BG63336B1 - Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им - Google Patents
Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG63336B1 BG63336B1 BG100954A BG10095496A BG63336B1 BG 63336 B1 BG63336 B1 BG 63336B1 BG 100954 A BG100954 A BG 100954A BG 10095496 A BG10095496 A BG 10095496A BG 63336 B1 BG63336 B1 BG 63336B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- YBKOPFQCLSPTPV-YVMONPNESA-N (nz)-n-(pyridin-3-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CN=C1 YBKOPFQCLSPTPV-YVMONPNESA-N 0.000 description 2
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-propylene Natural products CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWAJJEZBUDILEM-UHFFFAOYSA-N n'-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCN1CCCCC1 KWAJJEZBUDILEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGTGHCHNQBZRFA-UHFFFAOYSA-N n'-(3-morpholin-4-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCOCC1 AGTGHCHNQBZRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCCCN1CCCCC1 GHQIOIADCHFOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZRCABZOYOJJGM-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCONC(=N)C1=CC=CN=C1 WZRCABZOYOJJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n'-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=N)NOCCCN2CCCCC2)=C1 PKQNKYFGYUTJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460584 Chaetomium thermophilum (strain DSM 1495 / CBS 144.50 / IMI 039719) NOC1 gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJILJRQOVSGGEE-UHFFFAOYSA-N Cl.CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 Chemical compound Cl.CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 GJILJRQOVSGGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100022229 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MAK21 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100313929 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) tip1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJPBOVLAZADQJ-UHFFFAOYSA-N [amino(pyridin-3-yl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CN=C1 MKJPBOVLAZADQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPVUYLRHHHRLY-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=N)C1=CC=CC=C1 TXPVUYLRHHHRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- XTHKQERSQXQQCR-UHFFFAOYSA-N n'-(2,2-dimethyl-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(C)(C)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 XTHKQERSQXQQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKSXFSFEMTISR-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(diethylamino)propoxy]pyridine-3-carboximidamide Chemical compound CCN(CC)CCCONC(=N)C1=CC=CN=C1 NCKSXFSFEMTISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDAVOZQPPTAAS-UHFFFAOYSA-N n'-methoxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound CONC(=N)C1=CC=CN=C1 DRDAVOZQPPTAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFSLWHOVWKJTI-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethoxypyridine-3-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(=N)NOCC1=CC=CC=C1 ZJFSLWHOVWKJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLLRLPUDFPEDY-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-pyridin-3-ylmethanimine Chemical compound CON=CC1=CC=CN=C1 GQLLRLPUDFPEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXWUDYAOLECEY-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 RAXWUDYAOLECEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMXDFQCXZFIQR-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxypyridine-3-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN=CC=1C(Cl)=NOCC1=CC=CC=C1 MRMXDFQCXZFIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN=C1 FVGUUJNEJJPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPDRIFPGZTCND-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CN=C1 BSPDRIFPGZTCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови съединения с формулав която Х означава халоген, Z е ароматна или пиридинилова група или подобни, иR - алкилова или фенилалкилова група, или групата -А-N(R1)R2, в коятоR1 и R2,независимо един от друг, означават водородили алкилова група или R1 и R2 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 5- до 7-члененнаситен хетероциклен пръстен, в даден случай съдържащ допълнително азотен, кислороден или серен атом, като този хетероциклен пръстен в даден случай езаместен най-малко с една алкилова група и А означава алкиленова група с права или разклонена верига,и до техни фармацевтично приемливи, присъединителни с киселина соли. Изобретението се отнася и до нови междинни съединения с формулаСъединенията с формула I имат антиисхемичен ефект и намират приложение за третиране например на миокардна исхемия, индуцирана например чрез оклузия на коронарната артерия.
Description
Изобретението се отнася до нови биологично активни производни на хидроксамови киселини с формула (I) 4 N - OR в която X означава халоген,
Z означава ароматна група, пиридинилова група, или подобни и
R означава алкилова, или фенилалкилова група, или група -A-N(Ri)R2 и в която
R2 и R2, независимо един от друг означават водород, .или алкилова група, или R3 и R2 заедно с азотния атом, с който са свързани образуват 5- до 7членен наситен хетероцикличен пръстен, в даден случай, съдържащ допълнително азотен, кислороден или серен атом, като този хетероцикличен пръстен в даден случаи е заместен най-малко с една алкилова група и
А означава алкиленова група с права или разклонена верига, както и техни фармацевтични приемливи присъединителни с киселина соли и фармацевтични състави, съдържащи тези съединения. Освен това, изобретението се отнася до метод за получаването на горните съединения и до метод за лечение на исхемични състояния или заболявания при млекопитаещи, включително и човек.
X като халоген означава флуор, хлор, бром или йод; предпочитат се съединения, съдържащи хлор като X.
Z като ароматна група за предпочитане е фенилова, фенилалкилова, заместена фенилова, заместена фенилалкилова група или нафтилова група. Фениловата група на горните заместени групи може да бъде заместена до 3 еднакви или различни групи, които подходящо са халоген, халоалкил, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, амино, моно- или диалкиламино групи.
Терминът
Z означава пиридилова група, или подобни се отнася за пиридилова група и нейни хомолози, например пиколилова или лутидилова група. Пиридиловата група е особено предпочитана, а 3пиридилована група е най-подходяща.
Групите алкил, или алкокси като значения на R, R. и Rz или като заместители съдържат за предпочитане 1 до 8, подходящо 1 до б въглеродни атома 3 като найпредпочитани са групите с 1 до 4 въглеродни атома, освен ако не е казано друго. Групите метил, етил или η-пропил са най-предпочитани.
Така фенилалкиловата група в повечето случаи е бензилова или фенетилова група, докато моно-и диалкиламино групите за предпочитане са моноСх 4 алкилова, или диСг 4алкилова групи, съответно.
Халоалкиловата група може да съдържа един или повече от гореспоменатите халогенни атоми, или може да бъде перфлуоралкилова група. Предпочитани примери са
2-хлороетиловата или трифлуорометиловата групи.
Хетероцикличната група, образувана от Rx, R2 и съседния на тях азотен атом, е за предпочитане пиперидино, пиперазино или морфолино група. Тези групи по избор могат да бъдат заместени най-малко с една алкилова група, както е дефинирана по-горе. Така, тези групи могат да бъдат например 4метилпиперазинилова или 2,2-диметилпиперидинилова група.
Алкиленова група А съдържа права или разклонена верига и подходящо съдържа 1 до 8, за предпочитане 1 до 5 въглеродни атома. Най-подходящи са 1,2-етиленова,
1,3-пропиленова и 1,4-бутиленова групи.
Всички съединения с формула (I) са нови. Част от изходните продукти за тяхното получаване са известни, други са нови. Методите за получаване на новите изходни продукти са описани в съответните примери.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Инсектицидни съединения, структурно подобни на съединенията с формула (I) ? са описани в Японска патентна заявка, публикувана под № 60,0008253 (Kokai), също както в ЕР N° 0 147 210 са описани и З-блокери^ структурно подобни на съединенията с формула (I).
Структурно, съединенията ? описани в последния документ , се различават от съединенията с формула (I) по това, че -СН2-СН(ОН)-СН2-( 2-хидроксипропилен)-ова част се намира между крайната -NRXR2 група и останалата част на молекулата, вместо незаместена алкиленова група с права, или разклонена верига7 означена със
| символа А в | съединенията | с формула | (I) / | съгласно |
| изобретението. | Съединенията, | описани в | ЕР 0 | 147 210, |
| са селективни | β-антагонисти | при диабет | и могат да се |
използват при терапията на диабетична ангиопатия.
Beltrao, Т.М. et al описва получаването и спескроскпоското изследване на 0-метилбензамидоксими с формула p-R1-C Н-С (NH )-NOR (R=Me, RX=H, Me, Cl, Br, N02) в статията Preparation and spectral study of 0methylbenzamid-oximes [An. Acad. Bras .Cienc . , 1978 , (50)2, 159-64]. Описаният начин на синтеза е традиционен, като се започва с добавяне на хидроксиламин към заместения бензонитрил, след това 0метилиране с Me2SO4. Освен изследването за тавтомерията на продуктите в разтвор чрез ИЧ спектроскопия също е описано, че някои от 0-метилбензамидоксимите притежават активност спрямо Trypanosoma cruzv.
Структурно най-близките аналози на съединенията с формула (I) от нивото на техниката са класическите βадренергични рецепторни антагонисти, по-специално от групата на β-блокерите арилоксипропаноламино производни. Тези съединения винаги притежават вторична хидроксилна група в алкиленовите си части, свързващи крайната -NR^V група към молекулата ясно показва, че тази структура и SAR изследването е съществена за тяхната биологична активност [във тази връзка виж, например
Comprehensive
Medicinal
Chemistry (ed.C.Hansch), vol.3,
Membranes and
Receptors (ed.J.C.Emmett),
Pergamon Press, 1990,рр.
199,200 and
206]. Трябва да се отбележи, че присъствието на тази хидроксилна група въвежда хиралност на структурата на тези съединения.
Обаче, навсякъде е казано, че съединенията за медицинска употреба имат най-проста възможна структура, която прави тяхното получаване и биологично изследване лесно. Понастоящем изследванията са насочени по-специално към молекули без хиралност, за да се преодолее трудното и скъпо изследване на стереоизомерните форми и техните смеси, които през последните няколко години изискват повече
повече авторски регистрирания
въз основа
сходситво както между химическата
така
биологичния ефект
гореспоменатите
блокери
съединенията, описани
цитирания
147 210, трябва
очаква,
отстраняването
хидроксилната
последните производни
доведе
загубване
тяхната биологична активност изобщо.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Неочаквано съединенията с хидроксамови изобретение, хидроксилна функция , биологична активност, активни компоненти за познание, изобретението вещества, които могат обаче, сега формула (I) , киселини, имащи аминоалкилна част, притежават следователно лекарства. осигурява беше установено, че т.е. . производни на съгласно настоящото която не съдържа терапевтично ценна те са полезни като Въз основа това биологично активни да се получат и оценят биологически без трудностите, които обичайно възникват при близко сродни оптически активни съединения.
Съединенията с формула (I) могат да се получат^ като се използват няколко метода, от които по-долу е описан един, без това да предполага каквото и да е ограничаване на обхвата на претенциите.
а) Съединение с формула
която
(), или обработва такова,
ζ
N---CR
(II), дефинирани тяхна присъединителна
във киселина формула сол
диазотиращо средства, известно като присъствие
халогеноводород.
Алкално метални нитрити
калиев, или натриев нитрит), или алкилни трит
полезни изоамилнитрит.
трет-бутилнитрит)
диазотиращи
присъствие
халогеноводород
(например хлороводород, бромоводород и подЬбни). След провеждане на взаимодействие при температура между 5°С и 15°С, сместа се разбърква7докато разложените
| междинно получени | вещества образуват | диазониева сол |
| за предпочитане в | продължение на 10 до | 60 минути. |
| b) Съединение | с формула | |
| X | ||
| Z - С | (Ш), | |
| Ч | ||
| N-OH |
в която X и Z са дефинирани както за формула (I), реагира със съединение с формула
R-Y (IV) в която R е дефиниран по-горе и Y означава отцепваща се група. Тази реакция се провежда при стайна температура в присъствие на свързващо киселинно средство.
с) Съединение с формула или формула ^NH-OR (V),
Z-CH=NOR (VI) съответно, където Z и R са дефинирани по-горе, се обработват с подходящо халогениращо средство.
За халогениране на съединенията с формула (V) са подходящи например тионилхлорид, фосфорен пентахалид, фосфорен оксихалид, фосген, тетрахлорметан/трифенилфосфин, флуороводород/пиридин, диетиламино-сяра-трифлуорид. Реакцията се провежда при повишена температура, подходящо при температура на кипене на реакционната смес.
За халогениране на съединенията с формула (VI) се използва елементен халоген (например хлор, или бром) хипохалогенити (например натриев хипохалогенит, тетрабутилхипохалогенит), или N-хлоросукцинимид, N бромосукцинимид и подобни.
Реакцията се провежда в присъствието на органичен разтворител, например хлороформ, или бензен, подходящо при стайна температура.
d) Алтернативно, ако се желае получаването на съединение, съдържащо група -A-N(R1)R2 като R, принадлежащ към по-ограничена група на съединенията с формула (I), амин с формула HN(Ri)R2, където R2 и R2 са дефинирани за формула (I) реагира със съединение с
| формула | X 2 _ Q Ν-Ο-Α-υ |
| където | Ζ, X, Υ и А са дефинирани по-горе. |
Реакцията се осъществява в органичен разтворител.
Ако се желае, съединенията с формула (I), получени
| използвайки | който и да е от методине а), Ь), с) или |
d), съответно, могат да се превърнат във фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли по известен метод.
При изследване на получените съединения установено, че те притежават антиисхемичен ефект.
Реперфузно индуцираната аритмия [вентикуларна тахикардия (VI) и вентикуларна фибрилация (VF) се изследва върху анестезирани плъхове.
Миокардната исхемия се предизвиква чрез притискане на слизащата отлява коронарна артерия в продължение на 5 минути, след което следва 10 минути реперфузия на сърцето. ECG се следи непрекъснато промяната на основното времетраене на VT и
VF под въздействието на изпитваните съединения както и оживяванията се измерват в първите три минути от реперфузията.
Изпитваните съединения се прилагат в интравенозни дози (i.v.) от 1 mg/kg 5 минути преди притискането на слизащата от ляво коронарна артерия
Преживяването на опитните животни е 100% при използване, например на съединенията от примери 2 и 7.
Вазорелексантното действие на съединенията се изследва ин витро върху торакалната аорта изолирана от заек [Am.J.Phisiol.,
257,
1327-1333 (1989).
Резултатите са обобщени в Таблица 1.
Таблица 1
| Съед.№ | 2 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | Сравн |
| ЕС50(хЮ-5М) | 2.7 | 8.2 | 2.4 | 1.3 | 0.6 | 1.5 | 7.6 | 8.3 |
Лекарство за сравнение: Bepridil [Eur. J.Pharm. 166, 241-249 1989)]. Номерът на съединенията съответства на номера на съответния пример, съгласно настоящата заявка.
Освен това,
изследван
ефектът
съединенията съгласно изобретението,
лечение
усложнения.
свързани
диабетна ангиопатия. Действието
виво
плъхове
промяната
измерва
диабетно провеждане
импулса
STZ предизвикано състояние|Както следва.
Скоростта
провеждане
моторен
сензорен импулс (MCR или SCR, респективно)
ишиасния
тибиалния
респективно като нерви
смесен тип,
измерва ? като
използва метода
.Stenley [
Experimental Neurology
: Peptides
415412 (1987)]. Електрофизиологичните измервания се извършват върху анестизирани мъжки плъхове Cr:Wistar в края на едномесечен период на третиране с 20 mg/kg, приложени орално (р.о.). Ишиасният или тибиалният нерв, респективно, се възбуждат посредством иглови електроди, забодени близо до нерва на долните крайници и се регестрират електромиографските отговори (EMG) на планетарния мускул. Всеки пет EMG се усредняват и резултатите се съхраняват в компютър. Измерват се латентните периоди на моторната и сензорната копоненти. Скоростите на провеждане на импулса се изчисляват от съотношението на разстоянията между две места на възбуждане към разликите на латентност.
Намаленото провеждане на импулса при диабетното животно се възстановява от изследваните съединения в следните процентни стойности:
| Съединение № | MCR корекция(%) | SCR корекция (%) |
| 2 | 100 | 100 |
| 7 | 48 | 64 |
| Сравн.лекарство* | 40 | 45 |
* 50 mg/kg аминогуадин
Активните изобретението съединения съгласно могат да се прилагат главно по орален или паренетерален начин, например дневна доза от
1-10 mg/kg телесно тегло при възрастни хора.
За получаването на орални състави като пълнител може да се използва например лактоза, или нишесте·.
Желатин, натриева(карбоксиметил) целулоза, поливинилпиролидин, или нишестена гума са полезни свързващи, или гранулиращи средства.
Картофено нишесте, или микрокристална целулоза се добавят главно като дезинтегриращи средства, макар че също са подходящи ултраамилопектин, формалдехид-казеин и подобни. Талк, колоидна силициева киселина, стеарин, калциев, или магнезиев стеарат и подобни са полезни антиадхезивни и плъзгащи средства.
Таблетки могат да се получат, например чрез мокро гранулиране и след това таблетиране. След смесване на активните ингредиенти и ексцепиенти както и по желание, част от дезинтегриращите добавки, се гранулират заедно с вода, алкохолен или водноалкохолен разтвор на свързващото вещество подходящо съоръжение, след което гранулираната субстанция се суши. След това дезинтегриращите, плъзгащите и антиадхезионни помощни средства се смесват със сухия гранулат и се пресоват на таблетки. За улесняване на прилагането, по желание, таблетките се снабдяват с каналче. Таблетките могат също да се получат директно чрез пресоване на смес от активния компонент и подходящи помощни средства. Ако се желае, таблетките могат да се получат като дражета ? като се използват общоприети добавки за получаването на медикаменти като стабилизиращи, ароматизиращи средства и багрила, например захар, целулозни производни [метилцелулоза, или етилцелулоза, натриева (карбоксиметил) целулоза и подобни], поливинилпиролидон, калциев фосфат, калциев карбонат, хранителни багрила, хранителни багрилни лакове, ароматизиращи средства, железни оксидни пигменти и подобни.
За получаване на капсули, сместа, съдържаща активния компонент(и) и помощни вещества, се пълни в капсули.
За парентерално приложение съставът се приготвя като инжекционен разтвор. За получаването на такъв разтвор активните компоненти се разтварят в дестилирана вода и/или различни органични разтворители, например гликолови етери , по желание в присъствие на разтварящи средства като полиоксиетилен сорбитанмонолаурат, моноолеат, или моностеарат (Tween 20, Tween 60, или Tween 80, респективно). В добавка r>
инжекционният разтвор може да съдържа различни помощни средства, например консервиращи средства като бензилов алкохол, метилов, или пропилов р-хидроксибензоат, бензалкониев хлорид, или фенилмеркуриборат и подобни, както и помощни вещества като аскорбинова киселина, токоферол, натриев пиросулфат и по желание комплексообразуващи субстанции като етилендиаминтетраацетат за свързване на следи от метал; освен това рН-регулиращи средства и буфери както и по желание локални анестетици като лидокаин. Инжекционният разтвор, съдържащ състава, съгласно изобретението, се фултрира преди пълнене в ампули и след напълването му се стелизира.
Изобретението се отнася също до метод да лечение на исхемични състояния, или заболявания. Този метод се състои в прилагане на терапевтично ефективноколичество от активното съединение с формула (I) , или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол към пациента.Изобретението също така се отнася до нови междинни съединения с формула (II), от които се предпочитат следните:
N-(З-пиперидино-1-пропокси)-3пиридинкарбоксамидин,
N-метокси-3-пиридинкарбоксамидин,
N-(3-морфолинопропокси)-3-пиридинкарбоксамидин, N-(2-пиперидиноетокси)-3-пиридинкарбоксамидин, N-[3- (1-пиперидинил )пропокси]-3 ' (трифлуорометил)бензамидин,
N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил) -1-пропокси]-3пиридинкарбоксамидин,
N-(2,2-диметил-3-пиперидинопропокси)-3пиридинкар бокс амидин и присъединителни с киселина соли на тези съединения.
Изобретението се илюстрира по-подробно със следващите примери, без да го ограничават.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
Получаване на N-бензилокси-З-пиридинкарбоксимидоилхлорид хидрохлорид.
А) Разтвор, съдържащ 6.38 g (26.7 mmol) Nбензилокси-3-пиридинкарбоксамидин хидрохлорид в смес от 2 7.4 ml концентрирана солна киселина и 73 ml вода се охлажда до 5°С и на капки се прибавя разтвор на
2.29 g (33.2 mmol) натриев нитрит разтворен в 13 ml вода. Сместа се разбърква при тази температура в продължение още на 30 минути. След прибавяне на 50 ml хлороформ към сместа, тя се алкализира до pH 8 до 9 чрез прибавяне на твърд натриев карбонат. След отделяне на хлороформената фаза, водната фаза отново се екстрахира двукратно с по 5 0 ml хлороформ всеки път, след което обединеният хлороформен разтвор се промива с 10 ml наситен разтвор на натриев хлорид, суши ссе над безводен натриев сулфат и се изпарява.
Полученият остатък (5.49 д, 79%) се разтваря в 55 ml изопропанол и се прибавят 10 ml 2.1 моларен разтвор на хлороводород в изопропанол, като се получава хлороводородната сол на продукта с добив 3.88 g (51%), точка на топене14б-151.5°С (прекристалйзиран из метанол/етер).
^-NMRiDMSO) 9.1-8.8(широк, 1H,NH+), 9.07 (d, ΙΗ),
8.90 (dd, ΙΗ), 8.56 (m, 1H), 7.9 (dd, 1H, пиридин 2-6-
4-5), 7.5-7.3 (m, 5H, Ph), 5.38 (s, 2H, CHJ ppm. · 13C-NMR (DMSO) 146.4, 142.3, 139,2 129.8, 125.8 (пиридин 2-6-4-5 ) , 13 3.0 [C(C1)=NO],
135.9, 128.5,
128.3, 128.2 (Ph),
77.3 (CH2) ppm.
| Елементен анализ за С13Н : | |||
| Изчислено: С 55.1 | Н 4.3 | ||
| Намерено: | С | 55.0 | Н 4.2 |
| В) 2.38 | g | (10 | mmol) |
NOCI.HCI:
N9.9 Cl
N 10.1 Cl 25.2%
25.0%
N-(бензилокси)никотинамид (Beilstein 22/V, p.120) се нагряват под обратен хладник в 20 ml тионилхлорид в продължение на 2 часа.
След дестилиране на излишъка от тионилхлорид», остатъкът се кристализира из изопропанол ? като се получава 1.75 g (62%) от желания продукт, чиито физични характеристики са идентични на тези н'а продукта?получен по метод А).
ПРИМЕР 2
Получаване на Н-(3-пиперидинопропокси)-3пиридинкар б ок с имидоилхлорид дихидрохлорид
А) След охлаждане до 0°С на смес от 10 ml дестилирана вода и 4.3 6 ml концентрирана солна киселина, при разбъркване се прибавя 2 g (7.62 mmol) N-(3-пиперидинопропокси) -3-пиридинкарбоксамидин. Към жълтия разтвор на капки при -5°С, в продължение на 3 0 минути се прибавя 2.7 g (3=81 mmol) натриев нитрит разтворен в 10 ml вода. След разбъркване на зеленикавия разтвор при -5°С в продължение на 1.5 часа, pH на разтвора се коригира на 10 чрез добавяне на 1N воден разтвор на натриев хидроксид при охлаждане, след което разтворът се екстрахира 3 пъти с по 40 ml хлороформ всеки път. Органичната фаза се промива с 2 0 ml вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (Merck Kieselgel 60, елуент:хлороформ/метанол 1:1)?като се получава 1.7 g (79,2%) от основата ? съответстваща на съединението, съгласно заглавието.
Хидрохлоридът, съгласно заглавието се получава от основата чрез добавяне на етанолен разтвор на хлороводород, точка на топене 165-167°С.
IR (КВг) γ cm’1: 3015, 2945, 2617, 2515, 2088, 1982, 1600, 1570, 1437, 1402, 1200, 1060, 988, 912, 808.
iH-NMR (DMSO-d6): 9.0.(dd, IH, Ar-H), 8.8 (dd, IH, Ar-H), 8.3 (dd, IH, ArH), 7.7 (ddd, IH, Ar-H), 4.41 (t, 2H, -0CH2), 3.41-1.37 (m, 12H), 1.8 (4 et, 2H, -OCH2 CH2CH) ppm.
‘ЗС-NMR (DMSO-dg): 148.5 (d, Ar), 144.7 (d, Ar), 136.4 (d, Ar), 133.5 (s, CCl), 128.6 (s, Ar), 124.2 (d, Ar), 72.5 (t, OCH2), 52.4 (t, CH2-N), 51.4 (t, N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 22.6 (t, 0-CH2-CH2-CH2), 21.6 (t, N-CH2CH2-CH2-CH2), 20.8 (t, N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2) ppm.
Горният изходен продукт може да се получи . както следва:
След разтваряне на 2.86 g (51.08 mmol) калиев хидроксид в 20 ml абсолютен етанол, при разбъркване и на части се прибавя 6.45 g (47.9 mmol) 3пиридинкарбоксамид оксим. След разтваряне, на капки се прибавя 7.7 g (47.66 mmol) 1-(3-хлоропропил)пиперидин, разтворен в 5 ml етанол. След 9 часа взаимодействие утаеният калиев хлорид се филтрира, етанолният разтвор се пречиства чрез активен въглен и се изпарява. След разбъркване в 100 ml хлороформ остатъкът след изпаряване се промива 3 пъти с по 100 ml IN разтвор на натриев хидроксид всеки път, след това с 50 ml вода. След разделяне органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. Маслообразният остатък кристализира при охлаждане. Кристалите се обработват с около 20 ml етер, филтрират се и се сушат^ като се получава^ бежов продукт с добив 4.8 g (38.9%)
IR КВг γ cm’1: 3422, 3107, 2937, 2S70, 2819, 1640, 1479, 1391, 1309, 1194, 1123,1059,1042,982,916.
i^H-NMR (DMSO-d^): 8.85 (dd, 1H, Jl=l,8 Hz, J2=0.8 Hz, Ar (2) H), 8.58 (dd, 1H, Ar(6)H), 8.01 (dt, 1H, Ar(4)H), 7.40 (ddd, 1H, Ar(5)H), 6.16 широк 2H, NH2), 4.00 (t, 2H, J=6.6 Hz, OCH2), 2.43 (m, 2H, припокрит OCH2CH2N), 2.33 (m, 4H, -N-CH2CH2CH2CH2CH2), 1-77 (q , 2H, OCH2CH2CH2), 1.48 (m, 4H, -N-CH2CH2CH2CH2), 1-40 (m, 2H, -N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm.
i^C-NMR (DMSO-d^): 149.9 (d, Ar), 149.0 (s, C-NH2), 146.6 (d, Ar), 133.1 (d, Ar), 128.3 (s, Ar), 123.1 (d, Ar), 49.9 (t, OCH2), 55.3 (t, OCH2CH2CH2),
53.9 (t, OCH2CH2CH2-N-CH2), 26.1 (t, OCH2CH2), 25.4 (t, -N-CH2CH2CH2CH2CH2), 24.0 (t, -N-CH2CH2CH2CH2) ppm.
В) 5.49 g(0.04 mol) амидоксим на никотинова киселина (Beilstein Е III/IV 22, р. 439) се добавят при разбъркване към разтвор, съдържащ 2.24 g (0.04 mol) калиев хидроксид в 30 ml етанол при разбъркване и след пълно разтваряне в продължение на 15 минути на капки се прибавя 3.39 ml (б.З д, 0.04 mol) 1-хлоро-Збромопропан. След кипене на реакционната смес под обратен хладник в продължение на 6 часа и последващо охлаждане, утаената неорганична сол се филтрира и разтворът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 100 ml хлороформ, промива се с 50 ml 2N разтвор на натриев хидроксид, след това с 5 0 ml вода, суши се върху натриев сулфат и се изпарява.
Маслообразният остатък се разтваря при -5°С в смес от 80 ml дестилирана вода и 2 3 ml 37% солна киселина. Към този разтвор при същата температура на капки се прибавя 13.79 g (0.2 mol) натриев нитрит, разтворен в 60 ml вода, след което реакционната смес се разбърква при -5°С за още 2 часа. След това се прибавят 150 ml хлороформ и 200 ml разтвор на натриев хидроксид и сместа се екстрахира. Органичната фаза се промива с 50 ml вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява.
Полученото съединение с формула (VII) [където Z=3пиридинил, Y=X=C1 и A = (CH2)J се разтваря в 100 ml бензен, охлажда се до -10°С и при разбъркване на капки се прибавя 7.91 ml (6.81 g, 0.08 mol) пиперидин. След кипене на сместа под обратен хладник в продължение на 8 часа, последващо охлаждане, утаеният твърд пиперидин хидрохлорид се филтрира и изчерпателно се промива с бензен. Филтратът се екстрахира двукратно с по 200 ml 3N воден разтвор на солна киселина. Обединените водни фази се алкализират до pH 10 чрез добавяне на 4N разтвор на натриев хидроксид, след това се екстрахират двукратно с по 150 ml хлороформ. Обединените фази хлороформ се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват.
Кафявият маслообразен остатък се пречиства чрез колонна хроматография (Merck Kieselgel 60, елуент хлороформ/метанол 1:1)?като се получава 4.81 g (42.7%) основа, която се превръща в дихлорохлорид, както е описано в Пример ЗА.
Пример 3
Получаване на N-метокси-З-пиридинкарбоксимидоил хлорид хидрохлорид.
А) Разтвор, съдържащ 2.5 g (13.3 mmol) N-метокси^
3-пиридинкарбоксамидин хидрохлорид в смес от 3.7 ml концентрирана солна киселина и 36 ml вода се охлажда до 5°С и след това на капки се прибавя разтвор на 1.14 g (16.4 mmol) натриев нитрит в 6.5 ml вода и се разбърква при същата температура в продължение на още 30 минути.
След прибавяне на 30 ml хлороформ към сместа и след това коригиране на pH стойността до 8-9 чрез добавяне на натриев карбонат, фазата хлороформ се отделя, водният слой отново се екстрахира с 30 ml хлороформ, след това обединеният разтвор хлороформ се промива с 10 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява.
Полученият остатък с тегло 1.9 g се разтваря в 10 ml изопропанол и се прибавя 5.2 ml 2.1 моларен разтвор на хлороводород в изопропанол 7 като се получава хлороводородна сол, съгласно заглавието с добив 1.06 g (36%), точка на топене 136-139°C.
^-NMR (DMSO): 11.6 (широк, 1Н, NH*) , 9.0 6 (d, 1Н), 8.91 (dd, 1Н), 8.59 (m, 1Н), 7.93 (dd, 1Н пиридин 2-6-
4-5), 4.1 _s, ЗН, СНз) ррт.
“C-NMR (DMSO): 145.7, 142.1, 139.7, 129.8, 126.0 (пиридин 2-6-4-3-5), 132.2 [C(C1)=NO], 6 3.5 (СНз) ррт.
Горният изходен продукт се получава?както следва:
Смес, съдържаща 6.85 g (0.05 mmol) 3пиридинкарбоксамидоксим, 3.37 g (0.06 mol) калиев хидроксид, 3.15 ml (7.18 g, 0.051mol) метилйодид при стайна температура и|разбъркване се прибавя 100 ml етанол в продължение на 3 часа. След изпаряване, остатъкът се разтваря в 100 ml вода, екстрахира се 3 пъти с по 100 ml етилацетат всеки път, обединените органични фази се промиват с 10 0 ml IN разтвор на натриев хидроксид, след това двукратно с по 5 0 ml наситен разтвор на натриев хлорид всеки път, суши се над натриев сулфат и се изпарява.
Полученият остатък (3.5 д) се разтваря в 5 0 ml етер, пречиства се с активен въглен и отново се изпарявакато се получава 3.14 д (42%) твърд продукт, точка на .топене 49-56°С.
След разтваряне на суровия продукт в 3 0 ml изопропанол, се прибавя 9.8 ml 2.1 моларен разтвор на хлороводород в изопропанол 7 като се получава хидрохлорид, който след това кристализира ? като се получава 3.38 g (36%) от желания хидрохлорид, точка на топене 158-164°С (прекристализиран из метанол/етер) .
В) Хлор газ се пропуска на бавен поток в продължение на 30 минути към разтвор от 2.72 g (20 mmol) О-метилникотиналдоксим, разтворен в ’ 30 ml хлороформ. След изпаряване на сместа до сухо, остатъкът се прекристализира из изопропанол като се получава хидрохлоридът, съгласно заглавието с добив
2.4 g (58%), физични характеристики, които са идентични на тези, получени при метод А) .
Пример 4
Получаване на О-(3-диетиламинопропил)-3пиридинхидроксимоил хлорид хидрохлорид
9.5 g (37.9 mmol) Ν-(3-диетиламинопропокси)-3пиридинкарбоксамидин се прибавя при разбъркване към смес от 65 ml дестилирана вода и 21.7 ml концентрирана солна киселина, охлажда се до 0°С. Към жълтия разтвор се прибавя на капки 13.08 g (189.5 mmol) натриев нитрит, разтворен в 54 ml дестилирана вода, при -5°С в продължение на 50 минути, след това реакционната смес се разбърква при температура -5°С в продължение на 2 часа. След това се коригира pH на разтвора до 11 чрез прибавяне на 2N разтвор на натриев хидроксид и сместа се екстрахира 3 пъти с по 70 ml хлороформ всеки път. Органичната фаза се промива с 30 ml вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хломатография (абсорбент Merck Kieselgel 60, елуент хлороформ/метанол 1:1). Получената основа с добив 5.17 g (50.6%) се трансформира чрез добавяне на метанолен разтвор на хлороводород като се получава хидрохлоридът, съгласно заглавието, точка на топене 152-153°С.
IR (КВг) γ cm’1: 3044, 2937, 2752, 2533, 2658, 2492, 1587, 1477, 1416, 1055,
1022, 976, £397,816, 704.
iH-NMR (DMSO-d^): 11.1 широк 1H), 9.0 (dd, 1H, Ar-H), 8.7 (dd, 1H, Ar-H J1=5.3 Hz, J2=1.5Hz), 8.18 (dt, 1H, Ar-H, J=8.7 Hz, J2=J3=1.5 Hz), 7.53 (dd, 1H, Ar-H), 4.45 (t, 2H, J=6.2 Hz, OCH2), 3.1 (m, 2H, CH2CH2-N),
3.1 (m, 2H, CH2CH3), 2.2 (m, 2H, OCH2-CH2 ), 1.23 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3) ppm.
13C-NM (DMSO-d^): 151.4 (d, Ar), 147.1 (d, Ar), 134.6 (s, C-Cl), 134.4 (d, Ar), 127.2 (s, Ar), 123.6 (d, Ar), 72.2 (t, OCH2), 46.7 (t, CH2N), 45.8 (t, N-CH2-CH3), 22.5 (t, CH2-CH2-CH2), 8.1 (q, CH3) ppm.
Пример 5
Поличаване на 0-(3-морфолинопропил)-3пиридинхидроксимоил хлорид дихидрохлорид
2.5 g (9.45 mmol) N-(3-морфолинопропокси)-3пиридинкарбоксамидин се привабя към смес от 15 ml дестилирана вода и 5.41 ml концентрирана солна киселина7охладена до 0°С при разбъркване. Към жълтия разтвор се прибавя на капки при температура -5°С в продължение на 30 минути, 3.26 g (47.25 mmol) натриев нитрит ? разтворен в 15 ml вода. Реакционната смес се разбърква . при -5°С в продължение на 2 часа. След това pH на разтвора се коригира до 11 чрез прибавяне на 2N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира 3 пъти с по 5 ml хлороформ всеки път. Органичната фаза се промива с 30 ml вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Към остатъка след изпаряването се прибавя етерен разтвор на хлороводород до достигане на рНстойност 2 j като се получава 2.42 g (71%) дихидрохлорид, съгласно заглавието, точка на топене 196-200°С.
IR (КВг) γ стГ 3017, 2483,2095, 1630, 1574, 1551, 1480, 1350, 1281, 1111, 1083,980, 808,714,675.
1H-NMR (DMSO-d6): 11.4^?^ 1Н), 11.15 широк 1Н), 9.12 (d, 1Н, 1=1.5
Hz), 8.92 (dd, 1Н, Jl=5.3 Hz, 12=5.3 Hz) 8.60 (dt, 1H, 1=8.7 Hz, J2=J3=1,5 Hz). 7.91 (dd. 1H, ^=8.7 Hz, 12=5.3 Hz), 4.44 (t, 2H, OCH2),
3.9 (m, 4H, N-CH2-CH2-0), 3.44 (d, 2H, J=12.2 Hz, N-CH2-CH2-O, equ),
3.3-3.0 (m, 2H, N-CH2-CH2-O, ax.), 3.3-3.0 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.3 (m, 2H, CH2-CH2-CH2) ppm.
13C-NMR (DMSO-d^): 146.6 (d, Ar), 143.0 (d, Ar), 139.3 (d, Ar), 133.3 (C-Cl),
129.7 (s, Ar), 125.7 (d, Ar), 72.8 (t, ОСН2), 62.9 (t, N-CH2-CH2-O), 52.6 (t, CH2-CH2-N), 50.7 (t, N-CH2-CH2-O), 22.6 (t, O-CH2-CH2-CH2-N) ppm.
Елементен анализ са C Η Ν Ο .2HC1 13 18 3 2
Изчислено: С 43.8 Η 5.66 Ν 11.78%
Намерено: С 44.4 Η 5.7 N11.9%
Горното изходно вещество се получава?както следва:
Към разтвор на 5.72 g (0.102 mol) калиев хидроксид в 40 ml етанол се прибавя при разбъркване 12.89 g (0.094 mol) 3-пиридиналдоксим и след това след разтваряне към реакционната смес се прибавя на капки
15.6 g (0.0953 mol) 1-(3-хлоропропил)морфолин разтворен в 10 ml етанол и се кипи под обратен хладник в продължение на 9 часа. Чтаиката от калиев хлорид се филтирира, филтратът се пречиствакато се използва въглен и се изпарява. След разтваряне на остатъка в 200 ml хлороформ, разтворът се промива 3 пъти с по 100 ml IN разтвор на натриев хидроксид всеки път, след това 3 пъти с по 100 ml вода всеки път. След сушене на органичната фаза върху натриев сулфат и филтриране, филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (абсорбент Merck Kieselgel 60, елуент хлороформ/метанол 5:1). Пречистената основа се кристализира из етер? като се получава 3.6 g (14.49%) продукт с точка на топене 61-63°С iH-NMR (DMSO-d6): 8.85 (d, 1Н, >1.5 Hz, Ar), 8.62 (dd, 1H, Jj=5.3 Hz, J2=1.5 Hz, Ar), 7.94 (dt, 1H, >8.7 Hz, J?=J3=1.5 Hz, Ar), 7.31 (dd, 1H, J]=8.7 Hz, J2=5.3 Hz, Ar), 4.96 широк·, zH, i<H2), 4.16 (t, 2H, >6.5 Hz, =N-O-CH2), 3.70 (t, 4H, N-CH2-CH2-O), 2.48 (t, 2H, >6.5 Hz, припокрит N-O-CH2_CH2-CH2-N), 2.47 (m, 4H, -N-CH2-CH2-O), 1.92 (m, 2H, O-CH2-CH2_CH2-N) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6): 150.7 (d, Ar), 149.35 (s, C-NH2), 147.0 (d, Ar), 133.4 (d, Ar), 128.5 (s, Ar), 123.3 (d, Ar), 72.0 (t, =N-O-CH2), 66.9) t, N-CH2CH2-O), 55.8 (t, -O-CH2-CH2-N), 53.7 (t, N-CH2-CH2-O), 26.3 (t, N-OCH2-CH2) ppm.
Пример 6
Получаване на Ο-(2-пиперидиноетил)-3пиридинхйдроксимоил хлорид хидрохлорид
2.6 g (10.47 mmol) Ν-(2-пиперидиноетокси)-3пиридинкарбоксамидин се прибавя при разбъркване към смес от 17 ml дестилирана вода и 6 ml концентрирана солна киселина, охладена до 0°С. След това се прибавя 3.62 g (52.45 mmol) натриев нитрит^разтворен в 15 ml дестилирана вода на капки при -5°С в продължение на 3 0 минути. След коригиране на pH-стойността до 11 чрез прибавяне на 2N разтвор на натриев хидроксид, сместа се екстрахира 3 пъти с по 5 0 ml хлороформ всеки път. Органичната фаза се промива с 30 ml вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. * Остатъкът след изпаряване с тегло 1.38 g (49.23%) се трансформира до хидрохлорида, съгласно заглавието с точка на топене 149-150°С (кристализиран из етер) чрез добавяне на метанолен разтвор на хлороводород.
IR (KBr)y cm’1: 3433, 2945, 2633, 2540, 1587, 1450, 1414, 1271, 1059, 1038, 1007,954,920,822,706.
}H-NMR (DMS0-d6): 11.12 Ш), 9.03 (d, 1Н, >1.5 Hz, Ar), 8.72 (dd,
1H, J]=5.3 Hz, 12=1-5 Hz), 8.20 (dt, >8.7 Hz, J2=J3=1.5 Hz, Ar), 7.52 (dd, 1H, ^=8.7 Hz, J2=5.3 Hz, Ar), 4.38 (t, >5.0 Hz, OCH2), 3.48 (t, >5.0 Hz, припокритCH?-CH?-N), 3.5-3.0 (m, 4H, N-CH2-CH2CH2), 2.0-1.6 (m, 4Н, N-CH2-CH2CH2), 1.20 (m, ax„ H, N-CH2CH2CH2) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6): 151.6 (d, Ar), 147.3 (d, Ar), 135.8 (s, C-Cl), 134.5 (d, Ar), 127.6 (s, Ar), 123.6 (d, Ar), 69.7 (t, OCH2), 53.9 (t, CH2-CH2N), 52.2 (t, N-CH2-CH2CH2), 22.0 (t, N-CH2-CH2CH2), 20.9 (t, N-CH2-CH2CH2) ppm.
Елементен анализ са C H NOC1.HC1
18 3
| Изчислено : | C | 51.33 | H | 6.30 | N | 13.81% |
| Намерено : | C | 51.4 | H | 6.3 | N | 13.8 % |
Изходният продукт се получава?както следва:
След разтваряне на 6.45 g (47.0 mmol) 3пиридинкарбоксамидин в 120.4 ml 0.83N разтвор на калиев хидроксид в етанол при разбъркване, се прибавя 8.65 g (47.0 mmol 1-(2-хлороетил)пиперидин хидрохлорид при разбъркване, след което реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 4 часа. Утаеният калиев хлорид се филтрира, филтратът се пречиства с активен въглен и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 100 ml хлороформ 1N разтвор на натриев хидроксид всеки път, след това с 5 0 ml вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и
изпарява. Остатъкът
пречиства
колонна хроматография (абсорбент
Merck Kieselgel 60, елуент
Пречистеният
хлороформ/метанол :).
получава
желания
точка
топене
(кристализиран из етер).
1H-NMR (DMSO-d6): 8.86 (d, 1Н, J=1.5 Hz, Ar), 8.60 (dd, 1H, J] =5.3 Hz,
J2=1.5 Hz, Ar), 7.93 (dt, 1H, J=8.7 Hz, J2=J3=1.5 Hz, Ar), 7.28 (dd, 1H,
J 1=8.7 Hz, J2=5.3 Hz, Ar), 5.16 (broad s, 2H, NH2), 4.23 (t, 2H, J=5.9 Hz, =N-O-CH2), 2.70 (t, 2H, J=5.9 Hz, O-CH2-CH2-N), 2.48 (m, 4H, N-CH2CH2-CH2), 1.57 (m, 4H, -N-CH2-CH2-CH2), 1.43 (m, 2H, N-CH2-CH2CH2) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6): 150.6 (d, Ar), 149.8 (s, C-NH2), 147.1 (d, Ar), 133,4 (d,
Ar), 128.6 (s, Ar), 123.2 (d, Ar), 71.3 (t, =N-O-CH2), 54.9 (t, -O-CH2-CH2-N-CH2), 25.8 (t, -N-CH2-CH2-O), 24.15 (t, -N-CH2-CH2.CH2) ppm.
Пример 7
Получаване на 0-(3-пиперидинопропил)-3нитробензхидроксимоил хлорид хидрохлорид
3.22 g (10.5 mmol) Ν-(3-пиперидинопропокси)-3нитробензамидин се добавя при разбъркване към смес от 15 ml дестилирана вода и 15 ml концентрирана солна киселина, охладена до 0°С. След това към реакционната смес на капки се прибавя 3.62 g (52.05 mmol) натриев нитрит, разтворен в 10 ml вода, при температура -5°С, за период от 30 минути. Стойността на pH на разтвора се коригира до 10 чрез добавяне на 2N разтвор на натриев хидроксид, след това се екстрахира 3 пъти с по 50 ml хлороформ всеки път. Органичната фаза се промива с 30 ml вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. След изпаряване остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (абсорбент Merck Kieseigel 60, елуент хлороформ/метанол 1:1). Получената основа с тегло 1.7 g (49.7%) се трансформира в хидрохлорида съгласно заглавието чрез добавяне на етерен разтвор на хлороводооопточка на топене 173-175°C
IR (КВг) γ cm-1: 3420, 2926, 2953, 2649, 2546, 1614, 1591, 1533, 1452, 1354, 1295, 1252, 1049, 994, 733.
1 Η-NMR (DMSO-d6): 10.75 ), 8.51 (t, Ji=J2=1.9 Hz, Ar), 8.40, 8.25 (dd, 2H, J]=8.1 Hz, J2=1.9 Hz), 7.81 (t, J]=J2=8.1 Hz), 4.44 (t, 1=6.2 Hz),
3.45 (m, 2H, CH2NCH2), 3.15 (m, 2H, CH2NCH2), 2.85 (m, 2H, CH2_ NCH2), 2.25 (m, 2H, OCH2CH2CH2N), 2.0-1.6 (m, 5H), 1.4 (m, 1H, NСЙ2СН2СН2СН2СН2) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6): 147.1 (s, Ar), 134.9, 132.9 (s, C-Cl), 134.9 (s, Ar),
132.7, 130.5 (d, Ar), 125.3 (d, Ar), 121.0 (d, Ar), 72.7 (t, 0CH2), 52.6 (t,
CH2-N), 51.6 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2), 22.9, 21.2 (t, OCH2CH2),
22.9, 21.2 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2 and OCH2-CH2 ), 22.0 (t, N-CH2CH2CH2CH2CH2) ppm.
Пример 8
Получаване на М-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3'(трифлуорометил)бензимидоил хлорид хидрохлорид
Към разтвор, съдържащ 4д (11.0 mmol) N-[3-(lпиперидинил) пропокси]-3 ' - ( трифлуорометил) бензамидин хидрохлорид в смес от 10 ml дестилирана вода и 10 ml концентрирана солна киселина, на капки се прибавя 2.07 ml 40% воден разтвор на натриев нитрит, при температура -5°С при разбъркване. Реакционната смес се разбърква при -5°С и след това на всеки 2 часа, три пъти
прибавя допълнително
всеки път
горния
натриев нитрит.
След допълнително разбъркване
продължение
часа, излишният
карбамид, след това разтворът
реагент
добавяне алкализира
натриев
Водната път.
пъти хидроксид
екстрахира
етилацетат всеки път. Органичната фаза се промива три пъти
всеки път,
пъти
вода буферен
след това воден
промива
наситен
натриев
Остатъкът над натриев сулфат
изпарява
трансформила
добавяне
метанолов
хлороводород заглавието с .f като добив
получава съединението, съгласно
точка
топене 124129°С
етилацетат).
IR (КВг) γ cm1: 3425 (широк), 2941, 2648, 2548, 1333,
1244, 1165, 1123, 1072, 995, 984, 802, 709, 698.
XHNMR (DMSO-dJ: 11.0 (1H широк, NH), 8.13 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 7.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.76 (t, 1H, J=8 Hz, Ar), 4.40 (t, 2H, J=6 Hz, OCH2) , 3.50-3.35 (m, 2H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H, 3 x NCHJ , 2.35-2.15 (m, 2H, CH2), 2.0-1.6 (m, 5H), 1.5-1.25 (m, 1H, ЗхСН2/пиперидин) ppm=
| Елементен анализ за | С Η N OF | .С1.НС1 | |
| 16 20 2 3. | |||
| Изчислено: С | 49.88 | Н 5.49 | N 7.27% |
| Намерено: С | 49.8 | Н 5.6 | N 7.6% |
Горният изходен продукт може да се получи ; както следва:
Разтвор, съдържащ 8.0 g (40 mmol) 3трифлуорометил)бензамидоксим, 4.68 g (29.0 mmol) N(3-хлоропропил) пиперидин и 1.68 g (29.8 mmol) калиев хидроксид в 100 ml етанол се кипи под обратен хладник в продължение на 2.5 часа. След филтриране на утаения калиев хлорид филтратът се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се прекристализира из вода, филтрира се, промива се с вода и се суши. Суровата основа, получена с добив 11.1 g (86%) точка на топене 53-52°С се разтваря в 22 ml етилацетат и се подкислява с 7.8 ml 4.3 моларен метанолов разтвор на хлороводород. След изпаряване, продуктът се прекристализира из чист етилацетат като се получава
6.1 g (42.5%) от желания продукт.
IR (КВг) γ cm1: 3412q 3082 (широк), 2949, 1655,
1325, 1171, 1121, 1072, 986, 920, 905, 808, 700.
XHNMR (DMSO-d) 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (t, 1H, J=8.0 Hz, Ar),
6.23 (s, 2Н, NH2), 3.98 (t, 2Н, J=6 Hz, (m, 6H, 3xNCH2), 1.79 (q, 2H, J=7 Hz, (m, 6Н, 3хСН2/пиперидин) ррт.
13C-NMR (DMSO-dJ: 149.6 [C(NH2)=NO],
ОСН 2.45-2.25 )
сн2), 1.6-1.3
133.4, 129.5,
129.1, 128.8 (q, J=32 Hz), 125.5 (q, J=3.5
Hz) и
121.9 (q, J=3.8 Hz, Ar), 123.9 (q,
J=270.8 HZ,
CFJ ,
70.8 (ОСН2), 55.1,
3.8 (2xnCH2),
26.0, 25.3,
23.9
Елементен анализ за
С Η N OF
22 3 з.НС1:
Изчислено:
С 52.53
Η 6.34
Намерено :
С 52.1
Н 6.3
N 11.2%
Пример 9
Получаване на N-[3-(4-метилпиперазин-!-ил)-1-пропокси] -
3-пиридинкарбоксимидоил хлорид трихлорид
1.5 g (5.4 mmol) N-[3-(4-метилпиперазин-!-ил)-1пропокси] - 3 -пиридинкарбоксамидин се прибавя при разбъркване към смес, съдържаща 10ml концентрирана солна киселина у охладена до прибавя на капки 1.86 разтворен в за период
0°С. Към жълтия разтвор се g ( 0.027 mol) натриев нитрит; ml дестилирана вода при температура -5°С от минути.
След разбъркване на реакционната смес при -5°С в продължение на 1.5 часа, pH-стойността на разтвора се коригира на 10 чрез прибавяне на
2N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml хлороформ всеки път.
Органичната фаза се промива с 30 ml вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява.
След разтваряне на остатъка в етилацетат, чрез добавяне на етерен разтвор на хлороводород до pH 2, се утаява съединението съгласно заглавието. Чтайката се филтрира, промива се с етер и се прекристализира из 80 ml етанол след пречистване с активен въглен като се получава трихидрохлорида, съгласно заглавието в количество 1.0 g (45.7%).
Щ-NMR (DMSO-d^): 9.06 (d, 1Н, J=1.6 Hz, Ar), 8.80 (d, 1H, J=4.9 Hz, Ar),
8.36 (dt, 1H, Ji=8.2 Hz, J2=J3=l-6 Hz, Ar), 7.72 (dd, 1H, Ji=8.2 Hz, J2=4.9 Hz, Ar), 4.43 (t, 2H, 7=6.3 Hz, OCH2), 3-65 (широк 8H> NCH2CH2), 3.3 (t, 2H, >7.8 Hz, CH2CH2CH2N), 2.84 (s, 3H, CH3), 2.30 (m, 2H, CH2CH2CH1) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6): 149.0 (d, Ar), 145.01 (d, Ar), 136.9 (d, Ar), 133.9 (s, C=N), 128.7 (s, Ar) 124.7 (d, Ar), 72.4 (t, OCH2), 52.4 (t, CH2-N), 49.2,
47.8 (t -N-CH2-CH2N), 41.7 (q, N-CH3), 22.9 (t, CH2CH2CH2) ppm.
Горният изходен продукт се получава?както следва:
2.74 g (0.02 mol) 3-пиридиналдоксим се прибавя към разтвор на 1.24 g (0.022 mol) калиев хидроксид в 30 ml етанол. След разтваряне, към реакционната смес на капки се прибавя 3.15 g (0.02mol) Ν-μθτηπ-Ν'- (3хлоропропил)-пиперазин, разтворен в 10 ml етанол в продължение на 10 минути. Сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 11.5 часа при разбъркване. Чтаеният калиев хлорид се филтрира, филтратът се пречиства посредством активен въглен, филтрира се през слой Celite® и след това се изпарява на ротационен вакуумизпарител. Остатъкът се разтваря в 100 ml хлороформ, промива се двукратно с по 3 0 ml 2N разтвор на натриев хидроксид всеки път и след това с 3 0 ml вода, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (абсорбент Merck Kieselgel 60, елуент смес от хлороформ, метанол, концентриран амониев хидроксид в съотношение 30:5:0.2) като се получава 1.72 g (31.0%) продукт.
IR (КВг) γ cm'1: 3387, 2947, 2802, 1730, 1639, 1450, 1389, 1283, 1242, 1194, 1150, 1083, 814,710.
iH-NMR (DMSO-d^): 8.85 (d, 1H, >2.0 Hz, Ar), 8.61 (dd, 1H, Jj=4.9 Hz, 12=2.0 Hz, Ar), 7.95 (dt, 1H, Jj=7.7 Hz, J2=J3=2.0 Hz, Ar), 7.29 (dd, 1H, J] =7.7 Hz, J2=4.9 Hz, Ar), 5.1 (bs, 2H, NH2), 4.15 (t, 2H, >6,4 Hz, OCH2), 2.5 (m, 10H, >5.9 Hz, -OCH2-CH2CH2, ЗхИС^-СЩИ), 2.27 (s, ЗН, (CH3), 1 -95 (m, 2H, -CH2_CH2CH2) ppm.
13C-NMR (DMSO-d^): 150.5 (d, Ar), 149.3 (s, C=N), 146.9 (d, Ar), 133.3 (d,
Ar), 128.5 (s. Ar), 123.1 (d, Ar), 72.0 (t, OCH2) 55.2 (t, OCH2CH2CH2),
54.9 (t, 2xNCH2CH2N), 53.0 (t, 2xNCH2CH2N), 45.9 (q, N-CH3), 26.5 (t -OCH2-CH2CH2) ppm.
Пример 10~ _
Получаване на 0-(2,2-диметил-3-пиперидинопропил)-
3-пиридинкарбохидроксимоил хлорид
Към разтвор, съдържащ 2.23 g (7.63 mmol) N(2,2-диметил-З-пиперидинопропоксамидин в 3 0 ml 1:1 смес от концентрирана солна киселина и вода при 0°С на капки се прибавя 2.63 g (38.2 mmol) натриев нитрит, разтворен в 10 ml вода. Реакционната смес се разбърква при същата температура в продължение още на 2 часа, след което pH-стойността се коригира на 12 чрез добавяне на 2N разтвор на натриев хидроксид и сместа се екстрахира двукратно с 30 ml хлороформ всеки път.
Органичната фаза се промива с 3 0 ml вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. Маслообразният остатък (1.83д) се пречиства чрез колонна хроматографияj като се получава съединението, съгласно заглавието като бледо жълто масло с добив 1.62 g (68.5%).
IR (КВг) γ cm'1: 3433, 2934, 2783, 1583, 1475, 1416, 1271, 1157, 1113, 1055, 1034, 1003, 914, 860, 806, 704.
1 Η-NMR (CDC13): 9.06 (IH, dd, Jr2.4 Hz, J2=1.0 Hz: пйрид^ 2-H), 8.61 (IH, dd, 1)=4.8 Hz), J2=1.7 Hz,пиридин 8 08 ddd> jJ=8 j Hz, J2=2.4 Hz, J3=l.7 Нгпиридин 4-H), 7.30 (IH, ddd, Jj=8.1 Hz, J2=4.8 Hz, J3=1.0 Hz, pyridine 5H), 4.14 (2H, s, OCH2), 2.46 (4H, t, J=4.9 Hz, пиперидин. 2.18 (2H, s, CH2N), 1.55 (4H, ппиперипин· 1.37 (2H, m, пиперидин)- θ-94 (6H, s, CH3) ppm.
Горният изходен продукт се получава?както следва:
2.74 g (0.02 mol) пиридин-3-амидоксим се прибавя при разбъркване към разтвор от 2.46 g (0.044 mol) калиев хидроксид в 40 ml абсолютен етанол. След разтваряне, на порции се прибавя 4.52 g (0.02 mol) 1-(2,2-диметил-
3-хлоропропил)пиперидин хидрохлорид, след това се прибавят допълнително 10 ml етанол. След кипене на хетерогенната смес в продължение на 11 часа, твърдата утайка се филтрира, промива се с етанол и разтворът се изпарява. След добавяне на 100 ml хлороформ към остатъка, разтворът двукратно се промива с по 100 ml 2N разтвор на натриев хидроксид всеки път, след което с 50 ml вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрира се и полученият разтвор се изпарява.
Маслообразният кафяв остатък се пречиства чрез колонна хроматография като се получава бледо жълт маслообразен продукт с добив 2.23 g (38.4%).
IR (КВг) γ cm’1: 3323, 2935, 2866, 2785, 1637, 1477, 1393, 1157, 111, 1057, 995,943,814,708.
1 Η-NMR (CDC13): 8.87 (IH, dd, J]=2.2 Hz, J2=0.7 Hz,пиридин^Н), 8.60 (IH, dd, J!=4.8 Hz, J2=l 7 Hz, вдЙНинб-Н), 7.93 (IH, ddd, J]=8.1 Hz, J2=2.2 Hz, J3=1.7 Hz, pyric'ne-4-Н), 7.30 (IH, ddd, ^=8.1 Hz, J2=4.8 Hz, J3=0.7 H2 пиридин 5-H), 4.89 '4, bs, NH2), 391 (2H, s, OCH2), 2.48 (4H, t, J=4.8 Hz диперидин 2.17 (2H, s, CCH2N), 1.55 (4H, т,пиперидин 1-44 (2H, шдиперидин θ·95 (6H, s, СН3), ppm.
Claims (10)
1. Съединения с формула в която X означава халоген,
Z означава ароматна група, пиридинилова група или подобни и
R означава алкилова или фенилалкилова група, или групата -A-N(Rx)R2, в която RT и R2 независимо един от друг означавзгводород, или алкилова група, или Rjh R2 заедно с азотния атом, с който са свързани,образуват 5до 7- членен наситен хетероциклен пръстен, в даден случай, съдържащ допълнително азотен, кислороден или серен атом, като този хетероциклен пръстен, в даден случай е заместен с най-малко една алкилова група и
А означава алкиленова група с права или разклонена верига, както и техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
2. Съединения: с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Z като ароматна група означава фенилова, фенилалкилова, заместена фенилова, заместена фенилалкилова група или нафтилова група като заместената фенилова група може да бъде заместена с 1 до 3 еднакви или различни групи, които подходящ^ са халоген, халоалкил, алкил, хидрокси, алкокси, нитро, амино, моноалкиламино или диалкиламино групи.
3. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Z означава пиридинилова група, или неин хомолог.
4. Съединения с формула (I) съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че Z означава 3пиридилова група.
5. Съединения с формула (I) съгласно която и да е от претинция 1 до 4, характеризиращи се с това, че R означава групата -A-N(R1)R2, където Rx и R2 заедно с амотния атом, с който са свързани ? образуват пиперидино, пиперазино или морфолино група.
6. Съединения с формула (I) съгласно която и да е от претенция 1 до 5, характеризиращи се с това, че А означава Сг 5-алкиленова група.
7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активен компонент съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), в която X, Z и R имат значенията 7 дадени в претенция 1, или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол, заедно с носители и/или помощни вещества, обичайно използвани във фармацевтичната промишленост.
8. Метод за получаване на съединения с формула
Z - ^N-OR (I)· в която X одначава халоген,
Z означава ароматна група, пиридинилова група подобни означава алкилова или фенилалкилова независимо един друг означават водород, или алкилова 2 заедно азотния атом, който или пръстен, образуват случай, наситен хетероциклен даден съдържащ допълнително азотен, кислороден, серен атом, като този хетероциклен пръстен даден случай заместен най-малко една алкилова група и
А означава алкиленова група с права, или разклонена верига, както и техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, характеризиращ се с това, че
а) съединение с формула
Z -
N-OR (П), в която Z и R са дефинирани по-горе във формула (I), или тяхна приесъединителна с киселина сол се обработва с диазотиращо средство, известно като такова, в присъствие на халогенводород, в която X означава халоген, или
Ь) съединение с формула
Z - (III),
N-OH значения, отцепваща киселинно или формула
Z - СН = NOR (VI) съответно, където Z и R имат дефинираните вече значения, се обработват с подходящо халогениращо средство, или
d) съединение с формула
X
Z - С (VII).
- 0 - A- Y където Ζ, X, Y и А са дефинирани по-горе^взаимодейства с амин с формула HN(R1)R2, където Rx и R2 са дефинирани при формула (I)у като се получава съединение с формула (I), където R означава групата -A-N(R1)R2 и ако се желае, така полученият продукт по някой от горните методи а), Ь) с) и d) съответно, се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
9. Използване на съединение с формула (I) , където
Ζ, X и R са дефинирани в претенция 1, или негова фармаце в т ично кис елина с ол, приемлива присъединителна като такова, или под форма на фармацевтичен състав, за получаване на лекарствени средства ? полезни за лечение на изхемични състояния или заболявания у бозайници, включително и човек.
10. Съединение с формула
N - OR (П), избрано от групата
N- (З-пиперидино-1-пропокси) -3-пиридинкарбоксамидин
N-метокси - 3-пиридинкарбоксамидин
N- (3-морфолинопропокси) - 3-пиридинкарбоксамидин
N- (2-пиридиноетокси) - 3-пиридинкарбоксамидин
N-[3- (1 - пиперидинил )пропокси]-3 ' (трифлуорометил)бензамидин
N-[3- (4-метилпиперазин-1-ил) -1-пропокси]-3пиридинкар бокс амидин
N- ( 2 ,\2 - диметил- 3 -пиперидинопропокси) - 3 пиридинкарбоксамидин у както и присъединителните с киселина соли на тези съединения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401488A HU219916B (hu) | 1989-12-22 | 1994-05-06 | Hidroximsav-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint egyes intermedierjeik |
| PCT/HU1995/000014 WO1995030649A1 (en) | 1994-05-06 | 1995-05-04 | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100954A BG100954A (bg) | 1997-08-29 |
| BG63336B1 true BG63336B1 (bg) | 2001-10-31 |
Family
ID=10985174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100954A BG63336B1 (bg) | 1994-05-06 | 1996-11-04 | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919796A (bg) |
| EP (1) | EP0758315B1 (bg) |
| JP (1) | JP3877762B2 (bg) |
| KR (1) | KR100372312B1 (bg) |
| CN (1) | CN1079789C (bg) |
| AT (1) | ATE170170T1 (bg) |
| BG (1) | BG63336B1 (bg) |
| BR (1) | BR9507619A (bg) |
| CZ (1) | CZ288824B6 (bg) |
| DE (1) | DE69504329T2 (bg) |
| DK (1) | DK0758315T3 (bg) |
| EE (1) | EE03296B1 (bg) |
| ES (1) | ES2123252T3 (bg) |
| FI (1) | FI964436A (bg) |
| MX (1) | MX9605376A (bg) |
| NO (1) | NO307752B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ285151A (bg) |
| PL (1) | PL179032B1 (bg) |
| RO (1) | RO115873B1 (bg) |
| SK (1) | SK281387B6 (bg) |
| WO (1) | WO1995030649A1 (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| CN1615296A (zh) | 2002-01-11 | 2005-05-11 | 拜奥列克斯研究发展公司 | 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 |
| BR0302750A (pt) * | 2003-08-08 | 2005-03-29 | Catarinense S A Lab | Uso de produto compreendendo material vegetal das espécies trichilia sp. associada ou não para a reversão/combate da fibrilação ventricular; composição farmacêutica compreendendo o referido material vegetal para a reversão/combate da fibrilação ventricular; método para a reversão/combate da fibrilação ventricular usando o referido material vegetal; uso do referido material vegetal para a produção de uma composição farmacêutica para a reversão/combate da fibrilação ventricular |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| JP2010511622A (ja) * | 2006-12-01 | 2010-04-15 | シトルックス コーポレイション | 発作の回復 |
| AU2021380947B2 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-14 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| JPS608253A (ja) * | 1983-06-28 | 1985-01-17 | Showa Denko Kk | ヒドロキシイミノブタノン誘導体及び殺虫剤 |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JPH068253A (ja) * | 1992-06-29 | 1994-01-18 | Kobe Steel Ltd | プラスチック成形品用金型およびその製造方法 |
-
1995
- 1995-05-04 EE EE9600137A patent/EE03296B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 DK DK95918106T patent/DK0758315T3/da active
- 1995-05-04 SK SK1430-96A patent/SK281387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EP EP95918106A patent/EP0758315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 CZ CZ19963251A patent/CZ288824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 PL PL95317154A patent/PL179032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 KR KR1019960706277A patent/KR100372312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 DE DE69504329T patent/DE69504329T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 RO RO96-02093A patent/RO115873B1/ro unknown
- 1995-05-04 NZ NZ285151A patent/NZ285151A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 US US08/737,168 patent/US5919796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 CN CN95193977A patent/CN1079789C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 BR BR9507619A patent/BR9507619A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 WO PCT/HU1995/000014 patent/WO1995030649A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-04 AT AT95918106T patent/ATE170170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 JP JP52879995A patent/JP3877762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 ES ES95918106T patent/ES2123252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 MX MX9605376A patent/MX9605376A/es not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100954A patent/BG63336B1/bg unknown
- 1996-11-05 NO NO964677A patent/NO307752B1/no unknown
- 1996-11-05 FI FI964436A patent/FI964436A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0758315A1 (en) | 1997-02-19 |
| AU2416195A (en) | 1995-11-29 |
| WO1995030649A1 (en) | 1995-11-16 |
| NZ285151A (en) | 1998-09-24 |
| FI964436A (fi) | 1996-11-27 |
| DK0758315T3 (da) | 1999-05-25 |
| BR9507619A (pt) | 1997-09-23 |
| CN1151728A (zh) | 1997-06-11 |
| ATE170170T1 (de) | 1998-09-15 |
| JPH09512815A (ja) | 1997-12-22 |
| NO964677D0 (no) | 1996-11-05 |
| NO964677L (no) | 1996-11-05 |
| AU691284B2 (en) | 1998-05-14 |
| MX9605376A (es) | 1998-05-31 |
| CZ288824B6 (cs) | 2001-09-12 |
| DE69504329T2 (de) | 1999-04-08 |
| EP0758315B1 (en) | 1998-08-26 |
| EE03296B1 (et) | 2000-10-16 |
| RO115873B1 (ro) | 2000-07-28 |
| FI964436A0 (fi) | 1996-11-05 |
| NO307752B1 (no) | 2000-05-22 |
| PL317154A1 (en) | 1997-03-17 |
| DE69504329D1 (de) | 1998-10-01 |
| JP3877762B2 (ja) | 2007-02-07 |
| BG100954A (bg) | 1997-08-29 |
| KR100372312B1 (ko) | 2003-05-09 |
| ES2123252T3 (es) | 1999-01-01 |
| CN1079789C (zh) | 2002-02-27 |
| PL179032B1 (pl) | 2000-07-31 |
| KR970702845A (ko) | 1997-06-10 |
| US5919796A (en) | 1999-07-06 |
| SK143096A3 (en) | 1997-06-04 |
| SK281387B6 (sk) | 2001-03-12 |
| CZ325196A3 (en) | 1997-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| FI95245C (fi) | Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten pyrimidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH0647586B2 (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| JP2001512112A (ja) | フェニル環の２位で置換された１−（ｎ−フェニルアミノアルキル）−ピペラジン誘導体 | |
| CA2325587A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| NZ204885A (en) | Heteroaryl-substituted aminomethyl benzene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| BG63336B1 (bg) | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им | |
| EP0221511B1 (en) | 2-aminosulfonyl-6-nitrobenzoic esters or amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU199124B (en) | Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds | |
| JPH08502057A (ja) | カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン | |
| US6399614B1 (en) | 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring | |
| DK149625B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| CA1094070A (en) | 1-phenyl-piperazine derivatives | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| CA2189652C (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| EP1351950B1 (en) | Isoquinolinyl aroyl pyrrole compounds for the treatment of central nervous system disorders | |
| HU193079B (en) | Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents |