispiel 4 aus WO 93/13055) nur 33-fach so selektiv für iNOS gegenüber eNOS im gleichen Test.
    • 2. Hemmung von nNOS in Kortexscheiben der Ratte
  • Die Wirkungen der Verbindungen auf nNOS in Ratten-Gehirnscheiben wurde bestimmt wie beschrieben in Furfine et al. (1994), J. Biol. Chem. 269, 26677-26683 und Lizasoain et al. (1995), J. Neurochem. 64, 636-642.
  • Die KCl (54 mM)-stimulierte NO-Synthese wurde gemessen durch die Konvertierung von ¹&sup4;C-Arginin zu ¹&sup4;C-Citrullin über einen Zeitraum von 2 h bei 37ºC in McIlwain-geschnittenen (0,2 mm · 0,2 mm) zerebralen Ratten- Kortexscheiben im Anschluß an eine einstündige Vorinkubationsperiode in Abwesenheit von Verbindung oder hoher KCl-Konzentration.
  • Für die Verbindung aus Beispiel 1 wurde bestimmt, daß sie einen IC&sub5;&sub0;- Wert von 200 uM besitzt, was eine ca. 300-fache Selektivität für iNOS gegenüber nNOS vermuten läßt.
    • 3. Verfahren zur Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit von iNOS- Hemmverbindungen Tierversuch:
  • Mäusen (3 Tiere pro Zeitpunkt) wurden intravenös (10 mg/kg) und oral (50 mg/kg) mit Testverbindung in wäßriger Lösung dosiert. Blutproben wurden zu Zeitintervallen nach der Verabreichung entnommen und Plasma durch Zentrifugieren hergestellt. Die Proben wurden bei -20ºC bis zur Analyse gelagert.
    • Analyse der Verbindungen im Plasma:
  • Plasma (50 ul) wurde deproteiniert und die Verbindung mit einem quaternären Ammonium-Reagens derivatisiert. Die Proben wurden dann auf ein HPLC-System injiziert und die Verbindungskonzentration unter Verwendung einer massenspektrometrischen Detektion bestimmt.
    • Pharmakokinetische Analyse:
  • Die durch das obige Verfahren erhaltenen Plasma-Konzentrationen wurden in ein pharmakokinetisches Software-Paket (PKCAL v. 1.2s) eingegeben und die Daten unter Verwendung eines nicht-kompartmentierten Verfahrens angepaßt. Die orale Bioverfügbarkeit der Verbindungen wurde durch Vergleich der Werte der Fläche unter der Kurve ("Area Under the Curve", AUC) für das orale Profil, berechnet durch die Software, mit dem AUC für das intravenöse Profil bestimmt. Die Halbwertszeiten wurden erhalten durch Anpassen der Zeitpunkte der terminalen Phase des intravenösen Profils.
  • Es wurde gefunden, daß (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein eine orale Bioverfügbarkeit von 55% und eine Halbwertszeit von 5,7 h hatte.
  • Bei Wiederholung mit intravenösen und oralen Dosen von 10 mg/kg in Ratten hatte (S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein eine Bioverfügbarkeit von 92%.

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I):
oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon.
2. Verbindung der Formel (I), ausgewählt aus:
(R/S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-DL-homocystein,
(S)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-L-homocystein und
(R)-[2-(1-Iminoethylamino)ethyl]-D-homocystein
oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon.
3. Verbindung der Formel (I), die (S)-[2-(1-Iminoethylamino)- ethyl]-L-homocystein oder ein Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon ist.
4. Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
5. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionales Derivat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Arzneimittelzusatzstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes, für den ein Inhibitor von Stickstoffmonoxid-Synthase indiziert ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, worin der klinische Zustand ausgewählt ist aus Arthritis, Asthma, Ileus und Migräne.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Solvats oder physiologisch funktionalen Derivats davon, welches umfaßt:
(i) Reaktion der Verbindung der Formel (II):
oder eines Enantiomers, Salzes oder geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III):
oder eines Salzes davon, worin L eine Abgangsgruppe ist; gefolgt von den folgenden Schritt in beliebiger Reihenfolge:
(ii) optionale Entfernung etwaiger Schutzgruppen;
(iii) optionale Abtrennung eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren;
(iv) optionale Konvertierung des Produkts zu einem entsprechenden Salz, Solvat oder physiologisch funktionalen Derivat davon.
9. Verbindung, ausgewählt aus:
(R,S)-7N-Benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure;
(S)-2N-t-Butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptansäure;
(S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5- thioheptanoat;
(S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoat;
(R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-7N-benzyloxycarbonyl-2,7-diamino-5- thioheptanoat; und
(R,S)-t-Butyl-2N-t-butoxycarbonyl-2,7-diamino-5-thioheptanoat.
DE69803272T 1997-01-13 1998-01-09 Hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase Expired - Lifetime DE69803272T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78340297A 1997-01-13 1997-01-13
PCT/EP1998/000096 WO1998030537A1 (en) 1997-01-13 1998-01-09 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69803272D1 DE69803272D1 (en) 2002-02-21
DE69803272T2 true DE69803272T2 (de) 2002-07-18

