DE69220037T2

DE69220037T2 - Acridinderivate

Info

Publication number: DE69220037T2
Application number: DE69220037T
Authority: DE
Inventors: Nerina Laboratoires Glaxo S.A. F-91951 Les Ulis Dodic; Bernard Andre Laboratoires Glaxo S.A. F-91951 Les Ulis Dumaitre
Original assignee: Laboratoires Glaxo SA
Current assignee: Laboratoire Glaxo Wellcome SA
Priority date: 1991-01-11
Filing date: 1992-01-07
Publication date: 1997-11-06
Anticipated expiration: 2012-01-08
Also published as: DE69220037D1; JPH06506440A; HU211623A9; GR3024525T3; JP2783680B2; IL100631A0; KR100220538B1; WO1992012132A1; EP0569380A1; IL100631A; EP0494623A1; IE920083A1; NZ241278A; FI103888B1; NO932512D0; ATE153660T1; CA2100258C; FI103888B; CA2100258A1; FI933149A

Description

Die Erfindung betrifft Acridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung in der Medizin. Sie betrifft insbesondere Verbindungen und Präparate, die dazu imstande sind, Krebszellen, die gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent sind, gegenüber chemotherapeutischen Mitteln zu sensibilisieren.
Bei vielen Patienten ist am Anfang die Wirksamkeit einer Krebs- Chemotherapie schlecht oder sie vermindert sich nach der Anfangsbehandlung aufgrund einer Resistenzentwicklung gegenüber Antikrebs-Arzneimitteln, die als Mehrfacharzneimittel-Resistenz bekannt ist. Die Mehrfacharzneimittel- Resistenz ist ein Prozeß, bei dem bösartige Zellen nach der Behandlung mit einem einzigen Antitumor-Arzneimittel gegenüber strukturell verschiedenen chemotherapeutischen Mitteln resistent werden. Diese erworbene Arzneimittel-Resistenz kann ein klinisches Haupthindernis bei der Behandlung von Krebs bilden. Einige Tumore sind ihrer Natur nach Mehrfacharzneimittelresistent, und sie sprechen daher auf eine Chemotherapie nicht an.
Es ist gezeigt worden, daß dieser Resistenz-Typ durch einige Calcium-Kanalblocker, wie Nicardipin und Verapamil, durch antiarrhythmische Mittel, wie Amiodaron und Chinidin, sowie Naturprodukte, wie Cepharanthin, aufgehoben werden kann. Diese Verbindungen üben aber ihre Sensibilisierungsaktivität gegenüber Mehrfacharzneimittel-resistenten Zellen nur in sehr hohen Dosen, die weit oberhalb ihres eigenen toxischen Niveaus liegen, aus, was ihre klinische Eignung auf dem Gebiet der Krebs-Chemotherapie stark einschränkt.
Es ist bekannt, daß lineare tricyclische Carboxamide, wie Acridine, Antitumor-Aktivitäten zeigen, die sie als chemotherapeutische Mittel (Antitumor-Arzneimittel) geeignet machen (B.D. Palmer et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 707-712). Gleichermaßen beschreiben W.A. Denny et al. (J. Med. Chem. 1987, 30, 658-663) eine Reihe von 5-substituierten 9-Aminoacridin-4-carboxamiden, und die EP-098 098 beschreibt eine Klasse von 4-Carboxamidoaminoacridinen mit Antitumor-Aktivität.
Es wurde nun eine neue Verbindungsgruppe gefunden, die Mehrfacharzneimittel-resistente Krebszellen gegenüber chemotherapeutischen Mitteln bei Dosiswerten, bei denen diese neuen Verbindungen keine Toxizität zeigen, sensibilisieren können.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I):
worin
R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, Amino- oder Nitrogruppe steht;
p den Wert 1 hat; oder, wenn R&sup0; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy steht, auch den Wert 2 oder 3 haben kann;
R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine Bindung oder eine Gruppe (CH&sub2;)lNR&sup9; steht (wobei M den Wert Null oder 1 hat und R&sup9; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht);
B für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, mit der Ausnahme, daß die Hydroxylgruppe und die Gruppierung A nicht an das gleiche Kohlenstoffatom angefügt sein können, wenn A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe (CH&sub2;)lNR&sup9; steht, oder wobei, wenn A eine Bindung bedeutet, B auch für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylenkette stehen kann;
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
m den Wert 1 oder 2 hat;
R&sup4; für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;
R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;
R&sup7; für ein Wasserstoffatom steht oder R³ und R&sup7; miteinander eine Gruppe -(CH&sub2;)n- bilden, wobei n den Wert 1 oder 2 hat;
R&sup8; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht; wobei die Gruppe:
an den Benzolring in 3- oder 4-Position, bezogen auf den Carboxamid-Substituenten, angefügt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe an den Benzolring in 3-Position angefügt ist, dann R&sup6; an den Benzolring in 6-Position angefügt sein muß,
sowie die Salze und Solvate davon mit Einschluß der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Hierin kann eine Alkylgruppe entweder als solche oder als Teil einer Alkoxy- oder Alkylthiogruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Prop-2-ylgruppe, sein.
Ein Halogen-Substituent kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
Die Gruppe(n) R&sup0;, wenn sie kein Wasserstoffatom ist bzw. sind, kann bzw. können in 5-, 6-, 7- oder 8-Position des Acridonmoleküls angeordnet sein. Die Gruppe R¹, wenn sie kein Wasserstoffatom ist, kann in 1-, 2- oder 3-Position des Acridonmoleküls angeordnet sein.
Beispiele für die Kette -A-B-CH&sub2;- sind -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -GH&sub2;NMe(CH&sub2;)&sub2;-, -CH=CHCH&sub2;-, -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;-, -CH(OH)CH&sub2;-, -O(CH&sub2;)&sub2;-, -O(CH&sub2;)&sub3;-, -OCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;-, -NH(CH&sub2;)&sub2;-, -S(CH&sub2;)&sub2;- und -S(CH&sub2;)&sub3;-.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z.B. Methyl-) oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- (z.B. Methylthio-)gruppe steht und R¹ ein Wasserstoffatom ist. Wenn R&sup0; einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom bedeutet, dann ist die Gruppe R&sup0; vorzugsweise in 5-Position des Acridonmoleküls angeordnet.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R² für ein Wasserstoffatom steht.
Wenn R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, dann steht R³ vorzugsweise für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z.B. Methyl-)gruppe.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe steht, R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe steht und R&sup8; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe steht, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen R&sup4;, R&sup5; und R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)- gruppe darstellt. Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R&sup4; und R&sup5; jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe stehen und R&sup8; für ein Wasserstoffatom steht.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe steht.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, bei der m den Wert 1 hat und R³ und R&sup7; miteinander die Gruppe -(CH&sub2;)&sub2;- bilden, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige der Formel (Ia):
worin
R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Nitrogruppe steht;
R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;
A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Bindung steht;
B für eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe stehen,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige der Formel (Ia), bei der R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-) oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z.B. Methyl-)gruppe steht, R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R&sup4; und R&sup5; jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-)gruppe stehen. Solche Verbindungen, bei denen die Gruppe R&sup0; in 5-Position des Acridonmoleküls angeordnet sind, werden besonders bevorzugt.
Naturgemäß schließt die Erfindung alle Kombinationen der vorgenannten besonderen und bevorzugten Gruppen ein.
Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diisochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]thio]phenyl]-4-acridincarboxamid;
5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]thio]phenyl)-4-acridincarboxamid;
9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-4-acridincarboxamid;
9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl)thio]phenyl]-4-acridincarboxamid;
9,10-Dihydro-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]phenyl]-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino)ethyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl)methylamino]butyl]phenyl)-5- fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl)phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid,
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind noch:
N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]-5- fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-5- fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]- phenyl)-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Sovlate davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]- phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyljmethylamino]butyl]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethoxy]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy)phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]phenyl]- 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[5-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino)pentyl]phenyl]-5- fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl)methylamino]ethylamino]- phenyl)-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]- phenyl]-9,10-dihydro-5-fluor-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methylthio-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid, sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind noch:
N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[4-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]butyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10- dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethoxy]phenyl]- 9,10-dihydro-2-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propoxy]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10- dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;
N-[4-[[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethyl]thio]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet worden sind, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z.B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können beispielsweise Hydrate sein.
Andere Salze, die nicht physiologisch annehmbar sind, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet sein. Auch diese bilden einen weiteren Teil der Erfindung.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), Zellen zu sensibilisieren, die gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent sind, ist in vitro durch die gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistente Eierstock- Zellinie des chinesischen Hamsters (beschrieben von Bech-Hansen et al., J. Cell. Physiol. 1976, 88, 23-32) und der gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistenten menschlichen mammären Karzinomlinie (beschrieben von Batist et al., J. Biol. Chem. 1986, 261, 1544-1549) gezeigt worden, wobei ein ähnlicher Assay verwendet wurde, wie er von Carmichael et al., Cancer Research, 1987, 47, 936, beschrieben wurde.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistente Zellen zu sensibilisieren, ist auch in vivo in der Tumorlinie P388R demonstriert worden (beschrieben von Johnson et al., Cancer Treat. Rep., 1978, 62, 1535-1547). Die entsprechende Methodologie ist ähnlich wie diejenige, die von Boesch et al., Cancer Research, 1991, 51, 4226-4233, beschrieben wurde. Bei unserer Untersuchung wurden aber die Verbindungen oral, intravenös oder intraperitoneal in einer Einzeldosis verabreicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie, insbsondere zur Verwendung bei der Behandlung von Säugetieren mit Einschluß des Menschen, das bzw. der an Krebs leidet, um:
(a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
(b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
(c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers mit Einschluß des Menschen, das bzw. der an Krebs leidet, bereit, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon an das Säugetier umfaßt, um:
(a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
(b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
(c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vernimdern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugetiers mit Einschluß des Menschen, das bzw. der an Krebs leidet, um:
(a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
(b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
(c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
Naturgemäß werden die Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit einem Antitumor-Arzneimittel verabreicht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Produkt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und ein Antitumor- Arzneimittel als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder nacheinander erfolgende Anwendung bei der Behandlung von Krebs enthält, um insbesondere:
(a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
(b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
(c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
Beispiele für geeignete Antitumor-Arzneimittel in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin, Vinblastin und Vinorelbin), Anthracycline (z.B. Daunorubicin, Doxorubicin und Aclarubicin), Jaxol und Derivate davon (z.B. Taxotere), Podophyllotoxine (z.B. Etoposid und VP16), Mitoxantron, Actinomycin, Colchicin, Gramicidin D, Amsacrin oder beliebige Arzneimittel mit Kreuz-Resistenz gegenüber den obigen Arzneimitteln, charakterisiert durch den sogenannten MDR- Phenotyp.
Naturgemäß sollte, wenn die Verabreichung der zwei Arzneimittel nicht gleichzeitig erfolgt, die Verzögerung bei der Verabreichung des zweiten der Wirkstoffe nicht so sein, daß der günstige Effekt der Kombination verlorengeht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und ein Antikrebs-Arzneimittel in wechselseitiger Anwesenheit im menschlichen oder tierischen Körper zur Anwendung bei der Behandlung von Krebs, um insbesondere:
(a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
(b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
(c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
Einige Tumore sind oftmals der Natur nach gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent, und zwar insbesondere Kolon-Karzinome, Nierenzellen- Karzinome, Hepatom- und adrenokortikale Karzinome.
Weitere Tumor-Typen sind zwar am Anfang oftmals empfindlich, sie können aber gegenüber Mehrfacharzneimitteln resistent werden, wie insbesondere Leukämien, Lymphoma, Myeloma, paediatrische Tumore (z.B. Neuroblastome), Sarkome sowie Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besonders gut zur Behandlung von Säugetieren mit Einschluß des Menschen geeignet, das bzw. der eine Chemotherapie zur Behandlung eines der obigen Krebs-Typen erhält.
Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon und eines Antitumor- Arzneimittels kann es zu bevorzugen sein, die Wirkstoffe in der Form von getrennten pharmazeutischen Präparaten anzuwenden, obgleich auch eine einzige Kombinationszubereitung angewendet werden kann, wie es nachstehend gezeigt wird. Bei der letztgenannten Zubereitung müssen naturgemäß beide Wirkstoffe stabil und in der verwendeten Zubereitung gegenseitig verträglich sein.
Pharmazeutische Präparate von geeigneten Antitumor-Arzneimitteln und die geeigneten Dosierungen und Dosierungsraten entsprechen im allgemeinen denjenigen, die bei Verwendung des Antitumor-Arzneimittels allein zur Behandlung eines Tumors angewendet würden.
Geeignete pharmazeutische Präparate und geeignete Dosierungen und Dosierungsraten der Verbindungen der Formel (I) und der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon werden nachstehend beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Präparat, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien enthält.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, umfassend eine aktive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Anwendung bei der Behandlung eines Säugetiers, das an Krebs leidet, um:
(a) die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen; oder
(b) die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber Antitumor-Arzneimitteln zu erhöhen oder wiederherzustellen; oder
(c) die Resistenz, ob sie nun erworben, induziert oder angeboren ist, eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden, wobei die orale und die parenterale Verabreichung bevorzugt werden.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln einnehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, wie Bindemitteln (z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat oder Natriumstärkeglykolat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch an sich bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen einnehmen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspendierungsmitteln (z.B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte genießbare Fette); Emulgierungsmitteln (z.B. Lecithin oder Gummi acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch Puffersalze, Aromatisierungs-, Färbe- und Süßmittel, wie angemessen, enthalten.
Zubereitungen für die orale Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten.
Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Briefchen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert worden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder Mehrdosenbehältern, mit zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Präparate können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen, wäßrigen oder alkoholischen Trägern einnehmen, und sie können Formulierungs-Hilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für rektale Präparate, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Eine vorgeschlagene Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung an den Menschen (mit einem ungefähren Körpergewicht von 70 kg) beträgt etwa 10 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt etwa 25 mg bis 500 mg. Naturgemäß kann es erforderlich sein, routinemäßige Variationen hinsichtlich der Dosierung, je nach dem Alter und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg, vorzunehmen. So kann beispielsweise eine Tagesdosis von etwa 1 mg/kg für die Verabreichung an den Menschen durch Infusion geeignet sein. Die Tagesdosis kann als einzige Einheit oder als zwei oder mehrere Untereinheiten, die nach geeigneten Zeitintervallen verabreicht werden, gegeben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon können nach den nachstehend angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Gruppen R&sup0; bis R&sup8;, m, p, A und B wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert.
Somit kann nach einem ersten allgemeinen Verfahren (A) eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
umsetzt.
Die Reaktion kann unter Verwendung eines Kupplungsreagenses durchgeführt werden, das üblicherweise in der Peptidsynthese eingesetzt wird, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol), Diphenylphosphorylazid oder N,N'-- Carbonyldiimidazol, Die Reaktion kann geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), einem Amid (z.B. Dimethylformamid) oder einem Keton (z.B. Aceton), und bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +100ºC, mehr bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV):
worin Q für ein Halogen- (z.B. Brom-)atom steht, mit einer Verbindung der Formel (V):
oder einem Salz davon umsetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Kaliumcarbonat), in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur (z.B. 50 bis 120ºC) durchgeführt werden, Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisopropylketon) und Alkohole (z.B. Ethanol oder Isopropanol).
Verbindungen der Formel (III), bei denen A für ein Sauerstoffatom oder eine Bindung steht, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VI).
(worin A ein Sauerstoffatom oder eine Bindung bedeutet) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VII):
durch katalytische Hydrierung hergestellt werden, wobei beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators (z.B. Palladium) verwendet wird. Der Katalysator kann auf einem Träger, beispielsweise Holzkohle, niedergeschlagen sein. Die Hydrierung kann in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Ethanol), und geeigneterweise bei einer Temperatur von 20 bis 100ºC (z.B. 20 bis 50ºC) und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion unter Verwendung von Eisen und konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur (z.B. Rückflußtemperatur) bewirkt werden. Diese alternative Reduktions-Verfahrensweise läßt irgendwelche Doppelbindungen intakt, die in der Verbindung der Formel (VII) vorhanden sind.
Verbindungen der Formel (VII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
oder eines aktivierten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (V), wie vorstehend definiert, oder einem Salz davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base (z.B. Triethylamin oder N,N- Diisopropylethylamin), oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallcarbonat (z.B. Kaliumcarbonat) oder -hydrogencarbonat (z.B. Natriumhydrogencarbonat), hergestellt werden.
Wenn die freie Säure (VIII) mit dem Amin (V) umgesetzt wird, dann können Kupplungsreagentien und die Bedingungen, die beim Verfahren (A) zur Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurden, angewendet werden.
Bei Verwendung eines aktivierten Derivats einer Verbindung der Formel (VIII) kann dieses beispielsweise ein Säurehalogenid (z.B. ein Säurechlorid) sein, das durch Umsetzung der freien Säure (VIII) mit einem Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid) hergestellt worden ist. Dieses aktivierte Derivat einer Verbindung der Formel (VIII) kann mit einer Verbindung der Formel (V) in einem Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (VIII), bei denen A eine Bindung bedeutet, können durch Nitrierung einer Verbindung der Formel (IX):
mit Salpetersäure hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VIII), bei denen A eine Bindung bedeutet und B für die Gruppe -CH=CH- steht, können geeigneterweise durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (X):
worin R¹&sup0; für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Verwendung von Natriumhydroxid in wäßrigem Ethanol, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (X) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI):
worin R¹¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (XII):
Ph&sub3;P=CHCO&sub2;R¹&sup0; (XII)
worin R¹&sup0; wie vorstehend definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol), und bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X), worin R&sup6; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe ist, aus einer Verbindung der Formel (XI), worin R¹¹ eine Hydroxylgruppe ist, schließt sich an die obige Umsetzung eine Alkylierung der Hydroxylgruppe an, wobei beispielsweise ein Alkylhalogenid verwendet wird.
Verbindungen der Formel (VIII), bei denen A für ein Sauerstoffatom steht, können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XIII):
worin R¹&sup0; wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Anwendung von herkömmlichen Methoden, beispielsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid in wäßrigem Ethanol, bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (XIII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV):
L-B-CO&sub2;R¹&sup0; (XIV)
worin L für ein Halogen- (z.B. Brom-)atom steht, mit einem Nitrophenolderivat in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Kaliumcarbonat) in einem Lösungsmittel, wie Aceton, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III), bei denen A für ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Bindung steht, können auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XV):
(worin A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Bindung steht) hergestellt werden, wobei die obigen Bedingungen angewendet werden, die oben für die Reduktion einer Verbindung der Formel (VII) beschrieben wurden.
Verbindungen der Formel (XV) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XVI):
(worin Q für ein Halogen- (z.B. Brom-)atom steht und A für ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Bindung steht) mit einer Verbindung der Formel (V), wie oben definiert, bei den Bedingungen erhitzt, die oben beim Verfahren (B) beschrieben wurden.
Verbindungen der Formel (XVI), bei denen A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII):
worin A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, mit einem Dihalogenalkan Q-B-CH&sub2;-Q in Gegenwart einer geeigneten Base, wie eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Kaliumcarbonat), hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XVI), bei denen A für eine Bindung steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVIII):
mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortribromid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XVIII) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XIX):
mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Diboran, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIX) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XX):
worin Q für ein Halogen- (z.B. Chlor-)atom steht, einer oder mehreren aufeinanderfolgenden Arndt-Eistert-Synthese(n) (d.h. einer Umsetzung mit Diazomethan, gefolgt von einer Behandlung mit beispielsweise Silberoxid und Wasser) unterwirft.
Für den Fachmann wird ersichtlich, daß Verbindungen der Formel (XIX), bei denen B eine unsubstituierte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylenkette bedeutet, auch dadurch hergestellt werden können, daß man eine Verbindung der Formel (XXI):
einer Wittig-Reaktion mit einem geeigneten Phosphorylid (z.B. Ph&sub3;P=CH(CH&sub2;)&sub3;OH), gefolgt von einer Reduktion der Doppelbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Diboran, und Oxidation des primären Alkohols zu einer Carbonsäure mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Chrom(VI)-oxid, unterwirft.
Verbindungen der Formel (III), bei denen A für die Gruppe (CH&sub2;)lNR&sup9; steht, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXII):
(worin B¹ eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylenkette, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, bedeutet) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXII) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXIII):
durch katalytische Hydrierung, wie sie beispielsweise oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) beschrieben wurde, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXIII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXIV):
(worin Q für ein Halogen- (z.B. Chlor-)atom steht) mit einer Verbindung der Formel (V), wie vorstehend definiert, bei den oben beim Verfahren (B) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel (XXV):
worin Q für ein Halogen- (z.B. Brom-)atom steht, bei den Bedingungen, wie sie oben beim Verfahren (A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) beschrieben wurden, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), bei denen R³ für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XXVI):
mit Benzaldehyd und anschließend mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylhalogenid umsetzt. Die Hydrolyse des resultierenden quaternären Salzes, gefolgt von einer Behandlung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung, liefert eine Verbindung der Formel (V), bei der R³ für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht.
Naturgemäß können die obigen allgemeinen Verfahrensweisen dazu angewendet werden, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, bei der B einen Hydroxyl-Substituenten enthält. Es kann aber zu bevorzugen sein, ein Zwischenprodukt, bei dem B eine Oxogruppe enthält, zu reduzieren, um das gewünschte Zwischenprodukt, bei dem B einen Hydroxyl-Substituenten enthält, in einer geeigneten Stufe des Gesamtverfahrens zu erhalten.
Die Zwischenprodukte der Formeln (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXII) und (XXIII) sind neue Verbindungen, und sie stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die Verbindungen der Formel (II) sind entweder bekannt, oder sie können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise von G.W. Rewcastle und W.A. Denny in Synth. Commun., 1985, 217-222, beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formeln (V), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XX), (XXI), (XXIV) und (XXVI) sind entweder bekannt, oder sie können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XXV) sind entweder bekannt, oder sie können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (XXV), bei denen A für ein Sauerstoffatom steht, durch Umsetzung eines 4-Acetamidophenolderivats mit einem Dihalogenalkan Q-BCH&sub2;-Q und anschließende saure Hydrolyse, wobei beispielsweise verdünnte Salzsäure verwendet wird, hergestellt werden.
Wenn es gewünscht wird, eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, beispielsweise als physiologisch annehmbares Salz, zu isolieren, dann kann dies dadurch erhalten werden, daß man die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Ethanol oder Methanol), einem wäßrigen Alkohol (z.B. wäßrigem Ethanol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), einem Ester (z.B. Ethylacetat) oder einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder einem Gemisch von zwei oder mehreren von solchen Lösungsmitteln, umsetzt.
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen mit Einschluß von anderen physiologisch annehmbaren Salzen der Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Naturgemäß können bei den obigen mehrstufigen Verfahren die verschiedenen Verfahren, die für die Einführung der gewünschten Gruppen, die in dem Endprodukt erforderlich sind, beschrieben werden, in unterschiedlichen Sequenzen, wie beschrieben, durchgeführt werden. Die Reihenfolge der Reaktionen bei den mehrstufigen Verfahren sollte naturgemäß so gewählt werden, daß die angewendeten Reaktionsbedingungen keine Gruppen in dem Molekül beeinträchtigen, die in dem Endprodukt gewünscht werden.
Die Erfindung wird weiterhin in den folgenden Zwischenprodukten und Beispielen beschrieben, die in keiner Weise die Erfindung einschränken sollen. Alle Temperaturen sind in ºC ausgedrückt. Die ¹H-NMR-Spektren wurden für verdünnte Lösungen in CDCl&sub3; erhalten, wenn nichts anderes angegeben ist. Die Lösungen wurden, wo angegeben, über Natriumsulfat getrocknet. Das für die Säulenchromatographie verwendete Silicagel war Merck 60, 230 bis 400 mesh. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: THF - Tetrahydrofuran; DMF - Dimethylformamid.

Zwischenprodukt 1

(a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-(3-(4-nitrophenoxy)propyl]- isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(3-Brompropoxy)-4-nitrobenzol (10 g), 1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochlorid (8,8 g) und Kaliumcarbonat (10,6 g) in DMF (100 ml) wurde 16 Stunden lang auf 100º erhitzt. Das Gemisch wurde sodann filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in Ether kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (11,3 g), Fp. 100º, erhalten.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 1(a) hergestellt:

(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-[(4-nitrophenyl)thio]- propyl]isochinolin

Die Titelverbindung (5,3 g) wurde als Öl (das danach kristallisiert wurde) aus 1-[(3-Brompropyl)thio]-4-nitrobenzol (7,0 g) und 1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochlorid (5,8 g) erhalten.
Das NMR schließt δ 4,05 (6H, s, 2 x OCH&sub3;) ein.

(c) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]- isochinolin

Die Titelverbindung (16 g) wurde als Feststoff aus 1-(2-Bromethyl)-4-nitrobenzol (10 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (10,9 g) erhalten, Fp. 118ºC.
Das NMR schließt δ 3,9 (6H, s, 2 x OCH&sub3;) ein.

(d) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-nitrophenyl)butyl]- isochinolin

Die Titelverbindung (12,6 g) wurde als Öl aus 1-(4-Brombutyl)-4- nitrobenzol (12,5 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochlorid (11,1 g) erhalten. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (99:1) eluiert wurde.
Das NMR schließt δ 3,85 (6H, s, 2 x OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 2

(a) 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]- benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 1(a) (16 g) in Ethanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (1,6 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (14,7 g) als Öl erhalten wurde, das in Hexan kristallisierte, Fp. 100º.

(b) 4-[[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]- thiolbenzolamin

Das Zwischenprodukt 1(b) (5,3 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol und konzentrierter Salzsäure (5 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Eisenpulver (3,8 g) wurde sodann portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (4,35 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. NH&sub2;: 3350 cm&supmin;¹

(c) 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]- benzolamin

Das Zwischenprodukt 1(c) (14 g) wurde nach dem Verfahren des Zwischenprodukts 2(b) reduziert, wodurch die Titelverbindung (12 g) als Feststoff, Fp. 120º, erhalten wurde.

(d) 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)butyl]- benzolamin

Das Zwischenprodukt 1(d) (8,5 g) wurde nach dem Verfahren des Zwischenprodukts 2(a) reduziert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (99:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,3 g) als Öl erhalten, das sich verfestigte.
IR: Freq. NH&sub2;: 3350 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 3

(a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[(4-nitrophenoxy)acetyl]- isochinolin

Ein Gemisch aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure (50 g) und Thionylchlorid (150 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und dann mit Benzol gemeinsam verdampft, wodurch 4-Nitrophenoxyacetylchlorid als Feststoff erhalten wurde. Eine Lösung dieses Feststoffs (9,4 g) in Aceton (100 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochlorid (10 g) und Natriumhydrogencarbonat (9 g) in Aceton (100 ml) bei 0º gegeben. Es wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt, worauf das Gemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch die Titelverbindung (6,6 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. CO: 1650 cm&supmin;¹.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 3(a) hergestellt:

(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-(4-nitrophenyl)-1-oxopropyl]isochinolin

Die Titelverbindung (12,3 g) wurde als Feststoff, Fp. 134º, aus 4-Nitrobenzolpropansäure (9,75 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (11,6 g) erhalten.

Zwischenprodukt 4

(a) 2-[(4-Aminophenoxy)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin

Das Zwischenprodukt 3(a) (6,6 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (100 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren aufgelöst. Eisenpulver (5 g) wurde sodann portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde hierauf abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (4 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. NH&sub2;: 3360 cm&supmin;¹.

(b) 2-[3-(4-Aminophenyl)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxvisochinolin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 3(b) (12 g) in einem Gemisch aus Ethanol/Dioxan (18 ml; 5:1) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (1,2 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (11 g) als Feststoff erhalten wurde.
IR: Freq. NH&sub2;: 3360 cm&supmin;¹.
Freq. CO: 1650 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 5

(a) 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2 isochinolinyl)ethoxy]- benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 4(a) (4 g) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,8 g) in THF (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde sorgfältig Wasser zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann filtriert, mit THF gewaschen, eingedampft und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,5 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. NH&sub2;: 3350 cm&supmin;¹.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 5(a) hergestellt:

(b) 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]- benzolamin

Die Titelverbindung (8,6 g) wurde als Feststoff, Fp. 138º, durch Reduktion des Zwischenprodukts 4(b) (11 g) erhalten.

Zwischenprodukt 6

(a) 1-(3-Brompropoxy)-3-methoxy-4-nitrobenzol

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 18 (2,4 g), 1,3-Dibrompropan (7,5 ml) und Kaliumcarbonat (2,2 g) in DMF (30 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde sodann mit 5%iger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (3,5 g) erhalten.
Das NMR schließt δ 2,3 (2H, m, CH&sub2;); 3,6 (2H, t, CH&sub2;Br); 3,8 (3H, s, OCH&sub3;); 4,1 (2H, t, CH&sub2;O) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 6(a) hergestellt:

(b) 1-(3-Brompropoxy)-3-methyl-4-nitrobenzol

Die Titelverbindung (33 g) wurde als Öl aus 3-Methyl-4-nitrophenol (25 g) und 1,3-Dibrompropan (83 ml) erhalten.
Das NMR schließt δ 2,3 (2H, m, CH&sub2;); 2,5 (3H, s, CH&sub3;); 3,6 (2H, t, CH&sub2;Br); 4,1 (2H, t, OCH&sub2;) ein.

(c) 1-(3-Brompropoxy)-3-ethyl-4-nitrobenzol

Die Titelverbindung wurde aus 3-Ethyl-4-nitrophenol und 1,3-Dibrompropan erhalten.
Das NMR schließt δ 1,23 (t, 3H, &sub3;-CH&sub2;-); 2,2 (m, 2H, CH&sub2;- &sub2;-CH&sub2;); 2,8 (q, 2H, &sub2;-CH&sub3;); 3,5 (t, 2H, CH&sub2;Br); 4,1 (t, 2H, O- &sub2;-); 6,6 (m, 2H, Ar); 7,8 (d, 2H, Ar) ein.

Zwischenprodukt 7

(a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-(3-methoxy-4-nitrophenoxy)propyl]isochinolin

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 6(a) (0,7 g), 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (0,4 g) und Kaliumcarbonat (0,36 g) in DMF (25 ml) wurde 16 Stunden lang auf 60º erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (99:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,64 g) als Öl erhalten.
Das NMR schließt δ 3,8 (9H, 2s, 3 x OCH&sub3;) ein.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 7(a) hergestellt:

(b) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-(3-methyl-4-nitrophenoxypropyl]isochinolin

Die Titelverbindung (5,3 g) wurde als Öl aus dem Zwischenprodukt 6(b) (5,7 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (4,0 g) erhalten.
Das NMR schließt δ 2,5 (3H, s, CH&sub3;); 3,8 (6H, s, 2 x OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 8

(a) 2-Methyoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 7(a) (0,64 g) in Ethanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (60 mg) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (0,4 g) als Feststoff erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 3,8 (9H, s, 3 x OCH&sub3;); 3,0 (2H, br.s, NH&sub2;) ein.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 8(a) hergestellt:

(b) 2-Methyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)prodoxy]benzolamin

Die Titelverbindung (4,8 g) wurde als Öl (das nachfolgend kristallisierte) aus dem Zwischenprodukt 7(b) (5,3 g) erhalten. Das NMR schließt δ 2,1 (3H, s, CH&sub3;); 3,8 (6H, s, 2 x OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 9

(a) 3-Methyl-4-nitrobenzolessigsäure

3-Methyl-4-nitrobenzoylchlorid (10 g) in Ether (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 30 g N- Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid) bei 0º gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingeengt, wodurch das Diazoketon als Feststoff erhalten wurde. Dieses Diazoketon in Dioxan (100 ml) wurde hierauf tropfenweise zu einer Lösung von Silberoxid in Wasser [hergestellt aus Silbernitrat (20 g) und verdünntem Natriumhydroxid (100 ml)] gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden lang bei 75 bis 80 gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit einer Lösung von Salpetersäure angesäuert. Das Produkt wurde mit heißem Diisopropylether extrahiert, mit Kochsalzlösung behandelt und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (6 g) als Feststoff, Fp. 95º, erhalten wurde.
In der gleichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

(b) 3-Methyoxy-4-nitrobenzolessigsäure, Fp. 130 bis 131º.

Aus 3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid.

Zwischenprodukt 10

Ethyl-3-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-2-propenoat

Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd (5 g) in Toluol (50 ml) wurde Carbethoxymethylentriphenylphosphoran (8,96 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Cyclohexan/Ethylacetat (6:4) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (6,2 g) als Feststoff, Fp. 95º, erhalten.

Zwischenprodukt 11

Ethyl-3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-propenoat

Zu einer Lösung des Zwischenprodukts 10 (5,88 g) in DMF (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (4,4 g) und Methyliodid (4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, wodurch die Titelverbindung (6,2 g) als Feststoff, Fp. 130º, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 12

3-(3-Methyoxy-4-nitrophenyl)-2-propensäure

Zu einer Suspension des Zwischenprodukts 11 (6,2 g) in Ethanol (50 ml) wurde eine 1N Lösung von Natriumhydroxid (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und sodann auf zerstoßenes Eis gegossen. Eine 1N Lösung von Salzsäure (60 ml) wurde zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (4 g) als Feststoff erhalten wurde.
Das NMR (DMSO-d&sub6;) schließt δ 3,95 (3H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 13

3-(3-Ethoxy-4-nitrophenyl)-2-propensäure

Unter Anwendung von ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie bei den Zwischenprodukten 11 und 12 beschrieben, wurde die Titelverbindung (3,1 g) als Feststoff, Fp. 272º, aus dem Zwischenprodukt 10 (4,0 g), Ethyliodid (4 ml) und Kaliumcarbonat (2,6 g) und durch anschließende Verseifung der Esterfunktion erhalten.

Zwischenprodukt 14

(a) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)- 1-oxo-2-propenyl]isochinolin

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 12 (4,9 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,95 g) in DMF (100 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (5 g) wurde zugegeben, worauf Dicyclohexylcarbodiimid (4,52 g) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat/Cyclohexan (4:6) und hierauf mit Ethylacetat eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung erhalten, die aus Ethylacetat/Ether kristallisiert wurde und in Form von Kristallen (6,5 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 3,85 (6H, s, 2 x OCH&sub3;); 3,95 (3H, s, OCH&sub3;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 14(a) hergestellt:

(b) 2-[3-(3-Ethoxy-4-nitrophenyl)-1-oxo-2-propenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin

Die Titelverbindung (5,3 g) wurde als Feststoff, Fp. 152º, aus dem Zwischenprodukt 13 (3,0 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (2,5 g) erhalten.

(c) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[(3-methyl-4-nitrodhenyl)- acetyl]isochinolin

Die Titelverbindung (2,8 g) wurde als Öl aus dem Zwischenprodukt 9(a) (1,8 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (1,9 g) erhalten.
IR: Freq. CO: 1650 cm&supmin;¹

Zwischenprodukt 15

(a) 2-[3-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxyisochinolin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 14(a) (6,5 g) in Methanol/Ethylacetat (1:1; 100 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,3 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (6 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 3,8 (9H, s, 3 x OCH&sub3;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 15(a) hergestellt:

(b) 2-[3-(4-Amino-3-ethoxyphenyl)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxyisochinolin

Die Titelverbindung (4,5 g) wurde als Öl aus dem Zwischenprodukt 14(b) (5,3 g) erhalten.
IR: Freq. CO: 1640 cm&supmin;¹
Freq. NH&sub2;: 3450 cm&supmin;¹.

(c) 2-[(4-Amino-3-methylphenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin

Die Titelverbindung (2,4 g) wurde als Öl aus dem Zwischenprodukt 14(c) (2,8 g) erhalten.
IR: Freq. CO: 1650 cm&supmin;¹
Freq. NH&sub2;: 3340-3440 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 16

(a) 2-Methyoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 15(a) (6 g) in THF (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,84 g) in THF (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Wasser wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann filtriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (4,2 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. NH&sub2;: 3340-3440 cm&supmin;¹.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 16(a) hergestellt:

(b) 2-Ethoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]benzolamin

Die Titelverbindung (2,5 g) wurde als Öl aus dem Zwischenprodukt 15(b) (4,5 g) erhalten.
IR: Freq. NH&sub2;: 3340-3440 cm&supmin;¹.

(c) 2-Methyl-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin

Die Titelverbindung (1,7 g) wurde als Feststoff, Fp. 105º, aus dem Zwischenprodukt 15(c) (2,4 g) erhalten.

Zwischenprodukt 17

3-Chlor-4-nitrophenol

Konzentrierte Salpetersäure (10 ml) in Essigsäure (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 3-Chlorphenol (10 g) in Essigsäure (10 ml) gegeben. Nach 1 Stunde bei -5º wurde das Gemisch auf Eis gegossen, mit Ether extrahiert, auf Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde sodann durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (85:15) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (9 g), Fp. 120º, erhalten.

Zwischenprodukt 18

3-Methyoxy-4-nitrophenol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 17 (4,4 g) in Methanol (15 ml) wurde zu einer Lösung von Natrium (5,8 g) in Methanol (60 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang in einem Autoklaven bei 100º gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und auf Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Methanol wurde sodann im Vakuum abgedampft, wodurch die Kristallisation der Titelverbindung (3,5 g), Fp. 142º, induziert wurde.

Zwischenprodukt 19

1-(2-Chlorethoxy)-3-methyl-4-nitrobenzol

Ein Gemisch aus 3-Methyl-4-nitrophenol (10 g), 1-Brom-2-chlorethan (16 ml) und Natriumhydroxid (2,9 g) in Wasser (50 ml) wurde 16 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde auf Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl (10,81 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 2,5 (s, 3H, -CH&sub3;); 3,9 (t, 2H, CH&sub2;-O) und 4,3 (t, 2H, -CH&sub2;-Cl) ein.

Zwischenprodukt 20

(a) 3,4-Dimethoxy-N-methylbenzolethanamin

3,4-Dimethoxybenzolethanamin (100 g) wurde mit Benzaldehyd (59 g) vermischt und im Drehverdampfer eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Methyliodid (69 ml) wurde hierauf zugegeben, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang auf 40º erhitzt und sodann mit 80% Ethanol (500 ml) 3 Stunden lang gekocht. Nachdem die Hälfte des Ethanols verdampft war, wurde die Lösung mit Ether (1 l) behandelt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der filtriert, mit Ether gewaschen, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Ether extrahiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (80 g) als Öl erhalten, das bei vermindertem Druck destilliert wurde. Kp. 0,1 mm; 92-95º.

(b) 3,4-Dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin

3,4-Dimethoxybenzolmethanamin (100 g) wurde mit Benzaldehyd (64 g) vermischt und im Drehverdampfer eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Methyliodid (75 ml) wurde sodann zugegeben, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang auf 40º erhitzt und sodann mit 80% Ethanol (800 ml) 3 Stunden lang gekocht. Nachdem die Hälfte des Ethanols abgedampft war, wurde die Lösung mit Ether (1 l) behandelt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der filtriert, mit Ether gewaschen, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Ether extrahiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (69 g) als Öl erhalten, das bei vermindertem Druck destilliert wurde. Kp. 0,03 mm; 91º.
Die folgenden Amine wurden in ähnlicher Weise wie die Zwischenprodukte 20(a) und 20(b) hergestellt:

(c) 4-Fluor-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3300 cm&supmin;¹ (NH) ein.
Aus 4-Fluorbenzolmethanamin und Methyliodid.

(d) 4-Methyoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3310 cm&supmin;¹ (NH) ein
Aus 4-Methoxybenzolmethanamin und Methyliodid.

(e) 4-Methyoxy-N-methylbenzolethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3310 cm&supmin;¹ (NH) ein.
Aus 4-Methoxybenzolethanamin und Methyliodid.

(f) 4-(Methylthio)-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3310 cm&supmin;¹ (NH) ein.
Aus 4-(Methylthio)benzolmethanamin und Methyliodid.

(g) 4-Methyl-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3310 cm&supmin;¹ (NH) ein.
Aus 4-Methylbenzolmethanamin und Methyliodid.

Zwischenprodukt 21

(a) 3,4-Dimethoxy-N-methyl-N-[3-(3-methyl-4-nitrophenoxy)propyl]- benzolmethanamin

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 6(b) (6 g), des Zwischenprodukts 20(b) (4 g) und Kaliumcarbonat (3,3 g) in DMF (80 ml) wurde 36 Stunden lang auf 60 erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zu Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde sodann mit Dichlormethan/Methanol (99:1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als Öl (4,6 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 2,2 (s, 3H, -CH&sub3;); 2,4 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,8 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 3,4-Dimethoxy-N-[3-(3-methoxy-4-nitrophenoxy)propyl]-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 6(a) und dem Zwischenprodukt 20(b). Das NMR schließt δ 2,2 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,85-3,9 (2s, 3H-6H, 30CH&sub3;) ein.

(c) 3,4-Dimethoxy-N-[3-(3-ethyl-4-nitrophenoxy)propyl]-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 6(c) und dem Zwischenprodukt 20(b).
Das NMR schließt δ 2,2 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,85-3,9 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.

(d) 3,4-Dimethoxy-N-methyl-N-[2-(3-methyl-4-nitrophenoxy)ethyl]benzolmethanamin als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 19 und dem Zwischenprodukt 20(b).
Das NMR schließt δ 2,3 (s, 3H, N-CH&sub3;); 2,5 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,8 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 22

(a) N-[3-(4-Amino-3-methylphenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 21(a) (4,6 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (450 mg) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (3,7 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 2,0 (s, 3H, CH&sub3;); 2,1 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,7 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) N-[3-(4-Amino-3-methoxyphenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 21(b).
Das NMR schließt δ 2,2 (s, 3H, N-CH&sub3;); 3,85-3,9 (s, 3H, OCH&sub3;) und 3,9 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.

(c) N-[3-(4-Amino-3-ethylphenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 21(c).
Das NMR schließt δ 2,1 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,7 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.

(d) N-[2-(4-Amino-3-methyldhenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 21(d).
Das NMR schließt δ 2,0 (s, 3H, N-CH&sub3;); 2,2 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,8 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 23

Diethyl-(3-methyl-4-nitrobenzyl)malonat

Zu einer Lösung aus Natriumethanolat [hergestellt aus 1,35 g Na in Ethanol (30 ml)] wurden Diethylmalonat (9,2 ml) und sodann tropfenweise 3-Methyl-4-nitrobenzylbromid (13,4 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und sodann 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur gerührt und hierauf eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Hexan behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde auf Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl (4 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 1,15 (t, 6H, 2x &sub3;-CH&sub2;); 2,5 (s, 3H, CH&sub3;-Ar); 3,16 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 4,0 (q, 4H, 2x &sub2;-CH&sub3;); 7,0 (m, 2H, Ar); 7,7 (d, 1H, Ar) ein.

Zwischenprodukt 24

3-(3-Methyl-4-nitrophenyl)propionsäure

Das Zwischenprodukt 23 (4 g) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (3,1 g) in Wasser gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Diethylether gewaschen und sodann mit einer verdünnten Salzsäurelösung angesäuert. Nach Extraktion mit Diethylether und Einengen wurde das Konzentrat 3 Stunden lang auf 130º erhitzt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (2,3 g) erhalten wurde.
Das NMR (CDCl&sub3;) schließt δ 2,5 (s, 3H, CH&sub3;) und 2,9 (m, 4H, 2CH&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 25

(a) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-3-methyl-4-nitrobenzolethanamid

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 9(a) (2 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,6 g) in DMF (35 ml) wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 20(b) (1,9 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g). Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (97:3) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,7 g) als Öl erhalten. Das IR schließt ein Signal bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) N-[(3,4-Dimethoxynhenyl)methyl]-N-methyl-3-methoxy-4-nitrobenzolethanamid

Aus dem Zwischenprodukt 9(b) und dem Zwischenprodukt 20(b).
Das IR schließt ein Signal bei 1645 cm&supmin;¹ (CO) ein.

(c) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-3-methyl-4-nitrobenzolpropanamid als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 24 und dem Zwischenprodukt 20(b).
Das NMR (CDCl&sub3;) schließt δ 2,5 (s, 3H, -CH&sub3;); 2,9 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,8 (s, 6H, 20CH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 26

(a) 4-Amino-3-methyl-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 25(a) (1,7 g) in Ethanol (60 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,25 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,4 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt Signale bei 3450-3350 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) und 1630 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 4-Amino-3-methoxy-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamid

Aus dem Zwischenprodukt 25(b).
Das IR schließt Signale bei 3450-3350 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) und 1625 cm&supmin;¹ (CO) ein.

(c) 4-Amino-3-methyl-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-benzolpropanamid

Aus dem Zwischenprodukt 25(c).
Das NMR schließt δ 2,1 (3H, s, CH&sub3;); 2,75 (3H, s, N-CH&sub3;) und 3,8 (6H, s, 20CH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 27

(a) 4-Amino-3-methyl-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 26(a) (1,4 g) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,7 g) in THF (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Wasser wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und dieses wurde sodann auf einem Celite-Kissen filtriert, mit THF gewaschen, eingedampft und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt ein Signal bei 3450-3350 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 4-Amino-3-methoxy-N-[3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin

Aus dem Zwischenprodukt 26(b).
Das IR schließt ein Signal bei 3455-3345 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.

(c) 4-Amino-3-methyl-N-[3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin als Öl.

Aus dem Zwischenprodukt 26(c).
Das NMR schließt δ 2,0 (3H, s, -CH&sub3;); 2,1 (3H, s, N-CH&sub3;) und 3,8 (6H, s, 20CH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 28

N-[3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-3-methoxy-4-nitrobenzol-2-propenamid

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 12 (3 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,95 g) in DMF (100 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 20(b) (2,5 g) wurde zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (2,95 g), und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Salzsäurelösung und sodann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,4 g) erhalten.
Das NMR schließt δ 2,9 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,85 (3H, s, OCH&sub3;) und 3,9 (6H, s, 20CH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 29

4-Amino-3-methoxy-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 28 (8,4 g) in Methanol/Ethylacetat (1:1; 100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,3 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (7,3 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt Signale bei 3450-3350 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) und 1635 cm&supmin;¹ (CO) ein.

Zwischenprodukt 30

4-Amino-3-methoxy-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 29 (7,32 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Wasser (20 ml) wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das auf einem Celite-Kissen filtriert, mit Diethylether gewaschen, eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde auf Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (95:5) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als Öl (2,5 g) erhalten wurde.
Das IR schließt ein Signal bei 3440-3340 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 31

(a) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-4-nitrobenzolbutanamid

Ein Gemisch aus 4-Nitrobenzolbutansäure (31 g) und Thionylchlorid (200 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingeengt und mit Benzol gemeinsam abgedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Aceton (100 ml) aufgelöst und tropfenweise zu einem gerührten Gemisch des Zwischenprodukts 20(b) (28,6 g) und Natriumhydrogencarbonat (35 g) in Aceton (150 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Es wurde 4 Stunden lang weitergerührt, worauf das Gemisch filtriert wurde und das Filtrat eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (41,5 g) als Öl erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Ethanol lieferte die Titelverbindung als Feststoff, Fp. 90º.

(b) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-4-nitrobenzolethanamid

Ein Gemisch aus 4-Nitrobenzolessigsäure (22 g) und Thionylchlorid (200 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und sodann mit Benzol gemeinsam eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Aceton (100 ml) aufgelöst und tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus dem Zwischenprodukt 20(b) (22 g) und Natriumhydrogencarbonat (15,3 g) in Aceton (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Es wurde 6 Stunden lang weitergerührt, worauf das Gemisch abfiltriert und das Filtrat eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zuerst mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch die Titelverbindung (22,3 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt einen Peak bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Die folgenden Amide wurden in ähnlicher Weise wie die Zwischenprodukte 31(a) und 31(b) hergestellt:

(c) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-4-nitrobenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolbutansäure und dem Zwischenprodukt 20(a).

(d) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl )ethyl]-N-methyl-4-nitrobenzolpropanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolpropansäure und dem Zwischenprodukt 20(a).

(e) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-4-nitrobenzolethanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolessigsäure und dem Zwischenprodukt 20(a).

(f) N-[ (3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-4-nitrobenzolpropanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolpropansäure und dem Zwischenprodukt 20(b).

(g) N-[(4-Methyoxyphenyl)methyl]-N-methyl-4-nitrobenzolpropanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolpropansäure und dem Zwischenprodukt 20(d).

(h) N-[2-(4-Methyoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-4-nitrobenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolbutansäure und dem Zwischenprodukt 20(e).

(i) N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl-4-nitrobenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolbutansäure und dem Zwischenprodukt 20(c).

(j) N-[[(4-Methylthio)phenyl]methyl]-N-methyl-4-nitrobenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolbutansäure und dem Zwischenprodukt 20(f).

(k) N-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-4-nitrobenzolethanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolessigsäure und dem Zwischenprodukt 20(e).

(l) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-4-nitrobenzolpentanamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 4-Nitrobenzolpentansäure und dem Zwischenprodukt 20(b).

Zwischenprodukt 32

(a) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamid

Das Zwischenprodukt 31(a) (40 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (300 ml) und konzentrierter Salzsäure (160 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren aufgelöst. Eisenpulver (21 g) wurde sodann langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch eingedampft und mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Ethylacetat (1 l) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (30 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt Peaks bei 1630 cm&supmin;¹ (CO), 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.

(b) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamid

Das Zwischenprodukt 31(b) (22 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (300 ml) und konzentrierter Salzsäure (150 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren aufgelöst. Eisenpulver (18 g) wurde sodann langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde hierauf eingedampft, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (14 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt Peaks bei 1620 cm&supmin;¹ (CO) und 3350-3450 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie die Zwischenprodukte 32(a) und 32(b) hergestellt:

(c) 4-Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1630 cm&supmin;¹ (CO) und 3330-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(c).

(d) 4-Amino-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolpropanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1630 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(d).

(e) 4-Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolethanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) und 3330-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(e).

(f) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) und 3350-3440 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(f).

(g) 4-Amino-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) und 3330-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(g).

(h) 4-Amino-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(h).

(i) 4-Amino-N-f(4-fluorphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(i).

(j) 4-Amino-N-[(4-(methylthio)phenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1640 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(j).

(k) 4-Amino-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolethanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1635 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3440 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(k).

(l) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpentanamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1630 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 31(l).

Zwischenprodukt 33

(a) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 32(a) (30 g) in THF (150 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (10 g) in THF (150 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde sorgfältig Wasser zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann filtriert, mit THF gewaschen, eingedampft und mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (21 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt einen Peak bei 3370-3440 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.

(b) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 32(b) (14 g) in THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (8 g) in THF (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Wasser wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann filtriert, mit THF gewaschen, eingedampft und mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (9,5 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt einen Peak bei 3360-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie die Zwischenprodukte 33(a) und 33(b) hergestellt:

(c) 4-Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolbutanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(c).

(d) 4-Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolpropanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3460 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(d).

(e) 4-Amino-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(e).

(f) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3440 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(f).

(g) 4-Amino-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(g).

(h) 4-Amino-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolbutanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3380-3460 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(h).

(i) 4-Amino-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(i).

(j) 4-Amino-N-[(4-(methylthio)phenyl)methyl]-N-methylbenzolbutanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(j).

(k) 4-Amino-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylbenzolethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3440 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(k).

(l) 4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpentanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3440 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 32(l).

Zwischenprodukt 34

(a) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-2-(4-nitrophenoxy)- acetamid

Ein Gemisch aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure (51 g) und Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und sodann mit Benzol gemeinsam eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Aceton (250 ml) aufgelöst und tropfenweise zu einem gerührten Gemisch des Zwischenprodukts 20(a) (50 g) und Natriumhydrogencarbonat (22 g) in Aceton (250 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Es wurde 4 Stunden lang weitergerührt, und das Gemisch wurde sodann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zuerst mit verdünnter Natriumhydroxidlösung, sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Umkristallisation aus Ethanol lieferte die Titelverbindung (82 g), Fp. 121º.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 34(a) hergestellt:

(b) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-2-(4-nitrophenoxy)- acetamid, Fp. 130º.

Aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und dem Zwischenprodukt 20(b).

(c) N-Methyl-2-(4-nitrophenoxy)-N-(phenylmethyl)acetamid, Fp. 98º.

Aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und N-Methylbenzolmethanamin.

(d) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-2-(4-nitrophenylthio)- acetamid als Öl.

Das NMR schließt Signale bei δ 3,0 (3H, s, N-CH&sub3;) und 3,8 (6H, s, OCH&sub3;) ein.
Aus (4-Nitrophenylthio)essigsäure und dem Zwischenprodukt 20(b).

(e) N-[2-(4-Methyoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-2-(4-nitrophenoxy)acetamid, Fp. 107º.

Aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und dem Zwischenprodukt 20(e).

(f) N-[(4-Methyoxyphenyl)methyl]-N-methyl-2-(4-nitrophenoxv)acetamid, Fp. 120º.

Aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und dem Zwischenprodukt 20(d).

(g) N-Methyl-N-[(4-methylphenyl)methyl]-2-(4-nitrophenoxy)acetamid, Fp. 126º.

Aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und dem Zwischenprodukt 20(g).

(h) N-Methyl-N-[[4-(methylthio)phenyl]methyl]-2-(4-nitrophenoxy)- acetamid, Fp. 122º.

Aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und dem Zwischenprodukt 20(f).

(i) N-Ethyl-2-(4-nitrophenoxy)-N-(phenylmethyl)acetamid als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 1655 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus (4-Nitrophenoxy)essigsäure und N-Ethylbenzolmethanamin.

Zwischenprodukt 35

(a) 2-(4-Aminophenoxy)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methylacetamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 34(a) (37,5 g) in Ethanol (350 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (3,5 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (34 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt Peaks bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3400 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 35(a) hergestellt:

(b) 2-(4-Aminophenoxy)-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylacetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3400 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(b).

(c) 2-(4-Aminophenoxy)-N-methyl-N-(Dhenylmethyl)acetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1660 cm&supmin;¹ (CO) und 3300-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(c).

(d) 2-(4-Aminophenylthio)-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylacetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1645 cm&supmin;¹ (CO) und 3350 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(d).

(e) 2-(4-Aminophenoxy)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylacetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1630 cm&supmin;¹ (CO) und 3350-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(e).

(f) 2-(4-Aminophenoxy)-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methylacetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(f).

(g) 2-(4-Aminophenoxy)-N-methyl-N-[(4-methylphenyl)methyl]acetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) und 3350-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(g).

(h) 2-(4-Aminophenoxy)-N-methyl-N-[[4-(methylthio)phenyl]methyl]- acetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1660 cm&supmin;¹ (CO) und 3340-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(h).

(i) 2-(4-Aminophenoxy)-N-ethyl-N-(phenylmethyl)acetamid als Öl.

Das IR schließt Peaks bei 1650 cm&supmin;¹ (CO) und 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 34(i).

Zwischenprodukt 36

(a) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 35(a) (20 g) in THF (200 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in THF (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Wasser wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das dann filtriert, mit THF gewaschen, eingedampft und mit Ether extrahiert wurde. Die kombinierten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (11 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt einen Peak bei 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 36(a) hergestellt:

(b) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 35(b).

(c) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3330-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein
Aus dem Zwischenprodukt 35(c).

(d) N-[2-(4-Aminoohenylthio)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das NMR schließt Signale bei δ 2,30 (3H, s, N-CH&sub3;) und 3,85 (6H, s, OCH&sub3;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 35(d).

(e) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-4-methoxy-N-methylbenzolethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3340-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 35(e).

(f) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-4-methoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 35(f).

(g) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-4-methyl-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 35(g).

(h) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-N-methyl-4-(methylthio)benzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3350-3420 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 35(h).

(i) N-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-N-ethylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 35(i).

Zwischenprodukt 37

(a) 3,4-Dimethoxy-N-methyl-N-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]benzolethanamin

Ein Gemisch aus 1-(3-Brompropoxy)-4-nitrobenzol (18,7 g) und dem Zwischenprodukt 20(a) (14,1 g) wurde 30 Minuten lang auf 140º erhitzt und sodann mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (95:5) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (18 g) als Öl erhalten.
Das NMR schließt ein Signal bei δ 2,38 (3H, s, N-CH&sub3;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 37(a) hergestellt:

(b) 4-Methyoxy-N-methyl-N-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]benzolethanamin als Öl.

Das NMR schließt ein Signal bei δ 2,40 (3H, s, N-CH&sub3;) ein.
Aus 1-(3-Brompropoxy)-4-nitrobenzol und dem Zwischenprodukt 20(e).
(c) 3,4-Dimethoxy-N-methyl-N-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]benzolmethanamin als Öl.
Das NMR schließt ein Signal bei δ 2,40 (3H, s, N-CH&sub3;) ein.
Aus 1-(3-Brompropoxy)-4-nitrobenzol und dem Zwischenprodukt 20(b).
(d) 3,4-Dimethoxy-N-methyl-N-[3-[(4-nitrophenyl)thio]propyl]- benzolmethanamin als Öl.
Das NMR schließt ein Signal bei δ 2,40 (3H, s, N-CH&sub3;) ein.
Aus 1-[(3-Brompropyl)thio]-4-nitrobenzol und dem Zwischenprodukt 20(b).

Zwischenprodukt 38

(a) N-[3-(4-Aminophenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 37(a) (18 g) in Ethanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (1 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (15 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt einen Peak bei 3300-3370 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 38(a) hergestellt:

(b) N-[3-(4-Aminophenoxy)propyl]-4-methoxy-N-methylbenzolethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3350-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 37(b).

(c) N-[3-[(4-Aminophenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3360-3430 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 37(c).

(d) N-[3-[(4-Aminophenyl)thio]propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin als Öl.

Das IR schließt einen Peak bei 3370-3450 cm&supmin;¹ (NH&sub2;) ein.
Aus dem Zwischenprodukt 37(d).

Zwischenprodukt 39

9,10-Dihydro-2-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarbonsäure

(i) 2-[(2-Carboxyphenyl)amino]-5-(methylthio)benzoesäure

Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-(methylthio)benzoesäure (10 g), Anthranilsäure (7 g), Kaliumcarbonat (14 g) und Kupfer (1 g) in 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (100 ml) wurde 24 Stunden lang auf 180º erhitzt. Wasser (400 ml) wurde sodann zugesetzt, und der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (4,5 g) in Form von Kristallen erhalten wurde.
Das IR schließt Peaks bei 3300 cm&supmin;¹ (NH) und 1700 cm&supmin;¹ (CO&sub2;H) ein.

(ii) 9,10-Dihydro-2-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarbonsäure

Das Produkt des obigen Teils (i) (2 g) in Phosphoroxychlorid (6 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde sodann abgekühlt (auf 0º) und langsam mit Wasser (15 ml) versetzt. Hierauf wurde das Gemisch 10 Minuten lang auf 100º erhitzt und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,6 g) erhalten wurde.
Das IR schließt Peaks bei 1690 cm&supmin;¹ (CO&sub2;H) und 1620 cm&supmin;¹ (CO) ein.

Zwischenprodukt 40

N-[4-(3-Brompropoxy)phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

(i) N-[4-(3-Brompropoxy)phenyl]acetamid

Ein Gemisch aus N-(4-Hydroxyphenyl)acetamid (10 g) und Kaliumcarbonat (11 g) in DMF (200 ml) wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde 1,3-Dibrompropan (35 ml) zugesetzt, und es wurde 4 Stunden lang weitergerührt. Hierauf wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zuerst mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Hexan verrieben wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (14 g), Fp. 120º, erhalten.

(ii) 4-(3-Brompropoxy)benzolamin

Ein Gemisch aus dem Produkt des obigen Teils (i) (13 g) und 5N Salzsäure (200 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (7 g) als Öl erhalten wurde.
Das IR schließt einen Peak bei 3360-3450 cm&supmin;¹ (NH) ein.

(iii) N-[4-(3-Brompropoxy)phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,5 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,1 g) in DMF (50 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt des obigen Teils (ii) (1,5 g) wurde hierauf zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (1,3 g). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingeengt, wodurch die Titelverbindung (0,5 g) erhalten wurde, die aus Acetonitril umkristallisiert wurde, Fp. 136º.

Zwischenprodukt 41

N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-4-nitrophenylaminocarbonylmethanamin

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 20(b) (2,8 g), dem Zwischenprodukt 56 (3 g) und Kaliumcarbonat (2,3 g) in DMF (50 ml) wurde 24 Stunden lang auf 60º erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch eingedampft, mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Diethylether umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (3,7 g), Fp. 120º, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 42

[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-4-aminophenylaminocarbonylmethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 41 (3,6 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (500 mg) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (3,5 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,5 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,8 (6H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 43

N-[2-(4-Aminophenylamino)ethyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 42 (3,5 g) in THF (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in THF (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Wasser wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann auf einem Celite-Kissen filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Nach der Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol) lieferte der zurückgebliebene Rückstand die Titelverbindung (1,4 g).
Das NMR schließt Signale bei δ 2,15 (3H, s, N-CH&sub3;); 2,5 und 3 (4H, 2t, -CH&sub2;-CH&sub2;); 3,7 (6H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 44

9,10-Dihydro-5,7-dimethoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure

Ein Gemisch aus 2-Iodisophthalsäure (5,8 g), 2,4-Dimethoxyanilin (4,3 g) und Kupfer(I)-chlorid (1 g) in 2,3-Butandiol (20 ml) und Toluol (10 ml) wurde auf 120º erhitzt. Nachdem der größte Teil des Toluols abdestilliert worden war, wurde N-Ethylmorpholin (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 120º gerührt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 2N Kaliumcarbonatlösung wurde die Lösung auf Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 2N Salzsäure angesäuert. Der grünliche Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen.
Das Produkt (4 g) wurde in Polyphosphorsäure (50 g) 1,5 Stunden lang auf 120º erhitzt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung erhalten, die als Feststoff (1,5 g) durch Ausfällung mit Wasser gewonnen und durch Auflösen in 1N Natriumhydroxidlösung und Ausfällen mit Essigsäure (pH 4) gereinigt wurde.
Analyse gefunden: C: 62,1; H: 4,6; N: 4,3;
Theoretische Werte für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub5; 0,5H&sub2;O: C: 62,3; H: 4,6; N: 4,5%.
Die folgende Säure wurde in ähnlicher Weise wie das Zwischenprodukt 44 hergestellt.

Zwischenprodukt 45

9,10-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,5 g).

Das IR schließt einen Peak bei 1620 cm&supmin;¹ (CO) ein.
Aus 3,4,5-Trimethoxyanilin (3,8 g) und 2-Iodisophthalsäure (5 g).

Zwischenprodukt 46

3-(2-Bromethyl)nitrobenzol

Phosphortribromid (0,94 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Nitrophenethylalkohol (5 g) in wasserfreiem Diethylether (30 ml) bei gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit einer Lösung von Kaliumcarbonat und sodann mit Wasser behandelt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl (4,51 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 3,25 (m, 2H, CH&sub2;-Ph) und 3,55 (m, 2H, CH&sub2;-Br) ein.

Zwischenprodukt 47

(a) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-3-nitrobenzolethanamin

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 46 (2,2 g), dem Zwischenprodukt 20(b) (1,71 g) und Kaliumcarbonat (1,58 g) in DMF (50 ml) wurde 36 Stunden lang auf 60º erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (99:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (1 g) erhalten.
Das NMR schließt δ 2,2 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,7 (s, 6H, 2xOCH&sub3;) ein.
Auf die gleiche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

(b) N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-3-(3-nitrophenoxy)- propanamin

Aus 3-(3-Brompropoxy)nitrobenzol und dem Zwischenprodukt 20(b). Das NMR schließt δ 2,2 (s, 3H, N-CH&sub3;); 3,35 (s, 2H, N-CH&sub2;-Ph) und 3,8 (s, 6H, 2xOCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 48

(a) 3-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 47(a) (1 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,15 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl (0,8 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 2,25 (s, 3H, N-CH&sub3;); 3,4 (s, 2H, NH&sub2;) und 3,8 (s, 6H, 2xOCH&sub3;) ein.
Auf die gleiche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

(b) N-[3-(3-Aminophenoxy)propyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin

Aus dem Zwischenprodukt 47(b).
Das NMR schließt δ 2,2 (s, 3H, N-CH&sub3;); 2,7 (s, 2H, NH&sub2;); 3,4 (s, 2H, N- CH&sub2;-Ph) und 3,7 (s, 6H, 2xOCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 49

N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-N-methyl-3-(3-nitrophenyl)-2-propenamid

Ein Gemisch aus 3-Nitrozimtsäure (10 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (8,26 g) in DMF (100 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 20(b) (9,2 g) wurde zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (10,63 g). Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Salzsäurelösung und anschließend mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, wodurch die Titelverbindung (15,63 g) erhalten wurde.
Das NMR schließt δ 3,1 (s, 3H, N-CH&sub3;) und 3,75 (s, 6H, 2xOCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 50

3-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 49 (10 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (1 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (98:2) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (5,56 g) erhalten.
Das NMR schließt δ 2,7 (s, 2H, N-CH&sub3;) und 3,65 (s, 6H, 2xOCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 51

3-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N-methylbenzolpropanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 50 (5 g) in THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,31 g) in THF (80 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Wasser (20 ml) wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser behandelt und mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (2,46 g) erhalten.
Das NMR schließt δ 2,1 (s, 3H, N-CH&sub3;); 3,35 (s, 2H, N-CH&sub2;-Ph) und 3,7 (s, 6H, 2xOCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 52

4-(3-Methyoxy-4-nitrophenyl)-3-buten-1-ol

Die Wittig-Reaktion in THF (100 ml) von 3-Methoxy-4-nitrobenzaldehyd (1) (2 g) mit 3-Hydroxypropyltriphenylphosphoniumbromid (2) (5,3 g) in Gegenwart einer Lösung von n-Butyllithium (1,6M) in Hexan (16,5 ml) lieferte die Titelverbindung (2,6 g) als Öl.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,4 (2H, t, CH&sub2;OH); 3,6 (3H, s, OCH&sub3;) ein.
(1) CA113 (19): 171567 w
(2) A.R. Hands und A.J.H. Mercer, J. Chem. Soc. (c), (1968) 2448.

Zwischenprodukt 53

4-(4-Brom-1-butenyl)-2-methoxy-1-nitrobenzol

Phosphortribromid (0,33 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Zwischenprodukts 52 (2,6 g) in wasserfreiern Diethylether (10 ml) bei 0º gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit einer Kaliumcarbonatlösung (1M) und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (3,3 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,35 (2H, t, CH&sub2;-Br); 3,8 (3H, s, O-CH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 54

N-[4-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-3-butenyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 53 (3,3 g), dem Zwischenprodukt 20(b) (2,5 g) und Kaliumcarbonat (1,9 g) in DMF (20 ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde sodann durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (95:5) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,4 g) als Öl erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,1 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 3,8 (3H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 55

4-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-methoxy-N-methylbenzolbutanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 54 (1,2 g) in einem Gemisch aus Ethanol (50 ml) und Ethylacetat (20 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,1 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1 g) als Öl erhalten wurde. Das NMR schließt Signale bei δ 2,1 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,65 (3H, s, O-CH&sub3;); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 56

2-Chlor-N-(4-nitrophenyl)acetamid

Chloracetylchlorid (11 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Kaliumcarbonat (18,8 g) und 4-Nitroanilin (15 g) in DMF (100 ml) gegeben, das bei 0º gehalten wurde. Hierauf wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und auf zerstoßenes Eis gegossen. Es wurde ein gelber Feststoff gewonnen und aus Toluol, das Isopropylalkohol (10%) enthielt, kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (10 g), Fp. 180º, erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 4,1 (2H, s, CO &sub2;Cl); 7,4-8,1 (4H, m, aromatisch); 10,3 (1H, br.s, NH) ein.

Zwischenprodukt 57

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-N-(4-nitrophenyl)-2(1H)-isochinolinacetamid

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 56 (10,3 g), Kaliumcarbonat (8 g) und 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (9,3 g) in DMF (100 ml) wurde über Nacht auf 60º erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, und unlösliche Stoffe wurden entfernt und getrocknet, wodurch die Titelverbindung, Fp. 173-178º, erhalten wurde. Das NMR schließt Signale bei δ 2,8 (4H, s, 2xCH&sub2;); 3,2 (2H, s, CO &sub2;-N); 3,7 (2H, s, N- &sub2;-Ph); 3,7 (6H, m, 2xOCH&sub3;); 6,2-8,15 (6H, m, aromatisch); 9,3 (1H, br.s, N CO) ein.

Zwischenprodukt 58

N-(4-Aminophenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-isochinolinacetamid

Eine Suspension des Zwischenprodukts 57 (15 g) und 10% Palladium auf Kohle (1 g) in Ethanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem geringen Wasserstoff-Überdruck gerührt. Nach 2 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, und es wurde mit Dichlormethan/Methanol (9:1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden eingeengt, und der kristalline Rückstand lieferte nach dem Waschen mit Ethanol und nach dem Trocknen die Titelverbindung (10,6 g), Fp. 185º.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,8 (4H, s, 2xCH&sub2;); 3,15 (2H, s, CO &sub2;-N); 3,6 (2H, s, Ph-CH&sub2;-N); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 6,15-7,3 (6H, m, aromatisch); 8,65 (1H, br.s, CONH) ein.

Zwischenorodukt 59

N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]-1,4-benzoldiamin

Eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (1M; 35,4 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 58 (2 g) in THF (150 ml) gegeben. Nach 4stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure behandelt, um die Lösung bezüglich Salzsäure 3N zu machen, und hierauf erneut 15 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde 10N Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der nach der Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Elution mit Toluol/Isopropylamin (95:5) die Titelverbindung als Öl (1,2 g) lieferte.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,6 (4H, br.s, Ph-CH&sub2;-CH&sub2;-N); 3,45 (4H, s, CH&sub2;-NHPh und PhCH&sub2;-N); 3,6 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 6,3 (6H, s, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 60

4-[2-(2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-1H-isoindol-2-yl)ethyl]benzolamin

4,5-Bischlormethylveratrol (2,35 g; S.H. Wood, M.A. Peny und C.C. Tung, J. A. C. S. (1950), 72, 2989-2991) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (5 ml), Toluol (25 ml), 4-Aminophenylethylamin (1,5 g) und Aliquat (0,2 g) gegeben. Das heterogene Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylendichlorid/Methanol (95:5) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,6 g), Fp. 150º, erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,7 (4H, m Ph- &sub2;- &sub2;-N); 4,6 (2H, br.s, NH&sub2;); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 3,8 (4H, s, 2xN- &sub2;Ph); 6,2-7,0 (6H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 61

1-(4-Nitrophenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- ethanonhydrobromid

Eine Lösung von 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in (15,63 g) und 2-Brom-4'-nitroacetophenon (16,47 g) in einem Gemisch aus Ethanol (150 ml) und Methylenchlorid (150 ml) wurde 24 Stunden lang auf 60º erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erschienen gelbe Kristalle. Diese wurden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (9,4 g), Fp. 216º, erhalten wurde.
Das NMR (D&sub6;-DMSO) schließt Signale bei δ 3,6 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 4,2 (2H, s, N- &sub2;-Ph); 4,95 (2H, s, CO- &sub2;-N); 6,6 (2H, aromatisches Isochinolin); 8 (4H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 62

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-α-(4-nitrophenyl)-2(1H)-isochinolinethanol

Zu einer Suspension des Zwischenprodukts 61 (9,4 g) in Methanol (600 ml) wurde portionsweise Natriumborhydrid (2,44 g) gegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,15 g) nach Kristallisation aus Ethanol erhalten wurde, Fp. 130º.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,4-3,1 (6H, m, 3xCH&sub2;); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 4,2 (1H, br.s, OH); 4,8 (1H, m, H-C-OH); 6,1-8,1 (6H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 63

α-(4-Aminophenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-isochinolinethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 62 (2,4 g) in Ethanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,3 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,9 g) als weißer Feststoff, Fp. 168º, erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,4-2,9 (6H, m, 3xCH&sub2;); 3,5 (2H, br.s, NH&sub2;); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 4,55 (1H, t, H-COH); 6,25-7,1 (6H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 64

2-Brom-N-methyl-N-[(4-nitrophenyl)methyl]acetamid

Zu einer Lösung von Bromacetylbromid (30 g) in Methylenchlorid (20 ml) von 0º wurde eine Lösung von N-Methyl-4-nitrobenzolmethanamin (8,3 g; G.I. Wilson, J. Chem. Soc., 1926, 2461) in Methylenchlorid (10 ml) und Triethylamin (12 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang bei 0º gerührt und sodann mit Wasser (20 ml) versetzt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (15 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,1 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,9 (2H, s, CH&sub2;Br); 4,55 (2H, s, Ph-CH&sub2;-N); 7,0-8,3 (4H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 65

3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-N-[(4-nitrophenyl)methyl]-2(1H)-isochinolinacetamid

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 64 (1,8 g), 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,4 g) und Kaliumcarbonat (1,6 g) in DMF (150 ml) wurde über Nacht gerührt. Nach Entfernung von unlöslichen Materialien durch Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und sodann bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt lieferte nach Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (96:4) die Titelverbindung (1,65 g).
Das NMR schließt Signale bei δ 2,8 (4H, m, 2xCH&sub2;); 3,0 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,33 (2H, s, CO- &sub2;-N); 3,6 (2H, s, N- &sub2;-pH); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 4,55 (2H, s, Ph- &sub2;-NHCO); 6,2-8,1 (6H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 66

N-[(4-Aminophenyl)methyl]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-2(1H)-isochinolinacetamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 65 (1,65 g) in Ethylacetat (100 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,34 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,43 g) als weißer Feststoff, Fp. 175- 215º, erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,8 (7H, m, NCH&sub3; und 2xCH&sub2;); 3,2 (2H, s, CO- &sub2;-N); 3,5 (2H, s, N- &sub2;-Ph); 3,7 (6H, s, 2xCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 67

N-[(4-Aminophenyl)methyl]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-N-methyl-2(1H)-isochinolinethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 66 (1,49 g) in THF (150 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,47 g) in THF (100 ml) bei Raumtemperatur im Verlauf von 4 Stunden gegeben. Wasser (5 ml) wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und dieses wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Das resultierende Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silcagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Isopropylamin (92:8) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (0,7 g) erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,15 (3H, s, N- &sub3;); 2,55 (8H, m, 4xCH&sub2;); 3,55 (2H, s, NH&sub2;); 3,65 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 6,3-7,1 (6H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 68

2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl[methylamino]-N-methyl-N-[(4-nitrophenyl)- methyl]acetamid

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 64 (4,3 g), dem Zwischenprodukt 20(b) (3,26 g) und Kaliumcarbonat (4,14 g) in DMF (100 ml) wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurde die organische Schicht zu einem Sirup eingedampft, der durch Säulenchromatographie auf Silcagel unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan (1:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (5,7 g) erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,3 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,7 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 4,5 (2H, s, Ph- &sub2;-NHCO) ein.

Zwischenprodukt 69

N-[(4-Aminophenyl)methyl]-2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]-N- methylacetamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 68 (5,7 g) in einem Gemisch aus Ethylacetat/Methanol (1:2) (100 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,8 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (5,2 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,8 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 4,5 (2H, s, Ph- &sub2;- NCO) ein.

Zwischenprodukt 70

N-[(4-Aminophenyl)methyl]-N'-[3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-N,N'-dimethyl- 1,2-ethandiamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 69 (5,2 g) in THF (150 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in THF (50 ml) gegeben. Nach 4 Stunden wurde Wasser (10 ml) sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und dieses wurde sodann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Salzsäure (1M) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (1M) alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Cyclohexan/Methylenchlorid/Isopropylamin (5:4:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl (2 g) erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,1 (6H, s, 2xNCH&sub3;); 2,4 (4H, s, 2xNCH&sub2;); 3,2 (4H, m, 2xN-CH&sub2;-Ph); 3,6 (6H, s, 2xOCH&sub3;); 3,85 (2H, s, NH&sub2;); 6,1-7,5 (7H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 71

3,4-Dimethoxy-N-methyl-N-[4-(4-nitrophenyl)-2-butenyl]benzolmethanamin

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 20(b) (9 g), Kaliumcarbonat (8 g) und 1-Chlor-4-(4-nitrophenyl)-2-buten (10,6 g; Morgan et al., J. Med. Chem., 8 (1986), 1398-1405) in 4-Methyl-2-pentanon (300 ml) wurde 18 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (97,5:2,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,2 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,9 (6H, s, 2xOMe); 5,7 (2H, m, Doppelbindung); 6,9 (3H, m, aromatisches Ph(OMe)&sub2;); 7,4 und 8,15 (4H, 2d, aromatisches PhNO&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 72

N-[4-(4-Aminophenyl)-2-butenyl]-3,4-dimethoxy-N-methylbenzolmethanamin

Das Zwischenprodukt 71 (1,7 g) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren in einem Gemisch aus Methanol (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) aufgelöst. Sodann wurde Eisenpulver (1,5 g) langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch eingedampft, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,21 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,15 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,8 (6H, s, 2xOMe); 5,55 (2H, m, Doppelbindung); 6,3-7,2 (7H, m, aromatisch) ein.

Zwischenprodukt 73

3,4-Dimethoxy-N-methyl-N-[3-(4-nitrophenyl)-2-propenyl]benzolmethanamin

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 20(b) (3,6 g), 1-Chlor-3-(4- nitrophenyl)-2-propen (4,8 g; Cignarella et al., J. Med. Chem., 8 (1965), 326-329) und Kaliumcarbonat (3,5 g) in 4-Methyl-2-pentanon (60 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,9 g) als Öl erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,25 (3H, 5, NCH&sub3;); 3,2 (2H, d, N-CH&sub2;- CH=CH); 3,5 (2H, s, NCH&sub2;Ph); 3,85 (6H, s, 2xOMe); 6,55 (2H, m, Doppelbindung); 6,8 (3H, d, aromatisches Ph(OMe)&sub2;); 7,4 und 8,1 (4H, 2d, aromatisches PhNO&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 74

4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]-1-propenyl]benzolamin

Das Zwischenprodukt 73 (4,8 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (100 ml) und konzentrierter Salzsäure (10 ml) bei Raumtemperatur und unter Rühren aufgelöst. Sodann wurde Eisenpulver (5 g) langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch eingedampft, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, eingeengt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (3,95 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,2 (3H, s, NCH&sub3;); 3,15 (2H, d, N-CH&sub2;- CH=CH); 3,5 (2H, s, NCH&sub2;Ph); 3,6 (2H, s, NH&sub2;); 3,8 (6H, s, 2xOMe); 5,7-7,6 (9H, m, aromatisch und Doppelbindung) ein.

Zwischenprodukt 75

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(2-Bromethyl)-4-nitrobenzol (6,4 g), 1,2,3,4- Tetrahydro-6-methoxyisochinolin (4,6 g; Daniel J. Sall und Gary L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216) und Kaliumcarbonat (9,7 g) in DMF (150 ml) wurde 15 Stunden lang bei 50º gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Hierauf wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (98:2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2 g) als Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,6 (2H, m, N-CH&sub2;Ar); 3,7 (3H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 76

4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 75 (2 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,2 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,8 g) als orangefarbenes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,4 (2H, s, NH&sub2;); 3,55 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,65 (3H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwichenprodukt 77

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[3-(3-nitrophenyl-1-oxo-2-propenyl]- isochinolin

Ein Gemisch aus 3-Nitrozimtsäure (10 g) und 2-Hydroxybenzotriazol (8,2 g) in DMF (100 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (10 g) wurde hierauf zugesetzt, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (10,6 g), und das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei 500 gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (97:3) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (7,8 g) erhalten.
Das NMR schließt ein Signal bei δ 3,85 (6H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 78

2-[3-(3-Aminophenyl)-1-oxopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 77 (7,8 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (1 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (6,8 g) erhalten wurde.
IR: Freq. CO: 1640 cm&supmin;¹, Freq. NH&sub2;: 3450 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 79

3-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 78 (6,8 g) in THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 g) in THF (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde Wasser sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das filtriert, eingedampft und mit Ether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (5,4 g) als Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
IR: Freq. NH&sub2;: 3350-3450 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 80

1-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]-3-(4-nitrophenoxy)-2-propanol

Ein Gemisch aus 1,2-Epoxy-3-(4-nitrophenoxy)propan (6 g; Sigma) und dem Zwischenprodukt 20(b) (5 g) in Isopropanol (100 ml) wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (8,3 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,3 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,9 (6H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 81

1-(4-Aminophenoxy)-3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]-2-propanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 80 (8 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,8 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das ölige Produkt wurde sodann durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (95:5) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (5,8 g) als Öl erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,25 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,8 (6H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 82

3,4,5-Trimethoxy-N-methyl-N-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]benzo]methanamin

Ein Gemisch aus 1-(3-Chlorpropoxy)-4-nitrobenzol (4,6 g), 3,4,5- Trimethoxy-N-methylbenzolmethanamin (4,1 g; Sigma) und Kaliumcarbonat (2,9 g) in DMF (60 ml) wurde 24 Stunden lang auf 70º erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (99:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (5,8 g) als gelbes Öl erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,15 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,3 (2H, s, CH&sub2;-Ar); 3,7 (9H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 83

N-[3-(4-Aminophenoxy)propyl]-3,4,5-trimethoxy-N-methylbenzolmethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 82 (5,8 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (5,1 g) als Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,25 (3H, s, N-CH&sub3;); 3,5 (2H, s, CH&sub2;-Ar); 3,8 (9H, s, OMe) ein.

Zwischenprodukt 84

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[(4-methoxy-3-nitrophenyl)acetyl]- isochinolin

Ein Gemisch aus 4-Methoxy-3-nitrophenylessigsäure (1,2 g) und 1- Hydroxybenzotriazol (0,95 g) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin (1,1 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugesetzt, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (1,2 g), und das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,6 g) als Öl erhalten wurde, das aus Ethanol als weißer Feststoff kristallisierte, Fp. 175º.
IR: Freq. CO: 1650 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 85

2-[(3-Amino-4-methoxyphenyl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 84 (1,6 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,3 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,4 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. CO: 1650 cm&supmin;¹, Freg. NH&sub2;: 3340-3440 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 86

5-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]-2-methoxybenzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 85 (1,4 g) in THF (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g) in THF (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Sodann wurde Wasser sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und dieses wurde sodann filtriert, eingedampft und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,2 g) als Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
IR: Freq. NH&sub2;: 3340-3440 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 87

1,2,3,4-Tetrahydro-2-[3-(4-nitrophenoxy)propyl]isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(3-Brompropoxy)-4-nitrobenzol (10 g), 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin (5,1 g) und Kaliumcarbonat (10,6 g) in DMF (100 ml) wurde 24 Stunden lang bei 70º gerührt. Das Gemisch wurde sodann filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (96:4) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (8,8 g) als gelbes Öl erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,6 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 4,1 (2H, t, O-CH&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 88

4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl)propoxy]benzolamin

Das Zwischenprodukt 87 (8,8 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (80 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren aufgelöst. Eisenpulver (7,9 g) wurde sodann portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch abgekühlt, auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (4,5 g) als rotes Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,7 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,9 (2H, t, O-CH&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 89

1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(2-Bromethyl)-4-nitrobenzol (3,7 g), 1,2,3,4- Tetrahydro-7-methoxyisochinolin (2,7 g; Daniel J. Sall und Gary L. Grunewald, J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216) und Kaliumcarbonat (6,7 g) in Isopropanol (150 ml) wurde 48 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde sodann durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (99:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,6 g) als orangefarbener Feststoff erhalten wurde, Fp. 92-94º.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,6 (2H, m, N-CH&sub2;Ar); 3,7 (3H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 90

4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 89 (1,6 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,16 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,4 g) als weißer Feststoff, Fp. 82-84º, erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,4 (2H, s, NH&sub2;); 3,45 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,55 (3H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 91

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[2-(3-nitrophenyl)ethyl]isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(2-Bromethyl)-3-nitrobenzol (2,3 g), 1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochlorid (2,3 g) und Kaliumcarbonat (3 g) in DMF (50 ml) wurde 12 Stunden lang auf 50º erhitzt. Das Gemisch wurde sodann filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (99:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,4 g) als gelbes Öl erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,6 (2H, s, N-CH&sub2;Sr); 3,75 (6H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 92

3-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl]ethyl]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 91 (1,4 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,14 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,15 g) als gelbes Öl erhalten wurde, das sich verfestigte. Das NMR schließt Signale bei δ 3,6 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,75 (6H, s, OCH&sub3;); 4,5 (2H, s, NH&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 93

N-[(34-Dimethoxyphenyl)methyl]-4-methoxy-N-methyl-3-nitrobenzolethanamid

Ein Gemisch aus 4-Methoxy-3-nitrobenzolessigsäure (1,2 g; CA 87, 84684h) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,95 g) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt. Hierauf wurde das Zwischenprodukt 20(b) (1,1 g) in DMF (20 ml) zugesetzt, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (1,2 g), und das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,5 g) als Öl erhalten.
IR: Freq. CO: 1640 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 94

3-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methoxy-N-methylbenzolacetamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 93 (1,45 g) in Ethanol (40 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0,25 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,2 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. CO: 1630 cm&supmin;¹, Freq. NH&sub2;: 3350-3450 cm&supmin;¹

Zwischenprodukt 95

3-Amino-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-4-methoxy-N-methylbenzolethanamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 94 (1,2 g) in THF (30 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g) in THF (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Wasser wurde sorgfältig zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann filtriert, mit THF gewaschen, eingedampft und mit Ether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1 g) als Öl erhalten wurde.
IR: Freq. NH&sub2;: 3350-3450 cm&supmin;¹.

Zwischenprodukt 96

1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(2-Bromethyl)-4-nitrobenzol (0,3 g), 1,2,3,4- Tetrahydro-5,6-dimethoxyisochinolin [0,25 g; R.D. Haworth, J. Chem. Soc., 2281 (1987); Robin D. Clark, J. Med. Chem., 596-600, 33 (1990)] und Kaliumcarbonat (0,5 g) in DMF (25 ml) wurde 3 Stunden lang bei 60º erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (99:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,3 g) als orangefarbener Feststoff, Fp. 97º, erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,6 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,75 (6H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 97

4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 96 (0,3 g) in Ethanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (30 mg) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (0,22 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,55 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,65-3,85 (8H, OCH&sub3; und NH&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 98

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(2-Bromethyl)-4-nitrobenzol (0,34 g), 1,2,3,4- Tetrahydro-6,7,8-trimethoxyisochinolin [0,33 g; J. Chem. Soc. D, (20), 1296-1297 (1970)] und Kaliumcarbonat (0,5 g) in DMF (20 ml) wurde 12 Stunden lang auf 50º erhitzt. Das Gemisch wurde sodann filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (99:1) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,34 g) als roter Feststoff, Fp. 110º, erhalten.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,55 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,70 (6H, s, OCH&sub3;); 3,75 (3H, s, OCH&sub3;) ein.

Zwischenprodukt 99

4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7,8-trimethoxy-2-isochinolyl)ethyl]benzolamin

Eine Lösung des Zwischenprodukts 98 (0,34 g) in Ethanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (50 mg) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (0,3 g) als weißer Feststoff, Fp. 92º, erhalten wurde.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,55 (2H, s, N-CH&sub2;Ar); 3,7-3,75 (11H, OCH&sub3; und NH&sub2;) ein.

Zwischenprodukt 100

1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]isochinolin

Ein Gemisch aus 1-(2-Bromethyl)-4-nitrobenzol (9,64 g), 1,2,3,4- Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolinhydrochlorid (10,59 g) und Kaliumcarbonat (17,38 g) in Isopropanol (150 ml) wurde 48 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in einem Gemisch aus 2-Propanol und Diethylether kristallisierte. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (10,27 g), Fp. 118-119º, erhalten.
Analyse gefunden: C: 66,48; H: 6,48; N: 8,14;
Theoretische Werte für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C: 66,65; H: 6,48; N: 8,18%.

Zwischenprodukt 101

4-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]benzolamin

Methode a:

Eine Lösung des Zwischenprodukts 100 (20 g) in Ethanol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (2 g) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung (17,2 g) als Öl erhalten wurde, welches sich durch Kratzen in Hexan verfestigte.

Methode b:

Eisenpulver (12,44 g) wurde portionsweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 100 (14 g) in einem Gemisch aus Methanol (150 ml) und konzentrierter Salzsäure (150 ml) gegeben. Nach 45minütigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, auf Eis gegossen, mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung, Fp. 128º (Ethanol), erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 72,77; H: 7,80; N: 9,17;
Theoretische Werte für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C: 73,05; H: 7,74; N: 8,97%.

Beispiel 1

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,3 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,43 g) in DMF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Zwischenprodukt 2(c) (1 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugesetzt, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,66 g), und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Hierauf wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (97:3) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff erhalten, der aus Isopropanol umkristallisiert und abfiltriert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,4 g), Fp. 215-225º, erhalten.
Analyse gefunden: C: 72,3; H: 5,9; N: 7,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C: 72,5; H: 5,9: N: 7,4%.

Beispiel 2

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]thiolphenyl]-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,35 g) in DMF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Zwischenprodukt 2(b) (0,9 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,5 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (97:3) gereinigt wurde. Der resultierende Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert und abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (0,26 g), Fp. 199º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 67,7; H: 5,9; N: 6,6; S: 5,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S(0,5H&sub2;O): C: 67,9; H: 5,9; N: 6,8; S: 5,2%.

Beispiel 3

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propoxy]phenyl]-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,5 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,5 g) in DMF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Zwischenprodukt 2(a) (1,27 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,76 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (97:3) gereinigt wurde. Der Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (0,89 g), Fp. 190º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 68,6; H: 5,9; N: 6,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;: C: 68,6; H: 6,1; N: 6,9%.

Beispiel 4

5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethpxy-2- isochinolinyl)propyl]thio]phenyl]-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,5 g) in DMF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Zwischenprodukt 2(b) (1,4 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,8 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (97:3) gereinigt wurde. Der Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert und abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (0,28 g), Fp. 162º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 66,1; H: 5,4; F: 3,0; N: 6,8; S: 5,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;S: C: 66,3; H: 5,6; F: 3,1; N: 6,8; S: 5,2%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 hergestellt:

Beispiel 5

9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]thio]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 2(b) (1,4 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,45 g), Fp. 155º.
Analyse gefunden: C: 68,8; H: 5,9; N: 6,8; S: 5,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;S(H&sub2;O): C: 68,7; H: 6,1; N: 6,8; S: 5,2%.

Beispiel 6

9,10-Dihydro-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 2(a) (1,1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,27 g), Fp. 220º.
Analyse gefunden: C: 71,4; H: 5,9; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;(0,5H&sub2;O): C: 71,3; H: 6,0; N: 7,3%.

Beispiel 7

9,10-Dihydro-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl]ethoxy]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,37 g) mit dem Zwischenprodukt 5(a) (0,51 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,27 g), Fp. 154º.
Analyse gefunden: C: 70,4; H: 5,7; N: 7,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;(0,5H&sub2;O): C: 70,9; H: 5,8; N: 7,5%.

Beispiel 8

9,10-Dihydro-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]thio]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 2(b) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,04 g), Fp. 182º.
Analyse gefunden: C: 67,3; H: 5,6; N: 6,9; S: 5,25;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S(1,5H&sub2;O): C: 67,3; H: 5,9; N: 6,9; S: 5,3%.

Beispiel 9

9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-N-[4-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)butyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 2(d) (1,34 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol/Aceton die Titelverbindung (0,86 g), Fp. 140º.
Analyse gefunden: C: 73,1; H: 6,3; N: 6,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4; (H&sub2;O): C: 72,8; H: 6,5; N: 7,1%.

Beispiel 10

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,65 g) mit dem Zwischenprodukt 5(b) (0,53 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 135º.
Analyse gefunden: C: 70,9; H: 6,0; N: 6,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;(H&sub2;O): C: 70,6; H: 6,3; N: 7,05%.

Beispiel 11

9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,61 g) mit dem Zwischenprodukt 5(b) (0,53 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,45 g), Fp. 120º.
Analyse gefunden: C: 73,2; H: 6,15; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 73,7; H: 6,35; N: 7,4%.

Beispiel 12

5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl)phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 2(c) (0,81 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril/Isopropanol (1:1) die Titelverbindung (0,2 g), Fp. 212º.
Analyse gefunden: C: 69,4; H: 5,2; N: 7,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub4;(H&sub2;O): C: 69,6; H: 5,6; N: 7,4%.

Beispiel 13

5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 5(b) (0,85 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,4 g), Fp. 166º.
Analyse gefunden: C: 70,3; H: 5,4; N: 7,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;(H&sub2;O): C: 69,6; H: 5,8; N: 7,2%.

Beispiel 14

9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,63 g) mit dem Zwischenprodukt 2(c) (0,62 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,2 g), Fp. 175º.
Analyse gefunden: C: 71,8; H: 6,2; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;(H&sub2;O): C: 72,2; H: 6,2; N: 7,4%.

Beispiel 15

9,10-Dihydro-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,53 g) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 16(a) (1,28 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,74 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Hierauf wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff erhalten, der aus Ether umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,54 g), Fp. 174º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 72,9; H: 6,3; N: 7,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;: C: 73,1; H: 6,3; N: 7,1%.

Beispiel 16

9,10-Dihydro-5-methoxy-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 16(a) (1,28 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,74 g) in DMF (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,5 g) in DMF (20 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde sodann getrocknet und eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (9:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff erhalten, der aus Ether kristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,43 g), Fp. 188º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 70,9; H: 6,4; N: 7,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;: C: 71,15; H: 6,1; N: 6,9%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 15 und 16 hergestellt:

Beispiel 17

5-Fluor-9,10-dihydro-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,31 g) mit dem Zwischenprodukt 8(a) (0,4 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,2 g), Fp. 152º.
Analyse gefunden: C: 65,7; H: 5,6; F: 3,0; N: 6,9;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub6;(1,5H&sub2;O): C: 65,8; H: 5,8; F: 2,9; N: 6,6%.

Beispiel 18

9,10-Dihydro-5-methoxy-N-[2-methyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,5 g) mit dem Zwischenprodukt 8(b) (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol/Ethanol die Titelverbindung (0,53 g), Fp. 160º.
Analyse gefunden: C: 69,6; H: 5,8; N: 6,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;(0,5H&sub2;O): C: 70,1; H: 6,2; N: 6,8%.

Beispiel 19

9,10-Dihydro-5-methyl-N-[2-methyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 8(b) (1,4 g) lieferte nach der Kristallisation aus Aceton die Titelverbindung (0,73 g), Fp. 160º.
Analyse gefunden: C: 71,0; H: 6,1; N: 6,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;(H&sub2;O): C: 70,9; H: 6,4; N: 6,9%.

Beispiel 20

9,10-Dihydro-5-methyoxy-N-[2-methyl-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,7 g) mit dem Zwischenprodukt 16(c) (1,7 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,21 g), Fp. 200-201º.
Analyse gefunden: C: 71,9; H: 5,9; N: 6,9;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;(0,5H&sub2;O): C: 71,65; H: 6,2; N: 7,2%.

Beispiel 21

5-Fluor-9,10-dihydro-N-[2-methyl-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 16(c) (1,25 g) lieferte nach der Kristallistation aus Ethanol die Titelverbindung (0,32 g), Fp. 210º.
Analyse gefunden: C: 71,2; H: 5,9; F: 3,4; N: 7,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 71,1; H: 5,8; F: 3,3; N: 7,3%.

Beispiel 22

9,10-Dihydro-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 8(a) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,83 g), Fp. 183-184º.
Analyse gefunden: C: 70,2; H: 6,1; N: 6,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;(0,5H&sub2;O): C: 70,1; H: 6,2; N: 6,8%.

Beispiel 23

N-[2-Ethoxy-4-[3-(12,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- propyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,65 g) mit dem Zwischenprodukt 16(b) (0,6 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol/Acetonitril (9:1) die Titelverbindung (0,22 g), Fp. 198º.
Analyse gefunden: C: 71,1; H: 6,4; N: 6,9;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;: C: 71,5; H: 6,3; N: 6,8%.

Beispiel 24

N-[2-Methyoxy-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxyphenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,5 g) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 22(b) (1,2 g) in DMF (15 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,8 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (97:3) eluiert wurde. Der Feststoff wurde aus Isopropanol unikristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,68 g), Fp. 108º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 66,4; H: 5,5; F: 3,0; N: 7,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub6;(H&sub2;O): C: 66,11 H: 5,8; F: 3,1; N: 6,8%.

Beispiel 25

N-[2-Methyl-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]- phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,47 g) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 22(a) (1,2 g) in DMF (15 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,7 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (98:2) eluiert wurde. Der Feststoff wurde sodann aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,86 g), Fp. 130º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 69,93; H: 5,89; F: 3,2; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub5;: C: 69,97 H: 5,87; F: 3,2; N: 7,2%.

Beispiel 26

N-[2-Methyoxy-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl]methyl]methylamino]propoxy]- phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,62 g) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 22(b) (1 g) in DMF (20 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,62 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol (97:3) eluiert wurde. Nach Kristallisation aus Isopropanol wurde die Titelverbindung als Feststoff (0,4 g), Fp. 146º, erhalten.
Analyse gefunden: C: 68,4; H: 5,9; N: 6,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub7;: C: 68,7; H: 6,1; N: 6,9%.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 27

N-[2-Methyl-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]- phenyl]-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 22(a) (1,23 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (1,2 g), Fp. 146º.
Analyse gefunden: C: 72,5; H: 6,5; N: 7,1;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;: C: 72,5; H: 6,4; N: 7,2%.

Beispiel 28

N-[2-Methyl-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]- phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,9 g) mit dem Zwischenprodukt 22(a) (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (1,3 g), Fp. 145-150º. Das NMR schließt Signale bei δ 2,2 und 2,3 (2s, 2x3H, N-CH&sub3; und CH&sub3;-Ar); 3,4 (s, 2H, CH&sub2;-Ar); 3,7 (s, 6H, OCH&sub3;); 6,6-8,5 (m, 13H, aromatisch) ein.

Beispiel 29

N-[2-Methyl-4-[2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,2 g) mit dem Zwischenprodukt 22(d) (1,12 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,6 g), Fp. 178-179º.
Analyse gefunden: C: 70,1; H: 6,1; N: 7,1;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;: C: 70,2; H: 6,1; N: 7,2%.

Beispiel 30

N-[2-Ethyl-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]phenyl]- 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 22(c) (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,95 g), Fp. 146º.
Analyse gefunden: C: 70,3; H: 6,1; F: 3,2; N: 7,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;FN&sub3;O&sub5;: C: 70,3; H: 6,1; F: 3,1; N: 7,0%.

Beispiel 31

N-[2-Methyoxy-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]- phenyl]-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 22(b) (1,14 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,4 g), Fp. 156-157º.
Analyse gefunden: C: 70,6; H: 6,3; N: 7,15;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;: C: 70,6; H: 6,3; N: 7,05%.

Beispiel 32

N-[2-Methyl-4-[2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]- 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,82 g) mit dem Zwischenprodukt 27(a) (1,07 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,21 g), Fp. 125º.
Analyse gefunden: C: 68,3; H: 5,8; F: 3,3; N: 7,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;(1,5H&sub2;O): C: 68,3; H: 6,1; F: 3,3; N: 7,2%.

Beispiel 33

N-[2-Methyl-4-[2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 27(a) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,45 g), Fp. 160-161º.
Analyse gefunden: C: 73,4; H: 6,3; N: 7,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 73,1; H: 6,5; N: 7,5%.

Beispiel 34

N-[2-Methoxy-4-[2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]- 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 27(b) (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung als Feststoff (0,55 g), Fp. 161-162º.
Analyse gefunden: C: 69,3; H: 5,8; N: 7,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub5;: C: 69,6; H: 5,6; N: 7,4%.

Beispiel 35

N-[2-Methyl-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,69 g) mit dem Zwischenprodukt 27(c) (0,65 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,185 g), Fp. 154º.
Analyse gefunden: C: 72,65; H: 6,4; N: 7,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;: C: 72,5; H: 6,4; N: 7,25%.

Beispiel 36

N-[2-Methyl-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]- 5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 27(c) (0,59 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,26 g), Fp. 132º.
Analyse gefunden: C: 71,9; H: 6,0; F: 3,3; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub4;: C: 71,9; H: 6,0; F: 3,3; N: 7,45%.

Beispiel 37

N-[2-Methyoxy-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]- phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,43 g) mit dem Zwischenprodukt 30 (0,5 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung als Feststoff (0,16 g), Fp. 105º.
Analyse gefunden: C: 70,6; H: 6,3; N: 6,9;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub6;: C: 70,6; H: 6,3; N: 7,0%.

Beispiel 38

N-[2-Methyoxy-4-[3-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]- phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,4 g) mit dem Zwischenprodukt 30 (0,5 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol/Cyclohexan die Titelverbindung als Feststoff (0,26 g), Fp. 170-190º.
Analyse gefunden: C: 67,7; H: 5,7; N: 6,6;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub5; H&sub2;O: C: 67,9; H: 6,0; N: 7,0%.

Beispiel 39

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-5-fluor- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,42 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,27 g) in DMF (30 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 33(a) (0,55 g) in DMF (30 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,34 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde ein Öl erhalten, das aus Ethanol kristallisiert und abfiltriert wurde, wodurch die Titelverbindung (0,32 g), Fp. 131º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 71,4; H: 5,9; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;FN&sub3;O&sub4;: C: 71,9; H: 6,0; N: 7,4%.

Beispiel 40

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxy)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,41 g) in DMF (50 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 33(b) (0,9 g) in DMF (30 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,62 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Isopropanol kristallisiert und abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (0,31 g), Fp. 172º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 71,3; H: 6,0; N: 7,35;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C: 71,8; H: 6,0; N: 7,6%.

Beispiel 41

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (4 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,83 g) in DMF (50 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 33(a) (5,5 g) in DMF (100 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (3,45 g), und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Methanol kristallisiert und sodann abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (3,2 g), Fp. 140º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 74,3; H: 6,5; N: 7,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C: 74,3; H: 6,4; N: 7,6%.

Beispiel 42

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,56 g) in DMF (50 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt 33(b) (1 g) in DMF (10 ml) wurde sodann zugegeben, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,7 g). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (9:1) gereinigt wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde.
Dieser Feststoff wurde aus Acetonitril kristallisiert und abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (0,35 g), Fp. 172º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 73,6; H: 6,0; N: 8,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C: 73,7; H: 6,0; N: 8,1%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 39 bis 42 hergestellt:

Beispiel 43

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]phenyl]- 9,10-dihdro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 38(d) (1,16 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,28 g), Fp. 140º.
Analyse gefunden: C: 69,7; H: 5,7; N: 7,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S: C: 69,8; H: 5,9; N: 7,4%.

Beispiel 44

N-[4-[2-[(Phenylmethyl)methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4- acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 36(c) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,8 g), Fp. 173º.
Analyse gefunden: C: 75,5; H: 5,6; N: 8,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C: 75,45; H: 5,7; N: 8,8%.

Beispiel 45

N-[4-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propoxy]phenyl]-9,10- dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 38(a) (1,44 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,82 g), Fp. 140º.
Analyse gefunden: C: 71,7; H: 6,3; N: 7,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C: 72,2; H: 6,2; N: 7,4%.

Beispiel 46

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (2 g) mit dem Zwischenprodukt 38(c) (2,4 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (1,2 g), Fp. 180º.
Analyse gefunden: C: 70,1; H: 6,1; N: 7,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;: C: 70,2; H: 6,1; N: 7,2%.

Beispiel 47

N-[4-[2-[[2-(4-Methyoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 36(e) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,7 g), Fp. 165º.
Analyse gefunden: C: 73,6; H: 6,0; N: 8,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C: 73,7; H: 6,0; N: 8,1%.

Beispiel 48

N-[4-[3-[[(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 38(b) (0,94 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,9 g), Fp. 160º.
Analyse gefunden: C: 73,9; H: 6,2; N: 7,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 74,0; H: 6,2; N: 7,8%.

Beispiel 49

N-[4-[2-[[(4-Methoxyphenyl)methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro- 9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,6 g) mit dem Zwischenprodukt 36(f) (0,72 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung (0,18 g), Fp. 146º.
Analyse gefunden: C: 73,5; H: 5,8; N: 8,1;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C: 73,35; H: 5,8; N: 8,3%.

Beispiel 50

N-[4-[2-[[(4-Methlphenyl)methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro- 9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 36(g) (0,78 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,23 g), Fp. 168º.
Analyse gefunden: C: 75,3; H: 6,0; N: 8,1;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C: 75,7; H: 5,95; N: 8,55%.

Beispiel 51

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 36(b) (1,25 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (1,39 g), Fp. 140º.
Analyse gefunden: C: 71,7; H: 6,2; N: 7,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub5;: C: 71,5; H: 5,8; N: 7,8%.

Beispiel 52

N-[4-[2-[[[4-(Methylthio)phenyl]methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 36(h) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,75 g), Fp. 150º.
Analyse gefunden: C: 71,1; H: 5,6; N: 7,9; S: 5,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S: C: 71,1; H: 5,6; N: 8,0; S: 6,1%.

Beispiel 53

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihyhvdro-2-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung des Zwischenprodukts 39 (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 36(b) (0,81 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,45 g), Fp. 170º.
Analyse gefunden: C: 68,1; H: 5,65; N: 7,0; S: 5,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;S: C: 67,9; H: 5,7; N: 7,2; S: 5,5%.

Beispiel 54

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-7-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-7-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 36(b) (0,81 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,14 g), Fp. 160º.
Analyse gefunden: C: 67,8; H: 5,8; N: 7,1; S: 5,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;S: C: 67,9; H: 5,7; N: 7,2; S: 5,5%.

Beispiel 55

N-(4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihvdro-2-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung des Zwischenprodukts 39 (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 36(a) (0,93 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,46 g), Fp. 150º.
Analyse gefunden: C: 68,0; H: 5,8; N: 7,0; S. 5,1;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S: C: 68,3; H: 5,9; N: 7,0; S: 5,4%.

Beispiel 56

N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihvdro-10-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-10-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,72 g) mit dem Zwischenprodukt 36(a) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,8 g), Fp. 139º.
Analyse gefunden: C: 72,25; H: 6,2; N: 7,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C: 72,2; H: 6,2; N: 7,4%.

Beispiel 57

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihyhydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 36(b) (0,94 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,25 g), Fp. 184º.
Analyse gefunden: C: 69,9: H: 6,0; N: 7,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6;S: C: 69,8; H: 5,9; N: 7,4%.

Beispiel 58

N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 36(a) (0,98 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,25 g), Fp. 190º.
Analyse gefunden: C: 70,0; H: 6,1; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;: C: 70,2; H: 6,1; N: 7,2%.

Beispiel 59

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit deni Zwischenprodukt 38(c) (1,4 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,8 g), Fp. 130º.
Das IR schließt Signale bei 1650 (CONH), 1620 (CO) und 3350 cm&supmin;¹ (NH) ein.

Beispiel 60

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]prodoxy]phenyl]-5-fluor- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 38(c) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,52 g), Fp. 150º.
Analyse gefunden: C: 69,6; H: 5,7; F: 3,25; N: 7,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub5;: C: 69,6; H: 5,7; F: 3,3; N: 7,4%.

Beispiel 61

N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihvdro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,76 g) mit dem Zwischenprodukt 33(e) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,7 g), Fp. 180º.
Analyse gefunden: C: 73,5; H: 6,1; N: 7,9;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 74,0; H: 6,2; N: 7,8%.

Beispiel 62

N-[4-[4-[[[4-(Methylthio)phenyl]methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihvdro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(j) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,64 g), Fp. 135º.
Analyse gefunden: C: 73,7; H: 6,2; N: 7,9; S: 5,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;S: C: 74,0; H: 6,2; N: 7,8; S: 6,0%.

Beispiel 63

N-[4-[4-[[(4-Fluorphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro-9- oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 33(i) (0,86 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,43 g), Fp. 151º.
Analyse gefunden: C: 75,9; H: 6,0; F: 3,7; N: 8,25;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub2;: C: 75,7; H: 5,9; F: 3,7; N: 8,3%.

Beispiel 64

N-[4-[4-[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,72 g) mit dem Zwischenprodukt 33(g) (0,85 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,64 g), Fp. 155º
Analyse gefunden: C: 76,2; H: 6,1; N: 7,9;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C: 76,0; H: 6,2; N: 8,3%.

Beispiel 65

N-[4-[4-[[2-(4-Methyoxyphenyl)ethyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro- 9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(h) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,53 g), Fp. 143º.
Analyse gefunden: C: 76,4; H: 6,6; N: 7,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C: 76,5; H: 6,6; N: 7,9%.

Beispiel 66

N-[4-[3-[[2-(3,4-Dimethyoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(d) (1 g) lieferte nach dem Verreiben mit Ether die Titelverbindung (0,88 g), Fp. 114º.
Analyse gefunden: C: 74,2; H: 6,35; N: 7,55;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C: 74,3; H: 6,4; N: 7,6%.

Beispiel 67

N-[4-[4-[[2-(3,4-Dimethyoxyphenyl)ethyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9, 10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,72 g) mit dem Zwischenprodukt 33(c) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,12 g), Fp. 120º.
Analyse gefunden: C: 74,2; H: 6,5; N: 7,6;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C: 74,6; H: 6,6; N: 7,45%.

Beispiel 68

N-[4-[2-[[2-(4-Methyoxyphenyl]ethyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihydro- 9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(k) (0,95 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,4 g), Fp. 179º.
Analyse gefunden: C: 76,0; H: 6,1; N: 8,1;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C: 76,0; H: 6,2; N: 8,3%.

Beispiel 69

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(f) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (1 g), Fp. 112º.
Analyse gefunden: C: 74,1; H: 6,2; N: 7,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 74,0; H: 6,2; N: 7,8%.

Beispiel 70

N-[4-[5-[[3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]pentyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(1) (1,15 g) lieferte nach dem Verreiben mit Ether die Titelverbindung (0,41 g), Fp. 110º.
Analyse gefunden: C: 74,3; H: 6,6; N: 7,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C: 74,6; H: 6,6; N: 7,45%.

Beispiel 71

N-[4-[4-[[3,4-Methyoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro-7-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-7-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 33(c) (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,85 g), Fp. 155º.
Analyse gefunden: C: 72,7; H: 6,9; N: 7,05;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;: C: 72,8; H: 6,6; N: 7,1%.

Beispiel 72

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(a) (0,98 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,12 g), Fp. 157º.
Analyse gefunden: C: 71,9; H: 6,4; N: 7,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;: C: 72,5; H: 6,4; N: 7,25%.

Beispiel 73

N-[4-[3-[[3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]-5-fluor- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,72 g) mit dem Zwischenprodukt 33(f) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,89 g), Fp. 158º.
Analyse gefunden: C: 71,9; H: 6,1; F: 3,25; N: 7,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;: C: 71,65; H: 5,8; F: 3,4; N: 7,6%.

Beispiel 74

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-5-fluor- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,78 g), Fp. 175º.
Analyse gefunden: C: 69,9; H: 5,5; F: 3,1; N: 7,45;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 70,1; H: 5,7; F: 3,5; N: 7,65%.

Beispiel 75

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-nitro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,6 g) mit dem Zwischenprodukt 33(a) (0,7 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,35 g), Fp. 174º.
Analyse gefunden: C: 68,6; H: 5,7; N: 9,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;: C: 68,7; H: 5,8; N: 9,4%.

Beispiel 76

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-nitro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-nitro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,6 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (0,63 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,45 g), Fp. 197º.
Analyse gefunden: C: 67,4; H: 5,3; N: 9,7;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub6;: C: 67,8; H: 5,3; N: 9,9%.

Beispiel 77

N-[4-[5-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]pentyl]phenyl]-5-fluor- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(1) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,29 g), Fp. 130º.
Analyse gefunden: C: 71,9; H: 6,2; F: 3,2; N: 7,1;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;FN&sub3;O&sub4;: C: 72,3; H: 6,2; F: 3,3; N: 7,2%.

Beispiel 78

N-[4-[4-[[2-(4-Methyoxyphenyl)ethyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro- 5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(h) (0,93 g) lieferte nach dem Verreiben mit Ether die Titelverbindung (0,31 g), Fp. 182º.
Analyse gefunden: C: 74,2; H: 6,6; N: 7,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C: 74,6; H: 6,6; N: 7,5%.

Beispiel 79

N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihvdro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(e) (0,94 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,17 g), Fp. 179º.
Analyse gefunden: C: 72,3; H: 6,0; N: 7,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C: 72,2; H: 6,2; N: 7,4%.

Beispiel 80

N-[4-[4-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihvdro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(c) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,12 g), Fp. 170º. Das IR lieferte Signale bei 1645 (CONH), 1620 (CO) und 3300 cm&supmin;¹ (NH).

Beispiel 81

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]-9,10-dihvdro-5-nitro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-nitro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(f) (0,88 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,29 g), Fp. 192º.
Analyse gefunden: C: 67,8; H: 5,6; N: 9,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub6;: C: 68,3; H: 5,6; N: 9,65%.

Beispiel 82

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(f) (0,93 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,27 g), Fp 180º.
Analyse gefunden: C: 72,0; H: 6,1; N: 7,6;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C: 72,2; H: 6,2; N: 7,4%.

Beispiel 83

N-[4-[2-[(Phenylmethyl)ethylamino]ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4- acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 36(i) (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,34 g), Fp. 157º.
Analyse gefunden: C: 75,3; H: 5,9; N: 8,4;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C: 75,7; H: 5,9; N: 8,5%.

Beispiel 84

N-[4-[4-[[3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro-10-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-10-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(a) (1,04 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,65 g), Fp. 142º.
Das IR lieferte Signale bei 1675 (CONH), 1610 (CO) und 3250 cm&supmin;¹ (NH).

Beispiel 85

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihvdro-10-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-10-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,87 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,42 g), Fp. 182º.
Analyse gefunden: C: 73,5; H: 6,1; N: 7,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 74,0; H: 6,2; N: 7,8%.

Beispiel 86

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]-9,10-dihydro-7-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-7-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) niit dem Zwischenprodukt 33(a) (0,97 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,17 g), Fp. 172º.
Analyse gefunden: C: 71,5; H: 6,4; N: 6,9;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5; 0,5H&sub2;O: C: 71,4; H: 6,5; N: 7,1%.

Beispiel 87

N-[4-[[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]thio]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit deni Zwischenprodukt 36(d) (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,26 g), Fp. 113º.
Analyse gefunden: C: 69,3; H: 5,5; N: 7,4; S: 5,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;S: C: 69,4; H: 5,6; N: 7,6; S: 5,8%.

Beispiel 88

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit deni Zwischenprodukt 38(d) (1,09 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (50 mg), Fp. 158º.
Analyse gefunden: C: 69,4; H: 5,9; N: 6,9; S: 5,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;S 0,5H&sub2;O: C: 69,1; H: 6,1; N: 7,1; S: 5,4%.

Beispiel 89

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 38(d) (1,28 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,37 g), Fp. 184-186º.
Analyse gefunden: C: 68,1; H: 5,9; N: 6,8; S: 5,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S: C: 68,3; H: 5,9; N: 7,0; S: 5,4%.

Beispiel 90

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]phenyl]- 9,10-dihydro-5-fluor-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-fluor-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,9 g) mit dem Zwischenprodukt 38(d) (1,1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,5 g), Fp. 120-130º.
Analyse gefunden: C: 66,6; H: 5,6; F: 3,1; N: 6,9; S: 5,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;S 0,5H&sub2;O: C: 66,6; H: 5,6; F: 3,2; N: 7,1; S: 5,4%.

Beispiel 91

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihvdro-5-methylthio-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methylthio-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (0,74 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 190º.
Analyse gefunden: C: 68,5; H: 6,1; N: 7,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S 0,5H&sub2;O: C: 68,7; H: 5,9; N: 7,3%.

Beispiel 92

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihvdro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,27 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (1,5 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol/Diisopropylether die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 119º.
Analyse gefunden: C: 73,5; H: 6,2; N: 7,6;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 74,0; H: 6,2; N: 7,8%.

Beispiel 93

N-[4-[3-[[(3,4-Methyoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 38(c) (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,9 g), Fp. 160º.
Analyse gefunden: C: 72,3; H: 6,3; N: 7,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;: C: 72,2; H: 6,3; N: 7,5%.

Beispiel 94

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethylamino]phenyl]-9,10- dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,4 g) mit dem Zwischenprodukt 43 (1,4 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,2 g), Fp. 196º.
Analyse gefunden: C: 69,8; H: 6,3; N: 10,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;: C: 69,9; H: 6,1; N: 9,9%.

Beispiel 95

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-5,8-dimethoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5,8-dirnethoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (0,67 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,15 g), Fp. 196º.
Analyse gefunden: C: 68,99; H: 5,76; N: 7,18;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6; 0,5H&sub2;O: C: 69,13; H: 6,14; N: 7,11%.

Beispiel 96

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihvdro-5,7-dimethoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung des Zwischenprodukts 44 (1,4 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,25 g), Fp. > 260º.
Analyse gefunden: C: 70,09; H: 6,35; N: 7,01;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;: C: 70,20; H: 6,06; N: 7,22%.

Beispiel 97

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]phenyl]-9,10-dihvdro-6,7,8-trimethoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung des Zwischenprodukts 45 (0,6 g) mit dem Zwischenprodukt 33(b) (0,6 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,4 g), Fp. 158º.
Analyse gefunden: C: 68,69; H: 6,32; N: 6,40;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub7;: C: 68,72; H: 6,10; N: 6,87%.

Beispiel 98

N-[4-[3-[[(3,4-Methyoxyphenyl)methyl]amino]propoxy]phenyl]-9,10-dihydro- 9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 40 (0,5 g) und 3,4-Dimethoxybenzolmethanamin (0,5 g) wurde 1 Stunde lang auf 140º erhitzt. Sodann wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die getrocknete organische Phase wurde eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch Säulenchrornatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (9:1) gereinigt wurde. Der resultierende Feststoff wurde aus Benzol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (50 mg), Fp. 138-139º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 70,1; H: 5,9; N: 7,5;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub5;(0,5H&sub2;O): C: 70,3; H: 5,9; N: 7,7%.

Beispiel 99

Oxalat von N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl]methyl]methylamino]butyl]- phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Eine Lösung des Produkts des Beispiels 41 (0,55 g) und von Oxalsäuredihydrat (0,126 g) in Ethanol (10 ml) wurde 2 Minuten lang gekocht. Nach dem Abkühlen und Kratzen erfolgte die Kristallisation. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,55 g), Fp. 155-160º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 66,3; H: 5,9; N: 6,3;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub8;(0,5H&sub2;O): C: 66,6; H: 5,9; N: 6,4%.

Beispiel 100

Maleat von N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]- phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Eine Lösung des Produkts des Beispiels 41 (0,55 g) und von Maleinsäure (0,130 g) in Ethanol (50 ml) wurde 2 Minuten lang gekocht. Nach dem Abkühlen und Kratzen erfolgte die Kristallisation. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,5 g), Fp. 205º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 68,2; H: 5,9; N: 6,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub8;: C: 68,5; H: 5,9; N: 6,3%.

Beispiel 101

Hydrochlorid von N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]- phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Eine heiße Lösung des Produkts des Beispiels 41 (0,55 g) in Ethanol (50 ml) wurde mit einem geringen Überschuß einer etherischen Lösung von Salzsäure behandelt. Die Lösung wurde sodann eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der mit Isopropanol verrieben wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,4 g) in Form von Kristallen, Fp. 165º, erhalten.
Analyse gefunden: C: 67,6; H: 6,3; N: 7,0;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub6;ClN&sub3;O&sub4; H&sub2;O: C: 67,5; H: 6,4; N: 7,0%.

Beispiel 102

L+-Lactat von N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyllmethylamino]butyl]- phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Eine Lösung des Produkts des Beispiels 41 (0,55 g) und von L+- Milchsäure (0,95 g) in Isopropanol (30 ml) wurde 2 Minuten lang gekocht. Nach dem Abkühlen und Kratzen erfolgte die Kristallisation. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,45 g), Fp. 120º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 69,5; H: 6,5; N: 6,6;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub7;: C: 69,4; H: 6,6; N: 6,5%.

Beispiel 103

Oxalat von N-[3-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]- phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Ein Gemisch aus 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,63 g) in DMF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Sodann wurde das Zwischenprodukt 51 (1,23 g) in DMF (3,9 ml) zugesetzt, gefolgt von Dicyclohexylcarbodiimid (0,8 g), und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid/Methanol (99:1) die Titelverbindung (1,1 g), Fp. 126º, ergab.
Analyse gefunden: C: 63,9; H: 5,4; F: 2,8; N: 6,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;F&sub1;N&sub3;O&sub4; C&sub2;H&sub2;O&sub4;(H&sub2;O): C: 63,5; H: 5,5; F: 2,9; N: 6,3%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 103 hergestellt:

Beispiel 104

N-[3-[3-[[(3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,5 g) mit dem Zwischenprodukt 48(b) (1,22 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,47 g) als Feststoff, Fp. 124º.
Analyse gefunden: C: 70,1; H: 6,1; N: 7,05;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;: C: 70,2; H: 6,1; N: 7,2%.

Beispiel 105

Oxalat von N-[3-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]- phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,26 g) mit dem Zwischenprodukt 51 (1,23 g) lieferte die Titelverbindung (1,13 g), Fp. 112-114º.
Analyse gefunden: C: 65,2; H: 6,2; N: 6,2;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5; C&sub2;H&sub2;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 65,0; H: 5,8; N: 6,3%.

Beispiel 106

Fumarat von N-[3-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]- phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,34 g) mit dem Zwischenprodukt 48(a) (0,4 g) lieferte die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 155º.

Beispiel 107

Fumarat von N-[3-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]- phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,36 g) mit dem Zwischenprodukt 48(a) (0,4 g) lieferte die Titelverbindung (0,13 g), Fp. 140º.

Beispiel 108

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]-2-methoxyphenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,38 g) mit dem Zwischenprodukt 55 (0,5 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,36 g) als Feststoff, Fp. 114-115º.
Analyse gefunden: C: 70,98; H: 6,19; N: 6,79;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub6;: C: 70,92; H: 6,45; N: 6,89%.

Beispiel 109

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]amino]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,99 g) mit dem Zwischenprodukt 59 (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (1,3 g), Fp. 228-234º.
Analyse gefunden: C: 69,27; H: 5,87; N: 9,37;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5; 0,5H&sub2;O: C: 69,48; H: 6,00; N: 9,50%.

Beispiel 110

N-[4-[2-(2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-1H-isoindol-2-yl)ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,54 g) mit dem Zwischenprodukt 60 (0,6 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 215-225º.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,85 (4H, s, N-(CH&sub2;)&sub2;-Ph); 3,7 (6H, s, 2xOMe); 3,8 (3H, s, OMe); 3,9 (4H, s, 2xN-CH&sub2;-Ph) ein.

Beispiel 111

9,10-Dihydro-5.8-dimethoxy-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5,8-dimethoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 16(a) (0,83 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,1 g), Fp. 140º.
Analyse gefunden: C: 67,44; H: 5,94; N: 6,80;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub7; H&sub2;O: C: 67,77; H: 6,30; N: 6,40%.

Beispiel 112

9,10-Dihydro-5-methoxy-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,49 g) mit deni Zwischenprodukt 63 (0,5 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,8 g), Fp. 160-165º.
Analyse gefunden: C: 68,51; H: 5,74; N: 7,25;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub6; H&sub2;O: C: 68,33; H: 5,90; N: 7,09%.

Beispiel 113

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[[[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-isochinolyl)ethyl]methylamino]methyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,53 g) mit dem Zwischenprodukt 67 (0,7 g) lieferte durch Ausfällung aus Methylenchlorid/Diethylether die Titelverbindung (0,5 g), Fp. 202º.
Analyse gefunden: C: 68,68; H: 6,27; N: 8,52;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5; 1,25H&sub2;O: C: 68,71; H: 6,48; N: 8,90%.

Beispiel 114

N-[4-[[[2-[[(3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]methylamino]- methyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,1 g) mit dem Zwischenprodukt 70 (1,43 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung (0,75 g), Fp. 170º.
Analyse gefunden: C: 69,69; H: 6,30; N: 9,10;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5; 0,5H&sub2;O: C: 69,63; H: 6,51; N: 9,28%.

Beispiel 115

5-Fluor-9.10-dihydro-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-isochinolinyl)propyl]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 16(a) (0,63 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 128º.
Das NMR schließt Signale bei δ 3,6 (3H, s, OMe); 3,8 (6H, s, 2xOMe); 9,15 (1H, s, N CO); 11,35 (1H, s, NH-Acridon) ein.

Beispiel 116

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]thio]phenyl]- 9,10-dihydro-5-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methylthio-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,3 g) mit dem Zwischenprodukt 38(d) (0,36 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung (0,13 g), Fp. 142º. Das NMR schließt Signale bei δ 2,2 (3H, s, SMe); 2,45 (3H, s, NMe); 3,7 (6H, s, 2xOMe) ein.

Beispiel 117

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]propyl]-2-methoxy- phenyl]-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid
Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,75 g) mit dem Zwischenprodukt 30 (1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung (0,1 g), Fp. 111º.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,18 (3H, s, NCH&sub3;); 2,55 (3H, s, CH&sub3;-Acridon); 3,42 (2H, s, N-CH&sub2;-Ph); 3,9 (9H, 3s, 3xOMe) ein.

Beispiel 118

N-[2-Ethoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)- propyl]phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 16(b) (0,86 g) lieferte nach der Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung (0,4 g), Fp. 200º.
Das NMR schließt Signale bei δ 1,4 (2H, t, &sub3;-CH&sub2;); 3,7 (6H, s, 2xOMe) ein.

Beispiel 119

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethyoxyphenyl)methyl]methylamino]-2-butenyl]phenyl]-9,10- dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (154 mg) mit dem Zwischenprodukt 72 (210 mg) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (80 mg), Fp. 140º.
Analyse gefunden: C: 74,17; H: 6,08; N: 7,61;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C: 74,55; H: 6,07; N: 7,67%.

Beispiel 120

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]-1-propenyl]phenyl]- 9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,95 g) mit dem Zwischenprodukt 74 (1,1 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,7 g), Fp. 200º.
Analyse gefunden: C: 72,46; H: 6,04; N: 7,61;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C: 72,45; H: 5,90; N: 7,45%.

Beispiel 121

5-Methyoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-isochinolinyl)- ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 76 (0,48 g) lieferte nach der Kristallisation aus Pyridin/Wasser die Titelverbindung (0,4 g), Fp. 260º.
Analyse gefunden: C: 74,29; H: 6,06; N: 8,02;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C: 74,28; H: 5,86; N: 7,87%.

Beispiel 122

5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-[3-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 79 (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,25 g), Fp. 128º.
Analyse gefunden: C: 68,84; H: 5,67; F: 3,01; N: 6,88;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub4;(1,5H&sub2;O): C: 68,90; H: 5,95; F: 3,20; N: 7,09%.

Beispiel 123

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[3-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)propyl]phenyl)-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,2 g) mit dem Zwischenprodukt 79 (1,2 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,5 g), Fp. 138-140º.
Analyse gefunden: C: 70,55; H: 6,25; N: 7,06;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;(H&sub2;O): C: 70,56; H: 6,26; N: 7,05%.

Beispiel 124

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl]methyl]methylamino]-2-hydroxypropoxy]- phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 81 (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,7 g), Fp. 175º.
Analyse gefunden: C: 68,38; H: 5,82; N: 6,86;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub7;: C: 68,33; H: 5,90; N: 7,03%.

Beispiel 125

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[3-[[[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]- methylamino]propoxy]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1,5 g) mit dem Zwischenprodukt 83 (1,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (1,3 g), Fp. 186º.
Analyse gefunden: C: 68,82; H: 6,08; N: 6,83;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub7;: C: 68,72; H: 6,10; N: 6,87%.

Beispiel 126

Fumarat von 5-Fluor-9,10-dihydro-N-[2-methoxy-5-[2-(1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (1 g) mit dem Zwischenprodukt 86 (1,2 g) lieferte die Titelverbindung (0,5 g), Fp. 166-168º.
Analyse gefunden: C: 63,78; H: 5,15; N: 6,10;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub6;FN&sub3;O&sub9;(H&sub2;O): C: 63,76; H: 5,35; N: 5,87%.

Beispiel 127

9,10-Dihydro-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)propoxy]- phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 88 (0,9 g) lieferte nach der Kristallisation aus Ethanol die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 182º.
Analyse gefunden: C: 74,88; H: 5,81; N: 8,16;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;(0,5H&sub2;O): C: 74,98; H: 5,90; N: 8,20%.

Beispiel 128

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,7 g) mit dem Zwischenprodukt 90 (0,7 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,65 g), Fp. 213-216º.
Analyse gefunden: C: 73,27; H: 5,94; N: 7,82;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 73,04; H: 5,94; N: 7,74%.

Beispiel 129

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[3-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 92 (0,57 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,15 g), Fp. 152º.
Analyse gefunden: C: 71,33; H: 5,77; N: 7,16;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;(0,5H&sub2;O): C: 71,30; H: 5,98; N: 7,33%.

Beispiel 130

5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-[3-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,5 g) mit dem Zwischenprodukt 92 (0,57 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,35 g), Fp. 178º.
Analyse gefunden: C: 70,80; H: 5,36; F: 3,34; N: 7,34;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub4;(0,5H&sub2;O): C: 70,70; H: 5,57; F: 3,38; N: 7,49%.

Beispiel 131

Fumarat von N-[5-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]ethyl]-2- methoxyphenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,8 g) mit dem Zwischenprodukt 95 (1 g) lieferte die Titelverbindung (0,5 g), Fp. 140-142º.
Analyse gefunden: C: 62,4; H: 5,1; N: 5,8;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;FN&sub3;O&sub9;(1,5H&sub2;O): C: 62,35; H: 5,5; N: 5,9%.

Beispiel 132

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,19 g) mit dem Zwischenprodukt 97 (0,22 g) lieferte nach der Kristallisation aus Pyridin/Wasser die Titelverbindung (0,32 g), Fp. 235- 237º.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,6-3,0 (8H, m, 2xN-(CH&sub2;)&sub2;-Ar); 3,6 (2H, s, N-CH&sub2;-Ar); 3,75 (6H, b.s, OCH&sub3;); 4 (3H, s, OCH&sub3;); 6,5-8,5 (12H, m, aromatisch) ein.
Analyse gefunden: C: 72,38; H: 5,80; N: 7,41;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C: 72,45; H: 5,90; N: 7,45%.

Beispiel 133

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimethoxy- 2-isochinolinyl]ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Die Kupplung von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (0,26 g) mit dem Zwischenprodukt 99 (0,3 g) lieferte nach der Kristallisation aus Isopropanol die Titelverbindung (0,3 g), Fp. 222-226º.
Das NMR schließt Signale bei δ 2,4-2,9 (8H, m, 2xN-(CH&sub2;)&sub2;-Ar); 3,45 (2H, s, N-CH&sub2;-Ar); 3,7 (9H, b.s, OCH&sub3;); 3,9 (3H, s, OCH&sub3;); 6,2-8,4 (11H, m, aromatisch) ein.
Analyse gefunden: C: 69,46; H: 6,14; N: 6,84;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;(0,5H&sub2;O): C: 69,75; H: 6,02; N: 6,97%.

Beispiel 134

5-Amino-N-[4-[4-[[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]butyl]phenyl]- 9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid

Eine Suspension des Produkts des Beispiels 75 (0,15 g) in Ethanol (40 ml) wurde bei Raumtemperatur in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (70 mg) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffabsorption wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (85 mg) als gelber Feststoff, Fp. 250º, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C: 72,38; H: 6,69; N: 9,06;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4;: C: 72,31; H: 6,42; N: 9,92%.

Beispiel 135

Dicyclohexylcarbodiimid (22,76 g) in DMF (50 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarbonsäure (28,9 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (15,66 g) in DMF (300 ml), das bei 0º gehalten wurde, gegeben, gefolgt von dem Zwischenprodukt 101 (33,5 g) in DMF (150 ml). Nach 4 Stunden bei 0º und 2 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in 1N Natriumhydroxidlösung aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Hierauf wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde in 500 ml siedendem Pyridin aufgelöst, und die Lösung wurde durch Filtration geklärt. Die klare Lösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, und das Produkt kristallisierte beim Abkühlen. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (52,82 g), Fp. 215-225º, erhalten. Das NMR schließt Signale bei δ 2,60-2,95 (m, 8H, CH&sub2;); 3,58 (s, 2H, N- CH&sub2;-Ph); 3,72 (s, 6H, OMe); 4,05 (s, 3H, OMe-Acridon); 6,78 (2s, 2H, Ar, Isochinolin); 7,20-7,88 (m, 8H, Ar); 8,48 (t, 2H, H&sub1;- und H&sub8;-Acridon); 10,60 (s, 1H, CONH); 12,32 (s, 1H, NH-Acridon) ein.
Analyse gefunden: C: 72,07; H: 5,96; N: 7,35;
Theoretische Werte für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C: 72,45; H: 5,90; N: 7,45%.

Beispiel 136

Maleatsalz von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Das Produkt des Beispiels 135 (100 mg) wurde in 50 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (1:1) aufgelöst, und es wurde Maleinsäure (22 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Methanol aufgenommen und abgekühlt, wodurch die Titelverbindung als gelbe Nadeln (90 mg), Fp. 171-187º, erhalten wurde.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Salze des Produkts des Beispiels 135 hergestellt:
Fumarat: Fp.: 170-203º
Succinat: Fp.: 135-143º
L(+)-Tartrat: Fp.: 165-180º

Beispiel 137

Hydrochloridsalz von 9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid

Das Produkt des Beispiels 135 (100 mg) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan (4:1) aufgelöst und mit überschüssigem methanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Das Solvat wurde gewonnen, und nach Zugabe von Diethylether und Filtration wurde die Titelverbindung (ca. 100 mg), Fp. 225º (erweicht bei fortschreitendem Verlust des Lösungsmittels), erhalten.

Beispiel 138

In-vitro-Cytotoxizität von MDR-Inhibitoren an China-Hamster-Ovarienzellen

Die Mehrfacharzneimittel-resistente China-Hamster-Ovarien- (CHO-)Zellinie CHRC5 wurde von Dr. V. Ling, Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada, bezogen und als verankerungsabhängige einschichtige Zelllinien in einem minimalen Nährmedium, das mit Thymidin, Adenosin, 10% fötalem Rinderserum, 2mM L-Glutamin (Flow), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 mg/ml Streptomycin supplementiert war, in einer Feuchtatmosphäre von 95% Luft und 5% Kohlendioxid gehalten. Die Zellen wurden zweimal wöchentlich nach Dissoziation mit EDTA in Kulturkolben überführt.
CHRC5-Zellen wurden in einer Dichte von 10&sup4; Zellen/Kavität in Mikrotiterplatten geimpft. Nach 24 Stunden wurde das Medium entfernt und durch 0,1 ml frisches Medium, das zweifache Reihenverdünnungen der MDR-Inhibitoren enthielt, ersetzt. Jeder MDR-Inhibitor wurde doppelt in zweifacher Verdünnung von 1250 bis 20nM getestet. Die letzte Kavität jeder Säule wurde verwendet, um die fehlende Toxizität der Spitzendosis des MDR-Inhibitors in Abwesenheit von Doxorubicin zu bestätigen. Andere Kontrollbedingungen wurden auf jeder Mikrotiterplatte geprüft: Zellen allein (1 Kavität), Doxorubicin allein (7 Kavitäten), Amiodaron (ein Bereich von zweifachen Verdünnungen, beginnend bei 5mM; je zwei Kavitäten). 0,1 ml einer 10- mg/nil-Lösung von Doxorubicin wurde zugesetzt. Nach 72stündiger Inkubation wurde die Lebensfähigkeit der Zellen durch die Reduktion von 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT; Sigma) zu einem dunkelblauen Formazan-Produkt bewertet. Insbesondere wurden 20 ml einer in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung hergestellten 5-mg/ml-MTT-Lösung jeder Kavität zugesetzt. Nach 4stündiger Inkubation bei 37º wurde das Medium abgesaugt und durch 0,1 ml Dimethylsulfoxid ersetzt. Nach heftigem Schütteln wurde die Menge des gebildeten Formazan-Produkts durch dessen optische Dichte bei 550 nm bewertet. Die Absorption steht in direkter Beziehung zur Anzahl der überlebenden Zellen in den Kavitäten.
Die Cytotoxizitätsberechnungen wurden mit dem Durchschnitt der zwei Kavitäten für jede Bedingung durchgeführt. Die Konzentration jedes MDR-Inhibitors, die eine 50%ige Verringerung der optischen Dichte, bezogen auf die mit Doxorubicin allein behandelten Zellen, ergab, wurde als EC&sub5;&sub0;- Wert bestimmt.

Ergebnisse

In dem vorstehenden Test hatten die Verbindungen der spezifischen vorstehenden Beispiele EC&sub5;&sub0;-Werte im Bereich von 0,018 bis 0,72mM. So hatte beispielsweise die Verbindung von Beispiel 1 einen EC&sub5;&sub0;-Wert von 0,02mM, mindestens 100fach potenter als die Prototyp-MDR-Inhibitoren einschließlich Amiodaron (EC&sub5;&sub0;: 3mM) und Verapamil (3mM).
Die orale Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1 an Mäuse ergab keine sichtbaren toxischen Wirkungen in Einzeldosen bis zu 300 mg/kg.
Nachfolgend werden Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate angegeben. Die hierin verwendete Bezeichnung "Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung gemäß der Erfindung. Sie kann beispielsweise die Verbindung des Beispiels 1 sein. Beispiel A - Tabletten für die orale Verabreichung
Der Wirkstoff wird durch ein 250-mm-Sieb gesiebt. Hierauf werden die fünf Pulver innig in einem Mischer vermischt und in einer Tablettierungsmaschine auf konkaven Standardstempeln mit 3/8 inch verpreßt. Beispiel B - Kapseln für die orale Verabreichung
Der Wirkstoff wird durch ein 250-mm-Sieb gesiebt. Hierauf werden die fünf Pulver innig in einem Mischer vermischt und auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt. Beispiel C - Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
Der Wirkstoff (und wenn es der Fall ist, das Krebs-Chemotherapeutikum) wird unter Mischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst. Es wird langsam Säure zugegeben, bis der pH-Wert 3,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff hindurchperlen gelassen, und die Lösung wird durch Filtration durch ein sterilisiertes Filter mit einer Porengröße von 0,22 Mikron sterilisiert. Die sterile Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen eingebracht, und die Ampullen werden zugeschmolzen. Beispiel D - Sirup für die orale Verabreichung
Der Wirkstoff (und wenn es der Fall ist, das Krebs-Chemotherapeutikum) wird in einem Teil des Wassers unter Rühren aufgelöst, wobei allmählich die Salzsäure zugegeben wird, bis der pH-Wert 3,0 beträgt. Die Sorbitlösung, das Aromatisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 3,0 wiedereingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Filterkissen geklärt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

worin

R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, Amino- oder Nitrogruppe steht;

p den Wert 1 hat; oder, wenn R&sup0; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy steht, auch den Wert 2 oder 3 haben kann;

R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;

R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;

A für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, eine Bindung oder eine Gruppe (CH&sub2;)lNR&sup9; steht (wobei l den Wert Null oder 1 hat und R&sup9; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht);

B für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, mit der Ausnahme, daß die Hydroxylgruppe und die Gruppierung A nicht an das gleiche Kohlenstoffatom angefügt sein können, wenn A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe (CH&sub2;)lNR&sup9; steht, oder wobei, wenn A eine Bindung bedeutet, B auch für eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylenkette stehen kann;

R³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;

m den Wert 1 oder 2 hat;

R&sup4; für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht;

R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;

R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;

R&sup7; für ein Wasserstoffatom steht oder R³ und R&sup7; miteinander eine Gruppe -(CH&sub2;)n- bilden, wobei n den Wert 1 oder 2 hat;

R&sup8; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe steht;

wobei die Gruppe:

an den Benzolring in 3- oder 4-Position, bezogen auf den Carboxamid-Substituenten, angefügt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn die Gruppe an den Benzolring in 3-Position angefügt ist, dann R&sup6; an den Benzolring in 6-Position angefügt sein muß,

sowie die Salze und Solvate davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe steht und R¹ für ein Wasserstoffatom steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Gruppe R&sup0; in 5-Position des Acridonmoleküls angeordnet ist.

4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom steht.

5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup4; und R&sup5; jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe stehen und R&sup8; für ein Wasserstoffatom steht.

6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß m den Wert 1 hat und R³ und R&sup7; miteinander die Gruppe -(CH&sub2;)&sub2;- bilden.

7. Verbindung der Formel (Ia):

worin

R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio- oder Nitrogruppe steht;

R² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht;

A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Bindung steht;

B für eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylenkette steht;

R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe stehen,

und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup0; für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, R¹ und R² jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R&sup4; und R&sup5; jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe stehen.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R&sup0; in 5-Position des Acridonmoleküls angeordnet ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9,10-Dihydro-5- methoxy-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- isochinolinyl)ethyl]phenyl]-4-acridincarboxamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]thio]phenyl]-4- acridincarboxamid;

5-Fluor-9,10-dihydro-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]thio]phenyl]-4- acridincarboxamid;

9,10-Dihydro-5-methoxy-9-oxo-N-[4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propoxy]phenyl]-4- acridincarboxamid;

9,10-Dihydro-5-methyl-9-oxo-N-[4-[[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]thio]phenyl]-4- acridincarboxamid;

9,10-Dihydro-5-methoxy-N-[2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4- tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]-9- oxo-4-acridincarboxamid;

9,10-Dihydro-N-2-methoxy-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7- dimethoxy-2-isochinolinyl)propyl]phenyl]-5-methyl-9-oxo-4- acridincarboxamid,

und den physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon.

12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- butyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- butyl]phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propyl]phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propyl]thio]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propyl]thio]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[4-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- butyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[2-(3,4-Diinethoxyphenyl)ethyl]methylamino]- propyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]- ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propoxy]phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]- ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[5-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- pentyl]phenyl]-5-fluor-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethylamino]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-fluor-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-5-methylthio-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethyl]phenyl1-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-5-methyl-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[4-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]- butyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]- ethyl]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]- ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-2-(methylthio)-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]- propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]methylamino]- ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethoxy]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[3-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- propoxy]phenyl]-9,10-dihydro-5-methoxy-9-oxo-4-acridincarboxamid;

N-[4-[[2-[[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]methylamino]- ethyl]thio]phenyl]-9,10-dihydro-9-oxo-4-acridincarboxamid,

und den physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon.

13. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung in der Therapie.

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines an Krebs leidenden Säugetieres, um die Wirksamkeit eines Antitumor-Arzneimittels zu verbessern oder zu erhöhen oder die Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel zu erhöhen oder wiederherzustellen oder die Resistenz eines Tumors gegenüber einem Antitumor-Arzneimittel aufzuheben oder zu vermindern.

15. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien.

16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 10 umfaßt.

17. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.

18. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einheitsdosisform vorliegt.

19. Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und ein Antitumor-Arzneimittel als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder nacheinander erfolgende Anwendung bei der Behandlung von Krebs enthält.

20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und ein Antitumor-Arzneimittel in wechselseitiger Anwesenheit im menschlichen oder tierischen Körper zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.

21. Produkt nach einem der Ansprüche 19 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Antitumor-Arzneimittel aus Vinca-Alkaloiden, Anthracyclinen, Taxol und Derivaten davon, Podophyllotoxinen, Mitoxantron, Actinomycin, Colchicin, Gramicidin D, Amsacrin oder einem beliebigen Arzneimittel mit Kreuz-Resistenz gegenüber den obigen Arzneimitteln, die durch den sogenannten MDR-Phenotyp charakterisiert sind, ausgewählt ist.

22. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Antitumor-Arzneimittel aus Vinca- Alkaloiden, Anthracyclinen, Taxol und Derivaten davon, Podophyllotoxinen, Mitoxantron, Actinomycin, Colchicin, Gramicidin D, Amsacrin oder einem beliebigen Arzneimittel mit Kreuz- Resistenz gegenüber den obigen Arzneimitteln, die durch den sogenannten MDR-Phenotyp charakterisiert sind, ausgewählt ist.

23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend:

(A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):

mit einer Verbindung der Formel (III):

in Gegenwart eines Kupplungsreagenses; oder

(B) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):

(worin Q für ein Halogenatom steht) mit einer Verbindung der Formel (V):

oder einem Salz davon in Gegenwart eines Säureakzeptors; sowie eine Salzbildung als fakultative Stufe nach dem Prozeß (A) oder (B).