JP2001513767A - メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般構造式（Ｉ）｛式中、Ｗは逆ヒドロキサム酸基（ａ）であり；Ｒ₅は水素または低級アルキルであり；Ｒ₆は（ｂ）であり；ここでＺ₁はヘテロアリーレンであり；好ましくはＲ₁はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたは３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルであり；Ｒ₂はイソブチルまたはｓ−ブチルであり；Ｒ₃は水素であり；Ｒ₄はｔ−ブチル、ｓ−ブチル、１−メトキシ−１−エチルまたは２−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−エチルであり；Ｒ₅は水素であり；かつＲ₆は２−チアゾリルまたは２−ピリジルである｝を有する化合物ファミリー。かかる化合物は、ＭＭＰ、細胞遊離ＴＮＦ変換酵素および細胞からのＴＮＦ放出の阻害能を示し、ある場合にはＴＮＦ変換酵素およびマトリックスメタロプロテアーゼに優先して細胞からのＴＮＦ放出を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体発明の分野 本発明は新規化合物、新規組成物、それらの使用方法、およびそれらの製造方 法に関し、かかる化合物は一般に、病理学的に異常な細胞外マトリックス崩壊、 細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離（shedding）、および／またはＴＮＦ 合成に関与するマトリックスメタロプロテアーゼ、メタロプロテアーゼおよび／ または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）の阻害または拮抗作用によって緩和される、関 節炎、腫瘍転移および糖尿病をはじめとする病状などにおける薬剤として薬理学 上有用である。前記の薬理学的活性は哺乳類の治療に有用である。 さらに詳しくは、本発明の化合物は慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾 患、歯周病、異常血管形成、腫瘍浸潤および転移、角膜潰瘍ならびに糖尿病の合 併症の治療に使用できる。現在、リウマチ学、腫瘍学、歯科学、眼科学、胃腸病 学、心臓病学、神経病学、腎臓病学、感染症および内分泌学的治療の領域でかか る薬剤が必要とされている。発明の背景 マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）ファミリーの亜鉛エンドプロテア ーゼには、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、コラーゲナーゼ−１）、好中 球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２）、軟骨細胞コラゲナーゼ（Ｍ ＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３）、ゼラチナーゼＡおよびＢ（ＭＭＰ−２および ９）、ならびにストロメリジン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリジン−３（ッＭ Ｐ−１１）およびマトリジン（ＭＭＰ−７）などのストロメリジンファミリーの メンバーが含まれる。これらの酵素は細胞外マトリックスの再吸収を触媒するこ とにより結合細胞の崩壊を加速化する。これは種々の病状の特徴となっており、 従って１以上のマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤が、腫瘍転移や血管形 成の始動の排除、および多発性硬化症が一例である神経系の髄鞘が脱落する疾病 の病因を中止させるなど、広範囲の病状に有用性を有するであろう。ＭＭＰ阻害 剤はまた、骨関節炎や慢性関節リウマチで起こるような関節の結合組織崩壊を含 む疾病における有用性も見出されるであろう。ＭＭＰ−１および３は慢性関節リ ウマチおよび骨関節炎患者の滑液中に高レベルで認められた。 コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）は、コラーゲンを選択的に消化するＭＭＰ ファミリーのメンバーである。コラゲナーゼ−３はより新しく同定されたＭＭＰ の１つであり、組換えタンパク質についての生化学研究から、それはＭＭＰ−１ またはＭＭＰ−２のいずれよりも有効に、関節軟骨の主要なマトリックス成分で あるII型コラーゲンを切断し、またそれは骨関節炎の軟骨の軟骨細胞で発現する ことが証明されている。これらのデータはコラゲナーゼ−３が慢性関節リウマチ や骨関節炎においてＭＭＰ阻害剤による阻害のための重要な標的であることを意 味するものと考えられる。 １以上のマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害する化合物は、ＭＭＰ 活性がアップレギュレートされる、例えば： ｉ）慢性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病およびその他、炎症性腸疾患、 歯周病、歯肉炎および角膜腫瘍を含む患炎症性／自己免疫疾患； ii）アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含む心血管疾患； vi）糖尿病合併症、骨粗鬆症、およびその他、骨の再吸収に関わる疾患を含む 代謝疾患； iii）多発性硬化症、およびその他、脱髄疾患などの神経病； iv）結腸直腸癌および白血病をはじめとする癌および悪性腫瘍疾患、腫瘍浸潤 、および転移、ならびにそれらの血管形成現象； ｖ）ネフローゼ症候群および糸球体腎炎をはじめとする腎臓病；および vi）ウイルス、細菌および真菌類により媒介されるものを含む感染症 などの１以上の病状に治療上の利点を有するものと認識される。 一連のカルボキシアルキルアミン阻害剤とある程度の構造活性関係を含む多くの マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤が開示されている。これらの分子は一般 にＭＭＰ阻害剤として例示される。それらは一般に、ペプチドまたは擬ペプチド 構造内に含まれ、酵素活性部位で亜鉛補因子と強く結合し得る官能基として具体 化される。ＭＭＰ阻害剤技術のうち、亜鉛結合基はヒドロキサム酸、逆ヒドロキ サム酸、チオール、カルボン酸塩およびホスフィン酸塩を含んでいた。 当技術分野で開示されたヒドロキサメートメタロプロテアーゼ阻害剤は通常、 以下の式（Ｉ）： ｛式中、Ｗは式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨで示される亜鉛キレートアシル誘導基（これ は慣例により、また本出願でも「正ヒドロキサメート」と呼ばれている）、また は式−ＮＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒで示される亜鉛キレート置換アミノ基（これは慣 例により、また本出願でも「逆ヒドロキサメート」と呼ばれる）であり、Ｒは通 常水素またはアルキルである｝を有する。他の置換基は当技術開示により示され た明細書により様々である。これらの置換基の変更は、マトリックスメタロプロ テアーゼ間における効力および選択性に対し劇的な効果を持ち得ることが理解さ れ、証明される。 その過剰生産を特徴とする症状におけるＭＭＰ活性の抑制は有利であり、また ＭＭＰを阻害する化合物は特異的な標的にこのようにして作用すると考えられ、 有用かつ利益がある。 従って、本発明の目的は効力ある、特異的な経口で有効なＭＭＰの阻害剤を提 供することにある。 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）（以下「ＴＮＦ」と呼ぶ）は、その特異的細胞受 容体と相互作用することにより細胞作用を誘導できる哺乳類のタンパク質である 。それは最初に同定され、その癌細胞を死滅させる能力によりそう命名された。 それは主に活性化した単球およびマクロファージにより産生される。ヒトＴＮＦ は２６ｋＤの大きなプロ型として産生され、これがアラニン−７６−バリン−７ ７ペプチドバンドのタンパク質分解性プロセッシングにより分泌型の１７ｋＤの 成熟型へとプロセッシングされる。 最近、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有するある種の化合物が、 細胞からの成熟型１７ｋＤ ＴＮＦの放出を阻害することが判った。さらに、こ れらの阻害剤はまた、マウスを致死用量の内毒素から保護し、このことはこの化 合物がin vivoでＴＮＦ分泌を阻害できることを示している。これらの化合物は ２６ｋＤプロＴＮＦの成熟１７ｋＤ型への細胞に会合したタンパク質分解性プロ セッシングを阻害する。このタンパク質分解活性は、細胞内の、または細胞に会 合した特異的酵素もしくは酵素ファミリーに存在するものと考えられ、この酵素 は慣例により「ＴＮＦ変換酵素」と呼ばれ、マトリックスメタロプロテアーゼと は異なるが、双方とも活性部位に亜鉛陽イオンを含むことで関連している。ＴＮ Ｆ変換酵素の酵素活性は単球の膜画分で検出でき、その酵素活性はある種のマト リックスメタロプロテアーゼ阻害化合物により阻害され得る。 またメタロプロテアーゼ様活性は、Ｌ−セレクチン、フィブロネクチン、チロ トロピン刺激ホルモン、形質転換増殖因子α前駆体、低密度リポタンパク質受容 体、βアミロイド前駆体タンパク質、インターロイキン−６受容体αサブユニッ ト、Ｆａｓリガンド、ＣＤ４０リガンド、表皮成長因子受容体、マクロファージ コロニー刺激因子、インターロイキン−１受容体II型、ＣＤ３０、ならびに腫瘍 壊死因子受容体Ｉ型およびII型などのある種の細胞表面タンパク質エクトドメイ ンの脱離に寄与すると考えられる。 ＴＮＦはin vivoの多くの生物学的応答を仲介することが知られている。特異 的なＴＮＦ中和抗体、溶解性ＴＮＦ受容体構築体、およびＴＮＦ検出技術を用い た、動物およびヒトにおける臨床前および臨床試験では、ＴＮＦが多くの病状の メディエーターとして関与していた。本発明の化合物は、ＴＮＦ産生を阻害する というそれらの活性および／または細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を 妨げるというそれらの活性により、例えば： ｉ）限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病お よびその他、炎症性腸疾患、および炎症性胃腸疾患、ならびに紅斑性狼瘡をはじ めとする患炎症性／自己免疫疾患； ii）初期虚血現象により引き起こされるものなどの再灌流 iii）限定されるものではないが、敗血症、火傷、膵臓炎、および成人性呼吸 障害症候群をはじめとする全身性炎症応答症候群； iv）限定されるものではないが、遅延型過敏症、乾癬、喘息、湿疹、アレルギ ー性鼻炎、およびアレルギー性結膜炎をはじめとするアレルギー性および皮膚科 疾患； Ｖ）限定されるものではないが、脂肪過剰血症、心筋梗塞、アテローム性動脈 硬化症、および再窄狭をはじめとする心血管疾患； vi）限定されるものではないが、骨粗鬆症および糖尿病をはじめとする代謝疾 患； vii）限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発 性硬化症、動脈留、および発作をはじめとする神経疾患； viii）限定されるものではないが、器官移植拒絶および移植片対宿主疾患；を はじめとする移植拒絶； ix）限定されるものではないが、結腸直腸癌および白血病をはじめとする癌お よび悪性腫瘍疾患 ｘ）限定されるものではないが、ネフローゼ症候群および糸球体腎炎をはじめ とする腎臓病； xi）悪液質および関連の消耗病； xii）限定されるものではないが、ＨＩＶ感染および神経障害、エプスタイン ・バーウイルス感染、ヘルペスウイルス感染、マラリア、髄膜炎、らい病、肝炎 （Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、感染性関節炎、リーシュマニア 病、ライム病、およびウイルス性脳炎をはじめとする感染症； xiii）限定されるものではないが、サイトカイン療法、化学療法、放射療法、 および抗Ｔ細胞抗体またはサイトカイン抗体コンジュゲートを用いる治療をはじ めとする疾病治療の効果；および xiv）限定されるものではないが、黄斑変性をはじめとする眼科疾患 などの種々の病状の治療に有用性を示すはずである。 過剰発現を特徴とする症状におけるＴＮＦ活性の抑制には利点があり、ＴＮＦ 変換酵素を阻害する化合物は特異的標的にこのようにして作用すると考えられ、 有用、かつ利益がある。 従って本発明のもう１つの目的は、ＴＮＦα変換酵素（ＴＮＦｃ）の阻害を通 じて作用する単球細胞からＴＮＦα放出の、効力があり、特異的な経口で有効な 阻害剤を提供することにある。 脱離酵素の過剰活性を特徴とする症状における細胞表面タンパク質エクトドメ インの脱離の抑制は利益があると考えられ、この細胞表面タンパク質エクトドメ インの脱離を阻害する化合物は有用かつ利益があると考えられる。 従って本発明の本発明のもう１つの目的は、このタンパク質分解現象を仲介す る１以上の特異的酵素の阻害を通じて作用する細胞表面タンパタ質エクトドメイ ンの脱離の効力ある、経口で有効な阻害剤を提供することにある。発明の概要 要約すれば、本発明は一般構造式： ｛式中、 Ｗは、逆ヒドロキサム酸基であり； Ｒ₁は、水素以外の置換基であり； Ｒ₄は、脂肪親和性置換基、好ましくはペプチド主鎖に近接する立体容積を有 するものであり、かつ、 Ｒ₆は、ヘテロアリール置換基である｝ を有する化合物ファミリー、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水 分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグを含 む。 かかる化合物は新規で、当技術分野でまだ知られていないものであり、Ｒ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆を適当に選択すれば、ＭＭＰの有効な阻害、細胞 を含まないＴＮＦ変換酵素および細胞からのＴＮＦの放出を示し、ある場合には マトリックスメタロプロテアーゼに優先してＴＮＦ変換酵素および細胞からのＴ ＮＦ放出を阻害する。Ｒ₆のヘテロアリールの性質をＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄および Ｒ₅の選択と組み合わせれば、ＭＭＰの阻害に関して細胞からのＴＮＦ放出に対 する高い効力を達成するのに有益である。かかる分子はＭＭＰ以上にＴＮＦ阻害 に対して選択性を有する可能性があり、１以上のマトリックスメタロプロテアー ゼの阻害が有害な生物学的応答または異常な病状に関与する治療プロフィールの 改良を与える可能性がある。また、Ｒ₆のヘテロアリールの性質をＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄,およびＲ₅の選択と組み合わせれば、ＴＮＦ変換酵素阻害および全細胞か らのＴＮＦ放出の阻害に優先して、１以上マトリックスメタロプロテアーゼ（例 えば、コラゲナーゼ−３）の選択的阻害を達成するのに有益である。 本発明の化合物のさらに好ましい群としては、式（II）： ｛式中、Ｒ₁は [ここで、Ａ₁は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ま たは直接結合であり； Ａ₂は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₇、ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₇、ＮＲ₇ＳＯ₂、ＮＲ₇、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、または直接結合であり （ここでＲ₇は下記定義の通り）； Ａ₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、または直 接結合であり； Ａ₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ₉Ｒ₉、ＯＲ₈、または 水素であり（ここでＲ₈およびＲ₉は下記定義に同じ）]； Ｒ₂は [ここで、Ｄ₁は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、ヘテロシクリレン、ＮＲ₁₀（Ｏ）Ｃ、ＮＲ₁₀、Ｓ、ＳＯ 、ＳＯ₂、Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₀は下記定義に 同じ））； Ｄ₂は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） ＮＲ₁₁、ＮＲ₁₁Ｃ（Ｏ）、ＮＲ₁₁、または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₁は下記 定義に同じ）； Ｄ₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ Ｏ₂、ＮＲ₁₂、または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₂は下記定義に同じ）； Ｄ₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ＯＲ₁₃、または水素であり（ここで、Ｒ₁₃は下記定義に 同じ）]； Ｒ₃は、水素または低級アルキルであり； Ｒ₄は、[ここで、Ｅ₁は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、Ｃ （Ｏ）ＮＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直 接結合であり（ここで、Ｒ₁₄は下記定義に同じ）； Ｅ₂は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₁₅、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ₁₅は下記定義に同じ）； Ｅ₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₁₆、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は下記定義に同じ）； Ｅ₄は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₁₈、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は下記定義に同じ）； Ｅ₅は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₂₀、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は下記定義に同じ）； Ｅ₆は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₂₂、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ₂₂は下記定義に同じ）； Ｅ₇は、水素、ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、ＯＲ₂₃、ＳＲ₂₃、ＳＯＲ₂₃、ＳＯ₂Ｒ₂₃、アルキル 、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリ ル、アリール、またはヘテロアリールであり（ここで、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は下記定 義に同じ）]； Ｒ₅は、水素または低級アルキルであり； Ｒ₆は、 [ここで、Ｚ₁はヘテロアリーレンであり； Ｚ₂は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₅、ＮＲ₂₅Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₂₅、ＮＲ₂₅ＳＯ₂、ＮＲ₂₅、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ₂₅は下記定義に同じ）； Ｚ₃は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₆、ＮＲ₂₆Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₂₆、ＮＲ₂₆ＳＯ₂、ＮＲ₂₆、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ₂₆は下記定義に同じ）； Ｚ₄は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₇、ＮＲ₂₇Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₂₇、ＮＲ₂₇ＳＯ₂、ＮＲ₂₇、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ₂₇は下記定義に同じ）； Ｚ₅は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ₂₈Ｒ₂₉、ＯＲ₂₈、また は水素（ここで、Ｒ₂₈およびＲ₂₉は下記定義に同じ）]； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、 Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆、Ｒ₂₇、Ｒ₂₈、およびＲ₂₉は独立して水素、アルキル、 アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテ ロシクリル、またはヘテロアリールであり； Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、およびＲ₁₃は独立して水素、アルキル、アルキニル、アル ケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである｝ で示されるもの、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エス テル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグを含む。 一般にその高い生物学的活性ゆえに好ましい本発明の化合物を下記の表１Ａ、 １Ｂおよび１Ｃに挙げ、下記の一般構造（Ｉ）： を参照して変更可能である。 明瞭にするため、下記表１Ａには実施例５０は含まない。 一般にその生物学的活性ゆえに好ましい本発明の化合物について、その名称を 下記の表２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに挙げる。 明瞭にするため、下記表２Ａには実施例５０は含まない。 本発明の好ましい具体例には、前記に定義した一般式（II）： ｛式中、 Ｒ₁は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、２−ベンジルオキシ−１ −エチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロフリル−１−エチル、２− チオフェンスルファニルメチル、ベンゼンスルファニルメチル、３−ピリジルオ キシメチル、またはｎ−プロピルであり； Ｒ₂は、イソブチル、３−メチル−１−ブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシル メチル、シクロペンチルメチル、２−メチル−１−ブチル、シクロヘキシル、シ クロペンチルメチル、または２−（３−シクロペンテニル）−１−エチルであり ； Ｒ₃は水素であり； Ｒ₄は、ｔ−ブチル、２−チオフェンメチル、ｓ−ブチル、１−メトキシ−エ チル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ブチル、４−（エトキシ カルボニルアミノ−１−ブチル、４−アセチルアミノ−１−ブチル、４−シクロ ペンチルアセチルアミノ−１−ブチル、４−（３−メトキシベンジルオキシアミ ノ）−１−ブチル、３−ピリジルメチル、４−（２−ピリジルメトキシカルボニ ルアミノ）−１−ブチル、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルス ルファニル）−２−プロピル、２−（２−（エトキシカルボニルアミノ）−１− エチルスルファニル）−２−プロピル、２−（２−（シアノイミノ−プロピルア ミノ）メチルアミノ）−１−エチルスルファニル）−２−プロピル、３−（ピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−プロピル、３−（４−トリフルオロメチルピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−プロピル、４−（４−トリフルオロメチルピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−ブチル、または３−（イミノ−（１，２，６− トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ））−メチルアミノ−１− プロピルであり； Ｒ₅は水素であり；かつ、 Ｒ₆は、２−チアゾリル、２−ピリジルまたは２−（１，３，４−チアジアゾ リル）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エ ステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグが含まれる。 さらに好ましい本発明の具体例には、前記で定義した一般式（II）： ｛式中、 Ｒ₁は、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、またはシクロプロピルで あり； Ｒ₂はシクロブチルメチルであり； Ｒ₃は水素であり； Ｒ₄は、イソプロピル、１−ヒドロキシ−エチル、２−（２−ピリジルカルボ ニルアミノ）−１−エチル、１−（２−ピリジルメトキシ）−１−エチル、２， ２−ジメチル−１−プロピル、２−メチルスルフェニル−２−プロピル、２−メ チルスルファニル−２−プロピル、２−（４−モルホニルスルホニル）−１−エ チル、（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル、４ −エトキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチル−１−ブチル、３−（イミノ− （メタンンスルホニルアミノ））メチルアミノ−１−プロピル、２−（４−（２ −フリル）カルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル、２−エトキシ カルボニルアミノ−１−エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−１−プロピル 、２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）−１−エチ ル、フェニル、２−（１−ピペリジンカルボニル）−１−エチル、２−（イミノ −（アミノ））メチルアミノキシ−１−エチル、４−（１，３−ピリミジン−２ −イル）アミノ−１−ブチル、３−（２−ピリジンカルボニルアミノ｝−１−プ ロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、４−エトキシカルボニルアミノ− １−ブチル、２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル） −１−エチル、４−（２−ピリジンカルボニルアミノ）−１−ブチル、３−（イ ミノ−（２−ピリジンスルホニルアミノ））メチルアミノ−１−プロピル、２− ヒドロキシ−１−エチル、２−（エチルカルバモイルオキシ）−１−エチル、４ −メタンスルホニルアミノ−１−ブチル、４−（２−ジメチルアミノ−１−エト キシカルボニルアミノ）−１−ブチル、２−メチルアミノスルホニル−１−エチ ル、２−ピリジンスルホニルアミノメチル、２−ジメチルアミノスルホニル−１ −エチル、アセチルアミノメチル、カルバモイルアミノメチル、エトキシカルボ ニルアミノメチル、２−（ジメチルアミノカルボニル）−１−エチル、４−メタ ンスルホニルアミノ−１，１−ジメチル−１−ブチル、４−（２−ピリジンスル ホニルアミノ）−１，１−ジメチル−１−ブチル、４−（２−ピリジンカルボニ ルアミノ）−１，１−ジメチル−１−ブチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、 ２−（メチルスルホニル）−１−エチル、１−（２−メチル−１−プロピルオキ シ）−１−エチル、４−フルオロベンジル、４−（２−ピリジンスルホニルアミ ノ）−１−ブチル、１−ベンジルオキシ−１−エチル、１−フェニル−１−プロ ピル、 または１，１−ジメチル−１−プロピルであり； Ｒ₅は水素であり；かつ、 Ｒ₆は、３−ピリジル、４−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−ピリ ミジニル、４−アミノ−２−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−（５−メチル イソキザゾリル）、または２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル）で ある｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エ ステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグが含まれる。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ₁はメチル、エチル、イソプロピ ル、ｎ−プロピル、または３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルである。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ₂はイソブチルまたはｓ−ブチル である。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ₃は水素である。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ₄はｔ−ブチル、ｓ−ブチル、１ −メトキシ−１−エチルまたは２−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−エ チルである。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ₅は水素である。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ₆は２−チアゾリルまたは２−ピ リジルである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８ 、９または１０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例１１、１２、１３、１４、１５、 １６、１７、１８、１９または２０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例２１、２２、２３、２４、２５、 ２６、２７、２８、２９または３０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例３１、３２、３３、３４、３５、 ３６、３７、３８、３９または４０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例４１、４２、４３、４４、４５、 ４６、４７、４８、４９または５０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例５１、５２、５３、５４、５５、 ５６、５７、５８、５９または６０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例６１、６２、６３、６４、６５、 ６６、６７、６８、６９または７０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例７１、７２、７３、７４または７ ５を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例７６、７７、７８、７９、８０、 ８１、８２または８３を含んでなるものである。 本発明の特別に好ましい具体例の群は、実施例３５を含んでなるものである。 本発明の特別に好ましい具体例の群は、実施例７６を含んでなるものである。 本発明の化合物は全細胞由来のマトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ変換 酵素、およびＴＮＦ活性の阻害剤である。本発明の化合物はまた、病理学上重要 な細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を阻害し得る。さらに本明細書に記 載した発明は、哺乳類においてマトリックスメタロプロテアーゼおよび／または ＴＮＦ活性を阻害する医薬組成物、ならび前記に定義した（Ｉ）もしくは（II） の化合物の治療上規定される量を、その単型もしくは多型結晶形態、非結晶形態 、溶媒和物、医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、生加水分解性エス テル、または生加水分解性アミドとして、必要とする哺乳類に投与することを含 んでなる阻害方法に向けられる。 前記定義の式（Ｉ）または（II）のある化合物は、立体異性体の形態で存在し 得る（例えば、それらは１以上の非対称炭素原子を含んでいてもよいし、またシ ス−トランス異性化を示してもよい）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジ アステレオマー）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。同様 に、式（Ｉ）または（II）の化合物は、式で示した以外に互変異性体の形態で存 在してもよいと理解され、これらもまた本発明の範囲内に包含される。 また、本発明のある例は、動物において経口で生物利用可能であり、疾病の動物 モデルで経口活性を有する。 「医薬上許容される塩」という用語の中に包含される塩とは、一般に遊離塩基 を好適な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を好適な有機 もしくは無機塩基と反応させることによって製造される、本発明の化合物の無毒 な塩をいう。代表的な塩としては、以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カ ルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩 酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、 グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、 ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロ キシナフトン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラ ウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチ ル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸 塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルタミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、 パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン 酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、 琥珀酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、三ヨウ化エチル、 トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩が挙げられる。 医薬上許容されるものではないその他の塩も、式（Ｉ）または（II）の化合物 の製造に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を成す。 また、前記の式（Ｉ）または（II）で示される化合物の個々の鏡像異性体、な らびにそのラセミ混合物の総てもしくは一部のいずれもは、本発明の範囲内に包 含される。また本発明は、前記の式で示される化合物の、そのジアステレオマー との混合物としての個々の鏡像異性体をも覆い、そこでは１以上の３種の立体異 性体が転化している。 本発明のさらなる態様によれば、治療に使用するための、前記に定義された式 （II）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エス テル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグが提供される。 本発明のさらなる態様によれば、腫瘍壊死因子αの細胞放出を阻害する医薬の 製造における、前記に定義された式（II）の化合物、またはその医薬上許容され る塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、も しくはプロドラッグの使用が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害する 医薬の製造における、前記に定義された式（II）の化合物、またはその医薬上許 容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試 薬、もしくはプロドラッグの使用が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を 阻害する医薬の製造における、前記に定義された式（II）の化合物、またはその 医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、 親和性試薬、もしくはプロドラッグの使用が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、腫瘍転移の進行を阻害する、または糖尿病の 治療用の、または関節炎の治療用の医薬の製造における、前記に定義された式（ II）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステ ル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの使用が提供され る。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体において腫瘍壊死因子αの細胞 放出を阻害する方法であって、前記に定義された式（II）の化合物、またはその 医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、 親和性試薬、もしくはプロドラッグの有効量をかかる被験体に投与することを含 んでなる方法が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体においてマトリックスメタロプ ロテアーゼを阻害する方法であって、前記に定義された式（II）の化合物、また はその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性ア ミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの有効量をかかる被験体に投与するこ とを含んでなる方法が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体において細胞表面タンパク質エ クトドメインの脱離を阻害する方法であって、前記に定義された式（II）の化合 物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水 分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの有効量をかかる被験体に投 与することを含んでなる方法が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体において腫瘍転移の進行を阻害 する方法、または糖尿病の治療方法、または関節炎の治療方法であって、前記に 定義された式（II）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加 水分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの 有効量をかかる被験体に投与することを含んでなる方法が提供される。 本明細書において用いられる「低級」とは、１〜６個の炭素原子を有する基を いう。 本明細書において用いられる「アルキル」とは、所望により低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級ア ルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで置 換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されていて もよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホ ニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群 より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容され る）、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。本 明細書において用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではない が、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、およびイソプロピルなどが挙げら れる。 本明細書において用いられる「アルキレン」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基 をいう。本明細書において用いられる「アルキレン」の例としては、限定される ものではないが、メチレン、エチレンなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「アルケニル」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有 する炭化水素基をいう。 本明細書において用いられる「アルケニレン」とは、所望により低級アルキル 、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、 低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキ ルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換され ていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノ スルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合 を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基をいう。本明細書において用いられ る「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、エテン−１，２− ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられ る。 本明細書において用いられる「アルキニル」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有 する炭化水素基をいう。 本明細書において用いられる「アルキニレン」とは、所望により低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低 級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキル で 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、２ないし１０個の炭素原子と１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖 または分枝鎖の二価炭化水素基をいう。本明細書において用いられる「アルキニ レン」の例としては、限定されるものではないが、エチン−１，２−ジイル、プ ロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルキル」とは、所望により低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、 低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキ ルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換され ていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノ スルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、３ないし１２個の炭素原子を有し、１以上の不飽和を有する脂環式 炭化水素基をいう。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオク チルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルキレン」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換さ れていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミ ノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルか ら なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、３ないし１２個の炭素原子を有する非芳香族脂環式二価炭化水素基 をいう。本明細書において用いられる「アルキレン」の例としては、限定される ものではないが、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２− ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シ クロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシク ロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルケニル」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換さ れていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミ ノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルか らなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が 許容される）、その環系に３ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素− 炭素二重結合を有する置換脂環式炭化水素基をいう。本明細書において用いられ る「シクロアルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、１−シク ロペンテン−３−イル、１−シクロヘキセン−３−イル、１−シクロペンテン− ４−イルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルケニレン」とは、所望により低級ア ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニ ル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりア ルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換 されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいア ミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキル からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換 が許容される）、その環系に３ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素 −炭素二重結合を有する置換脂環式二価炭化水素基をいう。本明細書において用 いられる「シクロアルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、４ ，５−シクロペンテン−１，３−ジイル、３，４−シクロヘキセン−１，１−ジ イルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、所 望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アル キルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト 、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望により アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換され ていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフ ルオロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお 、複数回の置換が許容される）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯまたはＮから選択される １以上のヘテロ原子置換基を含有する、１以上の不飽和を有する３ないし１２員 の複素環をいう。かかる環は所望により１以上の別の「複素環式」環またはシク ロアルキル環と縮合していてもよい。「複素環式」の例としては、限定されるも のではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジ オキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テ トラヒドロチオフェンなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「ヘテロシクリレン」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換さ れていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミ ノ スルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＯまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子 を含有する、１以上の不飽和を有する３ないし１２員の複素環ジラジカルをいう 。かかる環は所望により１以上の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と 縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、限定されるものでは ないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、 ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオ キサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４− ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどが挙げ られる。 本明細書において用いられる「アリール」とは、所望により低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級ア ルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで置 換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりアルキルで 置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよ いアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル、アロイ ルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハ ロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、所望により１以上の置換ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環、 または所望により置換していてもよいベンゼン環系をいう。「アリール」の例と しては、限定されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、 ビフェニルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「アリーレン」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりアルキル で置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていても よいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル、アロ イルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからな る群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容 される）、所望により１以上の置換ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環 ジラジカル、またはベンゼン環系ジラジカルをいう。「アリーレン」の例として は、限定されるものではないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１， ８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「ヘテロアリール」とは、所望により低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、 低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキ ルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりアル キルで置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されてい てもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル、 アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シア ノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールか らなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が 許容される）、１以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含有する５ないし ７員芳香環、または多環複素環式呑香環（ここで、酸化窒素ならびに一酸化硫黄 および二酸化硫黄は許容されるヘテロ芳香族置換である）をいう。多環芳香環系 としては、その環の１以上に１以上のヘテロ原子が含まれる。本明細書で用いる 「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾー ル、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イ ソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン 、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン 、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「ヘテロアリーレン」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりア ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されて いてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル 、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シ アノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリール からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換 が許容される）、１以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含有する５ない し７員芳香環ジラジカル、または多環複素環式芳香環ジラジカル（ここで、酸化 窒素ならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が許容されるヘテロ芳香族置換である ）をいう。多環芳香環系ジラジカルとしては、その環の１以上に１以上のヘテロ 原子が含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン −２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾー ル−２，５−ジイル、１，３，４−チオジアゾール−２，５−ジイル、１，３− チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン −２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピ リミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「アルコキシ」とは、基Ｒ_aＯ−（ここで、Ｒ_aは アルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルケニルオキシ」とは、基Ｒ_aＯ−（ここで 、Ｒ_aはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルオキシ」とは、基Ｒ_aＯ−（ここで 、Ｒ_aはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルファニル」とは、基Ｒ_aＳ−（こ こで、Ｒ_aはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルファニル」とは、基Ｒ_aＳ−（こ こで、Ｒ_aはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルスルファニル」とは、基Ｒ_aＳ−（ ここで、Ｒ_aはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルフェニル」とは、基Ｒ_aＳ（Ｏ） −（ここで、Ｒ_aはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルケニルスルフェニル」とは、基Ｒ_aＳ（Ｏ ）−（ここで、Ｒ_aはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルスルフェニル」とは、基Ｒ_aＳ（Ｏ ）−（ここで、Ｒ_aはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルホニル」とは、基Ｒ_aＳＯ₂−（こ こで、Ｒ_aはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルケニルスルホニル」とは、基Ｒ_aＳＯ₂−（ ここで、Ｒ_aはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルスルホニル」とは、基Ｒ_aＳＯ₂−（ ここで、Ｒ_aはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アシル」とは、基Ｒ_aＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒ_a はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ま たはヘテロシクリルである）をいう。 本明細書において用いられる「アロイル」とは、基Ｒ_aＣ（Ｏ）−（ここで、 Ｒ_aはアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「ヘテロアロイル」とは、基Ｒ_aＣ（Ｏ）−（こ こで、Ｒ_aはヘテロアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「アルコキシカルボニル」とは、基Ｒ_aＯＣ（Ｏ ）−（ここで、Ｒ_aはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アシルオキシ」とは、基Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−（こ こで、Ｒ_aはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル ケニル、またはヘテロシクリルである）をいう。 本明細書において用いられる「アロイルオキシ」とは、基Ｒ_aＣ（Ｏ）Ｏ−（ ここで、Ｒ_aはアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「ヘテロアロイルオキシ」とは、基Ｒ_aＣ（Ｏ） Ｏ−（ここで、Ｒ_aはヘテロアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「所望により」とは、続いて記載されている事象 が起こっていても、起こっていなくともよく、起こっている事象および起こって いない事象の双方が含まれることを意味する。 本明細書において用いられる「置換された」とは、その名称の置換基または置 換基群での置換をいう（なお、複数回の置換が許容される）。 本明細書において用いられる「含有する」または「含有している」とは、前記 の定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル置換基が、 例えば−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃ −などをはじめとする、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｎ、またはＮ−アルキルのいず れか１以上とともにいずれかの位置で直線上置換することをといえる。 本明細書において用いられる「溶媒和物」とは、溶質（本発明の場合、式 （Ｉ）または（II）の化合物）と溶媒によって形成された種々の理論値の複合体 である。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないも にががよい。例示すれば溶媒は、水、エタノール、または酢酸であってよい。 本明細書において用いられる「生加水分解性エステル」とは、薬剤物質（本発 明の場合、一般式（Ｉ）または（II）の化合物）のエステルであり、これはａ） 親物質の生物学的活性を妨げないが、in vivoでその物質に、作用の持続、作用 の開始などの有利な特性を付与するか、またはｂ）生物学的には不活性であるが 、生物学的に活性な動因を受けることによりin vivoで容易に変換されるかのい ずれかである。有利な点としては、例えば、生加水分解性エステルは経口により 消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）または（II）に変換されることである。こ のようなものには当技術分野で公知の多くの例があり、例えば低級アルキルエス テル、低級アシルオキシ−アルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアル キルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキ ルエステル、およびコリンエステルが挙げられる。一般式（II）に当てはまるか かかる生加水分解性エステルの例としては、下記の一般式（III）に示されてい る。 本明細書において用いられる「生加水分解性アミド」とは、医薬物質（本発明 の場合、一般式（Ｉ）または（II）の化合物）のアミドであり、これはａ）親物 質の生物学的活性を妨げないが、in vivoでその物質に、作用の持続、作用の開 始などの有利な特性を付与するか、またはｂ）生物学的には不活性であるが、生 物学的に活性な動因を受けることによりin vivoで容易に変換されるかのいずれ かである。有利な点としては、例えば、生加水分解性アミドは経口により消化管 から吸収され、血漿中で（Ｉ）または（II）に変換されることである。このよう なものには当技術分野で公知の多くの例があり、例えば低級アルキルアミド、α −アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカ ルボニルアミドが挙げられる。 本明細書において用いられる「プロドラッグ」とは、生加水分解性アミドおよ び生加水分解性エステルを含み、またａ）例えば、Ｒ₂中のカルボキシル基とＲ₄ 中のアミンによって形成されたラクタムなど、かかるプロドラッグ中の生加水分 解性官能基が式（Ｉ）または（II）の化合物に包含され化合物、およびｂ）与え られた官能基において生物学的に酸化または還元されて、式（Ｉ）または（II） の薬剤物質を生じ得る化合物を包含する。これらの官能基の例としては、限定さ れるものではないが、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１ ，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔ−ブチルなどが挙げ られる。 本明細書において用いられる「親和性試薬」とは、式（Ｉ）または（II）の化 合物に結合した基であり、これはそのin vitroの生物学的活性に作用せず、化合 物を標的へ結合させ、さらにａ）おそらくは蛍光またはラジオグラフィーによる 視認化による、細胞内もしくは他の生物構成要素内での位置決定のためなどの標 的の同定、またはｂ）未知の標的混合物から、タンパク質性であるか、非タンパ ク質性であるかによる標的の容易な分離を可能にする第３の成分へかかる基を強 固に結合させる。ｂ）の親和性試薬の例としては、（Ｉ）または（II）に直接結 合するか、またはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰからなる群より、いずれかの組 み合わせで選択される１ないし５０個の原子の間隔を置いて結合するかのいずれ かのビオチンがあろう。前記ａ）の親和性試薬の例としては、（Ｉ）または（I I）に直接結合するか、またはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰからなる群より、 いずれかの組み合わせで選択される１ないし５０個の原子の間隔を置いて結合す るかのいずれかであるフルオレセインがあろう。 「薬理学上有効な量」とは、研究者または医師により求められる、組織、系、 動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医 薬剤の量を意味するものである。 「アルキル」もしくは「アリール」、またはそれらの接頭辞の根もとのいずれ かが置換基の名称に出てくるいかなる場合でも（例えば、アリールアルコシキア リールオキシ）、それらは「アルキル」および「アリール」に関して前記で与え られた制限を含むものとして解釈されるべきである。アルキルまたはシクロアル キル置換基は、１以上の不飽和を有するものと機能的に同等であると認識される べきである。表示された炭素原子数は（例えば、Ｃ_1-10）、独立にアルキル、ア ルケニル、またはアルキニル、または環式アルキル部分、または「アルキル」と いう語がその接頭辞の根もととして出てくるより大きな置換基のアルキル部分に おける炭素原子数をいう。 本明細書において用いられる「オキソ」とは、置換基＝Ｏをいう。 本明細書において用いられる「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素、臭素 、塩素およびフッ素を含む。 本明細書において用いられる「メルカプト」とは、置換基−ＳＨをいう。 本明細書において用いられる「カルボキシ」とは、置換基−ＣＯＯＨをいう。 本明細書において用いられる「シアノ」とは、置換基−ＣＨをいう。 本明細書において用いられる「アミノスルホニル」とは、置換基−ＳＯ₂ＮＨ₂ をいう。 本明細書において用いられる「カルバモイル」とは、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ をいう。 本明細書において用いられる「スルファニル」とは、置換基−Ｓ−をいう。 本明細書において用いられる「スルフェニル」とは、置換基−Ｓ−（Ｏ）−を いう。 本明細書において用いられる「スルホニル」とは、置換基−Ｓ（Ｏ）₂−をい う。 式（Ｉ）または（II）の化合物は、以下の反応スキーム（ここで総ての変数は 下記定義に同じ）および実施例またはその変形に従い、容易に入手可能な出発物 質、試薬および通常の合成方法を用いて容易に製造できる。また、これらの反応 では、それ自身当業者に公知である変法を使用することも可能であるが、さらに 詳細には記載しない。 本発明の最も好ましい化合物は、これら実施例で具体例に示されたもののいず れかまたは総てである。しかしながらこれらの化合物は、本発明としてみなされ る種だけを形成すると解釈すべきではなく、これら化合物のいずれかの組み合わ せまたはそれらの部分はそれ自身種を成す。以下の実施例は本発明の化合物の製 造に関してさらに説明するものである。当業者ならば以下の製造方法の条件およ び工程の公知の変法を用いてこれらの化合物を製造することができるであろう。 特に断らない限り、温度は総て℃である。 実施例で用いられる略号は以下の通り： ｇ ＝グラム ｍｇ ＝ミリグラム Ｌ ＝リットル ｍＬ ＝ミリリットル ｐｓｉ ＝平方インチ当りのポンド数 Ｍ ＝モル濃度 Ｎ ＝規定数 ｍＭ ＝ミリモル数 ｉ．ｖ． ＝静脈内 ｐ．ｏ． ＝経口 ｓ．ｃ． ＝皮下 Ｈｚ ＝ヘルツ ｍｏｌ ＝モル ｍｍｏｌ ＝ミリモル ｍｂａｒ ＝ミリバール ｒｔ ＝室温 ｍｉｎ ＝分 ｈ ＝時間 ｄ ＝日 ｍｐ ＝融点 ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー Ｒｆ ＝相対ＴＬＣ移動率 ＭＳ ＝質量分析法 ＮＭＲ ＝核磁気共鳴法 ＡＰＣＩ ＝大気圧イオン化法 ＥＳＩ ＝電気噴霧イオン化法 ｍ／ｚ ＝荷電に対する質量比 ｔＴ ＝保持時間 ｅｔｈｅ ＝ジエチルエーテル ＭｅＯＨ ＝メタノール ＥｔＯＡｃ ＝エチルアセテート ＴＥＡ ＝トリエチルアミン ＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン ＢＯＰ ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリ（ジメチルアミノ） ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＬＡＨ ＝水素化リチウムアルミニウム ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＥＤＣ ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ ジイミドヒドロクロリド ＨＯＢｔ ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル ＮＭＭ ＝Ｎ−メチルモルホリン，４−メチルモルホリン ＨＭＰＡ ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド ＤＭＰＵ ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素 ｐｐｍ ＝百万分率 ｋＤ ＝キロダルトン ＬＰＳ ＝リポ多糖 ＰＭＡ ＝ホルボールミリステートアセテート ＳＰＡ ＝シンチレーション近接アッセイ ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＢＳ ＝ウシ胎児血清 ＰＢＳ ＝リン酸緩衝生理食塩水 ＥＬＩＳＡ ＝酵素結合イムノソルベント検定法 以下の実施例のうちいくつかは、ジアステレオマーとして分離されたが、そこ では同定されなかった立体異性体対を表す。Ｒ型およびＳ型異性体の同定および ／または調製は、立体選択化学法（"Advanced Organic Chemistry"，Carey and Sundberg，3rd edition，Plenum Press，1990，596を参照）によるか、Ｘ線結晶 学などの分析的方法によるか、または生物学的活性の測定およびそれに次ぐ既知 の立体化学の生物学的に活性な化合物との比較によって試みることが有利である 。一般的反応スキーム 本発明の化合物は当技術分野で公知の方法で製造してよく、かかる方法は反応 スキーム１に示されてる。 反応スキーム１ Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は式（II）に関するものと同義である。 ＲＰＧ₁は、ベンジルまたは２−テトラヒドロピラニルなどのヒドロキシルア ミン酸素に好適な保護基である。 Ｒ₃₀は、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ₆Ｆ₅、またはハロゲンからなる群より選択され る。 Ｒ₃₀がヒドロキシルである場合、（Ｖ）から（VII）への変換はペプチド化学 で公知の方法を含み、例えば、この反応は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のジシク ロヘキシルカルビジイミドなどの脱水剤と併用してＨＯＢｔを用いて行えばよい 。Ｒ₃₀がＯ−Ｃ₆Ｆ₅である場合、（IV）から（Ｖ）への変換は、ピリジンの存在 、下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中の（IV）をペンタフルオロフェニルト リフルオロアセテートで、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中のＥＤＣお よびペンタフルオロフェニルで処理することにより行う。（VII）を生成するた めの置換反応は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの存在 下、０℃〜１４０℃の温度で行う。この反応は、ＮＭＭまたはトリエチルアミン などの有機塩基の存在下で達成される。ＲＰＧ₁がベンジルである場合には、Ｒ ＰＧ₁基の除去は、エタノールまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中の硫酸バリウム 上のパラジウムによる（VII）の水素化により達成され、ＲＰＧ₁が２−テトラヒ ドロピラニルである場合には、２０℃〜１００℃の温度下、酢酸水溶液による加 水分解により達成され得る。 反応スキーム２は、式（IV）の化合物の合成を示す。 反応スキーム２ Ｒ₁およびＲ₂は式（II）に関して定義した通りである。 Ｒ₃₁Ｏは、メタンスルホネートまたはp-トルエンスルホネートなどの遠核基(n ucleofugal group)である。 ＲＰＧ₁は反応スキーム１に関して定義した通りである。 式（VIII）の酸は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のＨＯＢｔ、Ｏ−水酸化ベンジ ルヒドロキシアミンまたはＯ−（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミ ン、ＮＭＭ、およびＥＤＣなどのカルボジイミド試薬で処理することにより式（ IX）のアルコールへ変換され得る。式（IX）のアルコールは、ジクロロメタンな どの好適な溶媒中の塩化メタンスルホニルまたはｐ−塩化トルエンスルホニル およびピリジンでの処理により（Ｘ）へと変換し得る。（Ｘ）から（XI）への変 換は、２０℃〜９０℃の温度で、アセトンまたは２−ブタノンなどの好適な溶媒 中の炭酸カリウムで処理することにより行ってよい。別法として（IX）は、−７ ８℃〜５０℃の温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィンお よびジエチルアゾジカルボキシレートまたは別のアゾジカルボニルジエステルま たはジアミンで処理することにより、直接（XI）へと変換し得る。式（XI）の化 合物は、水またはＭｅＯＨもしくはＴＨＦなどの水溶性補助溶媒と組み合わせた 水中の、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で処理し、次いでクエン酸水溶液また は亜硫酸水素ナトリウム水溶液などの酸性溶液で酸性化することにより（XII） へと変換してもよい。式（XII）の化合物は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒 の存在もしくは不在下で、ピリジン中の無水酢酸および蟻酸での処理によるか、 または無水蟻酸酢酸での処理により、（IV）へと変換し得る。 式（IX）の化合物の製造のもう１つの経路は反応スキーム３に示されている。 反応スキーム３ ＲＰＧ₁は、反応スキーム１に関して定義した通りである。 Ｒ₁およびＲ₂は、式（II）に関して定義した通りである。 Ｒ₃₂は、低級アルコキシまたは１−オキサゾリジニルである。 式（XIII）のカルボニル化合物は、Ｒ₃₂がメトキシまたはｔ−ブトキシなどの アルコキシ基である場合、−７８℃〜０℃の温度でＴＨＦなどの溶媒中のＬＤＡ などの強塩基で処理し、次いでアルデヒド（XIV）で処理して（XV）を生成させ ればよい。Ｒ₃₂がオキサゾリジノン−１−イル置換基である場合、０℃にてジク ロロメタンなどの好適な溶媒中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下 、ジ（ｎ−ブチル）ボロントリフルオロメタンスルホネートなどのルュイス酸で （XIII）を処理し、次いでアルデヒド（XIV）を付加することにより（XV）が得 られる。過酸化水素の存在または不在下、（XV）を塩基水溶液で処理すると、酸 性化の際に（VIII）が得られる。酸（VIII）は反応スキーム２と同様に（IX）へ と直接変換してもよいし、またはピリジン中のｐ−塩化トルエンスルホニルなど の脱水剤で、またはＴＨＦなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィンおよび ジエチルアゾジカルボキシレートで処理してラクトン（XVI）を得てもよい。ラ クトン（XVI）を、トルエンなどの好適な溶媒中のトリエチルアルミニウムなど のルュイス酸の存在下でＨ₂ＮＯＲＰＧ₁で処理すると、アルコール（IX）が得ら れる。 反応スキーム４は一般式（VIII）の化合物の製造を示している。 反応スキーム４ Ｒ₁およびＲ₂は、式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₁は、反応スキーム１に関して定義した通りである。 Ｒ₃₂は、低級アルキルである。 Ｌは臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。 Ｒ₃₄、Ｒ₃₅、Ｒ₃₆、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、独立に、アルキル、アルケニル、アル キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、または水素であ ってよい（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル 置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂置換基を含んでいてもよい）。 一般式（XIX）のケトエステルは、商業的に入手できなければ、エステル（XVI I）をＬＤＡなどの強塩基と反応させ、次いでアルデヒド（XIV）で処理すること により製造してもよい。得られたヒドロキシエステル（XVIII）は直接用いても よいし、または例えばジクロロメタンなどの溶媒中の二クロム酸ピリジニウムで 酸化することによりケトエステル（XIX）へ変換させてもよい。一般式（XIX）の ケトエステルは、Ｒ₃₂がエチル、メチルまたはｔ−ブチルなど小さなアルキル基 である場合、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元してヒドロキシエステル （XVIII）を得てもよい。別法として、水素などの還元剤、またはボランもしく はＬＡＨなどの水素化金属の存在下、キラル触媒またはキラルリガンドを用いて 、新たに形成された非対称中心でキラル誘導された（XVIII）を得てもよい。ア ルコール（XVIII）は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のＬＤＡなどの強塩基で処理 し、次いでＤＭＰＵなどの補助溶媒の存在下または不在下で、Ｒ₂−Ｌを付加す ることにより（XX）へと変換してもよい。水酸化物水溶液イオンでの加水分解に より、またはＲ₃₃がｔ−ブチルの場合にはＴＦＡなどの強酸での処理により、エ ステル基を除去することによって（VIII）が得られる。ヒドロキシ酸（XXI）は 、（XVIII）のエステル基をアルカリ水溶液で加水分解することにより得られる 。Ｒ３３がｔ−ブチルである場合には（XXI）は、（XVII）をＴＦＡで処理する ことより得てもよい。ＥＤＣなどの脱水剤および４−ジメチルアミノピリジンな どの触媒の存在下で、ヒドロキシ酸（XXI）をアリルアルコール（XXII）とカッ プリング させると、エステル（XXIII）が得られる。そうでなければ、（XVIII）の酸への 処理の前に、エステル（XVIII）のアルコール官能基を、例えばｔ−ブチルジメ チルシリル基で保護する必要があるかもしれない。前記のようにエステルを塩基 水溶液で加水分解し、次いでその塩化酸としての酸官能基を塩化オキサリルで活 性化し、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でアルコール（XXII）を付加 することにより、保護されたヒドロキシル基を有するエステル（XXIII）が得ら れる。このような保護がなされている場合、ヒドロキシル基を脱保護し、得られ たエステル（XXIII）を−７８℃にて１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中の ＬＤＡなどの強塩基で処理し、次いでこの混合物を０℃〜９０℃の間の温度まで 加温し、その後この混合物を酸性化すると酸（XXIV）が得られる。（XXIV）中の オレフィン基を水素および炭素上のパラジウムなどの触媒で還元すると酸（VIII ）が得られる。別法として、一般式（XXIV）の化合物中のオレフィンは後の工程 までその位置に残しておき、次いで例えば炭素上のパラジウムの存在下で水素ガ スで飽和させてもよい。 一般式（VI）の化合物の製法は反応スキーム５に示されている。 反応スキーム５ Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₂は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ₃₉は、ヒドロキシルまたはハロゲンである。 式（XXV）の酸は、Ｒ₃₉が臭化物である場合、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミンなどの有機塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のブロモ−トリス （ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することにより 、in situで（XXVI）へと変換され得る。ＤＭＦなどの好適な溶媒およびＮ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、置換工程でアミン（XX VII）を付加するとアミド（XXVIII）が得られる。別法として、Ｒ₃₉がヒドロキ シルである場合は、式（XXVI）の中間体をジクロロメタンなどの溶媒中でカルボ ニルジイミダゾールで処理し、次いでアミン（XXVII）で処理して（XXVIII）を 得てもよい。そうでなければ、式（XXV）の中間体を、０℃〜８０℃の温度で、 ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＨＯＢｔ、アミン（XXVII）、ＮＭＭなどの有機塩 基およびＥＤＣなどのカルボジイミド試薬で処理して（XXVIII）を得てもよい。 式（XXVIII）の化合物は、脱保護により（VI）へ変換してもよく、条件はＲＰＧ₂ の性質に対して特定のものである。例えば、ＲＰＧ２がｔ−ブトキシカルボニ ルである場合、（XXVIII）の（VI）への変換は、０℃〜５０℃の温度で、ジクロ ロメタンなどの好適な溶媒の存在または不在下で、（XXVIII）をトリフルオロ酢 酸で処理することにより達成してもよい。 一般式（XXV）の化合物の製法は反応スキーム６に示されている。 反応スキーム６ Ｒ₃およびＲ₄は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₂は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ₄₀は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ₄₁は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₂は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ま たはヘテロアリーレンである（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ ン、シクロアルキレン、およびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、Ｓ Ｏ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 トリエチルアミンなどの第三塩基の存在下、化合物（XXIX）をジクロロメタン などの溶媒中の試薬Ｒ₄₄−Ｒ₄₃−ＣＯＣｌで処理して（XXX）を得てもよい。別 法として、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｒ₄₄−Ｒ₄₃−ＣＯＯＨ（ただし、Ｒ₄₃はＯ、Ｎ またはＮ−アルキルではない）およびＥＤＣなどの脱水剤で（XXIX）を処理して （XXX）を得てもよい。Ｒ₄₃がＮＨである場合、化合物（XXX）は、ジクロロメタ ンなどの溶媒中、（XXIX）をＲ₄₄−ＮＣＯで処理することにより製造してもよい 。（XXXI）は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＮＭＭなどの第三アミン塩基の存 在下で、（XXIX）をＲ₄₄−ＳＯ₂Ｃｌで処理することにより製造してもよい。塩 基水溶液での鹸化によりアルキル基Ｒ₄₂を除去すると（または適当であればＲ₄₂ がｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV ）が得られる。 反応スキーム７は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム７ Ｒ₃およびＲ₄は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₂は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ₄₀は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ₄₁は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₂は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₅は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₆は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₅およびＲ₄₆はともに３〜１０員環を形成していてもよい。 アミン化合物（XXIX）は、トリエチルアミンまたはＮＭＭなどの第三塩基の存 在下、（XXXII）で処理して（XXXIII）を得てもよい。（XXXIII）を硝酸銀およ びアミンＨＮＲ₄₅Ｒ₄₆で処理すると（XXXIV）が得られる。塩基水溶液での鹸化 によりアルキル基Ｒ₄₂を除去すると（または適当であればＲ₄₂がｔ−ブチルであ る場合にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム８は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム８ Ｒ₃およびＲ₄は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₂は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ₄₀は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ₄₂は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ま たはヘテロアリーレンである（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ ン、シクロアルキレン、およびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、Ｓ Ｏ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₇は、アルキレンまたはヘテロアリーレンである。 Ｒ₄₈は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 トリエチルアミンなどの第三塩基の存在下、ヒドロキシ化合物（XXXV）をジク ロロメタンなどの溶媒中の試薬Ｒ₄₄−Ｒ₄₃−ＣＯＣｌで処理して（XXXVI）を得 てもよい。別法として、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中、Ｒ₄₄−Ｒ₄₃ −ＣＯＯＨ（ただし、Ｒ₄₃はＯ、ＮまたはＮ−アルキルではない）およびＥＤＣ などの脱水剤およびＤＭＡＰなどの触媒で（XXXI）を処理して（XXXVI）を得て もよい。Ｒ₄₃がＮＨである場合、化合物（XXXVI）は、ジクロロメタンなどの溶 媒中、（XXXV）をＲ₄₄−ＮＣＯで処理することにより製造してもよい。エーテル （XXXVII）は、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムな どの塩基の存在下、（XXXV）をＲ₄₈Ｒ₄₇ＢｒまたはＲ₄₈Ｒ₄₇Ｉで処理することに より製造してもよい。塩基水溶液での鹸化によりアルキル基Ｒ₄₂を除去すると（ または適当であればＲ₄₂がｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸で処理す ることにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム９は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム９ Ｒ₃およびＲ₄は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₂は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ₄₀は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ₄₂は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₇は、アルキレンまたはヘテロアリーレンである。 Ｒ₄₈は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 ｎは１または２である。 チオエーテル（XXXIX）は、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｒ₄₈Ｒ₄₇ＢｒまたはＲ₄₈Ｒ_{4 7} Ｉおよび炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基で（XXXVIII）を処理 することにより製造してもよい。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの試薬によ り硫黄原子を酸化してもよい。ｎが１の場合、１モル当量の酸化剤を使用すれば （XL）が得られる。ｎが２の場合、２モル当量の酸化剤を使用すれば（XL）が得 られる。塩基水溶液での鹸化により、（XL）または（XXXIX）のいずれかにおい てアルキル基Ｒ₄₂を除去すると（または適当であればＲ₄₂がｔ−ブチルである場 合にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム１０は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム１０ Ｒ₃およびＲ₄は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₂は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ₄₀は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ₄₂は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₉は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₅₀は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₅およびＲ₄₆はともに３〜１０員環を形成していてもよい。 ＴＥＡなどの弱塩基および酸素または空気で処理することにより、チオール（ XXXVIII）を酸化してジスルフィド（XLI）としてもよい。テトラクロロメタン中 、塩素ガスで処理することにより、チオール（XXXVIII）またはジスルフィド（X LI）のいずれかを塩化スルホニル（XLII）に変換してもよい。ＴＥＡまたはＮＭ Ｍなどの第三アミン塩基の存在下、塩化スルホニル（XLII）をアミンＲ₄₉Ｒ₅₀Ｎ Ｈで処理すれば（XLIII）が得られる。塩基水溶液での鹸化により、（XLIII）の アルキル基Ｒ₄₂を除去すると（または適当であればＲ₄₂がｔ−ブチルである場合 にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム１１は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム１１ Ｒ₃およびＲ₄は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ₂は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ₄₀は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ₄₂は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ₄₉は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₅₀は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル 置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 Ｒ₄₉およびＲ₅₀はともに３〜１０員環を形成していてもよい。 酸（XLIV）は、ＨＯＢｔの存在下、（XLIV）とアミンＲ₄₉Ｒ₅₀ＮＨを、ＥＤＣ またはＢＯＰなどの脱水剤で処理することにより、アミド(XLV)に変換され得る 。塩基水溶液での鹸化により、（XLV）のアルキル基Ｒ₄₂を除去すると（または 適当であればＲ₄₂がｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸で処理すること により）、（XXV）が得られる。 反応スキーム１２は一般式（VI）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム１２ Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、一般式(II)で定義された通りである。 Ｒ₅₁は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ₅₂はＣＯまたはＳＯ₂である。 Ｒ₅₃は、ＮＨ、Ｎ−アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シ クロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘ テロアリーレンである（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シ クロアルキレン、およびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ま たはＳＯ₂置換基を含んでいてもよい）。 Ｒ₅₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは水素である（ここで、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル 置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂を含んでいてもよい）。 ２５℃〜１２０℃の温度にてトルエンなどの溶媒中で無水フタル酸と、または −２０℃〜４５℃の温度にてＮ−エトキシカルボニルフタルイミドおよび炭酸水 素ナトリウムでアミノアルコール（XLVI）を処理し、次いでピリジニウムクロロ クロメートなどの酸化剤を用いて得られたフタルイミドアルコールを酸化すれば アルデヒド（XLVII）が得られる。（XLVII）をクロロホルム−ＭｅＯＨなどの溶 媒系中で、（Ｒ）−フェニルグリシノールで処理し、次いでシアン化トリメチル シリルを付加すると、示されたような立体化学を有する（XLVIII）が得られる。 （XLVIII）を、２５℃〜７０℃の温度にて１２ＮのＨＣｌで処理し、次いでヒド ラジンで処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。その生成物を、温度２５℃〜８０ ℃、水素圧６０ｐｓｉで、ＭｅＯＨなどの溶媒中、炭素上の水酸化パラジウムで 処理し、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネートと水酸化ナトリウム水溶液で処理 し、酸性化の後には（XLIX）が得られる。０℃〜２５℃に温度にて、ＤＭＦなど の溶媒中で、ＨＯＢｔの存在下、アミン（XXVII）とＥＤＣなどの脱水剤で（XLI X）を処理し、次いでジクロロメタンまたはジオキサンなどの溶媒中にてＨＣｌ で処理すれば（L）が得られる。温度２０℃にて、ＴＥＦを伴うＤＭＦなどの溶 媒中で、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミドで（L）を処理し、次いでその生 成物をジクロロメタンなどの溶媒中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートとＤＭＡＰ で処理すれば（LI）が得られる。（LI）は、ＭｅＯＨまたはエタノールなどの溶 媒中、ヒドラジンにで処理してもよく、Ｒ₅₃がＮＨでない場合には、得られたア ミンをＲ₅₄Ｒ₅₃Ｒ₅₂Ｃｌで処理して（LII）を得てもよい。Ｒ₅₂がＣＯで、かつ Ｒ₅₃がＮＨである場合には、この工程においてＲ₅₄ＮＣＯを使用すれば（LII） が得られ。ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸中、ＨＣｌで（LII）を処理すれ ば（VI）が得られる。医薬製剤および用量 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ除放性(timed release and sus tained release)製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤 、懸濁剤、シロップ剤および乳剤として経口（頬と舌下も含む）のような投薬形 態で投与することができる。同様に、それらはまた、鼻、眼、耳、直腸、局所、 静脈内（ボーラスと注入の双方）、腹腔内、関節内、皮下または筋肉内、吸入も しくは注入剤などの、当業者に十分公知のあらゆる剤型で投与されてよい。 本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医学的条件；治療する病状の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の 機能；ならびに使用される特定の化合物またはそれらの塩をはじめとする種々の 因子に従って選択される。熟練した医師または獣医師ならば、病状の予防、対抗 、進行の阻止のために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができ る。 本発明の経口用量は、示された作用に対して使用される場合、約０．１〜３０ ０ｍｇ／ｋｇ体重／日、特に１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。一般 に、経口用量単位としては１〜約２５０ｍｇ、より好ましくは約２５〜２５０ｍ ｇの範囲で投与される。７０ｋｇの哺乳動物に対する１日用量は、一般に、式Ｉ またはIIの化合物の約１０ｍｇ〜５ｇの範囲である。 投与される用量は、患者の身体的条件、年齢、体重、過去の医療歴、投与経路 、 病状の重篤度などのような通常の条件に基づいているが、一般にヒトへの投与に は経口投与が好ましい。ある場合においてはより低い用量で十分であるし、また ある場合においてはより高い用量、またはより多い用量が必要となろう。同様に 、局所適用も、通常の医学的考慮により１回／日またはそれ以上であってよい。 有利にも、本発明の化合物は１日用量を単回投与してもよいし、１日総用量を２ 、３または４回／日の分割用量として投与してもよい。さらに、本発明のための 好ましい化合物を、当業者に十分公知の、好適な鼻腔用ビヒクルを局所適用する 鼻腔用形態、または経皮パッチの形態を用いる経皮投与経路により投与すること ができる。経皮的送達系の形態で投与するには、用量の投与はもちろん、投与計 画を通じて間欠的というよりはむしろ持続的なものとなろう。 本発明の方法において、本明細書にその詳細が記載されている化合物は、有効 成分を形成することができ、また典型的には、意図される投与形態、すなわち経 口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され た好切な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではひとまとめにして「担 体」物質と呼ぶ）と混合して、また従来の医薬診療と矛盾しないよう投与される 。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のためには、経口用の無毒 な医薬上許容されるエタノール、グリセロール、水などの不活性担体と有効薬剤 成分を組み合わせることができる。散剤は、化合物を適した微細なサイズにまで 細かく砕き、同様に細かく砕いた例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用 炭水化物のような医薬担体と混合することにより調製することができる。香味剤 、保存剤、分散剤や着色剤も加えることができる。 カプセル剤は、前記の散剤混合物を調製し、成型ゼラチンシースに充填するこ とにより作製する。充填操作の前に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの グリダント(glidants)および滑沢剤を散剤混合物に加えることができる。また、 寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解剤を 加えて、カプセル剤が摂取された場合の薬剤の有用性を向上させることができる 。 さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤およ び着色剤を混合物中に配合することもできる。好適な結合剤としては、デンプン 、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料などの天然 の糖類、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ガム、またはアルギン酸 ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが 挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウ ム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム 、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定さ れるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサ ンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば散剤混合物を調製し、顆粒または スラッグとし、滑沢剤と崩壊剤を添加して、加圧して錠剤とすることにより成形 される。散剤混合物は、適切に細かく砕いた化合物を前記のように希釈剤または 基剤と混合し、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチ ン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液抑制剤、 第四塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸 二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。散剤混合物は、シロ ップ、デンプンペースト、アカディア粘液などの結合剤、またはセルロースもし くは高分子物質の溶液で湿らせ、ふるいを通して押し出すことにより顆粒化する ことができる。顆粒化の別法としては、散剤混合物を錠剤機にかけ、得られた不 完全に形成したスラッグを壊して顆粒にすることができる。この顆粒剤にステア リン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を加え、錠剤形成鋳型への付着を 防ぐために滑らかにする。次いで、滑らかになったこの混合物を圧縮して錠剤と する。本発明の化合物はまた、遊離の流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化ま たはスラ ッグ形成工程を経ずに直接、圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックの密 封被膜、糖衣または高分子物質からなる透明または不透明の保護被膜、およびワ ックスの光沢被膜を施すことができる。種々の単位用量を識別するために、これ らの被膜に染料を添加することができる。 水剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量 の化合物を含有するように投与単位形で調製することができる。シロップ剤は適 切に矯味矯臭した水溶液に化合物を溶解することにより調製でき、一方、エリキ シル剤は無毒なアルコール担体を使用して調製する。懸濁剤は、化合物を無毒性 な担体に分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステア リルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤 および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはサッカリンなどの香味添加剤など も加えることができる。 要すれば、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセルに封入することがで きる。例えば、被覆したり、ポリマー、蝋などの中に粒子状物質を包埋すること により、放出を延長または持続するように製剤を調製することができる。 本発明の化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞など のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ ール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質か ら形成することができる。 本発明の化合物はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクロー ナル抗体を使用することにより送達してもよい。本発明の化合物はまた、標的化 可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマ ーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノ ール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが 挙げられる。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロ ラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポ リジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋した、または両親媒性 のヒドロゲルのブロック共重合体など、薬剤の徐放性の達成に有用な生分解性ポ リマー類と結合させてもよい。 本発明は、０．１〜９９．５％、さらに特には０．５〜９０％の式（II）の化 合物を、医薬上許容される担体を組み合わせて含有する医薬組成物を包含する。 皮下、筋肉内または静脈内注射を意図した、滅菌溶液および懸濁液などの液体 投与単位形を利用することにより、非経口的投与も達成できる。これらは、水性 油性媒体のような注射に適した無毒な液体担体に計量された化合物を懸濁または 溶解し、その懸濁液または溶液を滅菌することにより調製される。 別法として、計量した化合物をバイアル中に入れ、バイアルとその内容物を滅 菌、密封する。付随のバイアルまたは溶剤は投与前に混合するよう供給できる。 注射液を等張にするために無毒の塩および塩溶液を加えることができる。安定化 剤、保存剤および乳化剤も加えることができる。 直腸投与は、ポリエチレングリコール、ココアバターなどの低融点の、水溶性 または不溶性固体、例えば矯味矯臭された水溶液などの高次エステルと化合物が 混合されている坐剤を利用して達成でき、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミ リスチルまたはその混合物を用いて調製する。 本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏 および点眼もしくは点耳薬、含浸包帯ならびにエアゾル剤として提供してもよく 、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒、および軟膏やクリーム剤中の皮膚軟化薬な どの適当な従来の添加物を含んでもよい。この製剤はまた、クリームまたは軟膏 基剤、およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する 従来の担体を含んでもよい。このような担体は、製剤の約１％〜約９８％で与え ら れてよい。より通常には、それらは製剤の約８０％までを占める。 吸入による投与のためには、本発明の化合物は便宜には、例えばジクロロジフ ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テ トラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適な気 体などの好適な噴射剤を用いた加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルス プレー供与の形態で送達される。加圧エアゾルの場合、用量単位は計量された量 を送達するためのバルブを装備することにより規定され得る。吸入器または注入 器に使用する、例えばゼラチンのカプセルおよび薬包は、本発明の化合物と、乳 糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との散剤混合物を含有するよう処方され てよい。 好ましい医薬組成物は、錠剤および液体などの経口投与に適した形態ならびに 局所用製剤である。 本発明によれば、医薬上許容される担体と、前記の薬理学上有効量の式（II） の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、 生物加水分解性アミド、親和性試薬、またはプロドラッグを含んでなる医薬組成 物が提供される。 好ましい組成物において、前記の薬理学上有効な量の式（II）の化合物、また は医薬上許容されるその塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性ア ミド、親和性試薬、またはプロドラッグは、成熟腫瘍壊死因子αの細胞放出を阻 害するに、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害するに、細胞表面タンパク質 エクトドメインの脱離を阻害するに、腫瘍の転移の進行を阻害するに、糖尿病を 治療するに、または関節炎を治療するに十分である。実施例 以下の実施例は、本発明の具体例を説明するためのものであって、いかなる点 においても本発明の範囲を限定するものではない。試薬は商業的に入手可能であ るか、文献の手法に従い製造する。前記の表に示された総ての化合物は、前記で 示された１以上の一般合成スキームに従い合成した。選択された以下の合成の記 載により一般合成スキームの実施について詳細に説明し、本発明の化合物の合成 において、当業者ならば選択された合成の詳細な説明を指針として用い、容易に １以上の一般合成スキームを類似の合成に応用することができるであろう。実施例１ ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ）−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１− ペンチル］アミド 実施例１ａ；エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエートおよびメチル（３ Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエート ［ＲｕＣｌ₂（ＢＩＮＡＰ）］₂・ＮＥｔ₃（０．１３９ｇ，０．１５８ｍｍｏ ｌ）を２Ｎ塩酸（０．１５８ｍＬ，０．３１６ｍｍｏｌ）とともに加えながら、 エチルブチリルアセテート（５０．０ｇ，３１６ｍｍｏｌ）を無水エタノール７ ５ｍＬ中で攪拌する。混合液を加圧水素化装置に置き、排気および窒素充填を数 回行うことによりガス抜きする。次いで、その容器を水素で６５ｐｓｉまで加圧 する。その反応液を７０℃まで３６時間加熱し、さらに２５℃まで冷却する。得 られた赤褐色の溶液を減圧下で濃縮し、生成物を蒸留（４０〜５０℃、２００ミ リリットル）すると、透明な油状物質（キラル分析用ＨＰＬＣにより測定、５０ ．０ｇ，収率９９％，＞９９％鏡像異性体過剰）が得られる。 出発ケトエステルとしてメチルブチリルアセテートを使用する前記のＭｅＯＨ と同じ方法で、メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエートを製造する。キ ラル分析用ＨＰＬＣ法により測定される鏡像異性体過剰は９９％である。 実施例１ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イ ル）−３−ヒドロキシペンタノエート ０℃まで冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン溶液（６．７ ４ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）にｎ−ブチルリチウム（６６．７ｍｍｏｌ，ヘキサン 中２．５Ｍ）を加え、得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌する。反応混合液を −５０℃まで冷却し、次いでメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタノエート（ 実施例1aの手法に従いメチルプロピオニルアセテートから作製）（４．０ｇ，３ ０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後それを０．５時間攪拌する。臭化メ チル（６．１４ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（５ｍＬ）を加え、反応 混合液を−２０℃まで加温し１６時間攪拌する。その反応混合液を飽和塩化アン モニウム飽和溶液（５ｍＬ）を加えて急冷し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅ ｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ） により精製すると、黄色の油状物質としてメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メ チル−２−プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシペンタノエート（３．８５ｇ ， 収率６８％）が得られる。 実施例１ｃ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３− ヒドロキシペンタノエート ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシペンタノエート溶液（３．８５ｇ，２０ ．７ｍｍｏｌ）をカーボン（３００ｍｇ）上の１０％パラジウムで処理する。得 られた懸濁液を繰り返し排気して水素でパージし、次いで水素ガス１気圧下で３ ６時間攪拌する。触媒を濾過し、濾液を真空濃縮すると、油状物質としてメチル （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシペンタノ エート（３．６１ｇ，収率９３％）が得られる。 実施例１ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシペンタン酸 ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３：１，８０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシペンタノエート溶液（３．６ｇ，１ ９．１５ｍｍｏｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．０６ｍｍｏｌ）を加 える。その溶液を２３℃で２０時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性化 し、ＥｔＯＡＣ各１００ｍＬで２回抽出する。合した有機相を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状物質として（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２− メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシペンタン酸（３．３３ｇ，収率１００ ％）が得られる。 実施例１ｅ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）−３−ヒドロキシペンタン酸溶液（３．３３ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ） にＯ−（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（４．４８ｇ，３８． ３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．４１ｇ．２３．０ｍｍｏｌ）を加える。得られ た溶液を２３℃で３時間攪拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希 釈する。有機相を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽 和水溶液で順次洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物を 濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ＥｔＯＡＣ−ヘキサン）により 精製すると、発泡物質として（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル ）−３−ヒドロキシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（４．１ ０ｇ，収率７８％）が得られる。 実施例１ｆ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−エチル −１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）−３−ヒドロキシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド溶 液（４．１ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）に０℃でピリジン（５ｍＬ）および塩化メ タンスルホニル（１．８９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を２ ３℃まで加温し、１８時間攪拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で 希釈する。有機相を１Ｎ塩酸、硫酸第二銅飽和水溶液で洗浄し、さらに無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、所望のメタンスルホネート中間体が得ら れる。 アセトン（１２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．２２ｇ）懸濁液を１時間還流 加熱する。アセトン（３０ｍＬ）中の前記メタンスルホネート溶液を加え、得ら れた懸濁液を１６時間還流加熱する。その反応混合液を濾過し、濃縮し、その粗 生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により 精製すると、油状物質として（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル ）−４−エチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オ ン（３．３４ｇ，収率８７％）が得られる。 実施例１ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸 ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１，４５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチ ル−１−プロピル）−４−エチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ア ゼチジン−２−オン溶液（３．３４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）に１Ｎ水酸化ナトリ ウム水溶液（１５ｍＬ）を加える。その溶液を２３℃で３６時間攪拌し、次いで 飽和重硫酸ナトリウムでｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で 抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、油状物質とし て（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸（３．０ｇ，収率８４％）が得られる。実施例１ｈ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタ ノエート ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニル オキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸溶液（３．０ｇ ，１０．９９ｍｍｏｌ）に０℃で無水蟻酸酢酸（２．５ｍＬ）を加える。得られ た溶液を０℃で５時間攪拌し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）で希釈す る。未精製の酸溶液にペンタフルオロフェノール（２．１２ｇ，１１．５４ｍＬ ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１７ｇ，１１．５４ｍＬ）およびジシクロヘキ シルカルボジイミド（２．３８ｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶 液を２３℃で２０時間攪拌し、濾過する。濾液を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム 飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。その有機相を無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８：１ヘ キサン−ＥｔＯＡＣ）により精製すると、油状物質としてペンタフルオロフェニ ル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタノエート（３．６１ｇ，収率７０％ ）が得られる。 実施例１ｉ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸溶液（１．０９ｇ，２．８７ ｍｍｏｌ）に１，１'−カルボニルジイミダゾール（０．４７ｇ，２．８７ｍｍ ｏｌ）を加える。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで２−アミノ−１，３，４ −チアジアゾール（０．２９ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１ ８時間攪拌する。混合液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ炭酸ナト リウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製する と、発泡物質として（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ− ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イルア ミド（０．８１ｇ，収率６１％）が得られる。 実施例１ｊ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキ サン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール −２−イルアミド溶液（０．８１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（ ２ｍＬ）を加える。得られた溶液を４時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させ、濃縮すると、固体として（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イル アミド（０．６２ｇ，収率９８％）が得られる。実施例１ｋ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル カルバモイル）−１−ペンチル］アミド ＤＭＦ（１ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）ペンタノエート溶液（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に（２Ｓ）−６−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾー ル−２−イルアミド（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ １５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ） を加える。得られた溶液を５０℃まで加熱し、２４時間攪拌し、次いで１Ｍ炭酸 ナトリウム水溶液に注ぎ、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン２０ｍＬで抽出する。有 機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ ー（１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、発泡物質として（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１− ペンチル］アミド（６０ｍｇ，収率６２％）が得られる。 実施例１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１,３,４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペン チル］アミド 酢酸−水（４：１ｖ／ｖ，１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペ ンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３,４− チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド溶液（６０ｍ ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を５０℃まで１８時間加熱する。反応混合液を濃縮し 、次いで再びトルエンに溶解し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン−ＭｅＯ Ｈ−エーテルから再結晶させると、オフホワイトの固体として（２Ｒ，３Ｓ）− ３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペン タン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３,４−チ アジアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド（４１ｍｇ，収 率７９％）が得られる。 実施例２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１,３−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ アミド実施例２ａ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イ ル）−３−ヒドロキシヘキサノエート 攪拌したＴＨＦ７０ｍＬ中のジイソプロピルアミン溶液（１９．４ｍＬ，１３ ９ｍｍｏｌ）に−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム８６．６ｍ Ｌ（１３９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下する。１時間後、ＴＨＦ１０ｍＬ 中のメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエート溶液（９．２ｇ，６３ｍｍ ｏｌ）を数分間にわたり滴下する。反応混合液を１時間攪拌し、次いでＨＭＰＡ １０ｍＬ中の３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン溶液（７．６ｍＬ，７５． ６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩−２０℃で放置する。反応混合液を氷冷１Ｎ塩酸（ ３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各２００ｍＬで２回抽出する。合した有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液各１００ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、濾過する。溶媒を減圧下で除去する。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出す るシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状 物質として７ｇ（５５％）のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プ ロペン−１−イル）−３−ヒドロキシペンタノエートが得られる。 TLC R_f(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.75． 実施例２ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３− ヒドロキシヘキサノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３− ヒドロキシペンタノエート（７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍ Ｌ中のカーボン（５０重量％含水率）上の１０％パラジウム１．７ｇの混合液を 水素ガス下、１気圧で一晩攪拌する。濾過および濾液の減圧下での濃縮により、 ６．５ｇ（９３％）の無色の油状物質としてメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２− メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシヘキサノエートが得られる。 TLC R_f(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.75． 実施例２ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシヘキサン酸 水−ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１：４）１００ｍＬ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）− ２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシヘキサノエート溶液（６． ５ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム二水和物（１．６ｇ，３８ｍｍｏｌ ）で処理し、一晩攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液でｐＨ２ まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナ トリウム飽和水溶液各２５ｍLで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過 し、溶媒を減圧下で除去する。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲ ル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、樹脂として６．０ｇ （１００％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒド ロキシヘキサン酸が得られる。 実施例２ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド 攪拌したジクロロメタン３３ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１ −プロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸溶液（６．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ） に０℃で２−テトラヒドロピラニルオキシアミン（７．７０ｇ，６５．８ｍｍｏ ｌ）、次いでＥＤＣ（７．５０ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を ２５℃まで加温して１２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水 、１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナト リウム飽和水溶液の各々５０ｍＬで連続的に洗浄する。合した有機相を硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキ サンで溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると 、樹脂として９．０ｇ（９７％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミドが 得られる。 TLC R_f(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.60． 実施例２ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−プロピ ル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン 攪拌した無水ピリジン５０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１− プロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド 溶液（９．０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）に０℃で塩化メタンスルホニル（２．９ｍ Ｌ，３７．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５℃で放置し、ピリジンを減圧 下で除去する。得られた樹脂をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷０．１ Ｎ塩酸、希炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液の各々５０ｍ Ｌで連続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し 、溶媒を減圧下で除去すると、オフホワイトの固体としてメタンスルホネート（ １１．６ｇ，９８％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 TLC R_f(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.75． アセトン２００ｍＬ中の粉末炭酸カリウム（１５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の 混合液を０．５時間還流し、次いでアセトン１００ｍＬ中の前記メタンスルホネ ート溶液で処理し、さらに４８時間還流する。得られたスラリーを濾過し、塩類 を除去し、濾液を減圧下で濃縮する。その未精製の油状物質を２００ｍＬのＥｔ ＯＡｃに溶解し、水５０ｍＬおよび塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｍＬで連続的 に洗浄し、合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および減圧下 での溶媒の除去により、ジアステレオマーの１：１混合液として８．２ｇ（９６ ％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−プロピル−１ −（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られ、これを さらなる精製を行わずに使用する。 TLC R_f(ヘキサン-EtOAc，9:1)0.30． 実施例２ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸 ジオキサン９０ｍＬ中のラクタム（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プ ロピル）−４−プロピル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン −２−オン溶液（８．２ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ５３ｍＬで処理し、２５℃で２４時間攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナトリ ウム水溶液でｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。合した 有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、 粘性ある油状物質として末精製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸７．９ｇ（ ９０％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。実施例２ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサ ノエート 無水ピリジン１００ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニ ルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸溶液（７．９ ０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、無水蟻酸酢酸（４．０ｍＬ，４６ ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合液を２５℃まで加温し、６時間攪拌し、次いで 減圧下で濃縮乾燥する。得られた樹脂を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ 重硫酸ナトリウム水溶液各５０ｍＬで２回、および塩化ナトリウム飽和水溶液各 ５０ｍＬで２回連続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、粘性ある油状物質として８．６７ｇ （９９％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸が得られ、これをさ らなる精製を行わずに使用する。 無水ＤＭＦ５０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸溶液（８ ．６７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）に０℃でピリジン（２．８ｍＬ）およびペンタフ ルオロフェニルトリフルオロアセテート（５．９ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）を加 える。反応混合液を２５℃まで加温し、３時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ） に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を１Ｍ重硫酸ナトリ ウム水溶液各５０ｍＬで２回、および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各５０ｍＬで２ 回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および減圧下での溶媒の除去およ びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサンで溶出）により、粘性ある油状物質として１０．１ｇ（７８％）の ペンタフルオロフェニル（２Ｒ,３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサノエートが得 られる。 実施例２ｈ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ベンジルオキ シカルボニルアミノヘキサン酸１，３−ピリミジン−２−イルアミド ＤＭＦ５ｍＬ中の（２Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノヘキサン酸溶液（２．００ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）にＨＯＢｔ（１．０７ｇ， ７．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）、４−メチルモ ルホリン（１．５０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（０． ８０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５０℃まで２時間加熱し、 水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合した有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、減圧下で濃縮する。５０％ ＥｔＯＡＣ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製により、白色の固体として２．００ｇ（８３％）の（２Ｓ）−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン 酸１，３−ピリミジン−２−イルアミドが得られる。実施例２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１，３−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ アミド ジオキサン８ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３−ピリ ミジン−２−イルアミド溶液（０．２６０ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）にジオキサ ン中の４Ｍ塩化水素４ｍＬを加える。反応混合液を一晩攪拌し、真空濃縮すると 白色の固体が得られる。ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（０ ．３０ｍＬ）、触媒量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびペンタフルオ ロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ ア ミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサノエート（０．２２１ｇ，０ ．４６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を４０℃で１２時間加温し、水（２０ ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで各２５ｍＬで２回抽出する。有機抽出液を０．１Ｎ 塩酸各１０ｍＬで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各１０ｍＬで２回、塩化ナト リウム飽和水溶液１０ｍＬで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより 精製すると、０．１５０ｇの粗生成物が得られ、これを酢酸１０ｍＬに溶解し、 一晩放置する。減圧下で濃縮すると、白色の固体として０．１００ｇ（３８％） の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル− １−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ− １−（１,３−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミドが 得られる。 実施例３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｒ）−２−メチル−２−（２−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−１−（１,３−チアゾ ール−２−イルカルバモイル）−１−プロピル］アミド 実施例３ａ；（２Ｒ）−３−メルカプト−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノブタン酸 攪拌したｔ−ブタノール１５０ｍＬおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５０ ｍＬ中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチルブタン酸溶液（２ ５．０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）に０℃で炭酸水素ジ−ｔ−ブチル（３６．６ｇ，１ ０８ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、さらに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１９０ ｍＬを加え、その反応混合液を２５℃まで加温し、一晩攪拌する。反応混合液を 固形重硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出 する。有機抽出液を重硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除 去する。得られた未精製固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶させ、白色の固体 として３６ｇ（８８％）の（２Ｒ）−３−メルカプト−３−メチル−２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノブタン酸が得られる。 実施例３ｂ；（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチ ルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸 １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍＬ中の氷冷（２Ｒ）−３−メルカプト−３− メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸溶液（３．００ｇ，１２． ０ｍｍｏｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍＬ中の氷冷２−ブロモエチル アミンヒドロブロミド溶液（２．５０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混 合液を２５℃まで加温し、２４時間攪拌する。その溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液２４ｍＬ、ベンジルクロロホルメート（２．００ｇ，１ ２ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、１２時間攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナ トリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。合し た有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液各４０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、樹脂として２．８０ｇ（８０％）の（ ２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル ）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸が得られる。 実施例３ｃ；（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチ ルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸１ ，３−チアゾール−２−イルアミド アセトニトリル１０ｍＬ中の（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−エチルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニル アミノブタン酸溶液（２．８０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）に０℃で１，１'−カル ボニルジイミダゾール（１．２０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、２ −アミノ−１，３−チアゾール（０．６５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加える。その 反応混合液を５０℃で加熱し、１２時間攪拌、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅ ｔＯＡｃ各５０ｍＬで２回抽出する。合した有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水 溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。 シリカゲルのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いで５０％Ｅ ｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により精製すると、発泡物質として０．６５ｇ（１ ９％）の（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチルス ルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸１，３ −チアゾール−２−イルアミドが得られる。 実施例３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｒ）−２−メチル−２−（２−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−１−（１,３−チアゾ ール−２−イルカルバモイル）−１−プロピル］アミド ジオキサン４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中の（２Ｒ）−３−（２−ベンジル オキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノブタン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド溶液（０ ．３００ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ塩化水素４ｍＬを加え る。その反応混合液を一晩攪拌し、白色の固体になるまで濃縮する。ＤＭＦ（４ ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、触媒量の ＨＯＢｔ、およびペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘ キサノエート（０．２９０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５ ０℃で１２時間加温し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各１５ｍＬで２回抽 出する。有機抽出液を０．１Ｎ塩酸各１０ｍＬで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶 液各１０ｍＬで２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製すると、粗生成物０．１００ｇが得られ、これを酢酸１０ｍＬに溶解して一 晩放置する。減圧下で濃縮すると、白色の固体として０．０６２ｇ（１７％）の （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１ −プロピル）ヘキサン酸［（１Ｒ）−２−メチル−２−（２−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−１−（１,３−チアゾール−２− イルカルバモイル）−１−プロピル］アミドが得られる。 実施例４；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−４−（１，３−ピリミジン−２ −イルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ブ チル］アミド 実施例４ａ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノペンタ ン酸 （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニ ルアミノペンタン酸（２５ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）およびエタノール２００ｍＬ 中の炭素（５０重量％含水率）上の５％パラジウム３ｇの混合液を水素ガス下、 １気圧で一晩攪拌する。濾過および濾液の減圧下での濃縮により白色の固体とし て１５ｇ（９５％）の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミ ノペンタン酸が得られる。 実施例４ｂ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピ リミジン−２−イル）アミノペンタン酸 （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノペンタン酸（０． ５０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ） およびＤＭＦ５ｍＬ中の２−クロロピリミジン（０．２５ｇ，２．１６ｍｍｏｌ ）の混合液を攪拌し、８０℃まで３日間加熱する。次いでその反応混合液を希酢 酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン各２５ｍＬで３回抽出する。合し た有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させる。減圧下での濃縮により、樹脂として０．４０ｇ（６７％）の （２Ｓ）−２−ｔブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピリミジン−２− イル）アミノペンタン酸が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例４ｃ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピ リミジン−２−イル）アミノペンタン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン２ｍＬ中の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５ −（１，３−ピリミジン−２−イル）アミノペンタン酸溶液（０．４０ｇ，１． ３ｍｍｏｌ）に０℃で１，１'−カルボニルジイミダゾール（０．２３ｇ，１． ２ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、２−アミノ−１，３−チアゾール（０．１３ ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合液を１２時間攪拌し、次いで水 （５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各５０ｍＬで２回抽出する。合した有機抽出液 を塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せる。混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いでＥｔＯＡｃで溶出）により精製す ると、黄色の発泡物質として０．２７４ｇ（５５％）の標題の化合物（２Ｓ）− ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピリミジン−２−イル）ア ミノペンタン酸１，３−チアゾール−２−イルアミドが得られる。 実施例４；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−４−（１，３−ピリミジン−２ −イルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ブ チル］アミド ジオキサン４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−５−（１，３−ピリミジン−２−イル）アミノペンタン酸１， ３−チアゾール−２−イルアミド溶液（０．２７４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）にジ オキサン中の４Ｍ塩化水素４ｍＬを加える。その反応混合液を一晩攪拌し、白色 の固体になるまで濃縮する。ＤＭＦ（４ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（０． ３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、触媒量のＨＯＢｔ、およびペンタフルオロフェニ ル（２Ｒ,３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサノエート（０．３３ｇ，０．６９ｍ ｍｏｌ）を加える。反応混合液を５０℃で１２時間加温し、水（１０ｍＬ）に注 ぎ、ＥｔＯＡｃ各２０ｍＬで２回抽出する。有機抽出液を０．１Ｎ塩酸各２５ｍ Ｌで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各２５ｍＬで２回、塩化ナトリウム飽和水 溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、次いでシ リカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いでＥｔＯＡｃで 溶出）により精製すると、０．１００ｇの粗生成物が得られ、それを酢酸１０ｍ Ｌに溶解し、一晩放置する。減圧下で濃縮すると、白色の固体として０．０８２ ｇ（２０％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（ ２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−４−（１，３−ピリミジン −２−イルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１ −ブチル］アミドが得られる。 実施例５；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ア ミド 実施例５ａ；エチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒ ドロキシヘキサノエート ジイソプロピルアミン（３．９２ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３０ ｍＬに溶解し、氷水浴で冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１６．５ｍＬ，シクロ ヘキサン中２．０Ｍ，２７．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下し、得られた 淡黄色の溶液を−７８℃まで冷却する。エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサ ノエート（２．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍＬを１０分間に わたり加え、混合液を−７８℃で３０分間攪拌する。２−メチル−１−ブチルヨ ージド（３．７０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ−ＨＭＰＡ溶液１０ｍ Ｌに加え、さらに反応混合液に加える。得られた溶液をゆっくりと０℃まで３時 間にわたり加温する。４℃で一晩攪拌した後、５％クエン酸水溶液２５０ｍＬを 加え、有機相をエーテル各２５０ｍＬで２回抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和 水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。シリカ ゲルのクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、淡 黄色の油状物質としてエチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル） −３−ヒドロキシヘキサノエート（０．８５ｇ，収率３０％）が得られる。 実施例５ｂ；（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキ シヘキサン酸 エチル（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘ キサノエート（０．８５ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を３：１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ −水（１０ｍＬ）に溶解する。これに水酸化リチウム一水和物（０．４６ｇ，１ ０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、次いでエーテル で抽出する。水性相を固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、さらにエーテル各１０ ０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固体として（ ２Ｒ,３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン酸（ ０．６６ｇ，収率８９％）が得られる。実施例５ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキ シヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン 酸（０．６６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン６ｍＬに溶解する。 ＥＤＣ（０．６９ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、次いで２−テトラヒドロピラニルオ キシアミン（０．７６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で８時 間攪拌し、次いで１Ｍ塩酸５０ｍＬに注ぐ。混合液をジクロメタン各１００ｍＬ で２回抽出する。次いで合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、発泡物質として（２Ｒ，３Ｒ ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒ ドロピラニルオキシアミド（０．６５ｇ，収率６６％）が得られる。 実施例５ｄ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−ブチル）−４−プロピル −１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン 酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（０．６５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を ピリジン５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。塩化メタンスルホニル（０．１９ ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応液を０℃で６時間攪拌する。反応 液を氷冷２Ｍ塩酸１０ｍＬに注ぎ、その混合液をＥｔＯＡｃ各２５ｍＬで２回抽 出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濃縮すると、粗メタンスルホネート（０．８０ｇ，収率９９％）が得 ら、これをさらなる精製を行わずに使用する。 炭酸カリウム（０．８７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに加え、 その懸濁液を１時間還流する。前記メタンスルホネート（０．８０ｇ，２．１１ ｍｍｏｌ）をアセトン５ｍＬに溶解し、次いで還流混合液を加える。得られた粘 性あるスラリーを１６時間還流し、２５℃まで冷却し、濾過する。その濾過塊を 数回ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、油状物質として（３Ｒ， ４Ｓ）−３−（２−メチル−１−ブチル）−４−プロピル−１−（２−テトラヒ ドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，収率７０％）が得ら れる。 実施例５ｅ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸 （３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−ブチル）−４−プロピル−１−（２ −テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，１．４８ ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２．５ｍＬに溶解する。２．５Ｎ水酸化ナトリ ウム水溶液（１．７８ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８ 時間攪拌する。その溶液をエーテル５０ｍＬで希釈する。有機相を分離、廃棄す る。水性相を固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、次いで、エーテル各２５ｍＬで ２回抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状 物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）− ２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０．４４ｇ，収率９８％）が得ら れ、これをさらなる精製を行わずに使用する。実施例５ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０．４４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をピリジ ン５ｍＬに溶解する。無水蟻酸酢酸（０．２６ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加える。反応液をさらに６時間２５℃で攪拌し、次いで氷冷１Ｍ塩酸２５ｍ Ｌに注ぐ。有機相をジクロロメタン各５０ｍＬで３回抽出する。合した有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮 すると、無色の油状物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒ ドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０ ．４０ｇ，収率８３％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例５ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサノ エート （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０．４０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、ピリジン（０．１１ｍＬ，１．３４ｍｍｏ ｌ）を加える。ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（０．２３ｍＬ ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８時間攪拌し続ける。その反 応混合液を１Ｍ塩酸２５ｍＬに注ぎ、その有機相をジクロロメタン各５０ｍＬで ２回抽出する。合した有機相を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させ、真空濃縮すると、琥珀色の油状物質が得られる。粗生成物を シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、 無色の粘性ある油状物質としてペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１− ブチル）ヘキサノエート（０．４１ｇ，収率６８％）が得られる。 実施例５ｈ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔブトキシ カルボニルアミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド ＤＭＦ１００ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸溶液（１５．０ｇ，３７．１ｍｍｏ ｌ）に０℃でＨＯＢｔ（６．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン （１２．０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（８．５ｇ，４４．３ｍｍｏ ｌ）を順次加える。３０分後、０℃で２−アミノ−１，３−チアゾール（３．７ ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、５０℃ で１時間加熱する。混合液を２５℃まで冷却し、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡ ｃ２５０ｍＬで希釈する。有機相を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロ マトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いで７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ ンで溶出）に付すと、発泡物質として１６．５ｇ（９２％）の（２Ｓ）−６−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸 １，３−チアゾール−２−イルアミドが得られる。 実施例５ｉ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキ サン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン１５０ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イ ルアミド溶液（１６．５ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸６０ｍＬで 滴下処理する。混合液を２５℃で４時間攪拌する。混合液を真空濃縮する。残渣 をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、０℃で攪拌する。その混合液を炭酸カリウ ム飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）に調整する。次いで混合液をジクロロメタン各 ７０ｍＬで３回抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃 縮すると、固体として１０．８ｇ（８６％）（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカル ボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルアミドが得 られる。 実施例５ｊ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイ ル）−１−ペンチル］アミド ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサノエート（０ ．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２．５ｍＬに溶解する。この溶液に ＨＯＢｔ（．００３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｓ）−６−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルア ミド（０．０９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加える。その反応液を５０℃で１６時 間加熱する。混合液を１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶液で希釈し、有機相を１０ ％炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する 。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、次いでシリカゲル上で クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ アミド（０．０６ｇ，収率４６％）が得られる。 実施例５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ア ミド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１− ペンチル］アミド（０．０６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液２ｍＬ に溶解し、４５℃で一晩攪拌する。２５℃まで冷却した後、水２ｍＬを加え、そ の生成物を濾過すると、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒ ドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカル バモイル）−１−ペンチル］アミド（０．０３ｇ，収率７４％）が得られる。 実施例６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−［（２ Ｒ）−２−ブチル］ブタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ −１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド実施例６ａ；（２Ｅ）−２−ブテン−１−イル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチレ ート エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート（１５ｇ，０．１２７ｍｏｌ）、 （Ｅ）−クロチルアルコール（１００ｇ，１．３９ｍｏｌ）およびチタンテトラ イソプロポキシド（３．５ｇ，０．０１２ｍｏｌ）の混合液をアルゴン気流下、 ７０℃で一晩加熱する。反応混合液を２５℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽 和水溶液５ｍＬで処理し、１時間激しく攪拌し触媒を破砕する。得られたスラリ ーを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いでクロチルアルコールを減圧下（ ４０℃，５ｍｍＨｇ，次いで２０℃，０．１０ｍｍＨｇ）で除去すると、無色の 油状物質として１２ｇ（６０％）の（２Ｅ）−２−ブテン−１−イル（３Ｒ）− ３−ヒドロキシブチレートが得られる。 実施例６ｂ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２−イル）−３−ヒドロキシ ブタン酸 攪拌した無水１，２−ジメトキシエタン６０ｍＬ中のジイソプロピルアミン溶 液（４．４ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）に−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍ ｎ− ブチルリチウム１９．７ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下する 。１時間後、（２Ｅ）−２−ブテン−１−イル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノ エート（２．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を数分間にわたり滴下し、冷却浴を取り 除き、混合液を２５℃まで加温し、次いで６０℃で１２時間加熱する。得られた スラリーを２５℃まで冷却し、０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍＬで処 理し、エーテル各５０ｍＬで２回抽出する。次いで水性相を濃塩酸（氷冷）でｐ Ｈ２まで酸性化し、さらにクロロホルム各１００ｍＬで５回抽出する。合した有 機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、２ −ブチル立体中心におけるジアステレオマーの８０：２０混合液として１．５０ ｇ（７５％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−ブチル）−３−ヒドロキシブタン酸 が得られる。 実施例６ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２−イル）−３−ヒドロキシ ブタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド 攪拌したジクロロメタン１５ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２− イル）−３−ヒドロキシブタン酸溶液（２．３０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に０℃ で２−テトラヒドロピラニルオキシアミン（３．４０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、 続いてＥＤＣ（３．３０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃ まで加温し、１２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水、１Ｍ 重硫酸ナトリウム水溶液、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム 飽和水溶液で連続的に洗浄する。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減 圧下で濃縮する。５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマ トグラフィーにより精製すると、油状物質として２．９０ｇ（７８％）の（２Ｒ ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸２−テトラ ヒドロピラニルオキシアミドが得られる。実施例６ｄ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−３−ブテン−２−イル］−４− メチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン 攪拌した無水ピリジン１０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（２Ｒ）−３−ブ テン−２−イル］−３−ヒドロキシブタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシア ミド溶液（２．８０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）に０℃で塩化メタンスルホニル（１ ．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃まで加温し、一晩攪拌 し、ピリジンを減圧下で除去する。得られた樹脂をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に 溶解し、氷冷０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム希釈水溶液、および塩化ナトリ ウム飽和水溶液各々２５ｍＬで連続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナト リウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、固体としてメタンスルホネートが得 られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 アセトン１００ｍＬ中の粉末炭酸カリウム（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）の混合 液を０．５時間還流し、次いでアセトン１０ｍＬ中の前記メタンスルホネート溶 液で処理し、さらに４８時間還流する。得られたスラリーを２５℃まで冷却し、 次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。その粗油状物質をＥｔＯＡｃ１００ｍ Ｌに溶解し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。合した有 機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルクロマ トグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により精製すると、１．４ ０ｇ（５４％）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−ブテン−２−イル）−４−メチル− １−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。実施例６ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−ブチル］−４−メチル−１ −（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−ブテン−２−イル）−４−メチル−１−（２−テ トラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（１．４０ｇ，５．８６ｍｍ ｏｌ）およびＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中の硫酸バリウム上の５％パラジウム０．１５ ｇの混合液を水素ガス下、１気圧で一晩攪拌する。反応混合液を濾過し、濾液を 減圧下で濃縮すると、１．３ｇ（９３％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−ブチル ）−４−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オ ンが得られる。 実施例６ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−ブチル）ブタン酸 ジオキサン１５ｍＬ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−ブチル）−４−メチル− １−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン溶液（１．３０ ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬで処理し、２５ ℃で２４時間攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液でｐＨ２に調 整し、ＥｔＯＡｃ各２５ｍＬで２回抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、油状物質として１．１ｇの（８５％）（２ Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチ ル）ブタン酸が得られる。 実施例６ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタノエート 無水ピリジン１０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニル オキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタン酸溶液（１．１０ｇ，４．２８ｍｍ ｏｌ）を０℃まで冷却し、無水蟻酸酢酸（１．０ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）で処 理する。反応混合液を２５℃まで加温し、６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮乾 燥する。得られた樹脂をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに溶解し、１Ｍ重硫酸ナトリウム 水溶液各２５ｍＬで２回、および塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回連 続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮 すると、粘性ある油状物質として１．００ｇ（９７％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３− （ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブ タン酸が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 攪拌した無水ＤＭＦ８ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラ ヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタン酸溶液（１．００ｇ ， ３．９０ｍｍｏｌ）に０℃でピリジン（０．５０ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）および ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（０．９２ｍＬ，５．４０ｍｍ ｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃まで加温し、３時間攪拌し、次いで水（５ ００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。さらに有機抽出液を １Ｍ重硫酸ナトリウム各２５ｍＬで２回、および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各２ ５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲ ル上でのクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により粗生 成物を精製すると、粘性ある油状物質として１．１０ｇ（５８％）のペンタフル オロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−ブチル）ブタノエートが得られる。 実施例６ｈ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔブトキシ カルボニルアミノヘキサン酸２−ピリジルアミド ＤＭＦ１５ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ −ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸溶液（３．００ｇ，７．８９ｍｍｏｌ） にＨＯＢｔ（１．０７ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９７ｇ，１０．３ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．６０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）および２ −アミノピリジン（０．９７ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）を連続的に加える。反応 混合液を５０℃まで２日間加熱し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ ０ｍＬ）で抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液各１００ｍＬで ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上での クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣ−ヘキサン次いで５０％ＥｔＯＡＣ−ヘ キサンで溶出）により精製すると、白色の発泡物質として１．５０ｇ（４２％） の標題の化合物が得られる。実施例６ｉ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキ サン酸２−ピリジルアミド塩酸塩 ジオキサン２５ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸２−ピリジルアミド溶液（１．４８ ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ塩化水素５ｍＬを加える。反応混 合液を一晩攪拌し、濃縮すると、白色の固体として１．５４ｇ（>１００％未精 製）の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸 ２−ピリジルアミド塩酸塩が得られる。 実施例６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−［（２ Ｒ）−２−ブチル］ブタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ −１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２− アミノヘキサン酸２−ピリジルアミド塩酸塩溶液（０．２８０ｇ，０．６６０ｍ ｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、触媒量のＨＯ Ｂｔおよびペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テト ラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタノエート（０．２５ ０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５０℃まで一晩加温し、水（ １００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各１５ｍＬで２回抽出する。その有機抽出液を ０．１Ｎ塩酸各１０ｍＬで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各１０ｍＬで２回、 および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン 次いでＥｔＯＡｃで溶出）により精製すると粗生成物０．２１０ｇが得られ、こ れを酢酸１０ｍＬに溶解し、一晩放置する。減圧下でエタノールで濃縮すると、 白色の発泡物質として０．１４０ｇ（７７％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−ヒドロキシアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−ブチル］ブタン酸［（１Ｓ）− ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１ −ペンチル］アミドが得られる。 実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミ ド 実施例７ａ；エチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキ シヘキサノエート ジイソプロピルアミン（５．８９ｍＬ，４４．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３０ ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ 溶液１６．５ｍＬ，４１．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下し、得られた淡 黄色の溶液を−７８℃まで冷却する。エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノ エート（３．００ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍＬを１０分間にわ たり加え、３０分間攪拌する。シクロヘキシルメチルヨージド（６．２９ｇ，２ ８．０５ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ−ＨＭＰＡ溶液２０ｍＬに溶解し、−７８℃ でジアニオンに滴下する。得られた溶液をゆっくりと０℃まで３時間にわたり加 温する。４℃で一晩攪拌した後、５％クエン酸水溶液２５０ｍＬを加え、混合液 をエーテル各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲ ル上でクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油 状物質として（１．４４ｇ，収率３０％）エチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘ キシルメチル−３−ヒドロキシヘキサノエートが得られる。 実施例７ｂ；メチル（２Ｒ３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシヘキサノエー ト ジイソプロピルアミン（８．６１ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４０ ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．０Ｍ 溶液３０．１ｍＬ，６０．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下し、得られた淡 黄色の溶液を−７８℃まで冷却する。メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノ エート（４．００ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍＬを１０分間にわ たり加え、３０分間攪拌する。臭化ベンジル（３．６０ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ ）を１：１ＴＨＦ−ＨＭＰＡ溶液１２ｍＬに溶解し、−７８℃で滴下する。得ら れた溶液をゆっくりと０℃まで３時間にわたり加温する。５％クエン酸水溶液（ ２５０ｍＬ）を加え、有機相をエーテル各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有 機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃 縮した後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン で溶出）により、油状物質としてメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒ ドロキシヘキサノエート（３．０３ｇ，収率６４％）が得られる。 実施例７ｃ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキ シヘキサノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシヘキサノエート（３． ３５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３５ｍＬに溶解する。アルゴン雰囲気下 で炭素上の５％ロジウム１．００ｇを加える。反応容器を数回排気、再充填し、 次いで水素で６５ｐｓｉまで加圧する。８時間後、反応容器を排気し、窒素を再 充填する。その溶液を濾過し、濾液を真空濃縮すると、無色の油状物質としてメ チル（２Ｒ,３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサノエー ト（３．４４ｇ，収率９９％）が得られる。 実施例７ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキ サン酸 メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサノ エート（３．４４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を３：１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２ Ｏ（３５ｍＬ）に溶解する。これに水酸化リチウム一水和物（１．７９ｇ，４２ ．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃で１８時間攪拌し、次いで混合液 をエーテルで抽出する。水性相を固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、さらにエー テル各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固体 として（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸 （３．０５ｇ，収率９６％）が得られる。 実施例７ｅ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキ サン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド （２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸（３ ．００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解する。ＥＤ Ｃ（２．７７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、次いで２−テトラヒドロピラニルオキシ アミン（３．０８ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で８時間攪 拌し、次いで１Ｍ塩酸２００ｍＬに注ぐ。混合液をジクロメタン各２５０ｍＬで ２ 回抽出する。次いで合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、発泡物質として（２Ｒ，３Ｒ）−２ −シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニル オキシアミド（３．６０ｇ，収率８４％）が得られる。 実施例７ｆ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−プロピル−１− （２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸２− テトラヒドロピラニルオキシアミド（３．６０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をピリジ ン１５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。塩化メタンスルホニル（０．９８ｍＬ ，１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応液を０℃で６時間攪拌する。反応液を 氷冷２Ｍ塩酸２０ｍＬに注ぎ、混合液をＥｔＯＡｃ各２５ｍＬで２回抽出する。 合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下で濃縮すると、メタンスルホネート（４．００ｇ，収率９０％）が得ら れ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 炭酸カリウム（４．０９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍＬに加え、 その懸濁液を１時間還流する。前記の未精製のメタンスルホネート（４．００ｇ ，９．８６ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに溶解して加える。得られた粘性ある スラリーを１６時間還流し続け、次いで２５℃まで冷却する。その混合液を濾過 し、その濾液を減圧下で濃縮すると、油状物質として（３Ｒ，４Ｓ）−３−シク ロヘキシルメチル−４−プロピル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ア ゼチ ジン−２−オン（２．２８ｇ，収率７５％）が得られる。 実施例７ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸 （３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−プロピル−１−（２−テト ラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（２．２５ｇ，７．２７ｍｍｏ ｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解する。２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液（８．７３ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８時間攪拌 する。溶液をエーテル５０ｍＬで希釈し、振盪する。有機相を廃棄し、水性相を 固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、次いでエーテル各２５ｍＬで２回抽出する。 合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状物質として（ ２Ｒ,３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロ ヘキシルメチル）ヘキサン酸（２．０２ｇ，収率８５％）が得られる。 実施例７ｈ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサノエ ート （２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シ クロヘキシルメチル）ヘキサン酸（２．００ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）をピリジン １５ｍＬに溶解する。無水蟻酸酢酸（１．０８ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加える。その反応液をさらに６時間攪拌し、次いで１Ｍ冷塩酸５０ｍＬに注 ぐ。その有機相をジクロロメタン各２５０ｍＬで２回抽出する。次いで合した有 機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃 縮すると、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸（２．１７ｇ，収率１００ ％）が得られる。 前記ホルムアミド（２．１７，６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で攪拌 し、ピリジン（０．５４ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）を加える。ペンタフルオロフ ェニルトリフルオロアセテート（１．１５ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）を加え、反 応液を２５℃で１８時間攪拌し、反応混合液を１Ｍ塩酸５０ｍＬに注ぎ、混合液 をジクロロメタン各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を１０％炭酸ナト リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、粗生成物 が得られる。シリカゲル上でクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン で溶出）に付すと、粘性ある無色の油状物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホル ミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル ）ヘキサノエート（２．４８ｇ，収率７８％）が得られる。 実施例７ｉ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル ）−１−ペンチル］アミド ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサノエート（０． ２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解する。この溶液にＨＯＢ ｔ（．００５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド（ ０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５０℃で１６時間加熱する 。その混合液を２５℃まで冷却し、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで希釈し、１０ ％炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する 。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲル上でクロマ トグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、白色の固体とし て（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペ ンチル］アミド（０．１９ｇ，収率７２％）が得られる。 実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミ ド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペ ンチル］アミド（０．１９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を８０％酢酸２ｍＬに溶解し 、４５℃で一晩攪拌する。２５℃まで冷却した後、水２ｍＬを加え、その生成物 を濾過すると、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ アミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジル オキシカルボニルアミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル） −１−ペンチル］アミド（０．１５ｇ，収率８９％）が得られる。 実施例８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル ]アミド 実施例８ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバ モイル）−１−ペンチル]アミド ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサノエート（０． ２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解する。この溶液にＨＯＢｔ （０．００５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾル−２−イ ルアミド（０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を５０℃で１６ 時間加熱する。混合液を２５℃に冷却して１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで希釈し 、それを１０％炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、次いで塩化ナトリウム飽和水 溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲル 上でクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、白色 固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジル オキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモ イル）−１−ペンチル]アミド（０．１９ｇ，収率７２％）が得られる。 実施例８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル ]アミド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモイル）− １−ペンチル]アミド（０．１９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を２ｍＬの８０％酢酸 水溶液に溶解し、４５℃で一晩攪拌する。２５℃に冷却した後に２ｍＬの水を添 加し、生成物を濾過すると、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル− ヒドロキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イ ルカルバモイル）−１−ペンチル]アミド（０．１５ｇ，収率８９％）が得られ る。 実施例９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３ −チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例９ａ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イ ル）−３−ヒドロキシブタノエート 無水ＴＨＦ３００ｍＬ中のジイソプロピルアミン３７．７ｇ（３７２ｍｍｏｌ ）の溶液を−４０℃に冷却し、ヘキサン中の２．０Ｍ ｎ−ブチルリチウム１８ ６．２ｍＬ（３７２ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を０℃で１５分間攪拌する。 次いで溶液を−７８℃に冷却し、２０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）のメチル（３Ｒ）− ３−ヒドロキシブチレートで滴下処理する。この溶液を０℃で４５分間攪拌し、 続いて−７８℃で１５分間攪拌する。フラスコを１５ｍＬのＨＭＰＡとともに２ ５．５ｇ（３４２ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンで充填し 、−７８℃で４時間攪拌する。次いで反応混合液を−２０℃で１９時間放置する 。 反応液を１５分間にわたって過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液でゆっくりと処 理し、得られた溶液をエーテルと１Ｎ塩酸水溶液との間で分液する。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、２３．１ｇの粗油状物が得られる 。粗生成物のサンプル（１０ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）に付すと、油状物質として８．１ｇ（２８％）の メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−ヒ ドロキシブタノエートが得られる。 実施例９ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３− ヒドロキシブタノエート ８５ｍＬのＥｔＯＡｃ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プ ロペン−１−イル）−３−ヒドロキシブタノエート（８．１ｇ，４７．１ｍｍｏ ｌ）を８００ｍｇの炭素上の１０％パラジウムで処理し、混合液を廃棄して窒素 でパージした。不均一溶液を５２ｐｓｉの水素下で１．５時間攪拌する。濾過し 、濾液を真空濃縮すると、油状物質として７．９９ｇ（９６％）のメチル（２Ｒ ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシブタノエートが 得られる。 実施例９ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシブタン酸 ５０ｍＬのＴＨＦ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）−３−ヒドロキシブタノエート（７．９９ｇ，４６ｍｍｏｌ）を３．９ｇ（ ９２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を含有する５０ｍＬの水で処理する。 反応フラスコを５．０ｍＬのＭｅＯＨで処理し、２５℃で１７時間攪拌する。混 合液を水とエーテルの間で分液し、続いて水性相を分離する。その水溶液を６Ｎ 塩酸水溶液でｐＨ３とし、混合液をエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、６．６ｇ（９０％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２ −（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシブタン酸が得られる。 実施例９ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシブタン酸 （６．６ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）および５．３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）の２−テ トラヒドロピラニルオキシアミンを８．７ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添 加しながら６０ｍＬのジクロロメタン中で攪拌する。２５℃で４時間後、反応混 合液を１Ｎ塩酸水溶液とジクロロメタンとの間で分液し、有機相を炭酸水素ナト リウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃 縮すると、油状物質として５．９ｇ（５５％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メ チル−１−プロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオ キシアミドが得られる。 実施例９ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチル −１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン ４２ｍＬの無水ピリジン中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（５． ８ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２．８１ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の 塩化メタンスルホニルで処理し、続いて０℃で４時間攪拌する。反応混合液を１ Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸銅飽和水溶液で３ 回に分けて洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する と、６．１ｇの粗メタンスルホネートが得られ、これを直接次の工程に用いる。 未精製メタンスルホネートを１５０ｍＬの無水アセトン中で攪拌し、７．５ｇ （５４．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理する。反応液を１７時間還流攪拌し 、次いで混合液を２５℃に冷却する。混合液を濾過し、濾液を濃縮すると、油状 物質（４．５ｇ）が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付すと、油状物質として３．５ｇ（６５％）の（３Ｒ ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチル−１−（２−テトラ ヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。 実施例９ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２ −（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸 ３０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ ２−メチル−１−プロピル）−４−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニル オキシ）アゼチジン−２−オン（３．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの２ ．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。混合液を２５℃で１６時間攪拌し、 次いで飽和二硫酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ３にする。混合液をエーテル で抽出して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、油状物 質として３．２ｇ（８４％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸が得られる。 実施例９ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタノ エート ２５ｍＬの無水ピリジンの中に３．２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｓ ）−３−（テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）ブタン酸を加え、３．３ｇ（３７ｍｍｏｌ）の無水蟻酸を添加しながら混 合液を０℃に冷却する。混合液を０℃で２時間攪拌する。次いで溶液を真空濃縮 して乾燥させ、残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、２．５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の ジクロロヘキシルカルボジイミド、２．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のペンタフルオロ フェノール、および１．７ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理する 。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで真空濃縮する。この粗 油状物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで 溶出）に付すと、油状物質として３．５ｇ（６３％）のペンタフルオロフェニル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）− ２−（２−メチル−１−プロピル）ブタノエートが得られる。 実施例９ｈ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル ブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド １００ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬの水の中の１０．０ｇ（７６．２ｍｍｏｌ ）の（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸を２５℃にて２０ｍＬ（ １００ｍｍｏｌ）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、続いて２０ｇ（９１ ．６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ジｔ−ブチルで処理する。混合液を２５℃で２４時間 激しく攪拌する。混合液を０℃に冷却し、二硫酸ナトリウム飽和水溶液で滴下処 理して反応混合液をｐＨ２に調整する。混合液を各２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２ 回抽出する。有機相を合して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、１ ８．５ｇの未精製（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメ チルブタン酸が得られる。２００ｍＬのＤＭＦ中の粗酸に１２．３ｇ（９１．１ ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、３０ｍＬ（２７３ｍｍｏｌ）ＮＭＭ、次いで１７．５ｇ （９１．２ｍｍｏｌ）ＥＤＣを順次加えて０℃で攪拌する。０℃で３０分後、９ ．１ｇ（９０．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３−チアゾールを添加する。混 合液を０℃で３０分間、次いで５０℃で２時間攪拌する。次いで混合液を減圧下 で濃縮し、残渣を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を水、飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。シリカ ゲル上でクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで７０％Ｅｔ ＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として２０．１ｇ（８４％）の（ ２ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３ −チアゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例９ｉ；（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾ ル−２−イルアミド ５０ｍＬのジクロロメタン中の１８．３ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）− ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾ ル−２−イルアミドの溶液を２５℃において５０ｍＬのＴＦＡで滴下処理する。 ２５℃で４時間後、混合液を真空濃縮し、残渣を２０ｍＬのジクロロメタンで希 釈する。０℃で混合液に炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下して混合液のｐＨを８ とする。混合液を水で希釈して容量を２００ｍＬにし、固体生成物を回収して減 圧下で乾燥すると、１１．６ｇ（９３％）の（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジ メチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３ −チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド １５ｍＬのＤＭＦ中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）ブタノエート（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および０．５１７ｇ（２．４ｍ ｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル −２−イルアミドを０．３３８ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処 理する。反応液を５０℃で１６時間攪拌し、次いで真空濃縮する。粗生成物をシ リカゲル上でクロマトグラフィー（９９：１：０．１ ジクロロメタン−Ｍｅ ＯＨ−３０％水酸化アンモニウム水溶液で溶出）に付すと、油状物質として（２ Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２ −イルカルバモイル）−１−プロピル]アミドが得られる。 前記の２−テトラヒドロピラニルオキシアミンを８０％酢酸に溶解し、４０℃ で１７時間加熱する。次いで溶液を２５℃に冷却し、濃縮乾燥すると固体が得ら れ、これをトルエンで処理して混合液を真空濃縮する。このトルエン処理および 濃縮を数回繰り返す。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、固体を回収 して乾燥すると、９２ｍｇ（１０％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒド ロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミドが得られる。 実施例１０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シ クロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル]アミド 実施例１０ａ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシペンタノ エート ３５ｍＬの無水ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１０．６ｍＬ，８１．１ｍ ｍｏｌ）の溶液を−４５℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（３２．４ｍＬ，ヘ キサン中の２．５Ｍ溶液）を１０分間にわたって滴下する。５ｍＬの無水ＴＨＦ 中のメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタノエート（５．１ｇ，３８．６ｍｍ ｏｌ）の溶液を滴下し、混合液を−４５℃で４５分間攪拌する。臭化ベンジル（ ７．９０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ−ＤＭＰＵ（１：１）に溶解 し、反応混合液に添加する。−４５℃で１時間、次いで−２０℃で１８時間攪拌 を続ける。２５℃に加温した後、反応混合液をエーテルで抽出する。エーテル抽 出物を１Ｎ塩酸、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油状物質をシリカゲル上での クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製すると、淡黄色の油 状物質として４．６７ｇ（５４％）のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３ −ヒドロキシペンタノエートが得られる。 実施例１０ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロ キシペンタノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシペンタノエート（４． ６０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を圧力容器中で８ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。アル ミナ上の５％ロジウム（０．２５ｇ）を添加し、この系を排気し、窒素でフラッ シュし、再び排気して５０ｐｓｉの水素を充填する。５日後に¹Ｈ ＮＭＲ分析 によって水素化を９０％完了させる。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃 縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶 出）で精製すると、無色の油状物質として２．４９ｇ（５３％）のメチル（２Ｒ ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタノエートが得られ る。 実施例１０ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペ ンタン酸 水酸化リチウム（０．２９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０ｍＬのＴＨＦ および１０ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒド ロキシペンタノエート（２．４９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混 合液を２５℃で１８時間攪拌し、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化してＥｔＯＡｃで抽 出する。ＥｔＯＡｃ相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させると、白色の固体として２．２ｇ（９５ ％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタン酸 が得られる。 実施例１０ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペ ンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド ２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（２．５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）およ びＥＤＣ（２．７０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタン中の（ ２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタン酸の溶液に 添加する。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈す る。有機相を二硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後に、残渣をヘキサ ン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製すると、白 色の固体として２．８４ｇ（８３％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメ チル−３−ヒドロキシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミドが得ら れる。 実施例１０ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−エチル−１− （２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタン酸２− テトラヒドロピラニルオキシアミド（２．８４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ の無水ピリジンに溶解し、０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ ，９．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間後、反応混合液を１Ｎ塩酸中に注 ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸銅飽和水溶液、水、塩化ナトリウム飽 和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させると 、褐色の油状物質として粗メタンスルホネートが得られ、これを２０ｍＬのアセ トンに溶解し、５０ｍＬの環流アセトン中の炭酸カリウム（３．８ｇ，２７．３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合液を１８時間環流し、２５℃に冷却して濾 過する。濾液を減圧下で蒸発させ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上 でのクロマトグラフィーで精製すると、黄色の油状物質として１．８５ｇ（６９ ％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−エチル−１−（２−テ トラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。 実施例１０ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸 （３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−エチル−１−（２−テトラ ヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（１．８５ｇ，６．３ｍｍｏｌ） 、１０ｍＬの５Ｍ水酸化ナトリウム、２５ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのＭｅＯ Ｈの混合液を２５℃で２０時間攪拌する。混合液を二硫酸ナトリウム飽和水溶液 で酸性化し、混合液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、塩化ナトリウム飽和 水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させると、 黄色の油状物質として１．９２ｇ（９８％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テト ラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸が 得られる。実施例１０ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸 ２０ｍＬの無水ピリジン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニ ルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸（１．９０ｇ，６ ．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。無水蟻酸（１．６ｇ，１８．２ｍｍｏ ｌ）を添加する。冷却浴を取り除き、混合液を２５℃で１時間攪拌する。ピリジ ンを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、硫酸銅飽和水溶液、水、塩 化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下 で蒸発させると油状物質が得られ、これをヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリ カゲル上でのクロマトグラフィーで精製すると、無色の油状物として１．３４ｇ （６４％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸が得られる。 実施例１０ｈ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２− テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタノ エート ４−メチルモルホリン（０．８５ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９７ ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（１．４３ｇ，７．８ｍ ｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル− ２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペン タン酸の溶液に添加する。２５℃で１時間攪拌した後、反応混合液をジクロロメ タンで希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘ キサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製すると 、無色の油状物質として１．２ｇ（６１％）のペンタフルオロフェニル（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シ クロヘキシルメチル）ペンタノエートが得られる。 実施例１０ｉ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ペン ジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチ ル]アミド ４−メチルモルホリン（０．５３ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−６−ペンジ ルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸２−ピリジルアミド塩酸塩を ２０ｍＬのＤＭＦ中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル −２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペ ンタノエート（０．６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合液を６０℃ で１８時間加熱する。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、 二硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および塩化ナト リウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させ て残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで 溶出）で精製すると、白色の固体として０．４１ｇ（５０％）の（２Ｒ，３Ｓ） −３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘ キシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ− １−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル]アミドが得られる。 実施例１０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シ ロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル]アミド １５ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル） −１−ペンチル]アミド（０．４１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時 間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をトルエンに溶解し、蒸発乾燥さ せる。得られた固体を２５℃で２４時間減圧下で保ち、次いでエーテルでトリチ ュレートし、ジクロロメタン−ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶させ、減圧下６０ ℃で乾燥させると、固体として０．１９７ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル −ヒドロキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）− ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１ −ペンチル]アミドが得られる。 実施例３５；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例３５ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミド ＤＭＦ（５ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）ヘキサノエート（４５０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に（２Ｓ）−２ −アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド塩酸塩 （３４７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２３６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ） およひＨＯＢｔ（１０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を ５０℃まで加熱して２０時間攪拌し、次いで５０ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘ キサンに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および塩水で順 次洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルク ロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、発泡物質と して２４１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１ −プロピル]アミドが得られる。実施例３５；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 酢酸−水（４：１ｖ／ｖ，１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘ キサン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカ ルバモイル）−１−プロピル]アミド（２４０ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）の溶 液を５０℃で１６時間加熱する。反応混合液を濃縮し、次いでトルエンに溶解し て濃縮を２回行う。粗生成物をジクロロメタン−ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶 させると、白色の固体として１４１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒ ドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）− ２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ ロピル]アミドが得られる。 実施例７６；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチ ル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミド 実施例７６ａ；メチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート １３５ｍＬの脱気したＭｅＯＨ中のイソブチリル酢酸メチル（１３５ｇ，０． ９３５ｍｏｌ）を５６４ｍｇの[（ＲｕＣｌ₂）（ＰｈＨ）（Ｒ−（＋）−ＢＩＮ ＡＰ）]で処理する。溶液を窒素でパージし、６２ｐｓｉの水素下において１０ ０℃にて７２時間加熱しながら攪拌する。反応混合液を２５℃に冷却し、脱気し 、続いて窒素でパージする。反応混合液を濃縮乾燥し、残渣を蒸留（３９℃，０ ．５２ｍｍＨｇ）すると、油状物質として１０６ｇのメチル（３Ｓ）−３−ヒド ロキシ−４−メチルペンタノエートが得られる。 実施例７６ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１− イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート ３５０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（２２．９ｇ，２２７ｍｍｏｌ ）に９０．６ｍＬ（２２７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍｎ−ブチルリチウムを添加して −２０℃に冷却する。混合液を０℃で１５分間攪拌し、次いで−４５℃まで冷却 する。メチル−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエート（１５ ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１時間攪拌する。反応混合 液を２０．８ｇ（１５４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンお よび１５ｍＬのＨＭＰＡで処理する。４℃で１８時間後、混合液を濃縮乾燥し、 残渣を水中でスラリーにし、１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化する。混合液を エーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカケル上でクロマトグラフィー （２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付すと、油状物質として１１．１ｇのメチ ル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−ヒドロ キシ−４−メチルペンタノエートが得られる。 実施例７６ｃ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３ −ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート １００ｍＬのＥｔＯＡｃ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート（１１．１ ｇ，５５ｍｍｏｌ）を２００ｍｇの１０％パラジウム黒で処理する。反応混合液 を排気し、窒素ガスでパージし、続いて６５ｐｓｉの水素下で攪拌する。２４ 時間後、混合液を濾過し、濃縮乾燥すると１１．０ｇのメチル（２Ｒ，３Ｒ）− ２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエー トが得られる。 実施例７６ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒド ロキシ−４−メチルペンタン酸 １１０ｍＬのＴＨＦおよび２１ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２ −（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート （１１．０ｇ，５４ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬの２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 で処理する。反応液を２５℃で４時間攪拌し、その容積が半分になるまで濃縮す る。混合液をエーテルで抽出する。水性相を酸性（ｐＨ３）にし、エーテルで抽 出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、固体として７． ６ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒドロキシ− ４−メチルペンタン酸が得られる。 実施例７６ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒド ロキシ−４−メチルペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド ７５ｍＬのアセトニトリル中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロ ピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（７．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を ５．９ｇ（４４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、５．２ｇ（４４ｍｍｏｌ）の２−テトラ ニドロピラニルオキシアミン、および８．４ｇ（４４ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処 理する。２５℃で１７時間攪拌した後に、混合液を濃縮乾燥する。反応混合液を 炭酸水素ナトリウムと塩化メチレンとの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥して濃縮すると、８．２ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸２−テトラヒドロピラニル オキシアミドが得られる。その生成物をさらなる精製を行わずに使用する。 実施例７６ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−イソ プロピル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン １１５ｍｌのピリジン中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシア ミド（８．２ｇ，２８．５ｍｏｌ）を０〜５℃に冷却し、３．６ｇ（３１．４ｍ ｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理する。２５℃で４時間後、混合液を濃縮 乾燥する。残渣を１５０ｍＬのアセトンに溶解し、４３．０ｇ（３１４ｍｍｏｌ ）の炭酸カリウムを添加する。混合液を１８時間環流攪拌し、次いでこれを濾過 して濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ １０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付すと、油状物質として５，２ｇの（３Ｒ， ４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−イソプロピル−１−（２−テ トラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。 実施例７６ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸 ５２ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２− メチル−１−プロピル）−４−イソプロピル−１−（２−テトラヒドロピラニル オキシ）アゼチジン−２−オン（５．２ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を５２ｍＬの２ ．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。２５℃で１８時間後、混合液をその 容積が半分になるまで濃縮する。水性相をエーテルで洗浄し、次いで０〜５℃に 冷却し、１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、次いでエーテルで抽出する。エ ーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状物質として５． １ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２− （２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸が得られる。 実施例７６ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸 ５０ｍＬのピリジン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸（５ ．１ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、１．１ｇ（１９．５ｍｍｏｌ） の無水蟻酸で処理する。反応液を濃縮して２時間乾燥させると、油状物質として ５．４ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸が得られ 、これを直接次の工程に使用する。 実施例７６ｈ；（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバ モイル）−１−ブチルアミン二塩酸塩 １Ｌのジクロロメタン中の３００ｇ（１．３ｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ）−２− （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ− イソロイシン）に２７０ｇ（１６３ｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを３０ 分にわたって添加して０℃で攪拌する。０℃で１時間後、１２５ｇ（１．３２ｍ ｏｌ）の２−アミノピリジンを添加し、混合液を２５℃で４８時間攪拌する。水 （２００ｍＬ）を添加してジクロロメタンを真空除去する。残渣を二硫酸ナトリ ウム飽和水溶液で処理してｐＨ４とする。固形スラリーを濾過し、吸引乾燥する 。回収した固体に５００ｍＬの１２Ｎ塩酸を添加して１ＬのＭｅＯＨ中でスラリ ーにする。２時間後、混合液を濃縮乾燥し、固体を温３：１ ＭｅＯＨ−イソプ ロパノールから再結晶させると、白色の固体として１２２ｇの（１Ｓ，２Ｓ）− ２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチルアミン二塩 酸塩が得られる。 （１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１ −ブチルアミン二塩酸塩（１．１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロ メタン中で７ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液とともに振盪うする。有機相を 分離および濃縮すると、油状物質として７０１ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチ ル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチルアミンが得られ、こ れをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例７６ｉ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（ １Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブ チル]アミド ２０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタ ン酸（２００ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を１８８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＨ ＯＢｔ、０．６４ｍＬのトリエチルアミン、および６１７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ ）のＢＯＰで処理する。混合液を０−５℃で１５分間攪拌し、１４５ｍｇ（０． ６９７ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカ ルバモイル）−１−ブチルアミンを添加する。混合液を２５℃で１７時間攪拌し 、次いで濃縮乾燥する。られた油状物質をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム との間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリ カゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付すと、油 状物質として１６５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペン タン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル ）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例７６；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチ ル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミド １０ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペ ンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイ ル）−１−ブチル]アミド（１６５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を４０℃で１７ 時間攪拌し、濃縮乾燥する。得られた固体をトルエンで処理して真空濃縮する。 残渣をエーテルで処理し、得られた白色固体を回収すると、１１０ｍｇの（２Ｒ ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン −２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例７７；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１− プロピル]アミド 実施例７７ａ；４，４，４−トリフルオロブタン酸 エチル４，４，４−トリフルオロブタノエート（１２０ｇ，７０６ｍｍｏｌ） 、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ，１．５ｍｏｌ） および４３ｍＬのＭｅＯＨを混合し、合計１７時間２５℃で攪拌させる。反応液 を濃縮乾燥してエーテルで抽出する。水性相を１２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ３） とし、エーテルで抽出する。有機相を濃縮すると、固体として５８ｇの４，４， ４−トリフルオロブタン酸が得られる。 実施例７７ｂ；塩化４，４，４−トリフルオロブタノイル ６５０ｍＬの塩化メチレン中の４，４，４−トリフルオロブタン酸（６１ｇ， ４２９ｍｍｏｌ）を０〜５℃に冷却する。この混合液に１３６ｇ（１．０７ｍｏ ｌ）の塩化オキサリルおよび３．０ｍＬのＤＭＦを滴下する。反応液を２５℃に 加温し、１８時間攪拌する。反応液をその容積が半分になるまで濃縮し、エーテ ルおよび硫酸マグネシウムで処理する。混合液を濾過し、揮発性成分を５０℃で 蒸発させる。得られた揮発性酸塩化物（４０ｇ）を油状物質として単離して直接 使用する。 実施例７７ｃ；メチル６，６，６−トリフルオロ−３−オキソヘキサノエート 塩化４，４，４−トリフルオロブタノイル（４０ｇ，２４９ｍｍｏｌ）、４０ ０ｍＬのジクロロメタンおよび３５．９ｇ（２４９ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチ ル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを混合して０〜５℃まで冷却する。ピ リジン（１００ｍＬ）を添加し、混合液を２５℃で１８時間攪拌する。反応混合 液を濃縮乾燥し、得られた赤色の油状物質を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。 混合液を合計２時間加熱環流して濃縮乾燥する。反応生成物を蒸留（３０℃，４ ９ｍｍＨｇ）すると、油状物質として２３ｇのメチル６，６，６−トリフルオロ −３−オキソヘキサノエートが得られる。 実施例７７ｄ；メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘ キサノエート メチル６，６，６−トリフルオロ−３−オキソヘキサノエート（２３ｇ，１１ ６ｍｍｏｌ）、４６ｍＬの脱気したＭｅＯＨおよび２３１ｍｇの[（ＲｕＣｌ２ （ＰｈＨ）（Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ）］を圧力容器の中で混合し、混合液を１ ００℃で２０時間７２ｐｓｉの水素ガス下で攪拌する。反応混合液を２５℃まで 冷却し、窒素ガスでパージする。反応混合液を濃縮乾燥し、残渣を蒸留（３９℃ ，０．５２ｍｍＨｇ）すると、油状物質として２１．１ｇのメチル（３Ｒ）−３ −ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエートが得られる。 実施例７７ｅ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１− イル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート ２００ｍＬのＴＨＦ中の１１．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミ ンの溶液に４４ｍＬのｎ−ブチルリチウム（１１０ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン 溶液）を滴下しながら−２０℃まで冷却する。溶液を０℃で１５分間攪拌し、− ４５℃まで冷却する。メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフル オロヘキサノエート（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１ 時間攪拌する。反応混合液を７．５ｇ（５５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２− メチル−１−プロペンおよび１．０ｍＬのＨＭＰＡで処理する。反応液を合計１ ８時間４℃で攪拌し、次いで濃縮乾燥する。残渣を水で処理し、１２Ｎ ＨＣｌ で酸性（ｐＨ５）とする。混合液をエーテルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残 渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付 すと、油状物質として１０ｇのメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエ ートが得られる。 実施例７７ｆ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３ −ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３− ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ ）を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、５００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２を添加する 。反応混合液を排気して窒素ガスでパージし、次いで２５℃で１６時間６２ｐｓ ｉの水素下で攪拌する。反応混合液を濾過し、濾液を真空濃縮すると、油状物質 として９．７ｇのメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）− ３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエートが得られる。実施例７７ｇ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒド ロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸 １００ｍＬのＴＨＦおよび２１ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２ −（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロ ヘキサノエート（９．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）の ２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。反応液を２５℃で１７時間攪拌し 、その容積が半分になるまで濃縮する。混合液をエーテルで抽出する。水性相を 酸性（ｐＨ３）としてエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濃縮乾燥すると、油状物質として４．１ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサ ン酸が得られる。 実施例７７ｈ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒド ロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシ アミド ５０ｍＬのアセトニトリル中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸（４．１ｇ，１ ７ｍｍｏｌ）および２．２ｇ（１９ｍｍｏｌ）の２−テトラヒドロピラニルオキ シアミンを４．２ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび３．６ｇ（１９ｍｍｏｌ ）のＥＤＣで処理する。反応混合液を２５℃で合計１７時間攪拌し、これを濃縮 乾燥する。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間で分液 する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾燥すると、油状物質とし て４．９ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシア ミドが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例７７ｉ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−（３ ，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ） アゼチジン−２−オン ５０ｍＬのピリジン中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル） −３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミド（４．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）を０〜５℃まで冷却し、２．５ｇ （２２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理する。２５℃で４時間後、混合 液を濃縮乾燥する。得られた油状物質を１００ｍＬのアセトンに溶解し、１９． ９ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理する。反応液を１８時間環流攪拌 して濾過し、濾液を真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ ー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として１．１ｇの （３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−（３，３，３−トリ フルオロプロピル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２ −オンが得られる。 実施例７７ｊ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸 ２５ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）− ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−テトラヒドロピラニル オキシ）アゼチジン−２−オン（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ（６２ ．５ｍｍｏｌ）の２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液および６．０ｍＬのＭｅＯＨで処理 する。反応混合液を２５℃で１８時間攪拌し、その容積が半分になるまで濃縮す る。水性相をエーテルで抽出し、次いで水性相を０〜５℃まで冷却し、酸性化し て（ｐＨ４）エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮す ると、油状物として９８１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフ ルオロヘキサン酸が得られる。この反応生成物をさららる精製を行わずに使用す る。 実施例７７ｋ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸 １０ｍＬのピリジン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸（９８１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃まで冷却し、１．２８ｇ （１４．５ｍｍｏｌ）の無水蟻酸で処理する。０℃で２時間後、混合液を真空濃 縮すると、１．０ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフ ルオロヘキサン酸が得られる。この反応生成物をさらなる精製を行うことなく使 用する。 実施例７７１；（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メト キシブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド ２５℃で無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−３−メトキシブタン酸（０．２０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およ び２−アミノチアゾール（０．０９５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＤＩ ＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）１−[ビス（ジメチルアミノ）メチレン] −１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−オキソ[４，５−ｂ]ピリジニウムヘキ サフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．３３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加 する。混合液を１８時間攪拌し、次いで３０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍ Ｌの水で希釈する。水性相をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を １０％塩酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィー（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により精製すると、白色の固 体として０．２３ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ −メトキシブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例７７ｍ；（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイ ル）−２−メトキシ−１−プロピルアミン塩酸塩 ２５℃で２．５ｍＬジクロロメタン中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−３−メトキシブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド（０ ．２２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のジオキサ ン中の４Ｎ塩化水素を添加する。反応混合液を２時間攪拌し、得られた白色沈殿 を濾過により単離すると、白色の固体として０．２０ｇの（１Ｓ，２Ｒ）−１− （１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−メトキシ−１−プロピルア ミン塩酸塩が得られる。 実施例７７ｎ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イ ルカルバモイル）−プロピル]アミド １０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリ フルオロヘキサン酸（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を２６４ｍｇ（０．５ ９６ｍｍｏｌ）のＢＯＰ、８０ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、および ０．６ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のＴＥＡで処理する。０〜５℃で１５分間の後、 混合液を１５０ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，３− チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−メトキシ−１−プロピルアミン塩酸塩 で処理する。２５℃で１７時間後、混合液を濃縮乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃと飽 和炭酸水素ナトリウムとの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ −ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として２３７ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３ −（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル− １−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２− メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−プロピル]アミ ドが得られる。 実施例７７；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−プロ ピル]アミド ２０ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６− トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チア ゾル−２−イルカルバモイル）−プロピル]アミド(２３７ｍｇ，０．４１８ｍｍ ｏｌ)を４０℃で１７時間攪拌する。混合液を真空濃縮する。トルエンを混合液 に添加し、濃縮を繰り返す。エーテルを添加し、得られた白色固体を回収すると 、１０８ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（ ２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ， ２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−プ ロピル]アミドが得られる。 実施例７８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例７８ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミド ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホ ルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）ペンタノエート（３４０ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド 塩酸塩（２７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１８４ｍｇ，１．８２ｍｍ ｏｌ）およびＨＯＢｔ（１０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた 溶液を５０℃まで加熱して２０時間攪拌し、次いで５０ｍＬの１：１ ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサンに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および 塩水で順次洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリ カゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、発 泡物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミドが得られる（１６１ｍｇ，収率４５％）。 実施例７８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 酢酸−水（４：１ｖ／ｖ，１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペ ンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカ ルバモイル）−１−プロピル]アミド（１６０ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を５ ０℃で１６時間加熱する。反応混合液を濃縮し、次いでトルエンへの溶解および 濃縮を２回行う。粗生成物をジクロロメタン−ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶さ せると、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチ ル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド が得られる（１１５ｍｇ，収率８６％）。 実施例７９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリ ジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）− １−プロピル]アミド 実施例７９ａ；（２Ｓ）−４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド ０℃で３０ｍＬのジクロロメタン中の０．５９２ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）の ピコリン酸の溶液に０．７８０ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾ ールを添加する。２５℃にて２０分後、１．０ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ ）−４−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸を添加し、混合液 を１８時間攪拌する。混合液を真空濃縮し、残渣を３０ｍＬのジクロロメタンに 溶解し、０．７８０ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）のカアアルボニルジイミダゾールを 添加する。１５分後、０．５０５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の２−アミノチアゾー ルを添加し、混合液を２５℃で６時間攪拌する。次いで混合液を減圧下で濃縮し 、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン） に付すと、油状物質として１．２６ｇの（２Ｓ）−４−（２−ピリジルカル ボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸１，３−チアゾル −２−イルアミドが得られる。 実施例７９ｂ；（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−（１， ３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピルアミン塩酸塩 （２Ｓ）−４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド（１．２６ｇ，３．１1 ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサン中の４Ｎ塩化水素に添加する。３時間後、混合 液を真空濃縮すると、固体として１．０７ｇの（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカ ルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ ロピルアミン塩酸塩が得られ、これをさららる精製を行わずに使用する。 実施例７９ｃ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（ １Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２ −イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ２５℃で５ｍＬのＤＭＦ中の０．１１０ｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）の（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸の溶液を、０．０７７ｍＬ（ ０．６９７ｍｍｏｌ）のＮＭＭ、５７ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、 および８０ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理する。３０分後、１５８ ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルアミノ ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピルアミン塩 酸塩を添加し、混合液を２５℃で１８時間攪拌する。混合液をエーテルで希釈 し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ ｃで溶出）で精製すると、油状物質として７０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホ ルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルア ミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]ア ミドが得られる。 実施例７９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリ ジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）− １−プロピル]アミド ２ｍＬの８０％酢酸水溶液中で７０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３ Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリジ ルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１ −プロピル]アミドの溶液を１８時間攪拌する。混合液を真空濃縮するとゴム状 になる。生成物をジクロロメタン−エーテルから結晶させると、白色の固体とし て３１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリ ジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）− １−プロピル]アミドが得られる。 実施例８０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]ア ミド実施例８０ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモ イル）−１−ブチル]アミド ２０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリ フルオロヘキサン酸（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を８１ｍｇのＨＯＢｔ 、０．６ｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、および２６４ｍｇのＢＯＰで処理 する。混合液を０−５℃で１５分間攪拌し、次いで１２３ｍｇ（０．６０ｍｍｏ ｌ）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル） −１−ブチルアミンで処理する。２５℃で１７時間後、混合液を濃縮乾燥する。 得られた油状物質をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分液する。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマト グラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として１ １３ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキ サン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル ）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例８０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]ア ミド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[ （１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１− ブチル]アミド（１１３ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を４０℃で１７時間２０ｍ Ｌの８０％酢酸中で攪拌する。混合液を濃縮乾燥し、残渣をトルエンで処理して 濃縮する。エーテルで処理し、得られた固体を回収すると、４３ｍｇの（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１ −（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例８１；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例８１ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２− メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル］ アミド ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸（０．１５ ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ （８８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３３ｇ，３．２５ｍｍｏｌ ）をアルゴン雰囲気下２５℃で１時間攪拌する。（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ −１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−アミノプロパン塩酸 塩（０．１６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２５℃で１８時間攪拌 する。反応混合液をヘキサン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との混 合液に注ぎ、得られた混合液を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、塩水、１Ｍ炭酸 ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３：１ ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサンで溶出）で精製すると、白色の発泡物質として０．１２ｇの （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）− ２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ− １−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミドが得 られる。 実施例８１；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（ １，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ８０％酢酸（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒ ドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸[（ １Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル ）−１−プロピル]アミド（０．１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合液を室温で ２日間攪拌する。混合液を真空濃縮し、エタノールおよび水を残渣に添加して混 合液を真空濃縮する。残渣をヘキサン−エーテル（４：１）の混合液で処理し、 ３時間放置する。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して乾燥すると、白色 の固体として７７ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）−ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキ シ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド が得られる。 実施例８２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[（ ２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チ アゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例８２ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[ （２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３− チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−[（２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸（０．２ｇ，０．７ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−ア ミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド塩酸塩（０ ．２２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で攪拌する。１−[ビス（ジメチルアミノ ）メチレン]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−３−オキソ[４，５−ｂ]ピリジ ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．２７ｇ，０．７ｍｍｏｌ ）を添加し、混合液を２５℃で３日間攪拌する。反応混合液をＥｔＯＡｃ で希釈し、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、塩水、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液お よび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残渣 をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出 ）で精製すると、白色の発泡物質として０．１２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホ ルミル−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−[（２Ｒ）−２−ブチル]ブ タン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカル バモイル）−１−プロピル]アミドが得られる。 実施例８２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[（ ２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チ アゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ８０％酢酸（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ホルミル−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ−２−[（２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２ −ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル ]アミド（０．１１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合液を２５℃で２４時間攪拌し 、次いで４０℃で２４時間攪拌する。混合液を真空濃縮してＥｔＯＡｃを残渣に 添加し、混合液を真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ処理を数回繰り返し、それぞれの添 加の後には真空濃縮を行う。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ ）を添加する。得られた混合液を凍結乾燥すると、オフホワイトの固体として５ ８ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[（２Ｒ ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チ アゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミドが得られる。 実施例８３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ チル]アミド 実施例８３ａ；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド ６０ｍＬの塩化メチレン中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−３−メチルペンタン酸（７．０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液へカルボニ ルジイミダゾール（４．９ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３０分後 、２−アミノ−１，３−チアゾール（６．０６ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）を添加す る。混合液を２３℃で１６時間攪拌する。有機相を１ＭＨＣｌ水溶液、塩化ナト リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。塩化 メチレン−エーテルでトリチュレートすると、固体として７．２ｇの（２Ｓ，３ Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チア ゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例８３ｂ；（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チ アゾル−２−イルアミド塩酸塩 ３０ｍＬの塩化メチレン中の７．２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ） ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チアゾル− ２−イルアミドの溶液を２５℃において１０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素 で処理する。２５℃で８時間後、混合液を真空濃縮し、残渣を濾過して真空乾燥 すると、白色の固体として５．７ｇ（１００％）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ −３−メチルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド塩酸塩が得られる。 （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チアゾル−２− イルアミド塩酸塩（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１０％炭酸ナトリ ウム水溶液とともに１０ｍＬジクロロメタン中で振盪する。有機相を分離して濃 縮すると、油状物質として３８２ｍｇの（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチ ルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドが得られ、これをさらなる精製 を行わずに使用する。 実施例８３ｃ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イル カルバモイル）−１−プチル]アミド ２５ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリ フルオロヘキサン酸（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を７８ｍｇ（０．５ ９６ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．６ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン 、および２６４ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）のＢＯＰで処理する。０−５℃で１ ５分後、１２７ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３ −メチルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドを添加する。反応液を２ ５℃で１７時間攪拌して濃縮乾燥する。得られた油状物質をＥｔＯＡｃと飽和炭 酸水素ナトリウムとの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮してシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶 出）に付すと、油状物質として１３１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル− ２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル） −６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ １，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プチル]アミドが得られる。 実施例８３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ チル]アミド ２０ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６− トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾ ル−２−イルカルバモイル）−１−プチル]アミド（１３１ｍｇ，０．２３ｍｍ ｏｌ）を４０℃で１７時間攪拌し、濃縮乾燥する。得られた固体をトルエンで処 理して減圧下で濃縮する。残渣をエーテルで処理し、得られた固体を回収すると 、７５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ チル]アミドが得られる。 薬理学 本発明の化合物のマトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦα変換酵素および ＴＮＦα細胞放出の阻害剤としての効力は、当技術分野で公知の薬理学的方法を 用いて、または同様に確立された方法論に基づき以下に詳細に記載したように評 価および測定することができる。 薬理学的実施例１ Ａ．マトリックスメタロプロテアーゼ阻害プロトコール 本発明の化合物の１９ｋＤ末端切断型コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、２０ ｋＤ末端切断型コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（Ｍ ＭＰ−３）、および５０ｋＤ末端切断型ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）の阻害剤 としての効力は、蛍光性基質、ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂（ＤＮＰ＝２，４−ジニトロフ ェニル、ＮＭＡ＝Ｎ−メチルラントラニル酸）を用い、Bickettら（Anal．Bioch em．1993，212，58-64）の一般法に従って測定する。黒色９６ウェルのマイクロ タイタープレートの各ウェルに全容量０．１８０ｍＬのアッセイ緩衝液（２００ ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，５ｍＭ ＣａＣｌ₂，１０μＭ ＺｎＳＯ4 ，０．００５％ Ｂｒｉｊ ３５，ｐＨ７．６）でアッセイを行う。１９ｋＤコラ ゲナーゼ−１、２０ｋＤコラゲナーゼ−３、ストロメライシン−１、および５０ ｋＤゼラチナーゼＢの濃度は、それぞれ５００ｐＭ、３０ｐＭ、５ｎＭ、および １００ｐＭに調整する。最初の出発試験化合物濃度が１００、１０、または１μ Ｍである１１点、３倍連続希釈を用いて用量応答を生じさせる。阻害剤および酵 素反応物は周囲温度で３０分間インキュベートし、次いで１０μＭ蛍光性基質（ 前記）で開始させる。４５〜１８０分後、Fluostar SLT蛍光分析器を用いて励起₃₄₃ ／発光₄₅₀ｎｍで生成物の形成を測定する。各阻害剤濃度での阻害率（％）を 算出し、標準曲線適合プログラムを用いてデータをプロットする。これらの曲線 からＩＣ₅₀値を求める。算出したＩＣ₅₀値が実験誤差内でＫ_iと等しくなるよう に低基質濃度（[Ｓ]＜＜Ｋ_m）でアッセイを行う。 Ｂ．ＴＮＦα変換酵素阻害プロトコール 本発明の化合物の細胞遊離腫瘍壊死因子α変換酵素の阻害剤としての効力は、 以下の通りに測定する。ＭｏｎｏＭａｃ ６細胞由来の膜調製物（６０μｌのア ッセイにつき６ｘ１０⁶細胞に相当するものからの副分画抽出物）を、１０ｍＭ ヘペス緩衝液、２５０ｍＭスクロース、ｐＨ７．５中の２００ｎＭ放射性標識基 質（ビオチン−ＳＰＬＡＱＡＶＲＳＳＳＲＴ−（³Ｈ）Ｐ−Ｓ−ＮＨ₂，４．１Ｃ ｉ／ｍｍｏｌ，ｒｅｆ＃０９３５ Ｚｅｎｅｃａ製）とともに１時間インキュベ ートする。２５０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０に懸濁させた基質に対して過剰な 結合能力を有するストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮ Ｑ０００６）を添加して反応をクエンチする。結合は１５分以内に完了し、Ｗａ ｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターでプレ ートを計数する。各阻害剤濃度での阻害率（％）を算出し、標準曲線提合グプロ グラムを用いてデータをプロットする。これらの曲線からＩＣ₅₀値を求める。算 出したＩＣ₅₀値が実験誤差内でＫ_iと等しくなるように低基質濃度（[Ｓ]＜＜Ｋ ｍ）でアッセイを行う。 Ｃ．細胞に基づくＴＮＦα放出阻害プロトコール 本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの刺激した単球由来の可溶性腫瘍壊死因 子αの放出の阻害剤としての効力は、以下の通りに測定する。ａ）４μＬの５ｍ ｇ／ｍＬ ＬＰＳ保存液およびｂ)６μＬの１０ｍｇ／ｍＬ ＰＭＡ保存液からな るアッセイ用ＬＰＳ／ＰＭＡ溶液を５００μＬの培地（ＢＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ ＋ペニシリン／ストレプトマイシン＋１−グルタミン）に添加する。次いでこの 溶液を後のアッセイで使用するために１：１０００（４０ｎｇ／ｍＬおよび１２ ０ｎｇ／ｍＬ）に希釈する。化合物（１０ｍＭ）をＤＢＳＯ中に連続的に１：３ 希釈する。化合物希釈液（２０μＬ）を滅菌した丸底の９６ウェルプレートに添 加する（２０μＬ：２００μＬ全容量＝試験化合物の最終濃度５０μＭに対して １：１０）。次いでＭｏｎｏＭａｃ ６細胞懸濁液（１３０μＬ，１．５ｘ１０⁶ 細胞／ｍＬ）を各ウェルに添加して２ｘ１０⁵細胞／ウェルとする。次いでＬＰ Ｓ／ＰＭＡ（５０μＬ）溶液を各ウェルに添加する（それぞれ最終濃度１０ｎｇ ／ｍＬおよび３０ｎｇ／ｍＬ）。このプレートを３７℃で２時間インキュベート し、次いで１，５００ｒｐｍで３分間回転させて細胞をペレットにする。上清（ １２０μＬ／ウェル）を新しい丸底９６ウェルプレートへ取り出し、ＰＢＳで１ ：１０に希釈する。次いで上清２０μＬをＣｉｓｔｒｏｎ ＴＮＦα ＥＬＩＳＡ プレートに移し、製造業者の指示に従って処理を行い、ＴＮＦαのレベルを定量 する。各阻害剤濃度でのＴＮＦα放出の阻害率（％）を算出し、標準曲線適合プ ログラムを用いてデータをプロットする。これらの曲線からＩＣ₅₀値を求める。 結果を表３に挙げる。 記号：＋ ＜１００ｎＭ ＋＋ １００ｎＭ−５００ｎＭ ＋＋＋ ５００ｎＭ−１μＭ ＋＋＋＋ ＞１μＭ薬理学的実施例２ ネズミＬＰＳ刺激血清ＴＮＦ阻害プロトコール 本発明の化合物のリポ多糖（ＬＰＳ）で処理したマウスにおける血清ＴＮＦα 上昇の阻害剤としての効力を、以下の通りに測定する。ａ）皮下（ｓ．ｃ．）投 与に関しては、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終ＤＭＳＯ濃度１％に対して ０．９％塩化ナトリウム溶液および３０％ Ｔｒａｐｐｓｏｌ ＨＰＢ−２０(Cyc lodextrin Technology Development Inc.，Gainesville，Florida USA)の混合液 に添加する。便宜には、投与溶液を音波処理し、０．２ｍＬをＬＰＳ注射の１０ 分前に皮下注射する。ｂ）経口（ｐ．ｏ．）投与に関しては、試験化合物を０． ２ｍＬのＰＢＳおよび０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０中に処方し、ＬＰＳ投与の１０ 分前に胃管栄養法により経口的に与える。 メスＣ３／ｈｅｎマウスにＰＢＳ中の２００μｇ／ｋｇ ＬＰＳ(Escherichiac oli，血清型0111:B4，Sigma Chemical Co，St．Louis，MO)を腹膜内に注射し、 ９０分後にＣＯ₂窒息にり犠牲にする。直ちに尾部の大動脈から採血し、血漿を 調製して−８０℃で凍結する。ＴＮＦの血漿濃度はＥＬＩＳＡ(Genzyme Co.,Cam bridge MA)により測定する。 結果を表４に挙げる。 記号：＋ ２５％−５０％ ＋＋ ５０％−７５％ ＋＋＋ ＞７５％ ある好ましい具体例を参照して本発明を記載し説明したが、本発明の精神およ び範囲から逸脱することなく種々の変形、変更および置換がなされ得ることは当 業者にとっては明らかであろう。例えば、本明細書に示されたような好ましい用 量以外の有効用量でも、炎症性症状について、または先に示した本発明の化合物 の他の適応症について治療される哺乳類の応答性におい共通の変量として適用し 得る。同様に、認められた特異的な薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物 に、または製薬担体が存在するかどうかに、さらには採用する処方形態および投 与様式に従って、また依存して変化させてもよく、このように期待された結果に おける変形または差異は本発明の目的および実施に従って考慮される。従って、 本発明は以下の請求の範囲によってのみ限定され、かかる請求の範囲は合理的な 広さで解釈されることを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 3/10 3/10 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 239/42 239/42 Ｚ 285/135 417/12 417/12 285/12 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マーク、ワーナー、アンダーセン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ジェニファー、バディアング、スタンフォ ード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ダルシー、ガリド、ババッチ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ジョセフ、ホーウィング、チャン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 デイビッド、ジョン、コーワン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダー ラム、コパー、リッジ、ドライブ、ナンバ ー207、5121 (72)発明者 マイケル、デイビッド、ゴール アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ダーリル、リン、マクドゴールド アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 デイビッド、リー、ムッソ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 マイケル、ハワード、ラビノビッツ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ロバート、ウイリアム、ウィート アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（II）： ｛式中、Ｒ₁は [ここで、Ａ₁は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ま たは直接結合であり； Ａ₂は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₇、ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₇、ＮＲ₇ＳＯ₂、ＮＲ₇、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここでＲ₇は下記定義に同じ）； Ａ₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、または直 接結合であり； Ａ₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ₈Ｒ₉、ＯＲ₈、または 水素であり（ここでＲ₈およびＲ₉は下記定義に同じ）]； Ｒ₂は [ここで、Ｄ₁は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、ヘテロシクリレン、ＮＲ₁₀（Ｏ）Ｃ、ＮＲ₁₀、Ｓ、ＳＯ 、ＳＯ₂、Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₀は下記定義に 同じ））； Ｄ₂は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） ＮＲ₁₁、ＮＲ₁₁Ｃ（Ｏ）、ＮＲ₁₁、または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₁は下記 定義に同じ）； Ｄ₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₂、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ Ｏ₂、ＮＲ₁₂、または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₂は下記定義に同じ）； Ｄ₄は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ＯＲ₁₃、または水素であり（ここで、Ｒ₁₃は下記定義に 同じ）]； Ｒ₃は、水素または低級アルキルであり； Ｒ₄は、 [ここで、Ｅ₁は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、Ｃ （Ｏ）ＮＲ₁₄、ＮＲ₁₄Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直 接結合であり（ここで、Ｒ₁₄は下記定義に同じ）； Ｅ₂は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₁₅、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ₁₅は下記定義に同じ）； Ｅ₃は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₁₆、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は下記定義に同じ）； Ｅ₄は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₁₈、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は下記定義に同じ）； Ｅ₅は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₂₀、 Ｓ、ＳＯ，ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は下記定義に同じ）； Ｅ₆は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ₂₂、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ₂₂は下記定義に同じ）； Ｅ₇は、水素、ＮＲ₂₃Ｒ₂₄、ＯＲ₂₃、ＳＲ₂₃、ＳＯＲ₂₃、ＳＯ₂Ｒ₂₃、アルキル 、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリ ル、アリール、またはヘテロアリールであり（ここで、Ｒ₂₃およびＲ₂₄下記定義 に同じ）]； Ｒ₆は、水素または低級アルキルであり； Ｒ₆は、 [ここで、Ｚ₁はヘテロアリーレンであり； Ｚ₂は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₅、ＮＲ₂₅Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₂₅、ＮＲ₂₅ＳＯ₂、ＮＲ₂₅、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ₂₅は下記定義に同じ）； Ｚ₃は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₆、ＮＲ₂₆Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₂₆、ＮＲ₂₆ＳＯ₂、ＮＲ₂₆、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ₂₆は下記定義に同じ）； Ｚ₄は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₇、ＮＲ₂₇Ｃ（Ｏ）、ＳＯ₂ＮＲ₂₇、ＮＲ₂₇ＳＯ₂、ＮＲ₂₇、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ₂₇は下記定義に同じ）； Ｚ₅は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ₂₈Ｒ₂₉、ＯＲ₂₈、また は水素（ここで、Ｒ₂₈およびＲ₂₉は下記定義に同じ）]； Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂、 Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆、Ｒ₂₇、Ｒ₂₈、およびＲ₂₉は独立して水素、アルキル、 アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテ ロシクリル、またはヘテロアリールであり； Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、およびＲ₁₃は独立して水素、アルキル、アルキニル、アル ケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エ ステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグ。 ２．Ｒ₁がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたは３，３，３− トリフルオロ−ｎ−プロピルであり； Ｒ₂がイソブチルまたはｓ−ブチルであり； Ｒ₃が水素であり； Ｒ₄がｔ−ブチル、ｓ−ブチル、１−メトキシ−１−エチルまたは２−（２− ピリジルカルボニルアミノ）−１−エチルであり； Ｒ₅が水素であり；かつ Ｒ₆が２−チアゾリルまたは２−ピリジルである、 請求項１記載の化合物。 ３．実施例３５の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水 分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグから 選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。 ４．実施例７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３の化合物、 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解 アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグから選択される、請求項１または請 求項２記載の化合物。 ５．治療に用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（II）の化合 物。 ６．医薬上許容される担体と薬理学上有効量の請求項１〜４のいずれか１項に 記載の化合物を含んでなる医薬組成物。 ７．腫瘍壊死因子αの細胞放出を阻害する医薬の製造における、請求項１〜４ のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ８．マトリックスメタロプロテアーゼを阻害する医薬の製造における、請求項 １〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ９．細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離（shedding）を阻害する医薬の 製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 １０．腫瘍転移の進行を阻害する、または糖尿病を治療する、または関節炎を 治療する医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使 用。 １１．哺乳類被験体で腫瘍壊死因子αの細胞内放出を阻害する方法であって、 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を被験体に投与することを 含んでなる方法。 １２．哺乳類被験体でマトリックスメタロプロテアーゼを阻害する方法であっ て、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を被験体に投与するこ とを含んでなる方法。 １３．哺乳類被験体で細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を阻害する方 法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を被験体に投 与することを含んでなる方法。 １４．哺乳類被験体で腫瘍転移の進行を阻害する方法、または糖尿病を治療す る方法、または関節炎を治療する方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に 記載の化合物の有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。