Family

ID=25129141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69803272T Expired - Lifetime DE69803272T2 (de) 1997-01-13 1998-01-09 Hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958277B1 (de)
JP (1) JP3251301B2 (de)
KR (1) KR20000070070A (de)
CN (1) CN1149190C (de)
AP (1) AP1204A (de)
AR (1) AR011069A1 (de)
AT (1) ATE209183T1 (de)
AU (1) AU723095B2 (de)
BR (1) BR9806870B1 (de)
CA (1) CA2277877C (de)
CO (1) CO4950524A1 (de)
CY (1) CY2263B1 (de)
CZ (1) CZ293099B6 (de)
DE (1) DE69803272T2 (de)
DK (1) DK0958277T3 (de)
EA (1) EA002033B1 (de)
EE (1) EE04013B1 (de)
ES (1) ES2168737T3 (de)
HK (1) HK1021531A1 (de)
HU (1) HU226241B1 (de)
ID (1) ID21981A (de)
IL (1) IL130551A (de)
IS (1) IS1847B (de)
MY (1) MY117948A (de)
NO (1) NO312192B1 (de)
NZ (1) NZ336379A (de)
PE (1) PE44599A1 (de)
PL (1) PL189973B1 (de)
PT (1) PT958277E (de)
RS (1) RS49673B (de)
SK (1) SK283201B6 (de)
TR (1) TR199901680T2 (de)
TW (2) TW502010B (de)
WO (1) WO1998030537A1 (de)
ZA (1) ZA98179B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202009018217U1 (de) 2009-10-21 2011-05-05 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810299D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Glaxo Group Ltd Use of nitric oxide synthase inhibitors
GB9811599D0 (en) * 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
BR0109386A (pt) * 2000-03-24 2003-04-15 Pharmacia Corp Composto de amidino e sais deste útil como inibidores de sintase de óxido nìtrico
GB0031179D0 (en) * 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
GB0214147D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Formulations
CN1674885A (zh) * 2002-08-02 2005-09-28 法玛西雅公司 治疗和预防胃肠病症的方法
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
EP2280946B1 (de) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited Als p13-kinasehemmer nutzbare 4-carboxamid-indazol-derivate
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
EP2406249A1 (de) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indolderivate als ikk2-inhibitoren
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (de) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der genexpression von ctgf (connective tissue growth factor) unter verwendung von sina (short interfering nucleic acid)
JP2012520684A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢＴＢａｎｄＣＮＣＨｏｍｏｌｏｇｙ１（塩基性ロイシンジッパー転写因子１）（Ｂａｃｈ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
TW201103892A (en) 2009-04-24 2011-02-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
US20120046286A1 (en) 2009-04-30 2012-02-23 Julie Nicole Hamblin Novel Compounds
EP2507231A1 (de) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazolderivate als pi3-kinaseinhibitoren
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP3020393B1 (de) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulierungen und verfahren zur steuerung der mdi-partikelgrössenfreisetzung
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (de) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazolverbindungen, gegen allergie-, entzündungs- und immunerkrankungen
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY176421A (en) 2013-09-22 2020-08-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
UY36117A (es) 2014-05-12 2016-01-08 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
EP3347097B1 (de) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituierte aminopyrimidin-derivate als modulatoren der kinasen jak, flt3 und aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4512979A (en) * 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) * 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
FR2727111B1 (fr) * 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202009018217U1 (de) 2009-10-21 2011-05-05 Msr-Office Gmbh Multifunktionseinheit

Also Published As

Publication number Publication date
JP3251301B2 (ja) 2002-01-28
HK1021531A1 (en) 2000-06-16
RS49673B (sr) 2007-11-15
IS1847B (is) 2003-02-07
IL130551A0 (en) 2000-06-01
SK283201B6 (sk) 2003-03-04
AU723095B2 (en) 2000-08-17
EE9900281A (et) 2000-02-15
ZA98179B (en) 1999-07-09
TW502010B (en) 2002-09-11
CY2263B1 (en) 2003-07-04
HU226241B1 (en) 2008-07-28
TW538021B (en) 2003-06-21
EA199900532A1 (ru) 2000-08-28
CN1149190C (zh) 2004-05-12
CA2277877A1 (en) 1998-07-16
WO1998030537A1 (en) 1998-07-16
YU31399A (sh) 2002-06-19
CA2277877C (en) 2008-01-08
AR011069A1 (es) 2000-08-02
PL189973B1 (pl) 2005-10-31
NZ336379A (en) 2001-01-26
IS5094A (is) 1999-06-25
DE69803272D1 (en) 2002-02-21
KR20000070070A (ko) 2000-11-25
EP0958277A1 (de) 1999-11-24
HUP0001539A2 (hu) 2000-11-28
BR9806870A (pt) 2000-04-18
EE04013B1 (et) 2003-04-15
NO993429L (no) 1999-07-12
PE44599A1 (es) 1999-05-05
MY117948A (en) 2004-08-30
NO312192B1 (no) 2002-04-08
ES2168737T3 (es) 2002-06-16
DK0958277T3 (da) 2002-02-18
EP0958277B1 (de) 2001-11-21
JP2000504041A (ja) 2000-04-04
ID21981A (id) 1999-08-19
AU6208398A (en) 1998-08-03
IL130551A (en) 2004-01-04
CZ248399A3 (cs) 1999-12-15
EA002033B1 (ru) 2001-12-24
BR9806870B1 (pt) 2009-05-05
HUP0001539A3 (en) 2003-01-28
NO993429D0 (no) 1999-07-12
AP9901603A0 (en) 1999-09-30
ATE209183T1 (de) 2001-12-15
TR199901680T2 (xx) 1999-09-21
AP1204A (en) 2003-09-15
PT958277E (pt) 2002-05-31
SK93399A3 (en) 2000-03-13
CZ293099B6 (cs) 2004-02-18
CN1249744A (zh) 2000-04-05
PL334368A1 (en) 2000-02-28
CO4950524A1 (es) 2000-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69803272T2 (de) Hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase
DE69909625T2 (de) No-synthase inhibitoren
KR100853049B1 (ko) 산화질소 신타제 억제제 포스페이트염
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition